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KR101193823B1 - Ｘａ 억제제로서 유용한 신규한 카복스아미드 - Google Patents

Ｘａ 억제제로서 유용한 신규한 카복스아미드 Download PDF

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KR101193823B1
KR101193823B1 KR1020067019910A KR20067019910A KR101193823B1 KR 101193823 B1 KR101193823 B1 KR 101193823B1 KR 1020067019910 A KR1020067019910 A KR 1020067019910A KR 20067019910 A KR20067019910 A KR 20067019910A KR 101193823 B1 KR101193823 B1 KR 101193823B1
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카이 게를라흐
롤란트 파우
헨닝 프리프케
볼프강 비넨
안네테 마리아 슐러-메츠
게오르크 다만
헤르베르트 나르
잔드라 루쓰 한트슈
노르베르트 하우엘
아이리스 카우프만-헤프너
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기를 함유하는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이며, 이들은 매우 중요한 특징들을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항혈전 효과를 가지며, 당해 화합물은 인자 Xa 억제제이다.
화학식 I
Figure 112012013109034-pct00337
위의 화학식 I의 화합물에서,
A, B, R1 내지 R5는 청구항에서 정의한 바와 같다.
카복실산 아미드, 혈전, 인자 Xa

Description

Ｘａ 억제제로서 유용한 신규한 카복스아미드 {Novel carboxamides for use as Xa inhibitors}
본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 이들은 매우 중요한 성질들을 갖는다.
Figure 112006069899001-pct00001
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 입체이성체는 매우 중요한 생리학적 성질, 특히 항혈전 활성(antithrombotic activity) 및 인자 Xa 억제 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조방법, 생리학적 유효 화합물을 함유한 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는
A가 화학식
Figure 112010011167269-pct00002
,
Figure 112010011167269-pct00003
,
Figure 112010011167269-pct00004
,
Figure 112010011167269-pct00005
,
Figure 112010011167269-pct00006
,
Figure 112010011167269-pct00007
,
Figure 112010011167269-pct00008
,
Figure 112010011167269-pct00009
,
Figure 112010011167269-pct00010
또는
Figure 112010011167269-pct00011
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1-3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이며, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬옥시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않거나,
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00012
,
Figure 112006069899001-pct00013
,
Figure 112006069899001-pct00014
,
Figure 112006069899001-pct00015
,
Figure 112006069899001-pct00016
,
Figure 112006069899001-pct00017
,
Figure 112006069899001-pct00018
,
Figure 112006069899001-pct00019
,
Figure 112006069899001-pct00020
,
Figure 112006069899001-pct00021
,
Figure 112006069899001-pct00022
,
Figure 112006069899001-pct00023
,
Figure 112006069899001-pct00024
,
Figure 112006069899001-pct00025
,
Figure 112006069899001-pct00026
,
Figure 112006069899001-pct00027
,
Figure 112006069899001-pct00028
,
Figure 112006069899001-pct00029
,
Figure 112006069899001-pct00030
,
Figure 112006069899001-pct00031
,
Figure 112006069899001-pct00032
,
Figure 112006069899001-pct00033
또는
Figure 112006069899001-pct00034
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 산소 원자 또는 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이고, X4는 산소 또는 황 원자, -NR6b 또는 카보닐 그룹이며, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고, X6은 산소 원자, -NR6b 또는 메틸렌 그룹이며, X7은 산소 또는 황 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X8은 메틸렌 또는 카보닐 그룹이며, X9는 -NR6b 또는 카보닐 그룹이고, X10은 설피닐 또는 설포닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1 -3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1 -3-알킬카보닐아미노 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알콕시카보닐 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서, 치환체로서 임의로 도입 된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않으며,
R1이 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1 -3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, 니트로, 아미노, C1 -3-알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이고,
R2가 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이며,
R3이 수소 원자, C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고; 니트릴, 하이드록시, C1 -5-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1 -5-알킬카보닐옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1 -3-알킬옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -8-알킬옥시카보닐아미노, 머캅토, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설피닐, C1 -3-알킬설포닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설피닐, C1-3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설포닐, 카복시, C1 -3-알킬옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로파길옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아미 노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1 -3-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, C1 -5-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬설포닐아미노, N-(C1 -3-알킬설포닐)-C1 -3-알킬아미노, C3 -6-사이클로알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-3-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐아미노, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 페닐카보닐아미노 또는 구아니디노 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
R3이 카복시, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C1 -4-알콕시카보닐, C4 -6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이거나,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐카보닐-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 카복시-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬옥시, 아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노카보닐-C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐 또는 C1-3-알킬옥시카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
R3이 3 내지 7원 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹(여기서, 사이클릭 잔기에서 메틸렌 그룹은 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 -NH- 그룹 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있으며, 추가로 -NH-, -N(C1-3-알킬카보닐)- 또는 -N(C1-3-알킬)- 그룹에 인접한 메틸렌 그룹은 각각의 경우 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있다)이며, 위에서 기술한 바와 같이, 2개의 질소 원자가 단 하나의 -CH2- 그룹에 의해 서로 분리되어 있는 사이클로알킬렌이미노 그룹은 제외되고,
R4가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R3 및 R4가, 이들의 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 -7-사이클로알킬 그룹(여기서, C3 -7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹들 중의 하나는 이미노, C1 -3-알킬이미노, 아실이미노 또는 설포닐이미노 그룹에 의해 대체될 수 있다)이며,
R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
B가 화학식
Figure 112006069899001-pct00035
,
Figure 112006069899001-pct00036
또는
Figure 112006069899001-pct00037
의 그룹{여기서, n은 1 또는 2이고, R7은 수소 원자 또는 C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -5-알킬옥시카보닐, 카복시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬, 아미노 또는 C1 -3-알킬아미노 그룹이며, R8은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1 -3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, 하이드록시, C1 -3-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로 또는 니트릴 그룹이다}인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
당해 화학식 I에서, 별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹{여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하며, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자을 함유한다}을 의미하며,
불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통하여 위에서 언급한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있으며, 당해 결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성되고,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예에는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이 있다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c]푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이소옥사졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 시놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자-인데닐 그룹이 있다.
아래에 기술된 C1 -8-알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 그룹이 있다.
아래에 기술된 C1 -8-알킬옥시 그룹의 예에는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 1-헵틸옥시, 2-헵틸옥시, 3-헵틸옥시, 4-헵틸옥시, 1-옥틸옥시, 2-옥틸옥시, 3-옥틸옥시 또는 4-옥틸옥시 그룹이 있다.
생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 알코올에 의해 에스테르화된 카복시 그룹을 의미하며, 여기서, 알코올 잔기는 바람직하게는 C1 -6-알칸올, 페닐-C1 -3-알칸올, C3 -9-사이클로알칸올, C5 -7-사이클로알케놀, C3 -5-알케놀, 페닐-C3 -5-알케놀, C3 -5-알키놀 또는 페닐-C3 -5-알키놀(산소 원자에 대한 결합은 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소 원자로부터 비롯되지 않는다), C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알칸올 또는 화학식 R9-CO-O-(R10CR11)-OH의 알코올(여기서, R9는 C1-8-알킬, C5 -7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬 그룹이고, R10은 수소 원자, C1 -3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이며, R11은 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다)이다.
생체내에서 카복시 그룹으로부터 절단(cleave)될 수 있는 바람직한 그룹에는 C1-6-알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹; 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹, 예를 들면, 벤질옥시 그룹이 포함된다.
R3이 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은, R3이 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 프로드럭(prodrug)이다.
본 발명의 제2 양태는
A가 화학식
Figure 112010011167269-pct00038
,
Figure 112010011167269-pct00039
,
Figure 112010011167269-pct00040
,
Figure 112010011167269-pct00041
,
Figure 112010011167269-pct00042
,
Figure 112010011167269-pct00043
또는
Figure 112010011167269-pct00044
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이며, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않거나,
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00045
,
Figure 112006069899001-pct00046
,
Figure 112006069899001-pct00047
,
Figure 112006069899001-pct00048
,
Figure 112006069899001-pct00049
,
Figure 112006069899001-pct00050
,
Figure 112006069899001-pct00051
,
Figure 112006069899001-pct00052
,
Figure 112006069899001-pct00053
,
Figure 112006069899001-pct00054
,
Figure 112006069899001-pct00055
,
Figure 112006069899001-pct00056
,
Figure 112006069899001-pct00057
,
Figure 112006069899001-pct00058
,
Figure 112006069899001-pct00059
또는
Figure 112006069899001-pct00060
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X4는 산소 또는 황 원자, -NR6b 또는 카보닐 그룹이고, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X8은 카보닐 그룹이고, X9는 카보닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1 -3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1 -3-알킬카보닐아미노 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1 -4-알콕시카보닐 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서, 치환체로서 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않으며,
R1이 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1 -3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, 니트로, 아미노, C1 -3-알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이고,
R2가 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이며,
R3이 C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고; 니트릴, 하이드록시, C1 -5-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1 -5-알킬-카보닐옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1 -3-알킬옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -8-알킬옥시카보닐아미노, 머캅토, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설피닐, C1 -3-알킬설포닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설피닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬설포닐, 카복시, C1 -3-알킬옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로파길옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1 -3-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1 -3-알킬-아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, C1 -5-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬설포닐아미노, N-(C1 -3-알킬설포닐)-C1 -3-알킬아미노, C3 -6-사이클로알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1 -3-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐아미노, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 페닐카보닐아미노 또는 구아니디노 그룹에 의해 임의로 치 환되거나,
R3이 카복시, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C1 -4-알콕시카보닐, C4 -6-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이거나,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐카보닐-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 카복시-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시카보닐-C1-3-알킬옥시, 아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬옥시, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노카보닐-C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐 또는 C1-3-알킬옥시카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
R3이 3 내지 7원 사이클로알킬, 사이클로알킬렌이미노, 사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 그룹(여기서, 사이클릭 잔기에서 메틸렌 그룹은 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 -NH- 그룹 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있으며, 추가로 -NH-, -N(C1-3-알킬카보닐)- 또는 -N(C1-3-알킬)- 그룹에 인접한 메틸렌 그룹은 각각의 경우 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있다)이며, 위에서 기술한 바와 같이, 2개의 질소 원자가 단 하나의 -CH2- 그룹에 의해 서로 분리되어 있는 사이클로알킬렌이미노 그룹은 제외되고,
R4가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이며,
R5가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
B가 화학식
Figure 112006069899001-pct00061
,
Figure 112006069899001-pct00062
또는
Figure 112006069899001-pct00063
의 그룹{여기서, n은 1 또는 2이고, R7은 수소 원자, C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -5-알킬옥시카보닐, 카복시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬, 아미노 또는 C1 -3-알킬-아미노 그룹이며, R8은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, 하이드록시, C1 -3-알콕시, 트리플루오로메톡시, 아 미노, 니트로 또는 니트릴 그룹이다}인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
당해 화학식 I에서, 별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹{여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하며, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬, 페닐, 아미노-C2-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬, 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노-C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유한다}을 의미하며,
불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 2개의 인접한 탄소 원자를 통하여 위에서 언급한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있으며, 당해 결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융융된 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성되고,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제3 양태는
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00064
,
Figure 112006069899001-pct00065
또는
Figure 112006069899001-pct00066
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1 -3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1 -3-알킬카보닐아미노 그룹이며, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1 -4-알콕시카보닐 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않거나,
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00067
,
Figure 112006069899001-pct00068
,
Figure 112006069899001-pct00069
,
Figure 112006069899001-pct00070
,
Figure 112006069899001-pct00071
,
Figure 112006069899001-pct00072
,
Figure 112006069899001-pct00073
,
Figure 112006069899001-pct00074
,
Figure 112006069899001-pct00075
,
Figure 112006069899001-pct00076
,
Figure 112006069899001-pct00077
,
Figure 112006069899001-pct00078
또는
Figure 112006069899001-pct00079
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X4은 산소 또는 황 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1 -3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1 -3-알킬카보닐아미노 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알콕시카보닐 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서, 치환체로서 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않고,
R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1 -3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 니트로, C1 -3-알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이며,
R2가 수소 원자이고,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고; 니트릴, 하이드록시, 벤질옥시, C1 -5-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 알릴옥시, C1 -5-알킬카보닐옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1 -3-알킬옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -8-알킬옥시카보닐아미노, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시, C1 -3-알킬옥시카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -3-알킬아미노카보닐아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 치환되며,
R3이 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹이거나,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
R3이 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹(여기서, 사이클릭 잔기에서, 메틸렌 그룹은 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 -NH- 그룹 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)이며,
R4가 수소 원자이고,
R5은 수소 원자이며,
B가 화학식
Figure 112006069899001-pct00080
,
Figure 112006069899001-pct00081
또는
Figure 112006069899001-pct00082
의 그룹{여기서, n은 1이고, R7은 수소 원자이며, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, C2 -3-알키닐 또는 메톡시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이다}인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
당해 화학식 I에서, 별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제4 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제3 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고; 니트릴, 하이드록시, 벤질옥시, C1 -5-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 알릴옥시, C1 -5-알킬카보닐옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시- C1 -3-알킬옥시, C1 -5-알킬옥시카보닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -8-알킬옥시카보닐아미노, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시, C1 -3-알킬옥시카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -3-알킬-아미노카보닐아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
R3이 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, C3 -6-사이클로알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제5 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제3 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
R3이 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹(여기서, 사이클릭 잔기에서, 메틸렌 그룹은 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 -NH- 그룹 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제6 양태는
A가 화학식
Figure 112010011167269-pct00083
,
Figure 112010011167269-pct00084
또는
Figure 112010011167269-pct00085
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이며, R6b는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않거나,
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00086
,
Figure 112006069899001-pct00087
,
Figure 112006069899001-pct00088
,
Figure 112006069899001-pct00089
,
Figure 112006069899001-pct00090
,
Figure 112006069899001-pct00091
,
Figure 112006069899001-pct00092
,
Figure 112006069899001-pct00093
또는
Figure 112006069899001-pct00094
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X4는 산소 또는 황 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 도입된 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않으며,
R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이거나 니트로 그룹이고,
R2가 수소 원자이며,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1 -3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이고,
R4가 수소 원자이며,
R5는 수소 원자이고,
B가 화학식
Figure 112006069899001-pct00095
,
Figure 112006069899001-pct00096
또는
Figure 112006069899001-pct00097
의 그룹(여기서, n은 1이고, R7은 수소 원자이며, R8는 염소 또는 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제7 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B는 제6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 하이드록시, C1 -4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1 -3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제8 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B는 제6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 페닐 또는 헤테로아릴, 페닐-C1-3-알킬 또는 헤테로아릴-C1-3-알킬 그룹(이는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, C1-4-알킬옥시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나,
R3이 3 내지 7원 사이클로알킬 그룹(여기서, 사이클릭 잔기에서, 메틸렌 그룹은 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 -NH- 그룹 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제9 양태는
A가 화학식
Figure 112006069899001-pct00098
,
Figure 112006069899001-pct00099
,
Figure 112006069899001-pct00100
,
Figure 112006069899001-pct00101
,
Figure 112006069899001-pct00102
,
Figure 112006069899001-pct00103
,
Figure 112006069899001-pct00104
,
Figure 112006069899001-pct00105
,
Figure 112006069899001-pct00106
,
Figure 112006069899001-pct00107
,
Figure 112006069899001-pct00108
또는
Figure 112006069899001-pct00109
의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서, 치환체로서 도입된 불소 원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되지 않으며,
R1는 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다) 또는 니트로 그룹이고,
R2은 수소 원자이며,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1 -3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환되거나,
R3이 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹(이는 헤테로아릴 잔기에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹, C1-3-알킬옥시 그룹, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다)이며,
R4가 수소 원자이고,
R5은 수소 원자이며,
B가 화학식
Figure 112006069899001-pct00110
,
Figure 112006069899001-pct00111
또는
Figure 112006069899001-pct00112
의 그룹(여기서, n은 1이고, R7은 수소 원자이며, R8은 염소 또는 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제10 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B는 제9 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 직쇄 또는 측쇄 C1 -4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1 -3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제11 양태는
A, R1, R2, R4, R5 및 B는 제9 양태에서 정의한 바와 같고,
R3이 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹{이는 헤테로아릴 잔기에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다}인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 포함하며,
별도의 언급이 없는 한, 위에서 언급한 정의에 포함된 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 6원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 5원 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자; C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 산소 원자 또는 황 원자 및 추가로 질소 원자; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 및 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고, 당해 결합은 질소 원자 또는 탄소 원자를 통하여 생성된다)을 의미하며,
위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있으며,
위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 제12 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 X1은 메틸렌 그룹이다)을 포함한다.
본 발명의 제13 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 X1은 카보닐 그룹이다)을 포함한다.
본 발명의 제14 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 및 13 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 X3은 메틸렌 그룹이다)을 포함한다.
본 발명의 제15 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 및 13 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 X3은 카보닐 그룹이다)을 포함한다.
본 발명의 제16 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14 및 15 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 X4는 산소 원자이다)을 포함한다.
본 발명의 제17 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 B는
Figure 112006069899001-pct00113
이다)을 포함한다.
본 발명의 제18 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 B는
Figure 112006069899001-pct00114
이다)을 포함한다.
본 발명의 제19 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 B는
Figure 112006069899001-pct00115
이다)을 포함한다.
본 발명의 제20 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 R8은 염소 원자이다)을 포함한다.
본 발명의 제21 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 R8은 브롬 원자이다)을 포함한다.
본 발명의 제22 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 R8은 에티닐 그룹이다)을 포함한다.
본 발명의 제23 양태는 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22 양태에 상응하는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이는 화학식 Ia에 상응한다.
Figure 112006069899001-pct00116
바람직한 화학식 I의 화합물의 예로는 다음의 화합물들, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염을 언급할 수 있다:
(1) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(2) 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(3) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(4) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸)-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(5) 4-(4-N-아세틸-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(6) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(7) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(8) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(9) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(10) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(11) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(12) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(13) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드,
(14) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-클로로-4-(모르폴린-1-일)-벤즈아미드,
(15) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3,5-디플루오로-4-(모르폴린-1-일)-벤즈아미드,
(16) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-트리플루오로메틸-4-(모르폴린-1-일)-벤즈아미드,
(17) 4-(아제판-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(18) 4-(아제판-1-일)-3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-벤즈아미드,
(19) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
(20) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,4]옥사제판-4-일)-벤즈아미드,
(21) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(22) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(23) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(24) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(25) 4-(아제판-2-온-1-일)-3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-벤즈아미드,
(26) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(27) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(28) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(29) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(30) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드,
(31) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(32) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(33) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(N-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(34) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설포닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(35) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(36) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸]-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(37) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
(38) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,4-디데하이드로-피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
(39) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드
(40) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필)-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(41) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드,
(42) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(43) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(44) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(45) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,4]옥사제판-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(46) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(47) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(48) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(49) N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(50) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
(51) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(52) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(53) N-[(1R,2S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(54) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
(55) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(56) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(57) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]-옥사지난-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(58) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]-옥사지난-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(59) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(60) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(61) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(5,6-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(62) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(63) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(64) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일)-벤즈아미드,
(65) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드,
(66) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(67) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(68) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(69) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(70) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(71) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(72) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(73) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-6-메틸-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(74) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-3-메틸-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(75) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(76) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(77) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(78) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-티오펜-3-일-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(79) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메틸설파닐-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(80) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(81) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(82) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤즈아미드,
(83) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤즈아미드,
(84) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(85) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드,
(86) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(87) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(88) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(푸란-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(89) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,2]옥사지난-2-일)-벤즈아미드,
(90) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤즈아미드,
(91) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(92) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(93) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(94) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(95) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(96) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(97) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(98) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(7-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(99) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(티오펜-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(100) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(101) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(102) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(4-(4S)-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(103) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4,4-디메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(104) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(4-(4R)-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(105) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4-(4R)-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(106) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-플루오로-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(107) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1H-피라졸-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(108) N-[1-(1S)-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-시아노-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(109) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피리딘-3-일-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(110) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1H-1-메틸-피리디나졸-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(111) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(112) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드,
(113) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(114) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(115) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-클로로-4-([1,4]-디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(116) 3-클로로-N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(117) N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(118) 3-브로모-N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-1-(푸란-2-일)-메틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(119) N-[1-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(120) N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-3-(메틸-설포닐)-프로필]-3-메틸-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(121) N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(5-메틸-피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(122) N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-1-페닐-메틸]-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(123) 4-(아제판-2-온-1-일)-3-클로로-N-[1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-벤즈아미드,
(124) N-[1-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(125) 3-클로로-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(디아제판-1-일)-벤즈아미드,
(126) 3-클로로-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-에틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(127) N-[(1S)-1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메틸-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(128) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(129) 3-브로모-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-1-(1H-피라졸-3-일)-메틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(130) N-[1-(7-브로모-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
(131) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(132) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-1-(푸란-2-일)-메틸]-4-(디아제판-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(133) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-1-페닐-메틸]-3-메틸-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-벤즈아미드,
(134) 3-클로로-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(135) 3-브로모-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-(메틸-설파닐)-프로필]-4-([1,4]옥사제판-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(136) 3-클로로-N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(피페라진-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(137) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(138) N-[1-(7-브로모-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-클로로-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤즈아미드,
(139) N-[1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-2-트리플루오로메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(140) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(141) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-벤질옥시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(142) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-벤질옥시카보닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(143) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-하이드록시카보닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(144) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피라진-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(145) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(옥사졸-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(146) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1H-이미다졸-4-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(147) N-[1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-디플루오로메톡시-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(148) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-메틸-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(149) N-[3-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-테트라하이드로푸란-3-일]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(150) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-일-카보닐)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(151) N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(152) N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(153) N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(154) 3-브로모-N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(155) N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(4-메틸-옥사졸리딘-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(156) N-[1-(5-에티닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드 및
(157) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(2-메틸-테트라하이드로피리다진-1-일)-벤즈아미드.
다음의 화합물들, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염이 화학식 1의 화합물로서 특히 바람직하다.
(1) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(2) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
(3) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(4) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(5) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(6) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(7) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(8) 4-(아제판-2-온-1-일)-3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸- 2-일)-2-메톡시-에틸]-벤즈아미드,
(9) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(10) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(11) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드,
(12) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(13) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
(14) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(15) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(16) N-[(1R,2S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(17) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(18) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4- (피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(19) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]-옥사지난-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(20) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(21) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(22) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(23) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(24) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(25) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(26) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(27) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(28) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메틸설파닐-에틸]-3-메 틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(29) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(30) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(31) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤즈아미드,
(32) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(33) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(34) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(35) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(푸란-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(36) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤즈아미드,
(37) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(38) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸]-3-메틸-4-(모르폴 린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(39) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(40) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(티오펜-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(41) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
(42) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(43) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(4-(4S)-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(44) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4,4-디메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(45) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(4-(4R)-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(46) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(4-(4R)-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드,
(47) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-플루오로-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(48) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1H-피라졸-3-일)-메틸]-3-메 틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(49) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1H-1-메틸-피라졸-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(50) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(51) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
(52) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-티오펜-3-일-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
(53) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
(54) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필)-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
(55) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드,
(56) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드 및
(57) N-[(1S)-1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메틸-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드.
본 발명의 범주내에서, 사용하는 경우, "이성체", "입체이성체", "부분입체이성체", "에난티오머", "키랄", "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 다음과 같이 정의된다.
동일한 실험식을 갖지만 이들 원자의 결합 성질 또는 배치, 이들 원자의 연결성, 또는 분자내에서의 공간 배치가 상이한 화합물들을 "이성체"라고 한다. 원자들의 연결성 유형이 동일한 한편, 분자내에서의 공간 배치가 상이하여 일치하지 않는 이성체는 "입체이성체"라고 한다. 또 다른 입체이성체에 대해 형상 및 거울상으로서 거동하지 않는 입체이성체는 "부분입체이성체"라고 하며, 또 다른 입체이성체에 대해 형상 및 거울상으로서 거동하는 입체이성체는 "에난티오머"라고 한다. 비대칭 중심 또는 원자(입체 중심 또는 키랄 중심이라고도 한다)가 존재하는 경우, 예를 들면, 4개의 상이한 치환체에 의해 치환된 탄소 원자의 경우, 당해 분자는 "키랄"의 성질을 갖고 있으며, 한 쌍의 에난티오머도 가능하다. 에난티오머는 이의 입체중심의 절대 배열(absolute configuration)이 특징일 수 있다. 당해 절대 배열은 (R) 및 (S)로 기재하며, 이는 칸, 인골드 및 프레로그(Cahn, Ingold and Prelog)에 따르는 일련의 방법을 사용하여 측정하거나, 편광판의 회전을 기술하여(이는, 편광이 분자와 상호작용하기 때문이다) 측정하며, 이는 우선성(右旋性)(dextrorotatory) 또는 좌선성(左旋性)(laevorotatory)(즉, 기호 (+) 또는 (-))으로 나타낸다. 키랄 화합물은 각각의 에난티오머 또는 상응하는 에난티오머들의 혼합물로 생성될 수 있다. 에난티오머들을 동일한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"이라고 한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체로, 예를 들면, 다음과 같은 방법으로 수득한다:
(a) 반응 혼합물 중에 임의로 형성된 화학식 IV의 화합물을 폐환(cyclisation)시키고, 사용된 임의의 보호 그룹을 절단시켜, 화학식 II의 화합물을 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00117
Figure 112006069899001-pct00118
위의 화학식 II 및 화학식 IV에서,
R3 내지 R5, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 수소 원자 또는 보호 그룹이며,
B'는 화학식 III
Figure 112006069899001-pct00119
의 그룹(여기서, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같다)이다.
폐환은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 빙초산, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜, 글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드 또는 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, 0 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서, 임의로 축합제, 예를 들면, 옥시염화인, 염화티오닐, 설푸릴클로라이드, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 염산, 인산, 폴리인산, 아세트산, 아세트산 무수물, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에, 임의로 염기성 화합물, 예를 들면, 칼륨 에톡사이드 또는 칼륨-3급-부톡사이드의 존재하에 적절하게 수행한다. 그러나, 폐환은 용매 및/또는 축합제의 부재하에 수행할 수도 있다.
화학식 IV의 화합물은 (e)의 방법에 따라 화학식 XXIV를 화학식 XXV의 화합물로 아실화시켜 수득할 수 있다.
Figure 112006069899001-pct00120
Figure 112006069899001-pct00121
위의 화학식 XXIV 및 화학식 XXV에서,
n, R3, R4, R5, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같고,
Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시, C1 -4-알콕시 또는 C1 -4-아실옥시 그룹이며,
Z1은 보호 그룹이다.
(b) 다음의 방법(i) 또는 방법(ii)를 수행하여 화학식 II의 화합물을 제조한다.
화학식 II
Figure 112006069899001-pct00122
위의 화학식 II에서,
R3 내지 R5는 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 수소 원자 또는 보호 그룹, 예를 들면, C1 -5-알킬옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹이며, B'는 화학식 V
Figure 112006069899001-pct00123
의 그룹(여기서, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같다)이다.
(i) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과, 전이 금속-촉매되는 커플링 및 폐환시키고, 보호 그룹을 절단시킨다.
Figure 112006069899001-pct00124
Figure 112006069899001-pct00125
위의 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
R3은 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R4는 수소 원자이며,
R5 및 R8은 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 보호 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 메틸설포닐 그룹이다.
당해 일련의 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 빙초산, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜, 글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, 0 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 120℃에서, 적절하게 전이 금속 촉매, 예를 들면, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리에틸-포스핀)-팔라 듐(II)-클로라이드 또는 비스-(트리-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드의 존재하에, 임의로 전이 금속 촉매, 예를 들면, 구리(I)-요오다이드, 구리(I)-브로마이드 또는 구리(I)-아세테이트의 존재하에, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 테트라메틸구아니딘, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하에, 임의로 불활성 기체 대기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 사용하여 적절하게 수행한다.
(ii) 예를 들면, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 적합한 반대 이온(counter-ion) 또는, 예를 들면, 마그네슘과 구리, 리튬과 구리 또는 아연과 구리와 같은 2가지 금속의 배합물과 함께; 예를 들면, 시안화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 적합한 반대 이온, 및 이들의 배합물을 함유하는 그룹과 함께,
화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 알킬화시키고 후속적으로 환원성 아민화시키고, 수득된 화합물을 후속적으로 환원성 아민화시킨다.
Figure 112006069899001-pct00126
R4-M
위의 화학식 VIII 및 화학식 IX에서,
R4, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같고,
Y는 할로겐 원자, C1 -4-알콕시, C1 -4-알콕시아미노 또는 N-C1 -4-알콕시-N-C1 -4-알킬-아미노 그룹이며,
M은, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속이거나, 예를 들면, 마그네슘, 카드뮴, 구리 또는 아연과 같은 금속이다.
알킬화는, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜-디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 예를 들면, -100 내지 +100℃, 바람직하게는 -100 내지 30℃에서, 알킬화제, 예를 들면, 그리냐르 시약, 오가노리튬 시약, 길먼 또는 노첼 커프리트(Gilman or Knochel cuprate)(이들 시약은 문헌에 알려진 방법으로 제조할 수 있다)와 함께, 임의로 불활성 기체 대기(질소 또는 아르곤)를 사용하여 적절하게 수행한다. 알킬화 이후에 생성된 케톤의 후속적인 환원성 아민화는, 예를 들면, 암모니아, 하이드록실아민, 알콕실아민, 1급 아민, 하이드록실-알킬아민 또는 알콕시-알킬아민과 반응시키고, 당해 반응 이후에 또는 당해 반응과 함께, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화 알루미늄 리튬, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시-보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 공여체로 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 에틸렌글리콜-디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, N-알킬모르폴린, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 헥산 또는 사이클로헥산 중에서 환원시켜 수행하거나; 적절하게 촉매, 예를 들면, 레이니 니켈(Raney Nickel), 팔라듐, 팔라듐 차콜(charcoal), 백금 또는 백금 산화물의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, N-C1 -5-알킬모르폴린, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 헥산 또는 사이클로헥산 중에서 임의로 가압하에 수소화시켜 수행한다.
(c) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 커플링시키고 후속적으로 폐환시키고, 보호 그룹 Z1을 문헌에 알려진 방법으로 절단시켜, 화학식 II의 화합물을 제조한다.
화학식 II
Figure 112006069899001-pct00127
위의 화학식 II에서,
R3 내지 R5는 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 수소 원자 또는 보호 그룹, 예를 들면, C1 -5-알킬옥시카보닐 또는 벤질 옥시카보닐 그룹이며, B'는 화학식 X
Figure 112006069899001-pct00128
의 그룹(여기서, R8은 위에서 기술한 바와 같다)이다.
Figure 112006069899001-pct00129
Figure 112006069899001-pct00130
위의 화학식 XI 및 화학식 XII에서,
n, R3 내지 R5 및 R8은 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 보호 그룹, 예를 들면, C1 -5-알킬옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹이며,
Z4는 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이다.
당해 일련의 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 에탄올, 이소프 로판올, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1 -5-알킬피페리딘, N-C1 -5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 임의로 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 적절하게 수행한다.
(d) 다음의 방법(i) 내지 방법(vii)을 수행하여 화학식 XIII의 화합물을 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00131
위의 화학식 XIII에서
A, R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시, C1 -4-알콕시 또는 C1 -4-아실옥시 그룹이다.
(i) 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XV의 방향족 그룹에서 친핵성 치환체로 치환시키고, 후속적으로 니트릴 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹인 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜, 화학식 XIII의 카복실산 유도체를 형성시킨다.
A' - H
Figure 112006069899001-pct00132
위의 화학식 XIV 및 화학식 XV에서,
A'는 A에 대해 위에서 기술한 바와 같은 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Z2는 니트릴 그룹 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹이다.
친핵성 치환은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 N-에틸-디이소프 로필아민, N-C1 -5-알킬모르폴린, N-C1 -5-알킬피페리딘, N-C1 -5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 임의로 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 적절하게 수행한다.
(ii) 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XVI의 방향족 그룹에서 전이 금속-촉매된 커플링 반응시키고, 후속적으로 니트릴 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹인 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜, 화학식 XIII의 카복실산 유도체를 형성시킨다.
화학식 XIV
A' - H
Figure 112006069899001-pct00133
위의 화학식 XIV 및 화학식 XVI에서,
A'는 A에 대해 위에서 기술한 바와 같은 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹이며,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Z2는 니트릴 그룹 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹이며,
Z3은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 그룹이다.
당해 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 전이 금속 촉매, 예를 들면, 활성화 차콜, 위의 니켈 팔라듐 차콜, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 팔라듐(II)클로라이드, 비스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리에틸포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판, 2,2'-비스-(디페닐-포스피노)-1,1'-디나프틸, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 크산트포스의 존재하에, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부틸디메틸-실라 노에이트, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산루테늄, 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨의 존재하에, 임의로 착화제, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르의 존재하에, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 사용하여 임의로 가압하에 적절하게 수행한다.
(iii) 화학식 XVII의 사이클로알킬렌이미노 그룹을 선택적으로 산화시키고, 추가로 반응시켜 화학식 XIII의 반응성 카복실산 유도체를 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00134
위의 화학식 XVII에서,
A'는 A에 대해 위에서 기술한 바와 같은 임의로 치환된 5 내지 7원 2-옥소-사이클로알킬렌이민 그룹이고,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같으며,
Z2는 카복실 그룹이다.
예를 들면, 질소에 인접한 메틸렌 그룹을 산화시켜 상응하는 락탐을 형성시키기 위한, 위에서 기술한 방법으로 수득된 화학식 XVII의 화합물(여기서, A'은 사이클로알킬렌이미노 그룹이고, Q은 하이드록시 그룹이다)의 반응은, 예를 들면, 과 망간산칼륨, 크롬산칼륨, 이크롬산칼륨, 산화크롬(VI), 염화수은(II), 산화셀레늄(IV), 산화납(IV), 산화납(II, IV), 과산화황산칼륨, 과산화수소 또는 차아염소산나트륨과 같은 산화제와 함께, 임의로 적합한 촉매, 예를 들면, 니켈(II)클로라이드, 염화코발트(II), 염화루테늄(III), 산화오스뮴(VIII), 산화바나듐(IV)의 존재하에 및/또는 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 포름산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄 중에서, 임의로 2상 조건하에 적합한 상 전이 촉매, 예를 들면, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질-트리에틸-암모늄 클로라이드 또는 메틸-트리옥틸-암모늄 클로라이드의 존재하에, 임의로 산, 예를 들면, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 황산수소나트륨, 인산이수소나트륨 및/또는 염기성 화합물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 피리딘, 인산칼륨, 인산이수소칼륨또는 아세트산나트륨의 존재하에, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 수행한다. 예를 들면, 당해 반응은 문헌[참조: J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl . Chem . 2000, 37(1), 109]에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
(iv) 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XVI의 방향족 그룹에서 전이 금속-촉매된 커플링 반응시키고, 후속적으로 니트릴 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹인 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜, 화학식 XIII의 카복실산 유도체를 형성시킨다.
화학식 XIV
A' - H
화학식 XVI
Figure 112006069899001-pct00135
위의 화학식 XIV 및 화학식 XVI에서,
A'는 A에 대해 위에서 기술한 바와 같은, 임의로 치환된 5 내지 7원 2-옥소-사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같으며,
Z2는 니트릴 그룹 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹이며,
Z3은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 그룹이다.
당해 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 설폴란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 200℃에서; 적절하게 전이 금속 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 트 리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 팔라듐(II)아세테이트, 팔라듐(II)클로라이드, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리에틸포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 비스-(트리-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 크산트포스의 존재하에, 또는 예를 들면, 전이 금속 촉매, 예를 들면, 구리(I)-요오다이드, 구리(I)-브로마이드 또는 구리(I)-아세테이트의 존재하에; 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 테트라메틸구아니딘, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하에, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨-3급-부톡사이드, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨-3급-부틸디메틸-실라노에이트, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산루테늄, 탄산세슘, 인산칼륨, 수소화나트륨의 존재하에, 임의로 착화제, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르의 존재하에, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 질소 또는 아르곤)를 사용하여 임의로 가압하에 적절하게 수행한다.
(v) 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물로 아실화/설포닐화 및 알킬화시키고, 후속적으로 이핵성 이탈 그룹 Z4를 절단시키면서, 아닐리드 질소를 알킬화시켜 분자내 폐환시킨 후에, 니트릴 또는 C1-5-알콕시카보닐 그룹 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜 화학식 XIII의 활성 카복실산 유도체를 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00136
Figure 112006069899001-pct00137
위의 화학식 XVIII 및 화학식 XIX에서,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Z2는 니트릴 그룹 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹이며,
E는 위에서 기술한 바와 같이 임의로 질소 원자에서 치환된 카보닐, 옥시카보닐, 설포닐 또는 설파모일 그룹이고,
G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 무수물, C1 -5-알콕시 또는 벤조트리아졸옥시 그룹이거나,
E 및 G는 함께 이소시아노 그룹이며,
Z4는 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이 트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
n은 3 내지 5이며,
위에서 언급한 정의에 따라 각각의 메틸렌 그룹은 헤테로원자에 의해 추가로 치환 또는 대체될 수 있다.
아실화/설포닐화는, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1 -5-알킬모르폴린, N-C1 -5-알킬피페리딘, N-C1 -5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, p-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 염기성 이온 교환제의 존재하에 적절하게 수행한다.
후속적인 분자내 알킬화는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1 -5-알킬모르폴린, N-C1 -5-알킬피페리딘, N-C1 -5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 염기성 화합물, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 적절하게 수행한다.
(vi) 화학식 XX의 화합물(당해 화합물은 문헌에 알려진 방법으로, 예를 들면, 톨루엔 중의 포스겐과 반응시켜, 화학식 XVIII의 화합물로부터 수득할 수 있다)을 화학식 XXI의 화합물로 카바모일화/우레아 생성 반응을 수행하고, 후속적으로, 이핵성 이탈 그룹 Z4를 절단시키면서, 아닐리드 질소를 알킬화시켜 분자내 폐환을 수행하고, 니트릴 또는 C1-5-알콕시카보닐 그룹 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜 화학식 XIII의 활성 카복실산 유도체를 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00138
Figure 112006069899001-pct00139
위의 화학식 XX 및 화학식 XXI에서,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Z2는 니트릴 그룹 또는 C1 -5-알콕시카보닐 그룹이며,
Z4는 이핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 그룹이고,
E는 하이드록실, 아미노 또는 C1 -3-알킬아미노 관능 그룹이며,
n은 2 내지 4이고,
위에서 언급한 정의에 따라 각각의 메틸렌 그룹은 추가로 치환될 수 있다.
카바모일화는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, N-에틸-디이소프로필아민, N-C1 -5-알킬모르폴린, N-C1 -5-알킬피페리딘, N-C1 -5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘 중에서, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 적절하게 수행한다.
후속적인 분자내 알킬화는, 예를 들면, 방법(v)에 기술한 방법과 유사하게 수행한다.
(vii) 화학식 XXII의 화합물(당해 화합물은 본원에 이미 기재되어 있거나 문헌에 의해 알려진 방법을 사용하여, 상응하는 시약들과의 일련의 알킬화 및 아실화/설포닐화/카바모일화/설파모일화에 의해 수득할 수 있다)을 폐환 복분해(metathesis)시키고, 니트릴 또는 C1-5-알콕시카보닐 그룹 Z2를 비누화시키고, 생성된 카복실 그룹을 임의로 추가 반응시켜 화학식 XIII의 활성 카복실산 유도체를 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00140
위의 화학식 XXII에서,
R1 및 R2는 위에서 기술한 바와 같고,
Z2는 니트릴, C1 -5-알콕시카보닐 또는 카복실 그룹이며,
E는 위에서 언급한 정의에 따라 임의로 치환된 아미노카보닐, 아미노설포닐 또는 아미노 그룹이거나, 카보닐 또는 설포닐 그룹 또는 산소 또는 황 원자 또는 결합이고,
m 및 o은 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 1 내지 3의 수이다.
복분해의 반응에 의한 폐환은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸-에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 테트랄린, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄 또는 피리딘 중에서, 촉매, 예를 들면, 벤질리덴-비스-(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로-루테늄[1차 그럽스 촉매(1st generation Grubbs catalyst)] 또는 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]-디클로로-(트리사이클로-헥실포스핀)-루테늄(2차 그럽스 촉매)의 존재하에, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서, 적절하게 불활성 기체 대기(예를 들면, 아르곤)하에 적절하게 수행한다.
(e) 화학식 II의 화합물을 카복실산 또는 화학식 XIII의 활성 카복실산 유도체로 아실화시켜, 화학식 XXIII의 화합물을 제조한다.
Figure 112006069899001-pct00141
화학식 II
Figure 112006069899001-pct00142
화학식 XIII
Figure 112006069899001-pct00143
위의 화학식 II, 화학식 XIII 및 화학식 XXIII에서,
A, B 및 R1 내지 R5는 위에서 기술한 바와 같고,
Z1은 수소 원자이며,
Q는 하이드록시 또는 C1 -4-알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 아실옥시 그룹이다.
아실화는 상응하는 할라이드 또는 무수물과 함께, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 수산화나트륨 용액 또는 설폴란 중에서, 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에, -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃에서 적절하게 수행한다.
그러나, 아실화는 자유 산과 함께, 임의로 산 활성화제 또는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 염화티오닐, 트리메틸클로로실란, 수소 클로라이드, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 과산화인, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸 -1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민, O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트/트리에틸아민, N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/탄소 테트라클로라이드의 존재하에, -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃에서 수행할 수도 있다.
다른 아미드 커플링 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: P.D. Bailey, I.D. Collier, K. M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995]에 기재되어 있다.
(f) 화학식 II, XXIV, VII, VIII, XI 또는 XXIII의 화합물(여기서, A, B 및 R1 내지 R7은 위에서 기술한 바와 같고, R8은 탄소 원자를 통하여 방향족 그룹에 결합되고 삼중 결합을 동시에 갖는 C2 -3-알키닐 그룹이다)을, 상응하는 화합물(여기서, R8는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트, 붕산 또는 붕산 에스테르 그룹이다)로부터 제조한다:
화학식 XXVI의 화합물을 화학식 II, XXIV, VII, VIII, XI 또는 XXIII의 화합물(여기서, A, B 및 R1 내지 R7은 위에서 기술한 바와 같고, R8는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트, 붕산 또는 붕산 에스테르 그룹이다)을 사용하여 전이 금 속-촉매된 커플링 반응시킨다.
Figure 112006069899001-pct00144
위의 화학식 XXVI에서,
Z5는 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, 예를 들면, 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 3급-부틸-디페닐실릴 또는 트리이소프로필 그룹과 같은 보호 그룹(이는 추후에 절단될 수 있다)이다.
바람직하게는, 당해 반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 중에서, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 팔라듐(II)-[1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]-클로라이드 또는 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 존재하에, 염기성 화합물, 예를 들면, 트리에틸아민, N-이소프로필-디에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 칼륨-3급-부톡사이드, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에, 임의로 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-디나프틸, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 또는 크산트포스의 존재하에, 임의로 전이 금속 화합물, 예를 들면, 요오드화구리(I)와 같은 구리 할라이드의 존재하에, 20 내지 120℃, 바람직 하게는 20 내지 90℃에서, 아르곤 또는 질소 대기하에 수행한다[참조: K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, page 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991].
예를 들면, 트리메틸실릴과 같은 존재하는 임의의 실릴 보호 그룹은 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서, 염기성 화합물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에 절단된다. 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 절단시키기 위해서는, 임의로 18-크라운-6-에테르와 같은 착화제를 가하면서, 플루오라이드 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 리튬 플루오라이드 또는 칼륨 플루오라이드를 사용할 수도 있다.
위에서 기술한 반응에서, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 존재하는 임의의 반응성 그룹은 통상의 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있으며, 보호 그룹은 반응 후에 다시 절단된다. 예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 적합한 보호 그룹에는 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이 있을 수 있고, 카복실 그룹에 대한 적합한 보호 그룹에는 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이 있을 수 있으며, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이 있을 수 있고, 추가로, 아미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹에는 프탈릴 그룹이 있다.
다른 보호 그룹 및 이들의 절단방법은 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Group in Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기재되어 있다.
후속적으로, 사용되는 임의의 보호 그룹은, 예를 들면, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기성 화합물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 가수분해시켜 임의로 절단하거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃에서 에테르 스플릿팅(splitting)시켜 절단할 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 수소와 함께 수소화적으로(hydrogenolytically) 절단된다.
촉매, 예를 들면, 팔라듐/차콜의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산 중에서, 임의로 염산과 같은 산을 가하면서, 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 상온에서, 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar에서 절단된다.
또한, 메톡시벤질 그룹은 질산암모늄세륨(IV)과 같은 산화제의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 중에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 상온에서 절단될 수 있다.
메톡시 그룹은 삼브롬화붕소의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 -35 내지 -25℃에서 적절하게 절단된다.
2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 트리-플루오로아세트산 중에서 아니솔의 존재하에 절단된다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르와 같은 용매를 사용하여 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 절단된다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸-아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 20 내지 50℃에서 절단된다.
알릴옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 과량의 염기성 화합물, 예를 들면, 모르폴린 또는 1,3-디메돈의 존재하에, 0 내지 100℃, 바람직하게는 상온에서, 불활성 기체하에 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하여 절단되거나; 수성 에탄올과 같은 용매 중에서, 임의로 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 같은 염기성 화합물의 존재하에 20 내지 70℃에서 촉매량의 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(I)-클로라이드로 처리하여 절단된다.
B'가 화학식 III의 그룹인 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 속에 용해될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로서 생성된 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체를 사용하여 이의 광학 대칭형(optical antipodes)으로 제조할 수 있으며[참조: Al-linger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]; 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정법을 사용하여, 이들의 물리화학적 차이점에 근거하여, 이의 부분입체이성체 속에 용해될 수 있고; 화학식 I의 화합물이 라세미체로 생성되는 경우, 후속적으로 당해 화합물은 위에서 언급한 바와 같이 에난티오머 속에 용해될 수 있다.
에난티오머는 키랄 상에서 컬럼 분리시키거나; 광학 활성화 용매로부터 재결정시키거나; 또는 유리된 대칭형(free antipodes)을 적합한 제제의 작용에 의해 순수 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 방출시키는 한편, 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화된 유도체 또는 이들의 알콜을 가지며 염 또는 유도체를 생성시키는 광학 활성화 물질, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드와 반응시키고, 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을, 예를 들면, 이들의 용해도 차이에 근거하여 분리시켜 바람직하게 분리할 수 있다. 일반적으로 사용되는 광학 활성화 산에는, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산의 D-형 및 L-형, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파라트산 또는 퀴논산이 있다. 광학 활성화 알콜은, 예를 들면, (+)-멘톨 또는 (-)-멘톨일 수 있으며, 아미드 중 의 광학 활성화 아실 그룹은, 예를 들면, (+)-메틸옥시카보닐 또는 (-)-메틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 특히 무기산 또는 유기산을 갖는 생리학적으로 허용되는 염에서 약제학적으로 사용하게 위해, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 당해 목적으로 사용된 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 수소화브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
또한, 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 필요한 경우, 특히 생리학적으로 허용되는 이들의 염에서 약제학적으로 사용하기 위해, 후속적으로 당해 화합물은 무기 또는 유기 염을 사용하여 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 당해 목적에 적합한 염기에는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 생리학적으로 허용되는 염은 매우 중요한 생리학적 특성, 특히 항혈전 활성을 가지며, 이는 바람직하게는 트롬빈 또는 인자 Xa, 예를 들면, 트롬빈 억제 활성 또는 인자 Xa 억제 활성에 대한 효과에 근거하고, aPTT 시간 지연 효과에 근거하며/하거나 관련된 세린 프로테아제, 예를 들면, 우로키나아제, 인제 VIIa, 인자 IXa 및 인자 XIIa에 대한 억제 효과에 근거한다.
실시예에 정리되어 있은 화합물들은 인자 Xa의 억제에 대한 효과를 다음과 같이 조사한 것이다:
방법:
발색성 물질을 사용하여 효소-역학적으로 측정한다. 인간 인자 Xa에 의해 무색의 발색성 물질로부터 분리된 p-니트로아닐린(pNA)의 양을 405nm에서 광도계로 측정한다. 당해 양은 사용되는 효소의 활성에 비례한다. (용매 대조군과 관련된) 시험 물질에 의한 효소 활성의 억제는 시험 물질을 여러 농도로 사용하여 측정하고, 당해 결과로부터, 사용되는 인자 Xa를 50% 억제하는 농도로서의 IC50을 계산한다.
재료:
트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 완충액(100mmol)과 염화나트륨(150mmol)(pH 8.0) + 인간 알부민 분획 V(Human Albumin Fraction V)(1mg/㎖)(프로테아제 부재함)
인자 Xa[칼바이오캠(Calbiochem) 제조]: 각각의 반응 혼합물의 활성 217 IU/mg, 최종 농도 7 IU/㎖
서브스트레이트 S 2765(Substrate S 2765)[크로모제닉스(Chromogenix) 제조]: 각각의 반응 혼합물의 최종 농도 0.3mM/ℓ(1KM)
시험 물질: 최종 농도 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001μMol/ℓ
방법:
시험 물질 또는 용매(대조군)의 23.5배 농축된 출발 용액 10㎕, 트리스/HSA 완충액 175㎕ 및 65.8U/L 인자 Xa 작업 용액 25㎕을 10분 동안 37℃에서 항온처리(incubating)한다. S 2765 작업 용액(2.82mmol/ℓ) 25㎕를 가한 후에, 샘플을 광도계(SpectraMax 250)를 사용하여 405nm에서 37℃에서 600초 동안 측정한다.
평가:
1. 21개 측정 지점에서의 최대 증가량(deltaOD/min)을 측정한다.
2. 용매 대조군을 기본으로 하는 억제율(%)을 측정한다.
3. 투여량/활성 곡선(억제율(%) 대 물질 농도)을 도시한다.
4. 투여랑/활성 곡선의 X값(물질 농도)을 Y값(억제율 50%)에 삽입(interpolating)하여 IC50 측정한다.
시험된 모든 화합물은 IC50 값이 100μmol/ℓ 미만이다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 일반적으로 내성이 양호하다.
이의 생리학적 특성을 검토하면, 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 정맥 및 동맥 혈전 질환의 예방 및 치료, 예를 들면, 심부 다리 정맥 혈전증(deep leg vein thrombosis)의 예방 및 치료; 우회로 수술 또는 혈관 성형술(angioplasty)(PT(C)A) 후의 재폐색, 및 말초 동맥 질환 후의 폐색의 예방; 폐 색전증(pulmonary embolism), 파종 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation) 및 심한 폐혈증(severe sepsis)의 예방 및 치료; COPD의 악화를 동반한 환자의 DVT의 예방 및 치료; 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 치료; 관상 동맥 혈전(coronary thrombosis)의 치료 및 예방; 및 졸중(stroke) 및 우회 폐색(occlusion of shunt)의 예방에 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 혈전 치료, 예를 들면, 알테플라제(alteplase), 리테플라제(reteplase), 테넥테플라제(tenecteplase), 스타필로키나아제(staphylokinase) 또는 스트렙토키나아제(streptokinase)를 갖는 혈전 치료의 항혈전 지지체로서; PT(C)A 후의 장기간 재협착의 예방; 모든 형태의 관상 동맥 질환(coronary heart disease)을 동반한 환자의 허혈성 질환(ischaemic incident)의 예방 및 치료; 예를 들면, 폐 섬유증의 치료시 종양과 염증성 질환의 전이 및 성장의 예방; 류머티즘성 관절염의 예방 및 치료; 피브린-의존성 조직 유착 및/또는 상처 조직의 예방 및 치료; 및 교상 치료 과정의 촉진에 적합하다.
신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 아세틸살리실산, 피브리노겐 수용체 길항제와 같은 혈소판 응집 억제제[예를 들면, 압식시맙(abciximab), 엡티리바티드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban), 록시피반(roxifiban)], 응고 시스템 및 이의 재조합 유사체의 생리학적 활성체 및 억제제(예를 들면, 프로테인 C, TFPI, 항트롬빈), ADP-유도된 응집의 억제제[예를 들면, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine)], P2T 수용체 길항제[예를 들면, 캔그렐로(cangrelor) 또는 합한 트롬복산 수용체-길항제/합성효소 억제제[예를 들면, 터보그렐(terbogrel)]와 결합하여, 치료학적으로 사용될 수 있다.
이와 같은 효과를 달성하는 데 필요한 투여량은 약 0.01 내지 3mg/kg이며, 정맥 투여의 경우 바람직하게는 0.03 내지 1.0mg/kg이고, 경구 투여의 경우 0.03 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이며, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여한다.
당해 목적을 위해, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방산 물질(예를 들면, 경질 지방(hard fat)) 또는 적합한 이들의 혼합물과 함께 제형하여, 통상의 생약 제제, 예를 들면, 순수 또는 피복 정제, 캡슐, 분말, 탁제 또는 좌제를 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 한정시키지 않으면서 예시하기 위한 것이다.
실험:
일반적으로, 제조된 화합물에 대해 융점, IR, UV, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 측정하였다. 별도의 언급이 없는 한, Rf 값은 시판중인 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트[(E. Merck, Darmstadt, 아이템 번호 1.05714)]를 사용하여 챔버 포화 없이 수득하였다. 이름 Alox로 수득된 Rf 값은 시판중인 산화알루미늄 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, 아이템 번호 1.05713)를 사용하여 챔버 포화 없이 수득하였다. 이름 Reversed-phase-8로 수득된 Rf 값은 시판중인 RP-8 F254s TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, 아이템 번호 1.05713)를 사용하여 챔버 포화 없이 수득하였다. 용리액을 위해 제공된 비율은 본원의 용매의 용적을 단위로 한다. 크로마토그래피 정제는, Messrs Millipore(MATREX™, 35 내지 70㎛)에 의해 지지된 실리카 겔을 사용하여 수행하였다. 배치가 상세하게 기재되어 있지 않는 경우, 본원의 화합물이 순수 입체이성체인지 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물인지가 불명확하다.
실시예에서, 다음의 약어를 사용하였다.
Boc 3급-부톡시카보닐
DIPEA N-에틸-디이소프로필아민
DMSO 디메틸설폭사이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
sat 포화된
h 시간
i. vac 진공하에
conc. 농축
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
o 오르토
PfTU O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
PPA 프로판포스포닉 사이클로언하이드라이드
quant. 정량적
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
rac. 라세미체
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
tert 3급
Σ 기술한 바와 유사하게 수행된 모든 단계에 걸친 수율
(a) 실시예 35 내지 38의 HPLC/MS 데이터는 다음의 조건하에 수득하였다:
Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 다이오드 어레이 검출기
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.1% 트리플루오로아세트산이 함유된 물
B: 0.1% 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토니트릴
시간(min) %A %B 유속(㎖/min)
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
5.1 2 98 1.00
6.5 2 98 1.00
7.0 95 5 1.00
사용되는 고정상: Waters column X-Terra™MS C18 3.5㎛, 4.6mm ×50mm(컬럼 온도: 25℃로 일정하다)
다이오드 어레이 검출은 210 내지 500nm 범위의 파장에서 수행하였다.
질량 분곽기 검출 범위:: m/z 120 내지 m/z 950
(b) 다른 실시예의 HPLC/MS 데이터는 제공되는 경우 다음의 조건하에 수득하였다:
4급 펌프(quarternary pump)가 장착된 HP 1100, Gilson G215 Autosampler, HP 다이오드 어레이 검출기.
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.1% TFA를 함유한 물
B: 0.08% TFA를 함유한 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.0 95 5 0.4
0.15 95 5 0.4
4.65 2 98 0.4
6.0 2 98 0.4
6.5 95 5 0.4
사용되는 고정상: Waters column X-Terra™MS C18 2.5㎛, 2.1mm ×50 mm (컬럼 온도: 25℃로 일정하다)
다이오드 어레이 검출은 210 내지 500nm 범위의 파장에서 수행하였다.
질량 분곽기 검출 범위:: m/z 120 내지 m/z 1000.
실시예 1
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00145
(a) 4-(4-N-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-벤조니트릴
3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 4.67g(30mmol) 및 N-1-아세틸-[1,4]디아제판 4.27g(30mmol)을 DIPEA 5.0㎖ 중에서 6시간 동안 90℃에서 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 7.50g(90%)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
(b) 3-클로로-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤조산
실시예 1a에서 수득한 잔류물(7.50g, 27.0mmol)을 25% 수산화칼륨 용액 50㎖ 중에서 8시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 농축 염산을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 침강된 고형물을 여과시켜 제거하고, 건조시키고, 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 5.60g(81%)
Rf 값: 0.0 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) 메틸 3-클로로-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤조에이트
실시예 1b에서 수득한 잔류물(3.00g, 11.8mmol)을 메탄올 100㎖에 현탁시키고, 환류 온도에서 교반 및 가열시키면서, 1시간에 걸쳐 염화수소를 유입(piping)시킨다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 증발시킨 후 남은 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 2.25g(71%)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 4:1 + 2% 암모니아)
C13H17ClN2O2 (268.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 269/271 (염소 동위원소)
(d) 메틸 4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-벤조에이트
디클로로메탄 10㎖ 중에서 실시예 1c에서 수득한 잔류물(1.00g, 3.72mmol)을 탄산칼륨 0.53g(3.80mmol)과 합하고, 디-3급 부틸 피로카보네이트 0.83g(3.80mmol)을 적가한다. 당해 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드/에탄올 99:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정재한다.
수율: 1.34g(98%)
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
C18H25ClN2O4 (368.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 369/371 (염소 동위원소)
(e) 4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-벤조산
메틸 4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-벤조에이트 0.60g(1.63mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 2M 수산화칼륨 용액 4㎖와 합하고, 3시간 동안 40℃에서 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 증류수로 희석시키고, 포화 황산수소칼륨 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 농축한다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 0.50g(87%)
Rf 값: 0.05 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
C17H23ClN2O4 (354.84)
(f) 4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-벤즈아미드
4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-벤조산 532mg(1.50mmol)을 15㎖ THF에 용해시키고, TBTU 546mg(1.70mmol)과 DIPEA 646mg(5.0mmol)을 가한 후에 30분 동안 상온에서 교반하고 교반한다. (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민-디하이드로클로라이드 403mg(1.50mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 추가로 16시간 동안 교반한다. 이를 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 증발시킨 후에, 남아있는 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 90:10 -> 60:40).
수율: 630mg(79%)
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
C26H31Cl2N5O3 (532.48)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 532/534/536 (염소 동위원소)
(g) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드
디클로로메탄 30㎖ 중의 4-(4-N-Boc-[1,4]디아제판-1-일)-3-클로로-N-[(1S)- 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-벤즈아미드 610mg(1.15mmol) 용액을 TFA 3㎖와 합하고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 이를 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 5% 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 80:20 -> 50:50).
수율: 380mg(77%)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C21H23Cl2N5O (432.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 432/434/436 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00146
실시예 2
4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00147
(a) 4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산
에탄올 40㎖에 현탁된 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴 12.4g(66mmol)를 사용하여, 피페라진 헥사하이드레이트 37.9g(195mmol)을 2시간 동안 환류시킨다. 50% 수산화나트륨 용액 13.7㎖(261mmol)와 물 13.7㎖를 가하고, 당해 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 환류시키고, 상온에서 추가로 15시간 동안 정치시킨다. 농축 염산 43.5㎖을 가하고, 당해 혼합물을 교반하면서 30분 동안 10℃로 냉각시킨다. 수득된 침전을 흡인 여과시키고, 소량의 물로 세척하고, 40℃ 순환식 공기 건조기에서 24시간 동안 건조시킨다.
수율: 20.8g (정량적)
(b) 메틸 4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산 5.00g(18.2mmol)을 메탄올 염산 50㎖ 중에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 이소프로판올과 교반한다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 60℃ 순환식 공기 건조기에서 건조시킨다.
수율: 5.00g(76%)
C13H15F3N2O2 * 2HCl (288.27/361.19)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 289
Rf 값: 0.58 (실리카 겔; 사이클로헥산/디클로로메탄/메탄올 = 70:15:15 + 2% 농축 암모니아 용액)
(c) 메틸 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
메틸 4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 5.77g(11.78mmol)을 THF 100㎖ 속에 넣고, 디-3급 부틸 피로카보네이트 4.47g(20.5mmol)과 합한다. 상온에서 질소 대기하에 40시간 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 물 및 포화 염화나트륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물, 반포화 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1 -> 8:1).
수율: 2.60g(34%)
Rf 값: 0.52 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3 + 1% 농축 암모니아 용액)
C18H23F3N2O4 (388.39)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 389
(d) 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산
메틸 4-(4-N-3급-부톡시l카보닐-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 2.60g(6.69mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 12.3㎖(12.3mmol)와 합한다. 15분 후에, 메탄올 10㎖을 추가로 가하고, 당해 반응 혼합물을 상온에서 42시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 얼음과 합하고, 아세트산으로 산성화시킨다. 수득된 침전을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 50℃ 순환식 공기 건조기 및 40℃ 건조 피스톨(pistol)에서 KOH 및 SiO2에 걸쳐 건조시켰다.
수율: 2.40g(96%)
Rf 값: 0.41 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1 + 1% 아세트산)
C17H21F3N2O4 (374.36)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 373
(e) 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 NMP 중에서 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산, TBTU, NMM 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸아민으로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:50).
수율: 57%
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C26H29ClF3N5O3 (552.00)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 552/554 (염소 동위원소)
실시예 3
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00148
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중에서 4-(4-N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 및 TFA로부터 제조한다.
수율: 73%
Rf 값: 0.28 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 90:10 + 암모니아 용액)
C21H21ClF3N50 * 2CF3COOH (679.93/451.88)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 452/454 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 실시예 2 및 3과 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00149
실시예 5
4-(4-N-아세틸-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00150
THF 5㎖ 중의 N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드-디트리플루오로아세테이트 220mg(0.32mmol)을 TEA 0.23㎖(1.65mmol)와 합하고, 교반하면서 아세틸클로라이드 50㎕(0.70mmol)를 적가하고, 냉욕에서 냉각시키고, 2시간 동안 상온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 용액으로 분쇄하고, 여과시켜 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 50℃ 건조 피스톨에서 건조시킨다.
수율: 0.13g(81%)
Rf 값: 0.55 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1 + 암모니아 용액)
C23H23ClF3N5O2 (493.92)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 494/496 (염소 동위원소)
실시예 6
4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00151
(a) 메틸 4-(6- 브로모 - 헥사노일 -아미노)-3- 메틸 - 벤조에이트
THF 5.0㎖ 중의 6-브로모-헥사노일클로라이드 2.14g(10mmol) 용액을, 상온에서 교반하면서, DIPEA 2㎖ 및 THF 50㎖ 중의 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 1.65g(10mmol)에 천천히 적가한다. 6시간 동안 교반한 후에, 상온에서 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하 고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 증발시킨 후 남은 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 3.30g(96%)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
C15H20BrNO3 (342.24)
(b) 메틸 4-(아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조에이트
새로 제조한, 메탄올 80㎖ 중의 나트륨 1.00g(43.5mmol) 용액에서, 실시예 5a에서 수득된 생성물 3.20g(9.35mmol)을 4시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 2M 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 수득된 잔류물을 진공하에 증발시킨 후에, 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 1.90g (오염된 생성물)
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 50:1)
C15H19NO3 (261.32)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 262
(c) 4-( 아제판 -2-온-1-일)-3- 메틸 -벤조산
메탄올 30㎖ 중의 실시예 5b에서 수득한 생성물 1.90g을 2M 수산화나트륨 용액 10㎖과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시킨 후에, 당 해 잔류물을 물과 합하고, 농축 염산으로 산성화시킨다. 생성된 침전을 여과시켜 제거하고, 건조시킨다. 메탄올에 용해시키고 실리카 겔에 가한 후에, 당해 생성물을 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 70:30 -> 50:50).
수율: 0.23g(10%)(2단계에 걸침)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)
C14H17NO3 (247.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248
(d) 4-( 아제판 -2-온-1-일)-N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-3- 메틸 - 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중에서 4-(아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조산, TBTU, DIPEA 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸아민으로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에틸 아세테이트/에탄올 95:5 -> 90:10).
수율: 61%
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 에틸 아세테이트)
C23H25ClN4O2 (424.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 425/427 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00152
실시예 9
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00153
(a) 4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤조산
4-아미노-벤조산 19.2g(140mmol)을 DMF 100㎖ 중의 에틸 4-브로모부티레이트 25.8㎖(180mmol)와 함께 20시간 동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 물 100㎖ 및 석유 에테르 50㎖와 합하고, 50분 동안 격렬하게 교반한다. 침전을 여과시켜 제거하고, 에탄올로부터 재결정시키고, 80℃에서 건조시킨다.
수율: 9.36g(33%)
C11H11NO3 (205.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 206
(b) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-4-( 피롤리딘 -2-온-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤조산, TBTU, DIPEA 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 제조하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 중의 잔류물 용액을 물로 세척하여 정제하고, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다.
수율: 61%
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C20H19ClN4O2 (382.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 383/385 (염소 동위원소)
실시예 12:
Figure 112006069899001-pct00154
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드
(a) 3-클로로-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴
실시예 1a와 유사한 방법으로 DIPEA 중의 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 및 1-메틸-[1,4]디아제판으로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 98:2 -> 94:6).
수율: 71%
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 19:1)
C13H16ClN3 (249.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 250/252 (염소 동위원소)
(b) 3- 클로로 -4-(4-N- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-벤조산
실시예 1b와 유사한 방법으로 25% 수산화칼륨 수용액 중의 3-클로로-4-(4-메 틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴로부터 제조한다.
수율: 99%
C13H17ClN2O2 * HCl (268.74/305.21)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 269/271 (염소 동위원소)
(c) 3- 클로로 -N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-4-(4-N- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-클로로-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산, (S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 50:50 -> 20:80).
수율: 34%
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C22H25Cl2N5O (446.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 446/448/450 (염소 동위원소)
실시예 13
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00155
(a) 3- 클로로 -4-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 벤조니트릴
3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 5.90g(37.9mmol)을 질소 대기하에 DMF 65㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 5.45g(39.5mmol) 및 2-메틸-피롤리딘 4.2㎖(3.5g, 39.5mmol)와 합한다. 90℃에서 2.5일 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물을 물 400㎖ 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 희석 포화 염화나트륨 용액으로 여러 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 7.90g(94%)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1 + 0.5% 암모니아 용액)
C12H13ClN2 (220.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 221/223 (염소 동위원소)
(b) 3-클로로-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-벤조산
실시예 13a에서 수득한 생성물 8.0g(40mmol)을 10M 수산화나트륨 용액 65㎖와 에탄올 65㎖의 혼합물 중에서 2.75시간 동안 90℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 농축 염산과 합하고, 휘발성 유기 성분을 진공하에 증발시킨 다. 남아있는 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 얼음과 합하고, 반농축 염산과 2N 황산수소칼륨 용액으로 pH를 4.5로 조정한다. 생성된 침전을 10분 동안 추가로 교반하고, 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 55℃에서 건조시킨다.
수율: 8.30g(87%)
Rf 값: 0.55 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트=6:4 + 1% 아세트산)
C12H14ClNO2 (238.72)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 240/242 (염소 동위원소)
(c) 3- 클로로 -N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸)-4-(2- 메틸 -피롤리딘-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-클로로-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 TEA로부터 제조한 다음에, 희석된 탄산수소나트륨 용액 속에 붓고, 여과시키고, 물로 세척하여 침전시킨다. 당해 생성물을 55℃에서 건조시킨다.
수율: 92%
Rf 값: 0.66 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C21H22Cl2N4O (417.34)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 415/417/419 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00156
Figure 112006069899001-pct00157
실시예 21
N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00158
(a) 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3- 트리플루오로메틸 -벤조산
실시예 13a 및 13b과 유사한 합성방법으로 제조한 4-(모르폴린-14-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산 1.00g(3.63mmol)을 물 40㎖에 현탁시키고, 수산화나트륨 150mg(3.75mmol)을 가한다. 과망간산칼륨 1.73g(10.92mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 1.5시간 동안 45℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 전체적으로 탈색될 때까지 티오황산나트륨을 가한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후에, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔에 가한 후에, 이를 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95:5).
수율: 340mg(32%)
C12H10F3NO4 (289.21)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 290
(b) N' -(2-아미노-4- brom클로로 - 페닐 )-N- Boc -(S)-O- 메틸 - 세린아미드 및 N' -(2-아미노-5- 브롬클로로 - 페닐 )-N- Boc -(S)-O- 메틸 - 세린아미드
N-Boc-(S)-O-메틸-세린 30.0g(137mmol)을 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 21.9g(154mmol)과 함께 THF 658㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 50% PPA 용 액 103㎖(173mmol)와 트리에틸아민 43.9㎖(316mmol)를 교반하면서 빙욕에 가한다. 빙욕에서 15분 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 상온으로 가열하고, 물 속에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 탄산나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 = 30:1 -> 9:1).
수율: 33.47g(72%) 2가지 위치이성체(regioisomer)의 혼합물
C15H22ClN3O4 (343.81)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 342/344 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.80 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
(c) (1R)-N- Boc -1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 - 에틸아민
실시예 21b에서 수득한 혼합물 26.01g(75.65mmol)을 톨루엔 1500㎖ 및 아세트산 20.8㎖(364mmol)에 용해시키고, 4Å 분자체 10.0g을 가한다. 당해 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 다시 세척하고, 유기 상을 반포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 형성된 결정을 흡인 여과시킨다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피의 3개 랏(lot)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 80:1 -> 50:1).
수율: 13.85g(56%)
C15H20ClN3O3 (325.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 326/328 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.29 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 30:1)
(d) (1R)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 메톡시 - 에틸아민
디클로로메탄 1.5㎖ 중의 (1R)-N-Boc-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민 0.50g(1.54mmol)을 TFA 1.54㎖(20.0mmol)와 합하고, 2시간 동안 상온에서 교반한다. 당해 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 속에 붓고, 완전히 혼합한 후에, 수성 상을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)를 사용하여 실리카 겔 위에서 정제한다.
수율: 0.35g (정량적)
C10H12ClN3O (225.68)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 224/226 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
(e) N-[(1R)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 -에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산, (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 물 속에 붓고, 여과시키고, 진공하에 건조하여 침 강시킨다.
수율: 63%
Rf 값: 0.57 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C22H20ClF3N4O4 (496.88)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 497/499 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00159
Figure 112006069899001-pct00160
실시예 22
N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00161
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산(실시예 30a, 21d 및 21a와 유사한 합성방법으로 제조한다), (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조한 다음에, 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에 틸 아세테이트/이소프로판올/에탄올 9:1:0 -> 9:0:1).
수율: 99%
Rf 값: 0.13 (실리카 겔; 디클로로메탄/이소프로판올 = 19:1)
C22H23ClN4O4 (442.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 443/445 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00162
실시예 27
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00163
4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산(실시예 30a, 21d 및 21a와 유사한 합성방법으로 제조한다) 254mg(1.15mmol)을 DMF 5㎖ 속에 넣고, PfTU 428mg(1.0mmol) 및 DIPEA 514㎕(3.0mmol)을 가한다. 상온에서 10분 동안 교반한 후에, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민-하이드로클로라이드 232mg(1.0mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 염기성 산화알루미늄을 통과시켜 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10), 상응하는 분획을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조(lyophilize)시킨다.
수율: 77%
C20H19ClN4O3 (398.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 399/401 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00164
실시예 29
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00165
(a) 4-플루오로-3-메틸-벤조산 클로라이드
4-플루오로-3-메틸-벤조산 14.00g(90.8mmol)을 염화티오닐 50㎖와 함께 1시간 동안 환류시키고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 15.70g (정량적)
C8H6ClFO (172.59)
(b) 4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드
THF 30㎖에 용해된 4-플루오로-3-메틸-벤조산 클로라이드 15.70g(91.0mmol)을 농축 암모니아 용액 300㎖에 적가하고, 2시간 동안 상온에서 교반한다. 생성된 침전을 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 10.00g(72%)
C8H8FNO (153.16)
Rf 값: 0.31 (산화알루미늄; 디클로로메탄/메탄올 = 50:1)
(c) 4-플루오로-3-메틸-벤조니트릴
4-플루오로-3-메틸-벤조산 아미드 10.00g(65.29mmol)을 옥시염화인 50㎖와 함께 4시간 동안 60℃에서 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 빙수에 붓고, 생성된 침전을 여과시켜 제거하고, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에서 취한 후에, 유기 상을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 8.00g(91%)
C8H6FN (135.14)
Rf 값: 0.84 (실리카 겔; 디클로로메탄)
(d) 3- 메틸 -4-(4-N- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)- 벤조니트릴
1주일 동안 교반하면서, 4-플루오로-3-메틸-벤조니트릴 7.00g(51.8mmol)을 1-N-메틸-[1,4]디아제판과 함께 110℃로 가열한다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 산화알루미늄에서 분리시키고(용리액: 디클로로메탄), 상응하는 분획을 실리카 겔 상에서 다시 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 100:1 -> 9:1).
수율: 1.70g(14%)
C14H19N3 (229.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 230
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
(e) 3- 메틸 -4-(4-N- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-벤조산
36시간 동안 환류시켜, 실시예 1b와 유사한 방법으로 3-메틸-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴과 25% 수산화칼륨 용액으로부터 제조한다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 산화알루미늄에서 분리시키고(용리액: 디클로로메탄), 상응하는 분획을 실리카 겔 상에서 다시 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 100:1 -> 9:1).
수율: 14%
C14H19N2O2 (248.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 249
Rf 값: 0.30 (RP-18; 메탄올/5% 염화나트륨 수용액 = 6:4)
(f) 3- 메틸 -4-(4-N- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-벤조산 클로라이드
실시예 29a와 유사한 방법으로 3-메틸-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산과 염화티오닐로부터 제조한다.
수율: 정량적
C14H19ClN2O * HCl (266.77/303.23)
(g) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-3- 메틸 -4-(4-N- 메틸 -[1,4]디아제판-1-일)- 벤즈아미드
3-메틸-4-(4-N-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산클로라이드 489mg(1.61mmol)을 THF 10㎖ 중의 TEA 400mg(3.96mmol)와 함께 상온에서 정치시키고, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민 433mg(1.61mmol)의 용액을 교반하면서 적가한다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 크로마토그래피를 사용하여 산화알루미늄 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 100:1). 증발된 분획을 에테르성(ethereal) 염산으로 처리하고, 완전히 농축시킨 후에, 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로 2회 증발시키고, 진공하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 120mg(16%)
C23H28ClN5O * HCl (462.43/425.96)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 426/428 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.47 (산화알루미늄; 디클로로메탄/메탄올 19:1)
실시예 30
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00166
(a) 메틸 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-3-메틸-벤조에이트
4-브로모-3-메틸-벤조에이트 메틸 4.00g(17.5mmol)을 톨루엔 35㎖ 중에서 N-Boc-피페라진 3.92g(21.0mmol), 팔라듐(II)아세테이트 39.2mg(175μmol), 트리-3급-부틸-포스포늄-테트라플루오로보레이트 50.7mg(175μmol) 및 인산칼륨 11.12g(52.4mmol)와 현탁하고, 150℃ 마이크로파 오븐에서 아르곤 대기하에 10분 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 격렬하게 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔에 가하고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 80:1).
수율: 1.42g(24%)
C18H26N2O4 (334.42)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 335
Rf 값: 0.52 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 50:1)
(b) 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-3-메틸-벤조산
메틸 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-3-메틸-벤조에이트 1.42g(4.24mmol)을 THF 7 ㎖ 및 물 9.25㎖에 용해새키고, 893mg(21.3mmol) 수산화리튬-일수화물를 가한다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. 수산화리튬 일수화물 893mg(21.3mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 4일 동안 교반한다. 당해 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 1.29g(95%)
C17H24N2O4 (320.39)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 321
Rf 값: 0.29 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
(c) 4-(N- Boc -피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸)-3- 메틸 - 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-3-메틸-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 농축 탄산수소나트륨 용액 속에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 50:1-> 15:1).
수율: 85%
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 30:1)
C26H32ClN5O3 (498.03)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 498/500 (염소 동위원소)
(d) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-3- 메틸 -4-(피페라진-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸)-3-메틸-벤즈아미드 및 TFA로부터 제조한다.
수율: 정량적
C21H24ClN5O (397.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 398/400 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.14 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00167
실시예 31
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페라진-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00168
(a) 메틸 4-(N-Boc-피페라진-2-온-1-일)-3-메틸-벤조에이트
메틸 4-브로모-3-메틸-벤조에이트 758mg(3.31mmol)를 톨루엔 6.6㎖ 중에서 4-N-Boc-피페라진-2-온 796mg(21.0mmol), 요오드화구리(I) 31.8mg(167μmol), N,N'-디메틸-에틸렌디아민 35.1㎕(330μmol) 및 탄산칼륨 0.92g(6.62mmol)와 현탁시키고, 교반하면서, 140℃ 마이크로파 오븐에서 아르곤 대기하에 1.5시간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 격렬하게 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔에 가하고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 50:1).
수율: 679mg(59%)
C18H24N2O5 (348.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 349
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 50:1)
(b) 4-(N-Boc-피페라진-2-온-1-일)-3-메틸-벤조산
메틸 4-(N-Boc-피페라진-2-온-1-일)-3-메틸-벤조에이트 775mg(2.22mmol)을 THF 3.7㎖에 용해시키고, 물 4.9㎖와 수산화리튬 일수화물 468mg(11.2mmol)을 가한다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 664mg(89%)
C17H22N2O5 (334.38)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 335
Rf 값: 0.31 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
(c) 4-(N-Boc-피페라진-2-온-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-3-메틸-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 농축 탄산수소나트륨 용액 속에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 30:1).
수율: 71%
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
C26H30ClN5O4 (512.01)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 512/514 (염소 동위원소)
(d) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-3- 메틸 -4-(피페라진-2-온-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 4-(N-Boc-피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드 및 TFA로부터 제조한다.
수율: 36%
C21H22ClN5O2 (411.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 412/414 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.42 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00169
실시예 32
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00170
(a) 메틸 3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조에이트
실시예 31a와 유사한 방법으로 요오드화구리(I)의 존재하에 메틸 4-브로모-3-메틸-벤조에이트 및 피페리딘-2-온; 톨루엔 중의 N,N'-디메틸-에틸렌디아민 및 탄산칼륨으로부터 디옥산 아르곤 대기하에 제조한다.
수율: 34%
C14H17NO3 (247.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248
Rf 값: 0.21 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
(b) 3- 메틸 -4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조산
실시예 2d와 유사한 방법으로 메탄올 중의 메틸 3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)- 벤조에이트 및 1M 수산화나트륨 용액으로부터 제조한다.
수율: 83%
C14H15NO3 (233.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 234
Rf 값: 0.51 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
(c) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸)-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-메틸-4-(피페리딘-1-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 빙수 중에서 교반하고, 암모니아 용액과 합하고, 여과하고, 디클로로메탄 중에서 취하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에틸 아세테이트/(메탄올/농축 암모니아 용액 19:1) 1:0 -> 9:1).
수율: 32%
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1 + 1% 아세트산)
C22H23ClN4O2 (410.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 411/413 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00171
실시예 33
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(N-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00172
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페라진-1-일)-3-트 리플루오로메틸-벤즈아미드 170mg(0.24mmol) 1,2-디클로로에탄 2㎖에 현탁시키고, 질소 대기하에 파라포름알데히드 20mg(0.67mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 76mg(0.36mmol)와 합한다. THF 5㎖를 가한 후에, 당해 반응 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하고, 파라포름알데히드 100mg(3.33mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 100mg(0.47mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 추가로 22시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/(메탄올/농축 암모니아 용액 19:1) 100:0 -> 92:8).
수율: 70mg(59%)
C23H25ClF3N5O2 (495.94)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 496/498 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
실시예 34
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설포닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00173
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로프-1-일]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드 150mg(0.32mmol)을 -15℃에서 디클로로메탄 10㎖와 아세트산 1㎖의 혼합물에 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산 204mg(0.89mmol)과 합한다. 당해 혼합물을 30분 동안 -15 내지 -10℃에서 교반하고, 상온으로 가열하고, 추가로 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/에탄올 95:5).
수율: 80mg(50%)
C23H25ClN4O5S (505.00)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 505/507 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 35
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00174
실시예 27과 유사한 방법으로 DMSO 중의 4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아민, PfTU 및 TEA로부터 상온에서 제조하고, 후속적으로 실시예 1g와 유사한 방법으로 Boc를 TFA로 절단시키고,
HPLC-MS 결과:
체류 시간: 3.69분
C22H23ClN4O2S (442.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 443/445 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00175
실시예 39
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00176
(a) 메틸 4-이소시아네이토-3-메틸-벤조에이트
트리클로로메틸-클로로포르메이트 1.3㎖(10.7mmol)와 합한 디옥산 250㎖에 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 1.50g(9.08mmol)을 용해시키고, 교반하면서 5.5시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 1.74g (정량적)
C10H9NO3 (191.19)
(b) 메틸 4-(N-[4-클로로부톡시카보닐]-아미노)-3-메틸-벤조에이트
톨루엔 100㎖에 용해된 4-메틸-이소시아네이토-3-메틸-벤조에이트 1.74g(9.08mmol)를 85%m 4-클로로-부탄-1-올 1.07㎖(9.11mmol)과 합한다. 당해 혼합물을 17시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 17:3 -> 17:4).
수율: 1.19g(44%)
C14H18ClNO4 (299.76)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 298/300 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 80:20)
(c) 메틸 3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤조에이트
칼륨-3급-부톡사이드 168mg(1.50mmol)와 합한 DMF 10㎖에 메틸 4-(N-[4-클로로부톡시카보닐]-아미노)-3-메틸-벤조에이트 300mg(1.00mmol)를 용해시키고, 3시간 동안 60℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:2).
수율: 160mg(61%)
Rf 값: 0.26 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:2)
C14H17NO4 (263.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 264
(d) 3- 메틸 -4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤조산
메틸 3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤조에이트 150mg(0.57mmol)을 에탄올 1㎖에 현탁시키고, 8% 수산화리튬 수용액 0.26㎖(0.87mmol)와 합한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 더 추 출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 122mg(86%)
C13H15NO4 (249.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 250
Rf 값: 0.14 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
(e) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM로부터 제조하고, TFA로 산성화시키고, 크로마토그래피(제조용 HPLC)를 사용하여 잔물을 정재한다.
수율: 54%
C22H23ClN4O3 * 2CF3COOH (654.96/426.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 427/429 (염소 동위원소)
Rt: 2.42분
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00177
실시예 41
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00178
(a) 메틸 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤조에이트
질소 대기하에, 모르폴린-3-온 389mg(3.85mmol)을 갖는 디옥산 6㎖에 메틸 4-브로모-3-니트로-벤조에이트 1.00g(3.85mmol)을 용해시키고, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 36.6mg(40μmol), 크산트포스 67.1mg(116μmol) 및 탄산세슘 1.75g(5.38mmol)을 가한다. 질소 대기하에 교반하면서, 당해 반응 혼합물을 16시간 동안 95℃로 가열한다. 당해 혼합물을 여과하고, 용액을 진공하에 증발시키고, 에테르로 추출한다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 1.31g (정량적)
C12H12N2O6 (280.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 281
Rf 값: 0.47 (역상 8; 메탄올/5% 염화나트륨 용액 = 6:4)
(b) 4-(2- 카복시메톡시 - 에틸아미노 )-3-니트로-벤조산
메틸 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤조에이트 400mg(1.43mmol)를 메탄올 15㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 용액 4.5㎖(4.5mmol)과 합한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한다. 이를 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 물로 희석시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 2M 염산으로 산성화시킨다. 빙욕에서 10분 동안 냉각시킨 후에, 생성된 침전을 여과시켜 제거하고, 중성이 될때까지 물로 세척하고, 50℃ 건조대(drying cupboard)에서 건조시킨다.
수율: 290mg(72%)
C11H12N2O7 (284.23)
질량 스펙트럼: M+ = 284
Rf 값: 0.59 (역상 8; 메탄올/5% 염화나트륨 용액 = 6:4)
(c) 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤조산-클로라이드
디클로로메탄 100㎖ 중의 4-(2-카복시메톡시-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 290mg(1.02mmol)을 염화티오닐 0.186㎖(2.55mmol)과 합하고, DMF을 가하고,1일 동안 환류시킨다. 용액을 진공하에 증발시킨 후에, 당해 혼합물을 톨루엔과 증발시키고, 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 290mg (정량적)
C11H9ClN2O5 (284.66)
(d) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3- 메틸설파닐 -프로필]-4- (모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로- 벤즈아미드
(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필아민 237mg(0.93mmol)을 THF 10㎖ 중에 TEA 0.257㎖와 용해시키고, THF 10㎖ 중의 4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤조산 클로라이드 290mg(1.02mmol) 용액을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 100:0 -> 95:5).
수율: 34%
C22H22ClN5O5S (503.97)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 502/504 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.46 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 42
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00179
(a) 4-(3- Boc -아미노-프로필-아미노)-3- 클로로 - 벤조니트릴
DMF 5㎖ 중의 3-Boc-아미노-프로필아민 3.49g(20mmol)을 NMM 2.75㎖(25mmol)와 합한다. 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 3.11g(20mmol)을 가한 후에, 당해 혼합물을 상온에서 질소 대기하에 3.5시간 동안 교반하고, 20분 동안 105℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제 하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 5.50g(89%)
C15H20N3O2 (309.80)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 310/312 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)
(b) 4-(3-아미노- 프로필아미노 )-3- 클로로 - 벤조니트릴
4-(3-Boc-아미노-프로필아미노)-3-클로로-벤조니트릴 4.50g(14.5mmol)을 디옥산 50㎖에 용해시키고, 6M 염산 200㎖와 합한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 에테르로 세척하고, 수성 상을 얼음 냉각된 농축 암모니아 용액 125㎖ 속에 부었다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 1.40g(46%)
C10H12ClN3 (209.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 210/212 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.30(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올=9:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
(c) 3-클로로-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤조니트릴
NMP 3㎖ 중의 N,N'-카보닐-디이미다졸 349mg(2.15mmol) 용액을 상온에서 교반하면서 4-(3-아미노-프로필아미노)-3-클로로-벤조니트릴 450mg(2.15mmol)과 합하 고, 완전히 용해되면, 1시간 동안 145℃로 가열하고, 1.5시간 동안 155℃로 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에틸 아세테이트/(메탄올/농축 암모니아 용액 19:1) = 100:0 -> 95:5).
수율: 260mg(51%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 9:1 + 1% 암모니아 용액)
C11H10ClN3O (235.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 236/238 (염소 동위원소)
(d) 3- 클로로 -4-( 테트라하이드로피리미딘 -2-온-1-일)-벤조산
3-클로로-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤조니트릴350mg(1.49mmol)을 에탄올 5㎖에 현탁시키고, 10M 수산화나트륨 수용액 2.0㎖와 합한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 수성 잔류물을 얼음과 합하고, 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수성 상을 6M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 340mg(90%)
C11H11ClN2O3 (254.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 255/257 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.35 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 아세트산)
(e) 3- 클로로 -N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-4-( 테트라하이드로피리미딘 -2-온-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-클로로-4-(테트라하이드로피리미딘-2-온-1-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 냉수 속에 붓고, 농축 암모니아 용액을 가하고, 여과하고, 물로 세척하고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고(용리 구배 에틸 아세테이트/(메탄올/농축 암모니아 용액 19:1) = 98:2 -> 90:10), 후속적으로 활성화 차콜을 통과시켜 여과하고, 에테르로 분쇄시키고, 70℃ 건조 피스톨로 건조시킨다.
수율: 32%
C20H19Cl2N5O2 (432.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 432/434/436 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1 + 1% 아세트산)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00180
실시예 46:
3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00181
(a) 메틸 3-클로로-4-(5-클로로-펜타노일-아미노)-벤조에이트
빙욕에서 교반하면서, THF 10㎖ 중의 5-클로로-펜타노일클로라이드 696㎕(0.84g, 5.39mmol) 용액을 THF 20㎖ 및 TEA 1㎖ 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-벤조에이트 1.00g(5.39mmol)에 천천히 적가한다. 상온에서 16시간 동안, 50℃에서 3시간 동안 및 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 남아있는 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실 리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 85:15).
수율: 300mg(14.6%) 80% 생성물
C13H15Cl2NO3 (304.18)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 304/306/308 (염소 동위원소)
Rt 값: 3.29분
(b) 메틸 3-클로로-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조에이트
실시예 46a에서 수득한 생성물 300mg(0.79mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 칼륨-3급-부톡사이드 180mg(1.60mmol)와 합하고, 3시간 동안 60℃로 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 수득한 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/이소프로판올 98:2).
수율: 159mg(75%)
C13H14ClNO3 (267.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 268/270 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.18 (실리카 겔; 디클로로메탄/이소프로판올 = 49:1)
(c) 3-클로로-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 에탄올 중의 메틸 3-클로로-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조에이트 및 8% 수산화리튬 용액으로부터 제조한다,
수율: 36%
C12H12ClNO3 (247.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 252/254 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.27 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(d) 3- 클로로 -N-[(1R)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 -에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-클로로-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조산, TBTU, NMM 및 (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민으로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에틸 아세테이트/에탄올 95:5 -> 90:10).
수율: 70%
C22H22Cl2N4O3 (461.35)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 459/461/463 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.19 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00182
실시예 47
N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00183
(a) N' -(2-아미노-4- 브로모 - 페닐 )-N- Boc -(S)- 세린아미드 및 N' -(2-아미노-5-브로모- 페닐 )-N- Boc -(S)- 세린아미드
(S)-N-Boc-세린 5.49g(26.7mmol)을 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 5.00g(26.7mmol)과 함께 THF 125㎖에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서, THF 20㎖ 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 5.52g(26.7mmol) 용액을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로 메탄/메탄올 98:2).
수율: 4.76g(48%) 2가지 위치이성체의 혼합물
C14H20BrN3O4 (374.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 374/376 (브롬 동위원소)
(b) (1R)-N- Boc -1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 하이드록시 - 에틸아민
실시예 47a에서 수득된 혼합물 3.00g(8.02mmol)을 아세트산 30㎖에 용해시키고, 2시간 동안 50℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액에 적가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정시킨다.
수율: 1.96g(69%)
C14H180BrN3O3 (356.22)
Rf 값: 0.59 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
(c) (1R)-1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 하이드록시 - 에틸아민
얼음으로 냉각시키면서, 에틸 아세테이트 40㎖ 중의 (1R)-N-Boc-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아민 2.00g(5.62mmol)을 디옥산 중에서 4M 염산 8.0㎖ 과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 침전을 여과시켜 제거한다.
수율: 1.11g(67%)
C9H10BrN3O * HCl (292.57/256.10)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 256/258 (브롬 동위원소)
(d) N-[(1R)-1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 하이드록시 -에틸]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, (1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 52%
C21H21BrN4O4 * CF3COOH (587.35/473.32)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 473/475 (브롬 동위원소)
Rf 값: 0.33 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00184
Figure 112006069899001-pct00185
실시예 48
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-이소티아 졸리딘-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00186
(a) 메틸 4-(3- 클로로 -프로필- 설포닐아미노 )-3- 메틸 - 벤조에이트
피리딘 3㎖에 용해된 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 100mg(0.61mmol)을 3-클로로프로판설폰산 클로라이드 82㎕(0.67mmol)와 합하고 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 용액을 물 및 에틸 아세테이트와 합하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 170mg(92%)
C12H16ClNO4S (305.78)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 306/308 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8:2)
(b) 메틸 4-(1,1- 디옥소 - 이소티아졸리딘 -2-일)-3- 메틸 - 벤조에이트
DMF 26㎖에 용해된 70% 메틸 4-(3-클로로프로판-설포닐아미노)-3-메틸-벤조에이트 370mg(0.85mmol)을 칼륨-3급-부톡사이드 275mg(2.45mmol)과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메 탄/이소프로판올 98:2).
수율: 177mg(47%)
C12H15NO4S (269.32)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 270
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
(c) 4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤조산
에탄올 2㎖ 중에서 메틸 4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2일)-3-메틸-벤조에이트 170mg(0.63mmol)을 상온에서 3시간 동안 2M 수산화나트륨 용액 0.6㎖와 교반한다. 당해 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 물 및 2M 염산 0.6㎖와 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 148mg(92%)
C11H13NO4S (255.30)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 254
체류 시간: 2.23분
(d) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2일)-3-메틸-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으 로부터 제조하고, 후속적으로 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘, 활성화 차콜 및 실리카 겔로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/이소프로판올 95:5).
수율: 37%
C20H21ClN4O3S (432.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 433/435 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.32 (실리카 겔; 디클로로메탄/이소프로판올 = 19:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00187
실시예 54
3-아미노-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00188
에틸 아세테이트 2㎖에 용해된 N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드 65mg(0.13mmol)을 염화주석(II) 2수화물 143mg(0.63mmol) 및 탄산수소나트륨 130mg(1.55mmol)과 합하고, 2시간 동안 현류시킨다. 당해 반응 용액을 얼음과 합하고, 10분 동안 교반하고, 생성된 침전을 여과시켜 제거한다. 3일 동안 건조시킨 후에, 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/-에탄올 100:0 -> 91:9).
수율: 5mg(8.2%)
C22H24ClN5O3S (473.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 474/476 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.48 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 61
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(5,6-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00189
(a) 메틸 3-메틸-4-(펜트-4-엔-1-오일-아미노)-벤조에이트
실시예 46a와 유사한 방법으로 TEA 함유 THF 중의 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 및 4-펜텐-1-에에시드-클로라이드로부터 제조한다.
수율: 46%
C14H17NO3 (247.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248
Rt 값: 2.88분
(b) 메틸 4-(알릴-펜트-4-엔-1-오일-아미노)-3-메틸-벤조에이트
DMF 5㎖에 용해된 메틸 3-메틸-4-(펜트-4-엔-1-오일-아미노)-벤조에이트 1.00g(4.04mmol)을 칼륨-3급-부톡사이드 500mg(4.37mmol)와 합하고, 40℃에서 교반하면서, 알릴브로마이드 350㎕(489mg, 4.04mmol)를 천천히 가한다. 당해 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1).
수율: 58%
C17H21NO3 (287.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 288
Rf 값: 0.46 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1)
(c) 메틸 4-(4,5-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조에이트
메틸 4-(알릴-펜트-4-엔-1-오일-아미노)-3-메틸-벤조에이트 150mg(0.52mmol)를 탈기된 디클로로메탄 110㎖에 용해시키고, 30분 동안 아르곤으로 세정한다. 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]-디클로로-(트리사이클로헥실포스핀)-루테늄(2차 그립스 촉매) 88mg(104μmol)을 가하고, 당해 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 이를 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 실리카 겔에 가하고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:2).
수율: 83mg(61%)
Rf 값: 0.22 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:2)
C15H17NO3 (259.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 260
(d) 4-(4,5-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 에탄올 중의 메틸 4-(4,5-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조에이트 및 8% 수산화리튬 용액으로부터 제조한다.
수율: 51%
Rf 값: 0.05 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
C14H15NO3 (245.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 246
(e) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4,5-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(4,5-디데하이드로-아제판-2-온-1-일)-3-메틸-벤조산, TBTU, NMM 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 32%
Rf 값: 0.44 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
C23H23ClN4O2 * CF3COOH (536.94/422.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 423/425 (염소 동위원소)
실시예 63
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일)-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00190
-15℃에서 N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(티오-모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드 204mg(0.48mmol) 디클로로메탄 12㎖와 아세트 산 1.2㎖의 혼합물에 용해시키고, 3-클로로퍼벤조산 110mg(0.48mmol)과 합한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 -15 내지 -10℃에서 교반하고, 상온으로 가열하고, 추가로 3시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 반농축 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 디클로로메탄/메탄올(19:1) 용매 혼합물로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 에틸 아세테이트/(에탄올/농축 암모니아 용액 19:1) = 1:0 -> 4:1).
수율: 100mg(47%)
C21H21ClN4O3S (444.94)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 445/447 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올=4:1 + 1% 농축 암모니아 용액)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00191
실시예 69
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00192
(a) 메틸 4-(5- 클로로 - 펜타노일 -아미노)-3- 메톡시 - 벤조에이트
실시예 6a와 유사한 방법으로 TEA를 갖는 THF 중의 메틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트 및 5-클로로-펜탄산 클로라이드로부터 제조한다.
수율: 99%
C14H18ClNO4 (299.76)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 300/302 (염소 동위원소)
Rt 값: 3.14분
(b) 메틸 3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조에이트
DMF 60㎖에 용해된 메틸 4-(5-클로로-펜타노일-아미노)-3-메톡시-벤조에이트 2.25g(7.51mmol)를 칼륨-3급-부톡사이드 1.26g(11.2mmol)과 합하고 2.5시간 동안 60℃에서 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 수득한 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에 서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:2 -> 0:1).
수율: 0.99g(50%)
Rt 값: 2.56분
C14H17NO4 (263.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 264
(c) 3- 메톡시 -4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 에탄올 중의 메틸 3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조에이트 및 수산화리튬으로부터 제조한다.
수율: 95%
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)
C13H15NO4 (249.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 250
(d) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드
DMF 중의 3-메톡시-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤조산, TBTU, NMM 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸아민으로부터 실시예 1f와 유사한 방법으로 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 75%
Rt 값: 2.35분
C22H23ClN4O3 * CF3COOH (540.93/426.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 427/429 (염소 동위원소)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00193
실시예 73
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-6-메틸-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00194
(a) 메틸 4-(1,1-디옥소-63-메틸-[1,2,6]-티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤조에이트
40℃에서, 4㎖ DMF에 용해된 메틸 4-(1,1-디옥소-[1,2,6]-티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 400mg(1.41mmol)을 칼륨-3급-부톡사이드 240mg(2.14mmol) 및 메틸 요오다이드 96㎕(1.54mmol)와 합하고 5시간 동안 40℃에서 교반한다. 당해 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 물과 합하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 220mg(52%)
C13H18N2O4S (298.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 299
Rf 값: 0.44 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:2)
(b) 4-(1,1- 디옥소 -63- 메틸 -[1,2,6] 티아디아지난 -2-일)-3- 메틸 -벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 에탄올 중의 메틸 4-(1,1-디옥소-3-메틸-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 및 수산화리튬으로부터 제조한다.
수율: (81%)
C12H16N2O4S (284.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 285
Rf 값: 0.07 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
(c) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(1,1-디옥소-63-메틸-[1,2,6]-티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(1,1-디옥소-3-메틸-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 55%
C21H24ClN5O3S * CF3COOH (576.00/461.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 462/464 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.50분
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00195
실시예 75
N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00196
(a) N' -(2-아미노-4- 브로모 - 페닐 )-N- Boc -(S)-O- 메틸 - 세린아미드 및 N' -(2-아미노-5- 브로모 - 페닐 )-N- Boc -(S)-O- 메틸 - 세린아미드
N-Boc-(S)-O-메틸-세린의 디사이클로헥실암모늄 염 2.50g(6.24mmol)을 5% 시트르산 20㎖에 용해시키고, 수성 상을 2× 에틸 아세테이트 20㎖로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 당해 잔류물을 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 1.23g(6.55mmol)과 함께 THF 30㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.42㎖(14.0mmol) 및 에틸 아세테이트 중의 50% PPA 용액 4.97㎖(7.80mmol)를 교반하면서 빙욕에 가한다. 5분 동안 빙욕에서 교반한 후에, 당해 혼합물을 상온으로 가열하고, 23시간 동안 상온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 100㎖ 속에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 탄산나트륨 용액과 물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 2.38g(98%) 2가지 위치이성체의 혼합물
C15H22BrN3O4 (388.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 388/390 (브롬 동위원소)
Rf 값: 0.63/0.68 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(b) (1R)-N- Boc -1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 - 에틸아민
실시예 75a에서 수득한 혼합물 2.38g(6.13mmol)을 톨루엔 150㎖ 및 아세트산 1.84㎖(30.7mmol)에 용해시키고, 3Å 분자체 4.00g을 가한다. 당해 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하고, 15분 동안 빙욕에서 냉각시킨다. 당해 반응 혼합물을 여과시키고, 물 500㎖와 에틸 아세테이트 500㎖의 혼합물 속에 붓는다. 격렬하게 혼합한 후에 유기 상을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 100:0 -> 97:3).
수율: 1.40g(62%)
C15H20BrN3O3 (370.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 370/372 (브롬 동위원소)
Rf 값: 0.81 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) (1R)-1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 메톡시 - 에틸아민
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 (1R)-N-Boc-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민 및 TFA로부터 제조한다.
수율: 51%
C10H12BrN3O (270.13)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 270/272 (브롬 동위원소)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 9:1)
(d) N-[(1R)-1-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 -에틸]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, (1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: quant.
C22H23BrN4O4 (487.35)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 487/489 (브롬 동위원소)
Rf 값: 0.56 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 76
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00197
(a) 에틸 (2S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-4- 시아노 - 부티레이트
디사이클로헥실암모늄-(2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-시아노-부타노에이트 5.00g(11.3mmol)을 5% 시트르산 용액 100㎖ 속에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증류시켜 제거한다. 당해 잔류물을 THF 70㎖에 용해시키고, TBTU 4.35g(13.5mmol) 및 DIPEA 6.35㎖(33.8mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반한다. 에탄올 50㎖를 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트에서 취하고, 반포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 3.20g(98%)
C15H18N2O4 (290.32)
질량 스펙트럼: (M+NH4)+ = 308
Rf 값: 0.80 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(b) 에틸 (2S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-4-(1H- 테트라졸 -5-일)- 부티레이트
에틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-시아노-부티레이트 3.20g(11.0mmol)을 톨루엔 40㎖에 용해시키고, 나트륨 아자이드 1.08g(16.5mmol) 및 트리에틸아민- 하이드로클로라이드 2.28g(16.5mmol)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 24시간 동안 85℃로 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 물로 추출한다. 합한 수성 상의 pH를 반농축 염산을 사용하여 2로 조정하고, 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 2.90g(79%)
C15H19N5O4 (333.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 334
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) (2S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-4-(1H- 테트라졸 -5-일)-부티르산
실시예 30b와 유사한 방법으로, 물과 THF로부터의 용매의 혼합물 중에서 에틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티레이트 및 수산화리튬으로부터 제조한다.
수율: quant.
C13H15N5O4 (305.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 306
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
(d) N' -(2-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-(2S)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-4-(1H- 테트라졸 -5-일)-부티르산 아미드 및 N' -(2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2S)-2-( 벤질옥시카 보닐아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티르산 아미드
실시예 47a과 유사한 방법으로, DCC를 함유한 THF 중의 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티르산 및 4-클로로-1,2-페닐렌디아민으로부터 제조한다.
수율: quant., 2가지 위치이성체의 혼합물, 다소 오염되어 있음
C19H20ClN7O3 (429.86)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(e) (1S)-N-( 벤질옥시카보닐 )-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 프로필아민
실시예 47b과 유사한 방법으로 실시예 76d에서 수득한 생성물 및 아세트산으로부터 제조한다.
수율: quant.
C19H18ClN7O2 * CH3COOH (471.90/411.85)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/농축 암모니아 = 4:1:0.1)
(f) (1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 프로필아민
디클로로메탄 30㎖ 중의 (1S)-N-(벤질옥시카보닐)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필아민 2.10g(4.45mmol)을 요오도-트리메틸실란 1.9㎖(13.4mmol)과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 메탄올 20㎖를 가하고, 당해 혼합물을 추가로 30분 동안 상온에서 교반하고, 당해 반응 혼합물을 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/(에탄올/농축 암모니아 95:5) = 70/30 -> 60:40).
수율: 690mg(56%)
C11H12ClN7 (277.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 278/280 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 3:2 + 1% 농축 암모니아)
(g) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3-(1H- 테트라졸 -5-일)-프로필]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 33%
C23H23ClN8O3 (494.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 495/497 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 4:1)
실시예 77
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00198
(a) N' -(2-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-(2S)-2-( Boc -아미노)-3- 메톡시 -프로피온산 아미드 및 N' -(2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-(2S)-2-( Boc -아미노)-3- 메톡시 -프로피온산 아미드
(2S)-2-(Boc-아미노)-3-메톡시-프로피온산 4.90g(21.0mmol)을 THF 20㎖에 용해시키고, TBTU 13.57g(42.0mmol) 및 트리에틸아민 5.76㎖(52.5mmol)과 합하고, 30분 동안 상온에서 교반한다. THF 20㎖ 중의 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 3.00g(21.0mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 99:1).
수율: 5.60g(75%) 2가지 위치이성체의 혼합물
C16H24ClN3O3 (357.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 358/360 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.26 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 99:1)
(b) (1S)-N- Boc -1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3- 메톡시 - 프로필아민
실시예 47b와 유사한 방법으로 실시예 77a에서 수득한 생성물 및 아세트산으로부터 제조한다.
수율: 96%
C16H22ClN3O3 (339.82)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 340/342 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.80 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
(c) (1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3- 메톡시 - 프로필아민
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 (1S)-N-Boc-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필아민 및 TFA로부터 제조한다.
수율: 31%
C11H14ClN3O (239.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 240/242 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(d) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-3- 메톡시 -프로필]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필아민, TBTU 및 DIPEA 로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 59%
C23H23ClN4O4 (456.92)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 457/459 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.51 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00199
실시예 82
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00200
(a) 메틸 3- 클로로 -4- 니트로소 - 벤조에이트
과황산칼륨 8.00g(29.6mmol)을 교반하면서 농축 황산 6.0㎖에 가하고, 질소 대기하에 30분 동안 상온에서 교반하고, 당해 혼합물을 얼음 50g 속에서 교반하고, 탄산나트륨 14g으로 중화시킨다. 수득된 용액을 물 300㎖ 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-벤조에이트 2.78g(15.0mmol) 현탁액과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 흡인 여과시키고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 공기 중에 건조시키고, 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1).
수율: 1.00g(33%)
C8H6ClNO3 (199.59)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 199/201 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.55 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(b) 메틸 3-클로로-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤조에이트
메틸 3-클로로-4-니트로소-벤조에이트 1.00g(5.01mmol)을 클로로포름 10㎖에 넣고, 0℃에서 교반하면서, 클로로포름 6㎖ 중의 부타디엔 1.10g(20.3mmol) 용액(새로 제조함)을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반하고, 상온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 크로마토그래피를 사 용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 19:1).
수율: 1.00g(79%)
C12H12ClNO3 (253.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 254/256 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(c) 3-클로로-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤조산
실시예 2d와 유사한 방법으로 물과 에탄올의 용매 혼합물 중의 메틸 3-클로로-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤조에이트 및 수산화나트륨으로부터 제조한다.
수율: 90%
C11H10ClNO3 (239.66)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 238/240
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(d) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,6-디하이드로-[1,2]-옥사진-2-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-클로로-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 NMM로부터 제조한다.
수율: 88%
C20H18Cl2N4O2 (417.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 417/419/421 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.35 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
실시예 83
3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00201
(a) 2- 클로로 -N-(4- 클로로부틸 - 설포닐 )-4- 메틸 -아닐린
2-클로로-4-메틸-아닐린 1.30㎖(10.7mmol)를 피리딘 30㎖ 속에 넣고, 75% 4-클로로부틸-설폰산 클로라이드 2.67g(10.5mmol)과 합하고, 상온에서 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 6M 염산으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1 -> 7:3).
수율: 1.27g(40%)
C11H15Cl2NO2S (296.21)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 296/298/300 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.42 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(b) 3- 클로로 -4-(1,1- 디옥소 -[1,2] 티아지난 -2-일)-톨루엔
2-클로로-N-(4-클로로부틸-설포닐)-4-메틸-아닐린 1.27g(4.29mmol)을 DMF 50㎖ 중에서 칼륨-3급-부톡사이드 722mg(6.43mmol)와 함께 16시간 동안 60℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:2).
수율: 850mg(76%)
C11H14ClNO2S (259.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 260/262 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.27 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(c) 3- 클로로 -4-(1,1- 디옥소 -[1,2] 티아지난 -2-일)-벤조산
3-클로로-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-톨루엔 250mg(0.96mmol)을 물 10㎖에 현탁시키고, 과망간산칼륨 456mg(2.89mmol) 및 수산화나트륨 39mg(0.98mmol)과 합한다. 당해 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 상온으로 냉각시킨 후에, 티오황산나트륨을 가하여 혼합물을 탈색시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클 로로메탄/메탄올 = 19:1).
수율: 50mg(18%)
C11H12ClNO4S (289.74)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 290/292
Rt 값: 2.50분
(d) 3- 클로로 -N-[(1R)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 -에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2] 티아지난 -2-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-클로로-4-(1,2-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤조산, (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 34%
C21H22Cl2N4O4S (497.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 497/499/501 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.53분
실시예 84
N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00202
(a) 메틸 4-(5- 클로로펜틸 - 설포닐아미노 )-3- 메틸 - 벤조에이트
실시예 83a와 유사한 방법으로 피리딘 중의 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 및 5-클로로펜틸-설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
수율: 43%
C14H20ClNO4S (333.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 334/336 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.72 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
(b) 메틸 4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤조에이트
실시예 83b와 유사한 방법으로 DMF 중의 메틸 4-(5-클로로펜틸-설포닐아미노)-3-메틸-벤조에이트 및 칼륨-3급-부톡사이드로부터 제조한다.
수율: 19%
C14H19NO4S (297.37)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 298
Rt 값: 0.30 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(c) 4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 물과 에탄올의 용매 혼합물 중의 메틸 4- (1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤조에이트 및 수산화리튬으로부터 제조한다.
수율: 60%
C13H17NO4S (283.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 284
Rt 값: 2.60분
(d) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 4-(1,2-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤조산, (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 후속적으로 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 75%
C23H27ClN4O4S (491.00)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 491/493 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.60분
실시예 89
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-([1,2]옥사지 난-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00203
에틸 아세테이트 5㎖ 중의 10% 팔라듐 차콜 100mg과 함께, 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3,6-디하이드로-[1,2]옥사진-2-일)-벤즈아미드 209mg(0.50mmol)을 상온의 수소 대기하에 5bar에서 7분 동안 수소화시킨다. 당해 혼합물을 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시키고, 에테르로 재증발시킨다.
수율: 200mg(95%)
C20H20Cl2N4O2 (419.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 419/421/423 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
실시예 90
N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00204
(a) 에틸 3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 프로피오네이트
벤질옥시-에탄올 8.53㎖(60.0mmol)를 THF 40㎖ 중에서 나트륨 13mg(0.57mmol)과 합하고, 당해 혼합물이 용해되는 경우, 에틸 아크릴레이트 5.95㎖(54.7mmol)를 아르곤 대기하에 가하고, 20시간 동안 상온에서 교반한다. 1M 염산 0.6㎖로 중화시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 포화 염화나트륨 용액에서 취하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1).
수율: 3.73g(25%)
C14H20O4 (252.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 253
Rf 값: 0.48 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)
(b) 에틸 3-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 프로피오네이트
에탄올 70㎖ 중의 10% 팔라듐 차콜 665mg과 함께, 에틸 3-(2-벤질옥시-에톡시)-프로피오네이트 3.73g(14.8mmol)을 상온의 수소 대기하에 3bar에서 44분 동안 수소화시킨다. 당해 혼합물을 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시킨다.
수율: 2.26g(94%)
C7H14O4 (162.18)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 163
(c) 에틸 3-(2-클로로-에톡시)-프로피오네이트
에틸 3-(2-하이드록시-에톡시)-프로피오네이트 2.26g(13.9mmol)을 염화티오닐 5㎖(68.5mmol) 중에 현탁시키고, 20㎕(0.27mmol) DMF을 가한다. 당해 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 생성물을 임의로 추가 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: quant.
C7H13O3 (180.63)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 181/183 (염소 동위원소)
(d) 3-(2- 클로로 - 에톡시 )-프로피온산
에틸 3-(2-클로로-에톡시)-프로피오네이트 2.00g(11.1mmol)을 에탄올 8㎖에 현탁시키고, 8% 수산화리튬 용액 4.96㎖(16.6mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 진공하에 증발시키고, 2M 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르와 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 당해 혼합물을 여과시켜 제거하고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 1.51g(89%)
C5H9ClO3 (152.58)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 151/153 (염소 동위원소)
(e) 3-(2- 클로로 - 에톡시 )-프로피온산-클로라이드
실시예 90c와 유사한 방법으로 DMF와 함께 3-(2-클로로-에톡시)-프로피온산 및 염화티오닐로부터 제조한다.
수율: 91%
C5H8Cl2O2 (171.02)
(f) 메틸 4-[3-(2- 클로로 - 에톡시 )- 프로피오닐아미노 ]-3- 메틸 - 벤조에이트
THF 10㎖ 중의 메틸 4-아미노-3-메틸-벤조에이트 1.70g(10.3mmol)를 트리에틸아민 2.84㎖(20.6mmol)와 합하고, 20분 동안 상온에서 교반한다. THF 25㎖ 중의 3-(2-클로로-에톡시)-프로피온산-클로라이드 1.78g(10.4mmol)의 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 상온에서 교반한다. 물을 가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3 -> 6:4).
수율: 1.25g(41%)
C14H18ClNO4 (299.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 300/302 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
(g) 메틸 3- 메틸 -4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)- 벤조에이트
칼륨 3급-부톡사이드 520mg(4.63mmol) 및 나트륨 요오다이드 12mg(80μmol)과 함께, 4-[3-(2-클로로-에톡시)-프로피오닐아미노]-3-메틸-벤조에이트 메틸 900mg(3.00mmol)을 DMF 40㎖ 중에서 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 11:9).
수율: 310mg(39%)
C14H17NO4 (263.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 264
(h) 3- 메틸 -4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤조산
실시예 39d와 유사한 방법으로 물과 에탄올의 용매 혼합물 중의 메틸 3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤조에이트 및 수산화리튬으로부터 제조한다.
수율: 69%
C13H15NO4 (249.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 250
Rt 값: 2.06분
(i) N-[(1R)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-2- 메톡시 -에틸]-3- 메틸 -4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 DMF 중의 3-메틸-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-벤조산, (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민, TBTU 및 NMM으로부터 제조하고, 후속적으로 제조용 HPLC로 정제한다.
수율: 83%
C23H25ClN4O4(456.92)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 457/459 (염소 동위원소)
Rt 값: 2.23분
실시예 91
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00205
(a) 메틸 4-(3-[1,1-디메틸-2- 하이드록시 -에틸]- 우레이도 )-3- 메틸 - 벤조에이트
메틸 4-이소시아네이토-3-메틸-벤조에이트 5.70g(29.8mmol)을 THF 100㎖에 용해시키고, THF 25㎖ 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 2.86㎖(30.0mmol)의 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 임의로 추가 정제하지 않고 잔류물을 추가로 반응시킨다.
수율: 8.40g (정량적)
C14H20N2O4 (280.32)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 279
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(b) 메틸 4-(4,4-디메틸-2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)-3- 메틸 - 벤조에이트
0℃에서 메틸 4-(3-[1,1-디메틸-2-하이드록시-에틸]-우레이도)-3-메틸-벤조에이트 7.00g(25.0mmol)을 THF 400㎖에 용해시키고, 칼륨-3급-부톡사이드 6.73g(60.0mmol)와 합한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, THF 50㎖ 중의 p-톨루엔설폰산 5.72g(30.0mmol)의 용액을 적가한다. 0℃에서 10분 동안 추가로 교반한 후에, 물 300㎖를 가하고, 당해 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, THF를 진공하에 제거한다. 당해 잔류물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 = 100:0 -> 97:3).
수율: 2.50g(38%)
C14H18N2O3 (262.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 263
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(c) 4-(4,4-디메틸-2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)-3- 메틸 -벤조산
메틸 4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-벤조에이트 2.70g(10.3mmol)을 메탄올 75㎖에 현탁시키고, 물 10㎖ 중의 수산화칼륨 1.68g(30.0mmol)의 용액과 합한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 수성 잔류물을 물로 희석시키고, 1M 염산으로 산성화시키고, 수득된 침전을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 2.30g(90%)
C13H16N2O3 (248.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 249
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
(d) N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-3- 메틸 -4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중에서 4-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 59%
C22H24ClN5O2 (425.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 426/428 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00206
실시예 93
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00207
(a) 3- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )- 벤조니트릴
2시간 동안 교반하면서, 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 4.00g(25.7mmol)을 DMSO 20㎖ 중에서 2-아미노-1-프로판올 8.00g(106.5mmol)과 함께 60℃로 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 5.20g(96%)
C10H11ClN2O (210.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 211/213 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.27 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
(b) 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조산
농축 염산 50㎖ 중에서 교반하면서, 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조니트릴 5.20g(24.7mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 농축 암모니아 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 아세트산으로 수성 상을 산상화시킨 후에, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 5.00g(88%)
C10H12ClNO3 (229.66)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 230/232 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.44 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
(c) 에틸 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조에이트
포화 에탄올성 염산 100㎖ 중에서 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조산 5.00g(21.8mmol)을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 물과 합하고, 농축 암모니아 용액, 에틸 아세테이트로 추출 한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 50:1).
수율: 3.40g(61%)
C12H16ClNO3 (257.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 258/260 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.34 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
(d) 에틸 3- 클로로 -4-(4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)- 벤조에이트
에틸 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조에이트 0.50g(1.94mmol)을 트리에틸아민 0.22g(2.20mmol)과 함께 THF 30㎖ 속에 넣고, 상온에서 교반하면서, 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 1.10㎖(2.08mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 물 1㎖를 가하고, 당해 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 0.54g(98%)
C13H14ClNO4 (283.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 284/286 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.71 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
(e) 3- 클로로 -4-(4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-벤조산
에틸 3-클로로-4-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤조에이트 0.90g(3.17mmol)를 메탄올 50㎖ 중에서 1M 수산화리튬 수용액 10㎖와 함께 상온에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 20㎖로 증발시키고, 농축 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 당해 잔류물을 소량의 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 흡인 여과시킨다.
수율: 0.45g(56%)
C11H10ClNO4 (255.65)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 256/258 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.26 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
(f) 3- 클로로 -N-[(1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-에틸]-4-(4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-클로로-(4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조하고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 산화알루미늄 상에서 정제한다.
수율: 45%
C20H18Cl2N4O3 (433.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 433/435/437 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.65 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00208
Figure 112006069899001-pct00209
실시예 95
N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00210
(a) N' -(2-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-N- Boc - 페닐 - 글리신아미드 및 N' -(2-아미노-5-클로로- 페닐 )-N- Boc - 페닐 - 글리신아미드
실시예 47a와 유사한 방법으로 THF 중의 N-Boc-페닐-글리신, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 및 DCC로부터 제조한다.
수율: quant. 2가지 위치이성체의 혼합물
C19H22ClN3O3 (375.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 376/378 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.41 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(b) N-아세틸-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1- 페닐 -메틸아민
실시예 95a에서 수득한 혼합물 3.65g(9.71mmol)을 아세트산 8㎖에 용해시키고, 6시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 = 100:0 -> 94:6).
수율: 1.34g(46%)
C16H14ClN3O (299.76)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 300/302 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.19 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(c) 1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1- 페닐 -메틸아민
에탄올 9㎖ 중의 N-아세틸-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸아민 1.34g(4.47mmol)을 농축 염산 18㎖와 합하고, 2일 동안 50℃로 가열한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에탄올 중에서 2회 취하고, 다시 증발시킨다.
수율: 1.26g(96%)
C14H12ClN3 * HCl (294.18/257.72)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 258/260 (염소 동위원소)
(d) N-[1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1- 페닐 - 메틸 ]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-페닐-메틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조한다.
수율: 89%
C26H23ClN4O3 (474.94)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 475/477 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.68 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00211
실시예 96
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00212
(a) N'-(2-아미노-4-클로로-페닐)-(2S)-2-(Boc-아미노)-부티르산 아미드 및 N'-(2-아미노-5-클로로-페닐)-(2S)-2-(Boc-아미노)-부티르산 아미드
실시예 47a와 유사한 방법으로 THF 중의 (2S)-2-(Boc-아미노)-부티르산, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 및 DCC로부터 제조한다.
수율: 89% 2가지 위치이성체의 혼합물
C15H22ClN3O3 (327.81)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 328/330 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.63 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(b) (1S)-N- Boc -1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)- 프로필아민
실시예 46b와 유사한 방법으로 실시예 95a에서 수득한 혼합물과 아세트산으로부터 제조하고, 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율: 94%
C15H20ClN3O2 (309.79)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 310/312 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.63 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(c) (1S)-1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1- 페닐 -메틸아민
실시예 75c와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 (1S)-N-Boc-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필아민 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조한다.
수율: quant.
C10H12ClN3 * 2CF3COOH (437.72/209.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 210/212 (염소 동위원소)
(d) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로필아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조한다.
수율: 17%
C22H23ClN4O3 (426.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 427/429 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112006069899001-pct00213
실시예 106
N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-플루오로-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00214
(a) 에틸 4-[(2-클로로-에톡시)-아세틸-아미노]-3-플루오로-벤조에이트
실시예 46a와 유사한 방법으로 TEA를 함유한 THF 중의(2-클로로-에톡시)-아세틸클로라이드 및 에틸 4-아미노-3-플루오로-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 44%
C13H15ClFNO4 (303.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 304/306 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.29 (실리카 겔; 디클로로메탄)
(b) 4-(2-카복시메톡시-에틸아미노)-3-플루오로-벤조산
디옥산 6㎖ 중의 에틸 4-[(2-클로로-에톡시)-아세틸-아미노]-3-플루오로-벤조에이트 580mg(1.91mmol)을 2M 수산화칼륨 용액 3.82㎖(7.64mmol) 및 물 2㎖와 합한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하고, 물로 희석시키고, 6M 염산으로 산성화시킨다. 디클로로메탄을 가한 후에, 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 50℃ 건조대(drying cupboard)에서 건조시킨다.
수율: 390mg(79%)
C11H12FNO5 (257.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 258
Rf 값: 0.66 (역상 RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4)
(c) 3- 플루오로 -4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산-클로라이드
실시예 41c와 유사한 방법으로 DMF를 함유한 디클로로메탄 중의 4-(2-카복시 메톡시-에틸아미노)-3-플루오로-벤조산 및 티오닐클로라이드로부터 제조한다.
수율: quant.
C11H9ClFNO3 (257.65)
(d) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-플루오로-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
실시예 41d와 유사한 방법으로 TEA를 함유한 THF 중의 3-플루오로-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산-클로라이드 및 (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 47%
C21H20ClFN4O4 (446.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 447/449 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 109
N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00215
(a) N' -(2-아미노-4- 클로로 - 페닐 )-2-( Boc -아미노)-2-(피리딘-3-일)-아세트산 아미드 및 N' -(2-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-2-( Boc -아미노)-2-(피리딘-3-일)-아세트산 아미드
0℃에서 N-Boc-아미노-2-(피리딘-3-일)-아세트산 1.00g(3.96mmol)을 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 0.59g(4.16mmol)과 함께 THF 20㎖ 속에 넣고, 에틸 아세테이트 중의 50% PPA 용액 2.92㎖(4.96mmol) 및 TEA 1.24㎖(8.92mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고, 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 = 10:0 -> 9:1).
수율: 1.32g(88%) 2가지 위치이성체의 혼합물
C18H21ClN4O3 (376.84)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 377/379 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(b) N- Boc -1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸아민
실시예 46b와 유사한 방법으로 실시예 111a의 생성물 및 아세트산으로부터 제조한다.
수율: 81%
C18H19ClN4O2 (358.82)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 359/361 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.51 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸아민
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 N-Boc-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸아민 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조한다.
수율: 66%
C13H11ClN4 (258.71)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 259/261 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.62 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(d) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산, 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(피리딘-3-일)-메틸아민, TBTU 및 DIPEA로부터 제조한다.
수율: 84%
C25H22ClN5O3 (475.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 476/478 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.31 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 110
N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-메틸-피라졸-3-일)-메틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00216
(a) 메틸 에톡시카보닐 - 메톡시이미노 -(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)-아세테이트
상온에서 탄산칼륨 5.73g(41.5mmol)과 함께, 에톡시카보닐-메톡시이미노-(피라졸-3-일)-아세트산 5.00g(20.7mmol)을 DMF 20㎖ 중에 넣고, 기체 발생이 중단될 때까지 교반하고, 메틸 요오다이드 2.58㎖(41.5mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 후에 당해 잔류물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 80:20 -> 65:35).
수율: 2.61g(26%) 위치이성체와의 혼합물 중에 존재함
C11H15N3O5 (269.25)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 270
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
(b) 메틸 2-아미노-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트
메틸 에톡시카보닐-메톡시이미노-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트 2.61g(9.69mmol)을 에탄올 60㎖ 중에서 5% 팔라듐 차콜 1.1g과 함께 50℃, 압력 3.4bar의 수소 대기에서 16시간 동안 수소화시킨다. 당해 혼합물을 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 1.90g (정량적), 다소 오염되어 있음
C7H11N3O2 (169.18)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 170
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) 메틸 N- Boc -2-아미노-2-(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)-아세테이트
실시예 1d와 유사한 방법으로 TEA를 함유한 디클로로메탄 중의 메틸 2-아미노-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트 및 디-3급 부틸 피로카보네이트로부터 제조한다
수율: 81%
C12H19N3O4 (269.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 270
(d) N- Boc -2-아미노-2-(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)-아세트산
THF 16㎖ 중의 메틸 N-Boc-2-아미노-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세테이트 1.16g(4.31mmol)를 물 10㎖와 합하고, 1M 수산화리튬 용액 10㎖을 가한다. 상온에 서 2시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 진공하에 증발시키고, 당해 잔류물을 물과 합하고, 여과시키고, 황산수소칼륨 용액을 사용하여 여액의 pH를 5로 조정한다. 진공하에 완전히 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 디클로로메탄과 소량의 에탄올로 처리하고, 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 0.92g(84%)
C11H17N3O4 (255.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 256
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 8:2)
(e) N'-(2-아미노-4-클로로-페닐)-2-(Boc-아미노)-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세트산 아미드 및 N'-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-(Boc-아미노)-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세트산 아미드
PPA를 함유한 에틸 아세테이트 중의 N-Boc-2-아미노-2-(1-메틸-피라졸-3-일)-아세트산 및 4-클로로-1,2-페닐렌디아민, 및 디클로로메탄 중의 NMM으로부터, 실시예 111a와 유사한 방법으로 제조한다.
수율: 55% 2가지 위치이성체의 혼합물
C17H22ClN5O3 (379.84)
Rf 값: 0.61 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(f) N- Boc -1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1-(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)-메틸아민
실시예 46b와 유사한 방법으로 실시예 112e의 생성물과 아세트산으로부터 제조한다.
수율: 81%
C17H20ClN5O2 (361.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 362/364 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.60 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(g) 1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1-(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)-메틸아민
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 N-Boc-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-메틸-피라졸-3-일)-메틸아민 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조한다.
수율: 77%
C12H12ClN5 (261.71)
질량 스펙트럼: (M-NH3+H)+ = 245/247 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.30(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/농축 암모니아 용액=9:1:0.1)
(h) N-[1-(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-1-(1- 메틸 - 피라졸 -3-일)- 메틸 ]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 BTU 및 DIPEA를 함유한 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산 및 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-메틸-피라졸-3-일)-메틸아민으로부터 제조한다.
수율: 38%
C24H23ClN6O3 (478.93)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 479/481 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 111
3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00217
(a) 에틸 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메톡시)-1-메틸-에틸아미노]-3-클로로-벤조에이트
DMF 10㎖ 중에서 에틸 3-클로로-4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-벤조에이트 1.12g(4.35mmol)를 55% 수소화나트륨 분산액 0.21g(4.78mmol)과 합하고, 5분 동안 상온에서 교반한다. 3급-부틸 브로모아세테이트 0.67㎖를 가하고, 당해 혼합물을 상온에서 추가로 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 석유 에테르/에 틸 아세테이트 = 95:5 -> 80:20)
수율: 230mg(14%)
C18H26ClNO5 (371.86)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 372/374 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.65 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
(b) 에틸 3- 클로로 -4-[2-( 하이드록시카보닐 - 메톡시 )-1- 메틸 - 에틸아미노 ]- 벤조에이트
실시예 1g와 유사한 방법으로 디클로로메탄 중의 에틸 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메톡시)-1-메틸-에틸아미노]-3-클로로-벤조에이트 및 트리플루오로아세트산으로부터 제조한다.
수율: 87%
C14H18ClNO5 (315.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 316/318
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(c) 에틸 3- 클로로 -4-(5- 메틸 -모르폴린-3-온-4-일)- 벤조에이트
실시예 41c와 유사한 방법으로 DMF와 함께 디클로로메탄 중의 에틸 3-클로로-4-[2-(하이드록시카보닐-메톡시)-1-메틸-에틸아미노]-벤조에이트 및 염화티오닐로부터 제조한다.
수율: 69% (오염되어 있음)
C14H16ClNO4 (297.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 298/300 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 19:1)
(d) 3- 클로로 -4-(5- 메틸 -모르폴린-3-온-4-일)-벤조산
실시예 31b과 유사한 방법으로 수산화리튬과 함께 THF와 물 중에서 에틸 3-클로로-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 91%
C12H12ClNO4 (269.68)
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(e) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 TBTU 및 TEA와 함께 DMF 중의 3-클로로-4-(5-메틸-모르폴린-3-온-4-일)-벤조산 및 (1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 28%
C22H22Cl2N4O4 (477.34)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 475/477/479 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.50 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
실시예 112
3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00218
(a) 3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤조니트릴
아르곤 대기하에 상온에서 교반하면서, DMF 12㎖ 중의 3-디메틸아미노-피롤리딘 0.65㎖(0.58g, 5.06mmol)와 함께, 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 0.75g(4.82mmol)을 55% 수소화나트륨 분산액 231mg(5.30mmol)과 합한다. 상온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 완전히 혼합한 후에 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 1.11g(92%)
C13H16ClN3 (249.74)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 250/252 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.42 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
(b) 3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤조산
실시예 13b와 유사한 방법으로 10M 수산화나트륨 용액과 에탄올과 함께 3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤조니트릴로부터 제조한다.
수율: 27%
C13H17ClN2O2 (268.74)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 269/271 (염소 동위원소)
(c) 3-클로로-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 TBTU 및 TEA와 함께 DMF 중의 3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤조산 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 74%, 다소 오염되어 있음
C22H25Cl2N5O (446.37)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 446/448/450 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.65 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 8:2 + 0.5% 농축 암모니아 용액)
실시예 113
N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00219
(a) 4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴 1.00g(5.29mmol)을 DMSO 4㎖ 중의 칼륨-3급-부톡사이드 1.35g(12.0mmol)과 함께 상온에서 아르곤 대기하에 35분 동안 교반하고, DMSO 3㎖ 중의 피라졸리딘-3-온-하이드로클로라이드 1.00g(8.16mmol)을 가한다. 상온에서 68시간 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물을 반포화 염화나트륨 용액 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 완전히 증발시킨다.
수율: 0.58g(43%)
C11H8F3N30 (255.20)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 256
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄 + 0.5% 농축 암모니아 용액)
(b) 4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산
실시예 13b와 유사한 방법으로 10M 수산화나트륨 용액 및 에탄올과 함께 3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-벤조니트릴로부터 제조한다.
수율: 56%
C11H9F3N2O3 (274.20)
Rf 값: 0.60 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 8:2 + 0.5% 아세트산)
(c) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 TBTU 및 TEA와 함께 DMF 중의 4-(피라졸리딘-3-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조산 및 (1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 12%, 오염되어 있음
C20H17ClF3N5O2 * 2CF3COOH (679.88/451.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 452/454 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.58(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올=8:2+0.5% 농축 암모니아 용액)
실시예 127
N-[(1S)-1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메틸-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드
Figure 112006069899001-pct00220
(a) (1S)-N- Boc -1-(7- 클로로 - 이미다조[1,2a]피리딘 -2-일)-3- 메틸 - 부틸아민
메탄올 15㎖ 중의 3급-부틸 [1-(2-클로로-아세틸)-3-메틸-부틸]-카바메이트 1.68g(6.37mmol)을 2-아미노-4-클로로-피리딘 819mg(6.37mmol)과 상온에서 교반하면서 합하고, 당해 혼합물을 3일 동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후에, 당해 잔류물을 5% 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 상온에서 20시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키 고, 진공하에 완전히 증발시킨다. 당해 잔류물은 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다(용리 구배: 디클로로메탄/에탄올 = 100:0 -> 94:6).
수율: 180mg(8%)
C17H24ClN3O2 (337.85)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 338/340 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.61 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
(b) (1S)-1-(7- 클로로 - 이미다조[1,2a]피리딘 -2-일)-3- 메틸 - 부틸아민
실시예 1g와 유사한 방법으로 트리플루오로아세트산과 함께 디클로로메탄 중의 (1S)-N-Boc-1-(7-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메틸-부틸아민으로부터 제조한다.
수율: quant.
C12H16ClN3 * 2CF3CO2H (465.78/237.73)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 238/240 (염소 동위원소)
(c) N-[(1S)-1-(5- 클로로 - 이미다조[1,2a]피리딘 -2-일)-3- 메틸 -부틸]-3- 메틸 -4-(모르폴린-3-온-4-일)- 벤즈아미드
실시예 1f와 유사한 방법으로 TBTU 및 DIPEA와 함께 THF 중의 3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤조산 및 (1S)-1-(5-클로로-이미다조[1,2a]피리딘-2-일)-3-메틸-부틸아민으로부터 제조한다.
수율: quant.
C24H27ClN4O3 (454.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 455/457 (염소 동위원소)
Rf 값: 0.54 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
아래의 실시예는 임의의 목적하는 화학식 I의 화합물을 활성 물질로사 포함하는 약제학적 제형의 제조방법을 기술한 것이다.
실시예 I
10㎖당 활성 물질을 75mg 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용 물 총 10.0㎖가 될 때까지 가한다
제조방법:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후에, 용액을 동결 건조시킨다. 용액을 주사용으로 바로 사용하도록 하기 위해, 당해 생성물을 물에 용해시킨다.
실시예 II
2㎖당 활성 물질을 35mg 함유하는 무수 앰플
실시예 IV
활성 물질을 350mg 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토오스 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0 mg
600.0mg
제조방법:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하고, 성분(4)의 용액과 함께 분쇄한다. 건조시킨 당해 분쇄 물질에 성분(5)를 가한다. 당해 혼합물로부터 정제를 가압하여, 양쪽 면이 평면형(biplanar)이고 한쪽 면이 노치(notch)가 나눠진 정제를 제조한다.
정제의 직경: 12mm.
실시예 V
활성 물질을 50mg 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말형 락토오스 50.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 2.0 mg
160.0mg
제조방법:
성분(1)을 성분(3)으로 분쇄한다. 격렬하게 교반하면서, 당해 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다. 당해 분말 혼합물을 캡슐 충전 기계에서 사이즈 3의 경질 젤라틴으로 포장한다.
실시예 VI
활성 물질을 350mg 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말형 락토오스 30.0mg
(4) 스테아르산마그네슘 4.0 mg
430.0mg
제조방법:
성분(1)을 성분(3)으로 분쇄한다. 격렬하게 교반하면서, 당해 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다. 당해 분말 혼합물을 캡슐 충전 기계에서 사 이즈 0의 경질 젤라틴으로 포장한다.
실시예 VII
활성 물질을 1000mg 함유하는 좌제
1개 좌제의 조성:
활성 물질 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg
2000.0mg
제조방법:
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 당해 용융물에 균질하게 분산시킨다. 당해 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 약간 차갑게 된 좌제 몰드에 붓는다.

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112012013109034-pct00338
    상기식에서,
    A가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00285
    또는
    Figure 112012013109034-pct00286
    의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이며, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 6 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 R6a 또는 R6b 에 속하는 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않거나,
    A가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00287
    ,
    Figure 112012013109034-pct00288
    ,
    Figure 112012013109034-pct00289
    ,
    Figure 112012013109034-pct00290
    ,
    Figure 112012013109034-pct00292
    ,
    Figure 112012013109034-pct00293
    ,
    Figure 112012013109034-pct00294
    ,
    Figure 112012013109034-pct00295
    ,
    Figure 112012013109034-pct00296
    ,
    Figure 112012013109034-pct00297
    ,
    Figure 112012013109034-pct00298
    또는
    Figure 112012013109034-pct00299
    의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X4은 산소 또는 황 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소 또는 불소 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-3-알킬카보닐아미노 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서, 치환체로서 도입된 R6a 또는 R6b 에 속하는 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않고,
    R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 니트로, -NH2, C1-3-알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이며,
    R2가 수소 또는 불소 원자이고,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)으로, 이는 비치환되거나 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시, 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있고,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹 (이들은 헤테로아릴 잔기에서 1개 또는 2개의 C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R4가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로푸란-3,3-디일 그룹을 나타내고,
    R5가 수소 원자이며,
    B가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00300
    ,
    Figure 112012013109034-pct00301
    또는
    Figure 112012013109034-pct00302
    의 그룹{여기서, n은 1 또는 2이고, R7은 수소 원자이며, R8은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C2-3-알키닐 그룹이다}이고,
    2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
  4. 제3항에 있어서,
    A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제3항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 이는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서,
    A, R1, R2, R4 및 R5가 제3항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹 (이들은 헤테로아릴 잔기에서 1개 또는 2개의 C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  6. 제3항에 있어서,
    A가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00304
    또는
    Figure 112012013109034-pct00305
    의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이며, R6b는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 6 내지 7원 그룹 A에서 치환체로서 임의로 도입된 R6a 또는 R6b에 속하는 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않거나,
    A가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00306
    ,
    Figure 112012013109034-pct00307
    ,
    Figure 112012013109034-pct00308
    ,
    Figure 112012013109034-pct00309
    ,
    Figure 112012013109034-pct00310
    ,
    Figure 112012013109034-pct00311
    ,
    Figure 112012013109034-pct00312
    ,
    Figure 112012013109034-pct00313
    또는
    Figure 112012013109034-pct00314
    의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, X1은 메틸렌, -NR6b-, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X2는 산소 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X3은 메틸렌, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, X4는 산소 또는 황 원자 또는 -NR6b 그룹이고, X5는 카보닐 또는 설포닐 그룹이며, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, R6b는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹일 수 있다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서 치환체로서 도입된 R6a 또는 R6b에 속하는 헤테로원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않으며,
    R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이거나 니트로 그룹이고,
    R2가 수소 원자이며,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 이는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹 (이들은 헤테로아릴 잔기에서 1개 또는 2개의 C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R4가 수소 원자이며,
    R5가 수소 원자이고,
    B가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00315
    ,
    Figure 112012013109034-pct00316
    또는
    Figure 112012013109034-pct00317
    의 그룹(여기서, n은 1이고, R7은 수소 원자이며, R8는 염소 또는 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이다)이며,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제6항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 이는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있고,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서,
    A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제6항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹 (이들은 헤테로아릴 잔기에서 1개 또는 2개의 C1-3-알킬, C1-3-알킬옥시, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  9. 제3항에 있어서,
    A가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00318
    ,
    Figure 112012013109034-pct00319
    ,
    Figure 112012013109034-pct00320
    ,
    Figure 112012013109034-pct00321
    ,
    Figure 112012013109034-pct00322
    ,
    Figure 112012013109034-pct00323
    ,
    Figure 112012013109034-pct00324
    ,
    Figure 112012013109034-pct00325
    ,
    Figure 112012013109034-pct00326
    ,
    Figure 112012013109034-pct00327
    ,
    Figure 112012013109034-pct00328
    또는
    Figure 112012013109034-pct00329
    의 그룹(여기서, m은 1 또는 2이고, R6a는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다)이고, 위에서 언급한 치환된 5 내지 7원 사이클릭 그룹 A에서, 치환체로서 도입된 R6a에 속하는 불소 원자는 단 하나의 탄소 원자에 의해 또 다른 헤테로원자로부터 분리되어 있지 않으며,
    R1이 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다) 또는 니트로 그룹이고,
    R2가 수소 원자이며,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 이는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹(이는 헤테로아릴 잔기에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹, C1-3-알킬옥시 그룹, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R4가 수소 원자이고,
    R5가 수소 원자이며,
    B가 화학식
    Figure 112012013109034-pct00330
    ,
    Figure 112012013109034-pct00331
    또는
    Figure 112012013109034-pct00332
    의 그룹(여기서, n은 1이고, R7은 수소 원자이며, R8은 염소 또는 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이다)이고.
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다)이고, 이는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬설파닐, C1-3-알킬설포닐, 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되어 있지 않으며,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있고,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  11. 제9항에 있어서,
    A, R1, R2, R4, R5 및 B가 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-C1-2-알킬 또는 이미다졸릴-C1-2-알킬 그룹{이는 헤테로아릴 잔기에서 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 카복시 또는 C1-3-알킬옥시카보닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다}이며,
    위에서 언급한 정의에 포함되며 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 언급한 디알킬화 그룹의 알킬 그룹들이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    위에서 언급한 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있는, 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  12. 제3항에 있어서, 그룹 X1이 메틸렌 그룹인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  13. 제3항에 있어서, 그룹 X1이 카보닐 그룹인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  14. 제3항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 X3이 메틸렌 그룹인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  15. 제3항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 X3이 카보닐 그룹인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  16. 제3항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 X4가 산소 원자인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  17. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 그룹
    Figure 112012013109034-pct00333
    인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  18. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 그룹
    Figure 112012013109034-pct00334
    인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  19. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 그룹
    Figure 112012013109034-pct00335
    인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  20. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 염소 원자인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  21. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 브롬 원자인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  22. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 에티닐 그룹인 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
  23. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물에 상응하는 화학식 I의 치환된 카복실산 아미드.
    화학식 Ia
    Figure 112012013109034-pct00336
  24. 제3항에 있어서, 화학식 I
    Figure 112012013109034-pct00339
    을 갖는,
    (1) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
    (2) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-벤즈아미드,
    (3) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(피롤리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
    (4) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    (5) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (6) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (7) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (8) 4-(아제판-2-온-1-일)-3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-벤즈아미드,
    (9) 4-(아제판-2-온-1-일)-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    (10) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
    (11) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메틸설파닐-프로필]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-3-니트로-벤즈아미드,
    (12) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-벤즈아미드,
    (13) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,4]옥사제판-5-온-4-일)-벤즈아미드,
    (14) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
    (15) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (16) N-[(1R,2S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (17) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (18) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
    (19) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-([1,3]-옥사지난-2-온-3-일)-벤즈아미드,
    (20) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    (21) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
    (22) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-부틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (23) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-([1,3]옥사제판-2-온-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    (24) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
    (25) N-[(1R)-1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (26) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (27) N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시-프로필]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (28) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메틸설파닐-에틸]-3-메틸-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (29) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-3-메틸-4-(티오모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (30) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(모르폴린-3-온-4-일)-벤즈아미드,
    (31) 3-클로로-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아지난-2-일)-벤즈아미드,
    (32) N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(1,1-디옥소-[1,2]티아제판-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
    (33) 3-브로모-N-[(1S)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드,
    (34) 3-브로모-N-[(1R)-1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드 또는
    (35) N-[1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(푸란-2-일)-메틸]-3-메틸-4-(피페리딘-2-온-1-일)-벤즈아미드인 치환된 카복실산 아미드, 이의 호변이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 또는 이의 염.
  25. 제3항 내지 제13항 및 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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