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JP5560202B2 - Ｐ２ｙ１２拮抗薬としてのピラゾール−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Ｐ２ｙ１２拮抗薬としてのピラゾール−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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JP5560202B2
JP5560202B2 JP2010540047A JP2010540047A JP5560202B2 JP 5560202 B2 JP5560202 B2 JP 5560202B2 JP 2010540047 A JP2010540047 A JP 2010540047A JP 2010540047 A JP2010540047 A JP 2010540047A JP 5560202 B2 JP5560202 B2 JP 5560202B2
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Description

本発明は式Ｉ
Figure 0005560202
 (式中、R1、R2、Z、A、B、D、Q、J、V、GおよびMは下記で定義される意味を有する)の化合物に関する。式Ｉの化合物は有用な薬理活性化合物である。それらは血小板において強力な抗凝集作用、すなわち抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心臓血管疾患の治療および予防に適している。それらは血小板ADP受容体P2Y12の可逆性拮抗薬であり、一般に血小板ADP受容体P2Y12の望ましくない活性化が存在する症状、あるいは血小板ADP受容体P2Y12の阻害を目的とする治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、それらの特に薬剤における活性成分としての使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
先進工業国において、血栓性合併症は主要な死因の一つである。病的血栓形成を伴う症状の例には深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、静脈血栓症、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎動脈塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、子癇前症／子癇および血栓性血小板減少性紫斑病がある。血管内器具およびプロテーゼの挿入、頸動脈血管内膜切除術、血管形成術、CABG(冠動脈バイパス移植)手術、血管移植手術およびステント留置術を含む侵襲的処置の間またはその後にも、血栓性および再狭窄合併症が起こりうる。
血小板の接着および凝集はこれらの血管内血栓性イベントにおいて重要な役割を担う。血小板は循環細胞および血管内壁を覆っている損傷した内皮細胞から放出されるメディエーターにより、またはコラーゲンのような露出した内皮下マトリックス分子により、または血液凝固カスケードで生成するトロンビンにより活性化されうる。さらに、血小板は罹患血管において高せん断血流の条件下で活性化されうる。活性化後、通常は血管内で自由に循環する血小板および他の細胞は血管の損傷部位に蓄積して血栓を形成し、より多くの血小板を成長する血栓に動員する。この過程の間に、血栓は動脈の血管を部分的または完全に閉塞させるのに十分な大きさまで成長することができる。
静脈において、血栓は鬱血部で形成したり、血流を遅くしたりすることができる。これらの静脈血栓は一部が容易に分離するため循環系を移動する塞栓を形成することができる。これらの移動する塞栓は他の血管、例えば肺動脈または冠動脈を閉塞させることができ、それは肺または冠動脈塞栓症のような上記の病的転帰をもたらしうる。
要約すれば、静脈血栓では罹患および死亡は主に塞栓または血管の遠位閉塞後に生じるが、動脈血栓は局所的な閉塞により深刻な病的状態を引き起こす。
ADP(アデノシン5'−二リン酸)は血小板の活性化および凝集の重要なメディエーターで
あることが多くの研究により証明されている。したがって、それは動脈血栓形成の開始および進行において重要な役割を担っている(非特許文献1、2)。
コラーゲンおよびトロンビンのような種々の物質により活性化されると、ADPは血管系の血小板、さらに損傷した血液細胞、内皮または組織から放出される。ADPが誘導する血小板の凝集はそれがヒト血小板の細胞膜で発現する2種の特異的なGタンパク質結合受容体：P2Y1およびP2Y12に結合することにより引き起こされる。これらの受容体に結合するADPはアデニリルシクラーゼの阻害、細胞内Ca2+の流入および動員のような細胞内シグナル伝達経路の調節、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)の活性化、形態変化、他のメディエーターの分泌および血小板の凝集を誘発する(非特許文献3)。ADPによる活性化はより多くの血小板の動員および存在する血小板凝集体の安定化をもたらす。P2Y1受容体の活性化は細胞内貯蔵部位からのカルシウム動員、血小板形態変化および凝集の開始を引き起こす。
ADPによる P2Y12受容体(HORK3、P2RY12、SP1999、P2TAC、P2TまたはP2YACとも呼ばれる)の活性化はアデニリルシクラーゼの阻害およびPI3Kの活性化を引き起こす。P2Y12の活性化は血小板の分泌および血小板凝集体の安定化に必要である(非特許文献4、5)。
抗血栓活性を示すADP依存性血小板凝集の直接的または間接的に作用する合成阻害剤について幾つか報告されている。
経口的に活性なチエノピリジン、チクロピジンおよびクロピドグレルはP2Y12受容体と共有結合的に反応し、生体内で非可逆性の血小板阻害を引き起こす。それらはまた、放射性標識ADP受容体アゴニスト2−メチルチオアデノシン5'−二リン酸と血小板の結合や他のADP依存性イベントを阻害する(非特許文献6)。
Houilleら(特許文献1、2)は血小板ADP受容体の阻害による抗血栓剤として有用なピラゾリジンジオン誘導体を開示している。Caroffら(特許文献3)はピリミジン誘導体およびそれらのP2Y12受容体拮抗薬としての使用を開示している。
しかしながら、その血小板ADP受容体において内因性ADPと拮抗する有効なP2Y12拮抗薬である他に、そのような拮抗薬はさらに他の有利な特性、例えば血漿および肝臓中での安定性やその受容体活性化作用または拮抗作用は意図されない他の受容体に対する選択性を有することが望ましい。有効であり、さらに上記の利点も有する他の低い分子量のP2Y12拮抗薬が必要とされている。
WO 2005/000281 WO 2005/002574 WO2006/114774
MaffrandらのThromb. Haemostas., 59, 225〜230(1988年) HerbertらのArterioscl. Thromb., 13, 1171〜1179(1993年) DangelmaierらのThromb. Haemost., 85, 341〜348(2001年) GachetのThromb. Haemost., 86, 222〜232(2001年) AndreらのJ. Clin. Invest., 112, 398〜406(2003年) SaviらのThromb Haemost., 84, 891〜896(2000年)
本発明は良好なP2Y12拮抗薬活性を示し、高い生物学的利用能を有する好ましい薬剤である式Ｉの新規なピラゾール誘導体を提供することにより上記必要性を満たす。
したがって、本発明はすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ
Figure 0005560202
 ［式中、Dは1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する3−〜15−員の複素環式基(ここで前記複素環式基は単環式または二環式であり、そして前記複素環式基は未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
3) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、または
4) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)であり；
Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
2) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−NR10−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、または
15) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−であり、ここで前記ヘテロシクリルは単環式または二環式であり、3〜15個の環炭素原子を含有し、1個またはそれ以上の前記環炭素原子は窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され、そして前記アルキル基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたは−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHにより一、二または三置換され；
Jは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
11) −(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
12) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
15) −(C0−C4)−アルキレン−R22、
16) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
17) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C7)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
18) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
19) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
Zは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
2) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、または
15) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−であり；
Aは1) 共有結合、
2) −(C1−C8)−アルキレン−、
3) −(C2−C10)−アルケニレン−、または
4) −(C3−C8)−シクロアルキレン−であり；
Bは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル、
3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
4) −(C2−C10)−アルキニル、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキル、
7) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
8) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
10) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
13) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
15) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
16) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキル、
17) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
18) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、
19) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキル、
20) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキル、
21) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、または
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
Vは単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
Gは1) 共有結合、
2) −(C2−C10)−アルケニル−、
3) −(C2−C10)−アルキニル−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、または
21) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−であり、前記ヘテロシクリルは単環式または二環式であり、3〜15個の環炭素原子を含有し、1個またはそれ以上の前記環炭素原子は窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され、そして前記アルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたは−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHにより一、二または三置換され；
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
3) −(C1−C8)−アルキレン−N(R10)2、
4) −C(O)−O−R12、
5) −C(O)−N(R11)−R12、
6) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
7) −(C6−C14)−アリール(前記アリールは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
8) 単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
R1は水素原子、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R10または−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10であり；
R2は1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
6) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり、あるいは
2個の−OR10基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
2個の−(C1−C6)−アルキル基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員のシクロアルキル環を形成することができ；
R3は1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
4) ＝O、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
c) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
d) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
e) −CF3、または
f)−CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
10) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
14) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
15) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
16) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン]−R13(ここで前記アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換され、
17) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル]−R13(ここで前記アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換され、
18) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
19) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
20) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
21) −(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
22) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
25) −(C0−C4)−アルキレン−SOu−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R10(ここでuは1または2である)、
26) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
27) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
28) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記ヘテロシクリルは互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
29) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
30) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
31) −(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
32) −(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R4は1) 水素原子、
2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −CN、
7) −NO2、
8) −S−CH3、
9) −SO2−NH2、または
10) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルであり；
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −O−R17、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
7) −(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アルキレンおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13により一、二または三置換される)、または
8) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記ヘテロシクリルは単環式または二環式であり、3〜15個の環炭素原子を含有し、1個またはそれ以上の前記環炭素原子は窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−、5−、6−、7−または8−員の単環式複素環式環を形成し、そして前記環は未置換であるか、または環原子の数に応じてR13により1、2、3または4回置換され；
R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C2−C10)−アルケニル−、−(C2−C10)−アルキニル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−R22、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C8)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、−OH、−O−R15、−C(O)−R10、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−NH−C(O)−O−R10、−(C1−C3)−フルオロアルキル、NH−C(O)−NH−R10、−NO2、−CN、＝O、−CF3、−O−CF3、−Si−(CH3)3、S−R10、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17または−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17であり；
R14は水素、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C2−C10)−アルケニル、−(C2−C10)−アルキニル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OH、−(C1−C4)−ア
ルキレン−C(O)−NH2、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−N(R18)−R21、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−N(R18)−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキルまたは−N(R18)−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、前記R18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により一、二または三置換される−(C3−C6)−シクロアルキルを形成し；
R17は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環はそれぞれ未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換され；
R20は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルであり；そして
R22は次の一覧表
Figure 0005560202
 (ここでMeはメチルである)からの基である］の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、Dは1) アクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサチエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択される3−〜15−員の複素環式基(ここで前記複素環式基は未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルから選択され、前記アリール基は未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
3) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、または
4) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)であり；
Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
2) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−NR10−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、または
15) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−であり、ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され、そして前記アルキル基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたは−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHにより一、二または三置換され；
Jは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17(ここで前記−(C1−C4)−アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR15により一、二または三置換される)、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
11) −(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
12) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
15) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
16) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C7)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
17) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは上記で定義された通りであり、互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
18) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
Zは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
2) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、または
15) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−であり；
Aは1) 共有結合、
2) −(C1−C8)−アルキレン−、
3) −(C2−C10)−アルケニレン−、または
4) −(C3−C8)−シクロアルキレン−であり；
Bは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル、
3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
4) −(C2−C10)−アルキニル、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキル、
7) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
8) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
10) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
13) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
15) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
16) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキル、
17) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
18) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、
19) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキル、
20) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキル、
21) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、または
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
Vは単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
Gは1) 共有結合、
2) −(C2−C10)−アルケニル−、
3) −(C2−C10)−アルキニル−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17) −(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19) −(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、または
21) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−であり、前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され、そして前記アルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたは−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHにより一、二または三置換され；
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
3) −(C1−C8)−アルキレン−N(R10)2、
4) −C(O)−O−R12、
5) −C(O)−N(R11)−R12、
6) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
7) −(C6−C14)−アリール(前記アリールは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
8) 単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
R1は水素原子、ハロゲン、−(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R10または−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10であり；
R2は1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
6) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり、あるいは
2個の−OR10基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
2個の−(C1−C6)−アルキル基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員のシクロアルキル環を形成することができ；
R3は1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
4) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
c) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
d) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
e) −CF3、または
f)−CHF2である)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、または
6) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールは上記で定義された通りであり、互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R4は1) 水素原子、
2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −CN、
7) −NO2、
8) −S−CH3、
9) −SO2−NH2、または
10) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルであり；
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −O−R17、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
7) −(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここで前記アルキレンおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13により一、二または三置換される)、または
8) −(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン、1,2−ジアザパン、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、オキサゼピン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、1,2,4−トリアジナンおよび1,3,5−トリアジナンから選択される4−、5−、6−、7−または8−員の単環式複素環式環を形成し、そして前記環は未置換であるか、または環原子の数に応じてR13により1、2、3または4回置換され；
R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C2−C10)−アルケニル−、−(C2−C10)−アルキニル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C8)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、−OH、−O−R15、−C(O)−R10、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−NH−C(O)−O−R10、−(C1−C3)−フルオロアルキル、NH−C(O)−NH−R10、−NO2、−CN、＝O、−CF3、−O−CF3、−Si−(CH3)3、S−R10、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17または−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17であり；
R14は水素原子、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C2−C10)−アルケニル、−(C2−C10)−アルキニル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OH、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH2、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−N(R18)−R21、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−N(R18)−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキルまたは−N(R18)−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、前記R18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により一、二または
三置換される−(C3−C6)−シクロアルキルを形成し；
R17は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環はそれぞれ未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換され；そして
R20は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキルである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、Dは1) アクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサチエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択される3−〜15−員の複素環式基(ここで前記複素環式基は未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、前記アリール基は未置換であるか、またはR4により1、2、3または4回置換される)、
3) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、または
4) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)であり；
Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
4) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、または
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−であり；
Jは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
4) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C7)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
Zは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
2) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、または
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−であり；
Aは1) 共有結合、
2) −(C1−C8)−アルキレン−、
3) −(C2−C10)−アルケニレン−、または
4) −(C3−C8)−シクロアルキレン−であり；
Bは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル、
3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
10) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、または
11) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
Vは単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
Gは1) 共有結合、
2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、または
4) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−であり；
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
3) −C(O)−O−R12、
4) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
5) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
6) 単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
R1は水素原子であり；
R2は水素原子であり；
2個の−OR10基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
2個の−(C1−C6)−アルキル基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、または互いに独立してR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員のシクロアルキル環を形成することができ；
R3は1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
4) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
c) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
d) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
e) −CF3、または
f)−CHF2である)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、または
6) −(C0−C4)−アルキレン−フェニル(ここで前記フェニルは互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R4は1) 水素原子、
2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −CN、
7) −NO2、
8) −S−CH3、または
9) −SO2−NH2であり；
R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
4) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン、1,2−ジアザパン、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、オキサゼピン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、1,2,4−トリアジナンおよび1,3,5−トリアジナンから選択される4−、5−、6−、7−または8−員の単環式複素環式環を形成し、そして前記環は未置換であるか、または環原子の数に応じてR13により1、2、3または4回置換され；
R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20または−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
R14は水素原子、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OHまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、前記R18は水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；そして
R20は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉの化合物およびその生
理学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、Dは1) チアゾリル、
2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、前記アリール基は未置換であるか、またはR4により1または2回置換される)、
3) −(C3−C6)−シクロアルキル、または
4) −(C1−C4)−アルキルであり；
Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
2) −(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
3) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−、
4) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−、または
5) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−であり；
Jは1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一または二置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
4) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
Z−Aは−O−(C1−C8)−アルキレン−または−O−(C3−C8)−シクロアルキレン−から選択される基を形成し、前記基は酸素原子を通してピラゾール基に、そしてアルキレンまたはシクロアルキレン炭素原子によりBに結合しており、
Bは1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル、
3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
10) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、または
11) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
Vはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニルまたはトリアジナニルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
Gは1) 共有結合、
2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−、または
4) −S−であり；
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
3) −C(O)−O−R12、
4) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
5) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
6) ベンゾイソキサゾリル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルから選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、またはR14により置換される)であり；
R1は水素原子であり；
R2は水素原子であり；
R3は1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
4) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は水素原子または−(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、または
6) −(C0−C4)−アルキレン−フェニル(ここで前記フェニルは互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；
R4は1) 水素原子、
2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4) ハロゲン、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −CN、
7) −NO2、
8) −S−CH3、または
9) −SO2−NH2であり；
R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
4) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)であり；あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってから選択される複素環式環を形成し、そして前記環は未置換であるか、またはR13により1、2または3回置換され；
R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20または−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
R14は水素原子、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OHまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、前記R18は水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；そして
R20は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は直線状、例えば直鎖状、または分枝鎖状である炭化水素基を意味する。「−(C1−C8)−アルキル」または「−(C1−C8)−アルキレン」の例は1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレン、ヘプチルまたはオクチル、すべてのこれらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、第2ブチル、第3ブチル、第3ペンチル、第2ブチルである。「−(C0−C8)−アルキル」または「−(C0−C8)−アルキレン」なる用語はそれぞれ−(C1−C8)−アルキルまたは−(C1−C8)−アルキレンについて定義されたような1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し、「−C0−アルキル」または「−C0−アルキレン」なる用語はそれぞれ共有結合を意味する。「−(C2−C10)−アルケニル」または「−(C2−C10)−アルケニレン」なる用語は2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、前記アルキル基は鎖長に応じて1、2または3個の二重結合を含有する。そのような基の例はビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(＝アリル)、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニルまたは1,3−ペンタジエニルのような基である。
「−(C2−C10)−アルキニル」または「−(C2−C10)−アルキニレン」なる用語は2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、前記アルキル基は鎖長に応じて1、2または3個の三重結合を含有し、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル(＝プロパルギル)または2−ブチニルである。
「−(C3−C8)−シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。
「−(C3−C7)−シクロアルケニル」なる用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクチルのような1個の二重結合を有し、3、4、5、6または7個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。
「6−〜14−員のアリール」または「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に6〜14個の炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。その例はフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチルおよび2−ナフチル、ビフェニリル、例えば2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、特にフェニル基は好ましいアリール基である。
「1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基」なる用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、[1,3,4]オキサチアジナン、3,3−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−2,4−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン、1,1−ジオキシドチオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールのような化合物から誘導される複素環構造を意味する。
「単環式、二環式または三環式の4−〜15−員のヘテロアリール」または「−(C4−C15)−ヘテロアリール」なる用語は4〜15個の環炭素原子の1個またはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換される芳香族(C4−C15)−アリール環を意味する。その例はアゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、β−カルボリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、プリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。
「単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリル」または「−(C3−C15)−ヘテロシクリル」なる用語は3〜15個の環炭素原子の1個またはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換される複素環、例えばアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサチエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルを意味する。
「R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−または8−員の単環式複素環式環を形成することができ、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる」なる表現はアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン、1,2−ジアザパン、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、オキサゼピン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、1,2,4−トリアジナンおよび1,3,5−トリアジナンのような複素環構造を意味する。
「−(C1−C3)−フルオロアルキル」なる用語は1〜3個の炭素原子で構成される部分的または完全にフッ素化されたアルキル基を意味し、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fのような基から誘導される。
「−(C1−C3)−フルオロアルキレン」なる用語は1〜3個の炭素原子で構成される部分的または完全にフッ素化されたアルキレン基を意味し、−CF2−、−CHF−、−CHF−CHF2−、−CHF−CHF−、−CH2−CF2−、−CH2−CHF−、−CF2−CF2−、−CF2−CHF−、−CH2−CHF−CF2−、−CH2−CHF−CHF−、−CH2−CH2−CF2−、−CH2−CH2−CHF、−CH2−CF2−CF2−、−CH2−CF2−CHF−、−CHF−CHF−CF2−、−CHF−CHF−CHF−、−CHF−CH2−CF2−、−CHF−CH2−CHF−、−CHF−CF2−CF2−、−CHF−CF2−CHF−、−CF2−CHF−CF2−、−CF2−CHF−CHF−、−CF2−CH2−CF2−、−CF2−CH2−CHF−、−CF2−CF2−CF2−または−CF2−CF2−CHFのような基から誘導される。
「2個の−(C1−C6)−アルキル基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって5−または6−員のシクロアルキル環を形成することができる」なる表現はシクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。
「2個の−OR10基が隣接する原子と結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって5−または6−員の環を形成することができる」なる表現は1,3−ジオキソール環および2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環のような構造を意味する。
「＝O」なる用語はカルボニル(−C(O)−)またはニトロソ(−N＝O)のような基を意味する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素である。
式Ｉの化合物に存在する光学的に活性な炭素原子は互いに独立してR配置またはS配置を有する。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明は2種または3種以上の式Ｉの立体異性体の混合物、およびすべての比率の立体異性体混合物を包含する。式Ｉの化合物がE異性体またはZ異性体(すなわちシス異性体またはトランス異性体)として存在する場合、本発明は純粋なE異性体および純粋なZ異性体の両方、並びにすべての比率のE／Z混合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
E／Z異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は慣用の方法により、例えばキラル相のクロマトグラフィーにより、または分割により、例えば光学的に活性な酸または塩基で得られるジアステレオマー塩の結晶化により2種のエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、または立体選択的反応を使用することにより得ることもできる。
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は生理学的に許容される非毒性の塩、特に薬学的に利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシル基COOHを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、さらにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容される第4アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸と酸付加塩を生成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含有する式Ｉの化合物は両性イオン(ベタイン)として存在することもでき、これらも本発明に包含される。
式Ｉの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式Ｉの化合物を溶媒または分散剤中で無機酸または有機酸と化合させることにより、あるいはカチオン交換またはアニオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、生理学的許容性が低いために薬剤で直接使用するのには適していないが、例えば式Ｉの化合物のさらなる化学的変更を行なうための中間体として、または生理学的に許容される塩を製造するための出発物質として好適である式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物、またはアルコールとの付加物を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体および変種、例えばプロドラッグ、保護形態および他の生理学的に許容される誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換することができる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護形態に関する。式Ｉの化合物の好適なプロドラッグ、すなわち例えば溶解度、有効利用率または作用の持続時間に関して所望の方法で改善される特性を有する化学的に改変された式Ｉの化合物の誘導体は当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳しい情報は一般文献、例えばDesign of Prodrug, H. Bundgaard編, Elsevier(1985年)；FleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews, 19, 115〜130(1996年)；H. BundgaardのDrugs of the Future, 16, 443(1991年)；またはB. Testa, J. M. MayerのHydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley−VCH(2003年)に記載されており、それらはすべて参照により本明細書に加入される。式Ｉの化合物の好適なプロドラッグは特にアシル化可能な窒素を含有する基、例えばアミノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグ、さらに式Ｉの化合物に存在するカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグにおいて、このような基の窒素原子上の１個またはそれ以上、例えば1または2個の水素原子はアシル基またはカルバメート、好ましくは−(C1−C6)−アルキルオキシカルボニル基と置換される。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグの好適なアシル基およびカルバメート基は例えばRp1−CO−およびRp2O−CO−基(ここでRp1は水素、(C1−C18)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、(C6−C14)−アリール、ヘト−(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−またはヘト−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてRp2はRp1について定義された意味を有するが、水素ではない)である。
また、すべての好ましい式Ｉの化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物およびそれらの生理学的に許容される塩はそれらのプロドラッグと共に明らかに本発明の対象である。同様に、すべての好ましい式Ｉの化合物において、分子中に2回以上存在するすべての基は互いに独立して同一であるか、または異なっている。
式Ｉの化合物はよく知られており、当業者により理解される手順および技術を使用して製造することができる。式Ｉの化合物の製造に応用することができる一般合成手順において使用される出発物質または構成単位は当業者にとって容易に入手可能である。多くの場合、これらは商業的に入手可能であり、または文献に記載されている。他に、これらは文献に記載の手順と同様にして、あるいは本明細書に記載の手順により、またはそれと同様にして容易に入手可能な前駆化合物から製造することができる。
一般に、式Ｉの化合物は例えば収束合成の過程で式Ｉから逆合成的に誘導することができる2種またはそれ以上のフラグメントを結合させることにより製造することができる。さらに詳しくは、適当に置換された出発物質のピラゾール誘導体が式Ｉの化合物の製造において構成単位として使用される。商業的に入手できない場合、そのようなピラゾール誘導体はピラゾール環系を生成するためのよく知られている標準的な手順に従って製造することができる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのピラゾール合成はピラゾール系の様々な位置への種々の置換基の導入を可能にし、最終的に所望の置換パターンを有する式Ｉの分子に到達するために化学的に変更することができる。ピラゾールの化学的性質およびそれらを製造するための合成手順に関する多くの詳細および参照文献が記載されている包括的な概説の一つとしてJ. Eigueroの“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”；Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven；Elsevier 1996, Vol. 3；K. KirschkeのHouben−Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol. E8b Hetarene；T. NagaiらのOrg. Prep. Proced. Int., 25, 403(1993年)；M. ElnagdiらのHeterocycles, 23, 3121(1985年)；K. MakinoらのJ. Heterocycl. Chem., 35, 489(1998年)；K. MakinoらのJ. Heteterocycl. Chem., 36, 321(1999年)がある。
出発物質のピラゾール誘導体を商業的に入手できずに合成する必要がある場合、これは例えば上記のよく知られているピラゾール合成に従って行なうことができる。下記に本発明の実施態様において特に重要な手順を挙げて簡単に言及するが、それらは文献で包括的に議論された当業者によく知られている標準的な手順である。必ずしも明示されているわけではないが、特定の場合において位置異性体が下記反応の合成中に存在する。けれども、そのような位置異性体の混合物は例えば分取用HPLCのような最新の分離法により分離することができる。
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Figure 0005560202
特定のピラゾール合成において、出発物質の置換基に応じて位置異性体の混合物が得られるが、それは例えば分取用HPLCのような最新の分離法により分離することができる。
さらに、式Ｉのピラゾール環系で所望の置換基を得るために、ピラゾール合成中に環系に導入される官能基を化学的に修飾することができる。特に、ピラゾール環系に存在する置換基は様々な反応により修飾することができ、それにより所望の基が得られる。例えば、4−位に水素原子を有するピラゾールはエステル基を有するピラゾールの関連する位置でのケン化とその後の脱カルボキシル化により得ることもできる。さらに、3−位、4−位および5−位のカルボン酸基および酢酸基をカルボン酸の鎖延長のための通常の反応によりそれらの類似体に変換することができる。ハロゲン原子を例えば下記の文献に記載のような手順に従って3−位、4−位および5−位に導入することができる。ピラゾールのフッ素化のために、N−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリフレートが試薬として選択される(T. Umemoto、S. Fukami、G. Tomizawa、K. Harasawa、K. Kawada、K. TomitaのJ. Am. Chem. Soc., 112, 8563(1990年)；K. MankoらのJ. Fluorine Chem., 39, 435(1988年)；R. StorerらのNucleosides Nucleotides, 18, 203(1999年)を参照)。しかしながら、必要に応じて他の適当なフッ素化試薬を使用することもできる。ピラゾールの塩素化、フッ素化または沃素化はハロゲン原子との反応により、あるいはNCS、NBSまたはNISおよび当業者によく知られている多くの他の試薬を使用することにより行なうことができる。さらに、適当な方法は例えばM. Rodriguez−FrancoらのTetrahedron Lett. 42, 863(2001年)；J. PawlasらのJ. Org. Chem., 65, 9001(2000年)；Y. HuangらのOrg Lett., 2, 2833(2000年)；W. HolzerらのJ. Heterocycl. Chem., 32, 1351(1995年)；N. KudoらのChem. Pharm. Bull., 47, 857(1999年)；G. AuzziらのFarmaco, Ed Sci., 34, 743(1979年)；K. MorimotoらのJ. Heterocycl. Chem., 34, 537(1997年)；D. JeonらのSynth. Commun., 28, 2159(1998年)に記載されている。
反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは3−位および／または4−位および／または5−位に導入される。選択的なハロゲン／金属交換、または選択的な水素／金属交換による金属化とその後の幅広い求電子試薬との反応によって、様々な置換基を複素環核に導入することができる(M. R. GrimmettのHeterocycles, 37, 2087(1994年)；V. D. GardnerらのJ. Heterocycl. Chem., 21, 121(1984年)；D. ButlerらのJ. Org. Chem., 36, 2542(1971年))。とりわけ、相当するピラゾロンはハロゲン原子を導入するための有用な前駆体である。例えば、1H−ピラゾール−3−オールは例えばオキシ塩化リンを使用して5−クロロ−1H−ピラゾールに変換することができる。5−ブロモ−1H−ピラゾールはオキシ臭化リン、三臭化リンまたは五臭化リンを使用して同様の標準的な手順により1H−ピラゾール−3−オールから得ることができる。
ピラゾール構造に存在するハロゲン、ヒドロキシ基(トリフレートまたはノナフレートを経て)または第1アミン(ジアゾニウム塩を経て)または相当するスタンナンへの相互変換後、またはボロン酸を様々な他の官能基、例えば−CN、−CF3、−C2F5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に遷移金属、例えばパラジウムまたはニッケル触媒、または銅塩および例えば下記で言及されるような試薬を使用して変換することができる(F. Diederich、P. StangのMetal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH(1998年)；M. Beller、C. BolmのTransition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH(1998年)；J. TsujiのPalladium Reagents and Catalysts, Wiley(1996年)；J. HartwigのAngew. Chem., 110, 2154(1998年)；B. Yang、S. BuchwaldのJ. Organomet. Chem., 576, 125(1999年)；T. Sakamoto、K. OhsawaのJ. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2323(1999年)；D. Nichols、S. Frescas、D. Marona−Lewicka、X. Huang、B. Roth、G. Gudelsky、J. NashのJ. Med. Chem., 37, 4347(1994年)；P. Lam、C. Clark、S. Saubern、J. Adams、M. Winters、D. Chan、A. CombsのTetrahedron Lett., 39, 2941(1998年)；D. Chan、K. Monaco、R. Wang、M. WintersのTetrahedron Lett., 39, 2933(1998年)；V. Farina、V. Krishnamurthy、W. ScottのThe Stille Reaction, Wiley(1994年)；F. QingらのJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3053(1997年)；S. BuchwaldらのJ. Am. Chem. Soc., 123、7727(2001年)；S. KangらのSynlett, 3, 427(2002年)；S. BuchwaldらのOrganic Lett., 4, 581(2002年)；T. FuchikamiらのTetrahedron Lett., 32, 91(1991年)；Q. ChenらのTetrahedron Lett., 32, 7689(1991年)；M. R. Netherton、G. C. FuのTopics in Organometallic Chemistry, 14, 85〜108(2005年)；A. F. Littke、G. F. FuのAngew. Chem. Int. Ed., 41, 4176〜4211(2002年)；A. R. Muci、S. L. BuchwaldのTopics in Current Chemistry, 219, 131〜209(2002年))。
例えば、ニトロ基は硫化物、亜ジチオン酸塩、水素化複合体のような様々な還元剤を使用して、または接触水素化によりアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は式Ｉの化合物の合成の後半に行なうこともでき、さらにニトロ基のアミノ基への還元は他の官能基で行なわれる反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させる時または特定の基を水素化する時に行なうこともできる。これらの基を導入するために、アミノ基をアルキル化の標準法に従って例えばハロゲン化(置換)アルキルとの反応により、またはアシル化の標準法に従ってカルボニル化合物の還元的アミノ化により、例えば酸塩化物、酸無水物、活性エステルなどのような活性カルボン酸誘導体との反応により、または活性化剤の存在下でカルボン酸との反応により、またはスルホニル化の標準法に従って例えば塩化スルホニルとの反応により修飾することができる。
ピラゾール核に存在するエステル基を相当するカルボン酸に加水分解して、それを活性化後に標準条件下でアミンまたはアルコールと反応させることができる。さらに、これらのエステルまたは酸基を多くの標準法により相当するアルコールに還元することができる。ピラゾールに存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に分解可能なエーテル基を分解してヒドロキシ基を得、それを種々の物質、例えばヒドロキシ基と他の基の置換を可能にするエーテル化剤または活性化剤と反応させることができる。硫黄を含有する基も同様に反応させることができる。
合成の過程で平行合成法を使用してピラゾール環系に結合しているR100またはR102基を修飾するために、様々な反応の他にパラジウム、ニッケルまたは銅触媒反応が極めて有用である。そのような反応は例えばF. Diederich、P. StangのMetal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH(1998年)；M. Beller、C. BolmのTransition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH(1998年)；J. TsujiのPalladium Reagents and Catalysts, Wiley(1996年)；J. HartwigのAngew. Chem., 110, 2154(1998年)；B. Yang、S. BuchwaldのJ. Organomet. Chem., 576, 125(1999年)；P. Lam、C. Clark、S. Saubern、J. Adams、M. Winters、D. Chan、A. CombsのTetrahedron Lett., 39, 2941(1998年)；D. Chan、K. Monaco、R. Wang、M. WintersのTetrahedron Lett., 39, 2933(1998年)； J. Wolfe、H. Tomori、J. Sadight、J. Yin、S. BuchwaldのJ. Org. Chem., 65, 1158(2000年)；V. Farina、V. Krishnamurthy、W. ScottのThe Stille Reaction, Wiley(1994年)；S. BuchwaldらのJ. Am. Chem. Soc., 123、7727(2001年)；S. KangらのSynlett, 3, 427(2002年)；S. BuchwaldらのOrganic Lett., 4, 581(2002年)に記載されている。
さらに、官能基の変換に関する前記反応は一般に反応に関する詳細と主要な典拠文献が載っているM. Smith、J. MarchのMarch's Advanced Organic Chemistry, Wiley−VCH(2001年)のような有機化学のテキストブックおよびHouben−Weylの“Methoden der Organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany、または“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York、またはR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations”, Wiley−VCH, 第2版(1999年)；B. Trost、I. Fleming(編)のComprehensive Organic Synthesis, Pergamon(1991年)；A. Katritzky、C. Rees、E. ScrivenのComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science(1996年)のような論文に幅広く記載されている。本発明の場合は官能基がピラゾール環に結合しているという事実により、特定の場合には反応条件を特異的に適合させること、または原則として変換反応に使用することができる様々な試薬から特定の試薬を選択すること、または他に所望の変換を達成するための特定の手段を取ること、例えば保護基技術を使用することが必要になるかもしれない。しかしながら、そのような場合に適当な別の反応および反応条件を見い出すことは当業者に何の問題も引き起こさない。
式Ｉの化合物のピラゾール環の5−位の基に存在する構造要素およびピラゾール環の3−位に存在するCOR102基は上記で説明した方法を使用して、それ自体当業者によく知られている手順を使用する下記に示される方法のような平行合成法を使用する連続した反応工程により出発物質のピラゾール誘導体に導入することができる。
Figure 0005560202
R102基を式IIの化合物に例えば相当する式IIのカルボン酸を式HR102の化合物と縮合させることにより導入して式IIIの化合物を得ることができる。ここで、HR102は式IV
Figure 0005560202
 のアミンである。
このようにして得られた式IIIの化合物はすでに所望の最終基を含有することができ、すなわちR102およびR100基はそれぞれ式Iで定義されたような式ＶおよびVI
Figure 0005560202
 の基であり、または場合によりこのようにして得られた式IIIの化合物においてR102基またはR102およびR100基はそれぞれ式VおよびVIの基に変換されて所望の式Ｉの化合物が得られる。
したがって、式IVに含まれるR102基やV'、G'、Q'、J'およびM'基はそれぞれ上記で定義された式Ｖの基の意味を有することができ、さらに式IVの基において官能基はその後式Ｖの最終基に変換することができる基の形態で存在することもでき、すなわち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造過程において一般にそれぞれの合成工程で望ましくない反応または副反応を減少または防止する官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、または合成上の問題に応じて保護基により官能基を一時的にブロックすることが有利または必要である。そのような戦略は当業者によく知られている(例えばGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, Wiley(1991年)またはP. KocienskiのProtecting Groups, Thieme(1994年)を参照)。前駆体基の例はシアノ基およびニトロ基である。シアノ基は後の工程でカルボン酸誘導体に、または還元によりアミノメチル基に変換することができる。ニトロ基は接触水素化のような還元によりアミノ基に変換することができる。保護基は固相の意味を有することもでき、固相からの分解は保護基の除去を意味する。そのような技術の使用は当業者に知られている(Burgess K(編)のSolid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley(2000年))。例えば、フェノール性ヒドロキシ基を保護基として働くトリチル−ポリスチレン樹脂に結合させることができ、その分子は合成の後半でTFAまたは他の酸で処理することによりこの樹脂から分解される。
式IIおよびIIIの化合物のR100基は最終的には式Ｉの所望の標的分子に存在する上記で定義されたような式VIの基を示すことができ、あるいはその後式VIの基に変換することができる基、例えば前駆体基、または官能基が保護形態で存在する式VIの基の誘導体を示すことができ、あるいはR100は水素、酸素原子、窒素、硫黄原子またはピラゾール環の前記原子をマスキングする保護基を示すことができる。
同一であるか、または異なっている式IIの化合物のR101基は例えばヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシであり、すなわち式IIの化合物に存在するCOR101基は例えば遊離カルボン酸またはそのエステル、例えば式IIIの化合物のCOR102基のようなアルキルエステルである。COR101基は式HR102の化合物とのアミド生成を可能にする他のカルボン酸の活性誘導体であってもよい。COR101基は例えば酸塩化物、置換フェニルエステルまたはチオエステルのような活性エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混合酸無水物、例えば炭酸エステルまたはスルホン酸との混合酸無水物であってよい。これらの誘導体はすべてカルボン酸から標準法により製造することができ、標準条件下で式HR102のアミンと反応させることができる。式IIの化合物のCOR101を示すカルボン酸基COOHはピラゾール合成中にピラゾール系に導入されるエステル基から加水分解の標準法により得ることができる。
COR102基がアミド基である式Ｉの化合物はアミンおよびCOR101がカルボン酸基またはそのエステルまたはチオエステルである式IIの化合物から慣用のアミノ化反応により製造することができる。特にアミドの製造においてペプチド合成で使用される慣用のカップリング試薬を使用してCOR101がカルボン酸基である式IIの化合物を標準条件下でアミンの式HR102の化合物と縮合させることができる。そのようなカップリング試薬は例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)のようなカルボニルジアゾールおよび類似試薬、無水プロピルホスホン酸、O−((シアノ−(エトキシカルボニル) −メチレン)アミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド(BOP−Cl)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ブロモ−トリス−ピロリジンo−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Pybrop)およびその他多数である。
カルボン酸官能基の活性化はまた、好ましくは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを使用するカルボン酸基のペンタフルオロフェニルエステルへの変換により、またはペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸、t−ブチルペンタフルオロフェニルカーボネート、ビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル4−メチルベンゼンスルホネート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を使用することにより行なうことができる。例えば4−ニトロ−フェニルエステルまたは2−ニトロ−フェニルエステルのような他のフェニルエステルへの変換によるカルボキシル官能基の活性化もまた有効である。活性化およびその後の式IXの基との反応は通常、不活性溶媒または希釈剤、例えばDCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtBuエーテル、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、DMSO、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物の存在下、適当ならば例えばカリウムt−ブトキシド、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−エチルモルホリンのような塩基を加えて行なわれる。
Figure 0005560202
式Ｉのピラゾールに存在する式VIの基、式IIまたは式IIIのピラゾールに存在するR100基、あるいは式VIの基の中の官能基またはR100が保護形態または前駆体基の形態で存在する基が前工程中、例えばピラゾール核の合成中にまだ導入されていない場合、これらの基は例えばピラゾール系の5−位に当業者によく知られているアルキル化の標準法により導入することができる。そのような反応に使用される出発物質のピラゾール誘導体は5−位に酸素、窒素または硫黄原子を有する。前記原子のアルキル化は例えば標準条件下、好ましくはK2CO3、Cs2CO3、NaHまたはKOtBuのような塩基の存在下で式VIIまたは式R100−LGのアルキル化化合物を使用して行なうことができ、ここで式VIIのA'基または LG基に結合しているR100基の原子はアルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてLGは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。これらの標準法は例えばM. Smith、J. MarchのMarch's Advanced Organic Chemistry, Wiley−VCH(2001年)；Houben−Weylの“Methoden der Organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany、または“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York、またはR. C. Larockの“ Comprehensive Organic Transformations”, Wiley−VCH, 第2版(1999年)；B. Trost、I. Fleming(編)のComprehensive Organic Synthesis, Pergamon(1991年)のような論文に記載されている。LGは例えばアルキル化反応を達成するためによく知られているMitsunobu法(O. MitsunobuのSynthesis, 1(1981年))の条件下で、またはさらに有用な他の修正法(A. Tunoori、D. Dutta、G. GundaのTetrahedron Lett., 39, 8751(1998年)；J. Pelletier、S. KincaidのTetrahedron Lett., 41, 797(2000年)；D. L.Hughes、R. A.Reamer、J. J.Bergan、E. J. J.GrabowskiのJ. Am. Chem. Soc., 110, 6487(1998年)；D. J. Camp、I. D. JenkinsのJ. Org. Chem., 54, 3045(1989年)；D. Crich、H. Dyker、R. J. HarrisのJ. Org. Chem., 54, 257(1989年))により活性化されるヒドロキシ基であってもよい。
式Ｉのピラゾールに存在する式VIの基、式IIのピラゾールに存在するR100基、あるいは式VIの基の中の官能基またはR100が保護形態または前駆体基の形態で存在する基は例えばピラゾール系の5−位に当業者によく知られているピラゾールのアミノ化、エーテル化またはチオエーテル化で慣用の文献記載の方法により導入することができる。これらの反応において有用な適当に置換されたピラゾールはピラゾールの5−位に例えばハロゲン、トリフレート、ノナフレート、トシレート、アジドまたはジアゾニウム塩のような脱離基を有する。好ましくは、反応はK2CO3、Cs2CO3、NaHまたはKOtBuのような塩基の存在下で行なわれる。所望の変換はピラゾール構造の5−位に存在するハロゲン、ヒドロキシ基(トリフレートまたはノナフレートを経て)または第1アミン(ジアゾニウム塩を経て)または相当するスタンナンへの相互変換後、またはボロン酸で行なうことができ、様々な他の官能基、例えば−CN、−CF3、−C2F5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に遷移金属、例えばパラジウムまたはニッケル触媒、または銅塩および例えば下記で言及されるような試薬を使用して変換することができる(F. Diederich、P. StangのMetal−catalyzed Cross−coupling Reactions, Wiley−VCH(1998年)；M. Beller、C. BolmのTransition Metals for Organic Synthesis, Wiley−VCH(1998年)；J. TsujiのPalladium Reagents and Catalysts, Wiley(1996年)；J. HartwigのAngew. Chem., 110, 2154(1998年)；B. Yang、S. BuchwaldのJ. Organomet. Chem., 576, 125(1999年)；T. Sakamoto、K. OhsawaのJ. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2323(1999年)；D. Nichols、S. Frescas、D. Marona−Lewicka、X. Huang、B. Roth、G. Gudelsky、J. NashのJ. Med. Chem., 37, 4347(1994年)；P. Lam、C. Clark、S. Saubern、J. Adams、M. Winters、D. Chan、A. CombsのTetrahedron Lett., 39, 2941(1998年)；D. Chan、K. Monaco、R. Wang、M. WintersのTetrahedron Lett., 39, 2933(1998年)；V. Farina、V. Krishnamurthy、W. ScottのThe Stille Reaction, Wiley(1994年)；F. QingらのJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3053(1997年)；S. BuchwaldらのJ. Am. Chem. Soc., 123、7727(2001年)；S. KangらのSynlett, 3, 427(2002年)；S. BuchwaldらのOrganic Lett., 4, 581(2002年)；T. FuchikamiらのTetrahedron Lett., 32, 91(1991年)；Q. ChenらのTetrahedron Lett., 32, 7689(1991年)；M. R. Netherton、G. C. FuのTopics in Organometallic Chemistry, 14, 85〜108(2005年)；A. F. Littke、G. F. FuのAngew. Chem. Int. Ed., 41, 4176〜4211(2002年)；A. R. Muci、S. L. BuchwaldのTopics in Current Chemistry, 219, 131〜209(2002年))。
Figure 0005560202
同一であるか、または異なっている式VIIIの化合物のR103基は例えばヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシであり、すなわち式VIIIの基に存在する基は例えば遊離カルボン酸基またはそのエステル、例えばアルキルエステルである。これらの基は式IXの化合物とのアミド結合生成を可能にする他のカルボン酸基の活性誘導体であってもよい。A'−R103基は例えば塩化アシル、置換フェニルエステルのような活性エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アシルアジドまたは混合酸無水物、例えば炭酸エステルまたはスルホン酸との混合酸無水物であってよい。これらの誘導体はすべてカルボン酸基から標準法により製造することができ、標準条件下で式IXのアミンと反応させることができる。そのようなカップリング試薬は例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)のようなカルボニルジアゾールおよび類似試薬、無水プロピルホスホン酸、O−((シアノ−(エトキシカルボニル) −メチレン)アミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド(BOP−Cl)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ブロモ−トリス−ピロリジンo−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Pybrop)およびその他多数である。カルボン酸官能基の活性化はまた、好ましくは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを使用するカルボン酸基のペンタフルオロフェニルエステルへの変換により、またはペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸、t−ブチルペンタフルオロフェニルカーボネート、ビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル4−メチルベンゼンスルホネート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を使用することにより行なうことができる。例えば4−ニトロ−フェニルエステルまたは2−ニトロ−フェニルエステルのような他のフェニルエステルへの変換によるカルボキシル官能基の活性化もまた有効である。活性化およびその後の式IXの化合物との反応は通常、不活性溶媒または希釈剤、例えばDCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtBuエーテル、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、DMSO、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物の存在下、適当ならば例えばカリウムt−ブトキシド、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−エチルモルホリンのような塩基を加えて行なわれる。
式VIIIの基のA'−R103を示すカルボン酸基−COOHは例えばピラゾール合成中にピラゾール系に導入されるエステル基から加水分解または水素化のような脱保護の標準法により得ることができる。アミド結合の生成においてペプチド合成で使用される慣用のカップリング試薬を使用してA'−R103がカルボン酸基である式VIIIの基を標準条件下でアミンの式IXの化合物と縮合させることができる。
Figure 0005560202
このようにして得られた式VII、VIII、IXおよびXの基はすでに所望の最終基を含有することができ、すなわちZ'、A'、B'、V'、G'およびM'基はそれぞれ式Ｉで定義されたような式VおよびVIの基であり、または場合によりこのようにして得られた式IIIの化合物においてR102およびR100基はそれぞれ式VおよびVIの基に変換されて所望の式Ｉの化合物が得られる。したがって、その中に含まれる式VII、VIII、IXおよびX基はそれぞれ上記で定義された式VおよびVIの基の意味を有することができ、さらに式VII、VIII、IXおよびXの基はその後式VおよびVIの最終基に変換することができる基の形態で存在することもでき、すなわち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造過程において一般にそれぞれの合成工程で望ましくない反応または副反応を減少または防止する官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、または合成上の問題に応じて保護基により官能基を一時的にブロックすることが有利または必要である。そのような戦略は当業者によく知られている(例えばGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, Wiley(1991年)またはP. KocienskiのProtecting Groups, Thieme(1994年)を参照)。保護基は固相の意味を有することもでき、固相からの分解は保護基の除去を意味する。そのような技術の使用は当業者に知られている(Burgess K(編)のSolid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley(2000年))。
上記変換中に位置異性体が存在することもあるが、これらの位置異性体の混合物は例えば分取用HPLCのような最新の分離法により分離することができる。
本発明の化合物は血小板ADP P2Y12受容体の活性化で血小板凝集作用に拮抗する血小板ADP P2Y12受容体拮抗薬である。特に、それらは P2Y12受容体の非常に活性な拮抗薬である。それらはその活性化または阻害が望ましくない他の受容体の活性を実質的に阻害または促進しないため、特異的な血小板ADP受容体拮抗薬である。式Ｉの化合物の活性は例えば下記のアッセイで、あるいは当業者に知られている試験管内、生体外または生体内アッセイで定量することができる。例えば、化合物の P2Y12受容体と結合する能力はGachet, CらのBr. J. Haemotol., 91, 434〜444(1995年)およびMills, D. C.のThromb. Haemost.,
76, 835〜856(1996年)に記載の方法と同様にして、また下記のアッセイにより測定することができる。P2Y12結合親和性に関して、本発明の好ましい実施態様は記載したアッセイで定量してP2Y12結合親和性のIC50が1mM未満であり、(同じ濃度の拮抗薬を使用して)好ましくはその阻害または活性化が望ましくない血小板凝集および線維素溶解に関与する他の受容体の活性に実質的に影響を与えない化合物である。化合物のADPが誘発する血小板凝集を阻害する能力はR. G. HumphriesらのBr. J. Pharm., 第115巻、第1110〜1116頁(1995年)およびJ. F. MustardらのMethods in Enzymology, 第169巻, 第3頁に記載の方法と同様にして、また下記の方法により測定することができる。化合物の生体内または生体外の血栓形成を阻害する能力はJ. M. HerbertらのCardiovasc. Drug Rev., 11, 180〜198(1993年)またはJ. D. FoltsらのCirculation, 54, 365(1976年)に記載の方法と同様にして測定することができる。これらのアッセイの結果は明らかに本発明の化合物が血小板アデノシン二リン酸受容体の機能的拮抗薬であり、そのため血小板凝集および血栓形成を阻害するのに有用であることを証明している。
血小板ADP P2Y12受容体拮抗薬として、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグは、一般に血小板ADP P2Y12受容体の活性が役割を果たす、または望ましくない程度である、あるいは好ましくは P2Y12受容体を阻害することにより、または活性を低下させることにより影響を与えることができる、あるいはその予防、軽減または治癒のために血小板ADP P2Y12受容体の阻害または活性の低下が医師により求められる症状の治療および予防に適している。血小板ADP P2Y12受容体の阻害は血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を与え、血小板の解離を促進するため、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグは一般に血栓形成を減少させるのに、さらに血小板凝集の活性、したがって血液凝固系が役割を果たす、または望ましくない程度である、あるいは好ましくは血栓形成を減少させることにより影響を与えることができる、あるいはその予防、軽減または治癒のために血小板凝集系の活性低下が医師により求められる症状の治療および予防に適している。したがって、本発明の特定の内容は有効量の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグ、並びにその医薬製剤を投与することによる、特に患者の望ましくない血栓形成の減少または阻害である。
本発明はまた、薬剤(または医薬)として使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグ、並びに P2Y12受容体を阻害するための、あるいは血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を与え、血小板の解離、炎症反応を促進するための、あるいは上記または下記の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、例えば心臓血管疾患、血栓塞栓性疾患または再狭窄を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグに関する。本発明はまた、 P2Y12受容体を阻害するための、あるいは血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を与え、血小板の解離を促進するための、あるいは上記または下記の疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、例えば心臓血管疾患、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防における使用、並びに前記治療および予防のための方法を含むそのようなことを目的とする治療法に関する。本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグを慣用の薬学的に許容される担体、すなわち1種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤と一緒に含有する医薬製剤(または医薬組成物)に関する。
本発明はまた、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈形成術(PTCA)に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、冠動脈または末梢動脈のバイパス術、血管内腔狭窄、冠動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者における血管アクセス開通性の維持、腹部、膝関節および股関節の外科手術後に下肢静脈で起こる病的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス感染症またはガンに伴なって血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固症候群のような疾患状態の治療に関する。
本発明の化合物はまた、炎症反応を抑制するために使用することができる。治療または予防のために式Ｉの化合物を使用することができる特定の疾患の例は冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に関連した合併症の例は手術後に起こる深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症である。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに治療または予防のための薬剤として投与することができる。それらは単独で、または互いの混合物として、あるいは経腸または非経口投与を可能にする医薬製剤の形態で投与することができる。
薬剤は経口的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗錠剤、コーティング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾル剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与は経腸的に、例えば坐剤の形態で、あるいは非経口的に、例えば静脈内的、筋肉内的または皮下的に、注射剤または注入剤、マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤の形態で、あるいは経皮的または局所的に、例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で、あるいは他の方法により、例えばエアゾル剤または鼻内噴霧剤の形態で行なうこともできる。
本発明の医薬製剤はそれ自体知られており、当業者にもよく知られている方法で製造され、式Ｉの化合物(複数可)および／またはその(それらの)生理学的に許容される塩および／またはその(それらの)プロドラッグの他に薬学的に許容される不活性な無機および／または有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠および硬質ゼラチンカプセル剤の製造において、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤の担体は例えば脂肪、ロウ、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤、あるいは乳剤またはシロップ剤に適した担体は例えば水、塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約0.5質量％〜90質量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。医薬製剤中における式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は通常、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約500mgである。
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはプロドラッグおよび担体物質の他に、医薬製剤は例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、粘稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、徐放性効果をもたらす物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤のような添加剤を含有することができる。それらはまた、2種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有することができる。医薬製剤が2種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は医薬製剤の特異的な全体の薬理学的特性を目的とすることができる。例えば、作用時間が短い非常に強力な化合物を効力は低いが長く作用する化合物と組合せることができる。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して認められる柔軟性は化合物の生物学的および物理化学的特性の十分な制御を可能にするため、そのような所望の化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも1種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの他に、医薬製剤は1種またはそれ以上の他の治療的または予防的に活性な成分を含有することもできる。
式Ｉの化合物を使用する場合、その投与量は広い範囲内で変動し、慣例に従って医師に知られているように、それぞれの症例において個々の状況に応じて調節される。それは例えば使用される特定の化合物、治療される疾患の性質および重症度、投与の方法および計画、または治療される症状が急性であるか慢性であるか、または予防が行なわれるかどうかに応じて変わる。適当な投与量は医療分野でよく知られている臨床アプローチを使用して確定することができる。一般に、体重が約75kgの成人において所望の結果を達成するための1日量は約0.01mg／kg〜100mg／kg、好ましくは0.1mg／kg〜50mg／kg、特に0.1mg／kg〜10mg／kg(それぞれ体重1kgあたりのmg数)である。1日量は特に比較的多量に投与する場合、数回、例えば2、3または4回の部分投与に分割することができる。通常は、個々の反応に応じて指示された1日量を多めまたは少なめにする必要がある。
本発明の化合物は1種またはそれ以上の他の治療剤と併用して投与することができる。これらの他の薬剤には抗凝血剤または凝固阻害剤、他の抗血小板剤または血小板阻害剤、あるいは血栓溶解剤または線維素溶解剤があるが、これらに限定されない。
「併用して投与される」または「併用療法」とは治療される哺乳動物に本発明の化合物および1種またはそれ以上の他の治療剤を同時に投与することを意味する。併用して投与
される場合、各成分は同時に、または異なる時点に何れかの順番で連続して投与することができる。したがって、各成分は別々ではあるが所望の治療効果を得るために十分に接近した時間に投与することができる。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗不整脈剤の例にはクラスI抗不整脈剤(例えばプロパフェノン)；クラスII抗不整脈剤(例えばカルバジオールおよびプロプラノロール)；クラスHI抗不整脈剤(例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド)；クラスIV抗不整脈剤(例えばジチアゼムおよびベラパミル)；Ach阻害剤およびIκur阻害剤(例えばWO01／40231に開示されているような化合物)のようなカリウムチャンネル開放剤がある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗高血圧剤の例にはα遮断薬；β遮断薬；カルシウムチャンネルブロッカー(例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)；利尿剤(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン)；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)；アンギオテンシンAT−I受容体拮抗薬(例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)；ET−A受容体拮抗薬(例えばシタクスセンタン、アトルセンタン、並びに米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示されている化合物)；デュアルET−A／AT−I拮抗薬(例えばWO 00／01389に開示されている化合物)；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)(例えばオマパトリラト、ゲモパトリラトおよび硝酸塩)；およびβ−ブロッカー(例えばプロパノロール、ナドロールまたはカルベジロール)がある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗血小板剤の例には様々な知られている非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS)、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メフェナム酸、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグがあるが、これらに限定されない。NSAIDSの中で、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血小板阻害剤には糖タンパク質Ilb／IIIaブロッカー(例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、インテグレリン)、トロンボキサン−A2−受容体拮抗薬(例えばイフェトロバン)、トロンボキサン−A2−シンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−III(PDE−III)阻害剤(例えばジピリダモール、シロスタゾール)およびPDE V阻害剤(例えばシルデナフィル)、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR−I)拮抗薬(例えばSCH−530348、SCH−203099、SCH−529153およびSCH−205831)、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗凝血剤の例にはワルファリンおよびヘパリン(エノキサパリンおよびダルテパリンのような未分画ヘパリン、または何れかの商業的に入手できる低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX(登録商標))、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む直接作用するトロンビン阻害剤、VIIa因子阻害剤、IXa因子阻害剤、Xa因子阻害剤(例えばアリクストラ(登録商標)、アピキサバン、リバロキサバン、LY−517717、DU−176b、DX−9065a、並びにWO 98／57951、WO 03／026652、WO 01／047919およびWO 00／076970に開示されているもの)、XIa因子阻害剤、並びに当該技術分野で知られている活性化TAFIおよびPAI−Iの阻害剤がある。本明細書で使用される「トロンビン阻害剤(または抗トロンビン剤)」なる用語はセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンが関与する過程、例えばトロンビンが関与する血小板活性化(すなわち例えば血小板の凝集、および／またはセロトニンを含む血小板の顆粒成分の分泌)および／またはフィブリン生成が崩壊する。多数のトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤は本発明の化合物と併用して使用されることを意図している。そのような阻害剤にはボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD−0837、並びにWO 98／37075およびWO 02／044145に開示されているもの、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグがあるが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドにはボロン酸のN−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相当するイソチオウロニウム類似体のC−末端α−アミノボロン酸誘導体がある。本明細書で使用される「ヒルジン」なる用語は本明細書でヒルログ(hirulog)と呼ばれるヒルジンの適当な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンを包含する。
本明細書で使用される「血栓溶解(または線維素溶解)剤(あるいは血栓溶解薬または線維素溶解薬)」なる用語は血塊(血栓)を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤にはプラスミノーゲン活性化因子(TPA、天然または組換え)およびその変性型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、VIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、EKa、XaおよびXIa因子の阻害剤、PAI−1阻害剤(すなわち組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活化剤)、活性化TAFIの阻害剤、α−2−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活性化因子複合体およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグがある。本明細書で使用される「アニストレプラーゼ」なる用語は例えば欧州特許出願No. 028,489に記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味し、その開示は参照により本明細書に加入される。本明細書で使用される「ウロキナーゼ」なる用語は2本鎖および1本鎖ウロキナーゼの両方を意味し、後者は本明細書でプロウロキナーゼとも呼ばれる。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適したカルシウムチャンネルブロッカー(L−型またはT−型の例にはジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した強心配糖体の例にはジギタリスおよびウアバインがある。本発明の化合物と組合せて使用するのに適した利尿剤の例にはクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンがある。本発明の化合物と組合せて使用するのに適した鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例にはスピロノラクトンおよびエプレレノンがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適したコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法の例にはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104 (別名イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)またはニスバスタチン(nisbastatin))およびZD−4522(別名ロスバスタチン、アタバスタチンまたはビサスタチン))；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸封鎖剤(例えばクエストラン)；ACAT阻害剤；MTP阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ニコチン酸；フェノフィブリン酸誘導体(例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)；プロブコール；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤(例えばCP−529414)がある。本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗糖尿病剤の例にはビグアニド(例えばメトホルミン)；グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース)；インシュリン(インシュリン分泌促進剤またはインシュリン増感剤を含む)；メグリチニド(例えばレパグリニド)；スルホニル尿素(例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)；ビグアニド／グリブリド合剤(例えばグルコバンス)、チアゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−アルファアゴニスト、PPAR−ガンマアゴニスト、PPARアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、SGLT2阻害剤、WO00／59506に開示されているような脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−I)およびジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤がある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗鬱剤の例にはネファゾドンおよびセルトラリンがある。本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗炎症剤の例にはプレドニソン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤(NSAID、COX−Iおよび／またはCOX−2阻害剤を含む)；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤の例にはアレンドロネートおよびラロキシフェンがある。本発明の化合物と組合せて使用するのに適したホルモン補充療法にはエストロゲン(例えば結合型エストロゲン)およびエストラジオールがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗肥満剤の例にはオルリスタット、aP2阻害剤(例えばWO00／59506に開示されているようなもの)、およびカンナビノイド受容体CBl拮抗薬(例えばリモナバント、AVE−1625、SR−147778およびCP−945598)がある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗不安剤の例にはジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびヒドロキシジンパモ酸塩がある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗増殖剤の例にはシクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンがある。
本発明の化合物と組合せて使用するのに適した抗潰瘍剤および胃食道逆流症治療剤の例にはファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールがある。
本発明の化合物(すなわち第1治療剤)と少なくとも1種の他の治療剤(すなわち第2治療剤)の併用投与は好ましくはそれぞれ低い用量の使用を可能にしながら、好ましくは化合物および薬剤単独よりも優れた効力を与える。より低い用量は副作用の可能性を最小限にし、それにより安全性を高める。好ましくは、少なくとも1種の治療剤が治療量以下の用量で投与される。さらにより好ましくは、すべての治療剤が治療量以下の用量で投与される。治療量以下とは単独では治療される症状または疾患において所望の治療効果を与えないような治療剤の量を意味する。相乗効果とは併用薬剤で観察される効果が単独で投与される個々の薬剤の効果の合計よりも大きいことを意味する。
本発明の化合物はまた、血小板ADP受容体の阻害に関する試験またはアッセイにおいて標準または基準化合物として、例えば品質標準または対照として有用である。そのような化合物は例えば血小板ADP受容体に関する薬学研究において使用するための市販キットとして提供することができる。例えば、本発明の化合物は化合物に対する知られている活性を知られていない活性と比較するためのアッセイにおいて基準として使用することができる。これにより実験者は確実にアッセイを正確に行なうことができ、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に比較基準となる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際に、本発明の化合物を使用してそれらの有効性を試験することができる。
式Ｉの化合物はまた、個体の体外で抗凝集剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を採取されたばかりの血液試料と接触させて血液試料の凝集を防止することができる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩は診断目的で、例えば試験管内診断で、また生化学的研究の補助物質として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物はアッセイにおいて P2Y12受容体の存在を確認するために、または P2Y12受容体を含有する組織を実質的に純粋な形態で単離するために使用することができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識することができ、そして P2Y12受容体と結合した標識化合物は特定の標識を検出するのに有用な常法を使用して検出される。したがって、式Ｉの化合物またはその塩は生体内、試験管内または生体外でP2Y12受容体活性の位置または量を検出するためのプローブとして使用することができる。
さらに、式Ｉの化合物は式Ｉの化合物から例えば置換基の導入または官能基の修飾により得られる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分の製造において合成中間体として使用することができる。
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を下記の実施例で詳しく説明する。適当ならば、本発明の様々な実施態様の説明および実際の手順を共に記載する。次の実施例は単に本発明の例示であって、本発明の範囲または精神を限定するものではない。当業者ならば、実施例に記載した条件および工程の知られている変更態様を使用して本発明の化合物を合成することができることは理解されよう。
本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変化は本明細書で開示された本発明に包含されることは理解される。したがって、次の実施例は例示であって本発明を限定するものではない。
化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した時、例えばトリフルオロ酢酸を酸に不安定な保護基(例えばtBu基)に使用した時、または化合物を場合によっては後処理手順、例えば凍結乾燥工程の詳細に応じて、そのような酸を含む溶離剤を使用してクロマトグラフィーにより精製した時、化合物は部分的または完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。同様に、例えば塩基性窒素のような塩基性中心を有する出発物質または中間体は遊離塩基として、あるいは例えばトリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または塩酸塩のような塩形態で得られ、使用した。
使用される略語：
t−ブチル tBu
2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1'−ビナフチル Binap
塩化ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリル BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジシクロヘキシル−カルボジイミド DCC
シアン化ジエチルホスホリル DEPC
ジイソプロピルエチルアミン DIPEA
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDC
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート HATU
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール HOAT
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOBT
N−ブロモスクシンイミド NBS
N−クロロスクシンイミド NCS
N−ヨードスクシンイミド NIS
N−エチルモルホリン NEM
メタノール MeOH
室温20℃〜25℃ RT
飽和 sat.
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TOTU
〔実施例１〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
75mlのDMF中における15gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル、20.4gのNEMおよび14.5gのTOTUの溶液に7.4gのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを室温で加え、16時間攪拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を希飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチル(1／1)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：20.6g。
(ii) 4−((S)−2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
200mlのエタノール中における20.6gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液をアルゴンでパージした。次に、2gのPd／C(5〜10％)を加え、混合物を水素雰囲気(4バール)下で攪拌した。16時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、生成物を次の反応に使用した。収量：14.4g。
(iii) 4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
80mlのDMF中における1.3gの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および2.2gの4−((S)−2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.9gのHOBTおよび1.3gのEDCを加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：2.7g。
(iv) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
20mlのDMF中における1.5gの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.8gの炭酸セシウムおよび1.2gの1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを加え、100℃まで2時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x150ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：860mg。
(v) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
5mlのDCM中における860mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.8mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：320mg。MS (ES＋)：m／e＝600。
〔実施例２〕4−｛(S)−2−[(5−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにブロモメチル−ベンゼンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝564。
〔実施例３〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(エトキシカルボニル−フェニル−メトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにブロモ−フェニル−酢酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝636。
〔実施例４〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝588。
〔実施例５〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−
フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
20mlのDMF中における60mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、73mgの炭酸セシウムおよび38mgのブロモ−酢酸エチルエステルを加え、100℃まで4時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：73mg。
(ii) 4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1mlのDCM中における73mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：37mg。MS (ES＋)：m／e＝560。
〔実施例６〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−エトキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに3−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝574。
〔実施例７〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−カルボキシ−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのTHF中における70mgの4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.3mlの1M NaOH水溶液を加えた。1時間攪拌した後、室温でさらに0.3mlの1M NaOH水溶液を加え、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、DCM(3x50ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量：49mg。MS (ES＋)：m／e＝572。
〔実施例８〕2−｛5−[(S)−3−カルボキシ−1−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシ｝−マロン酸ジエチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−マロン酸ジエチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝632。
〔実施例９〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに3−ブロモ−ジヒドロ−フラン−2−オンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝558。
〔実施例10〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−プロピオン酸を使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝546。
〔実施例11〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにブロモ−酢酸を使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝532。
〔実施例12〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
10mlの酢酸中における1.2gの2−オキソ−コハク酸ジエチルエステル一ナトリウム塩の溶液に、900mgの(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩を加え、反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：300mg。
(ii) 5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5mlのTHF中における300mgの5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1mlの1M NaOH水溶液を加えた。3時間後、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、有機溶媒を減圧下で除去した。沈殿した生成物をろ過により集め、次の反応に使用した。収量：267mg。
(iii) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDMF中における150mgの5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および220mgの4−((S)−2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、98mgのHOBTおよび122mgのEDCを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：260mg。
(iv) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4mlのDMF中における100mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、116mgの炭酸セシウムおよび74mgの1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを加え、100℃まで3時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：90mg。
(v) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDCM中における90mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.3mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：15mg。MS (ES＋)：m／e＝630。
〔実施例13〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,5−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2,5−ジメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例14〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝684。
〔実施例15〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−m−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにm−トリル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝614。
〔実施例16〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
10mlの酢酸中における1.2gの2−オキソ−コハク酸ジエチルエステル一ナトリウム塩の溶液に、900mgの(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩を加え、反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：300mg。
(ii) 5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5mlのTHF中における300mgの5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1mlの1M NaOH水溶液を加えた。3時間後、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、有機溶媒を減圧下で除去した。沈殿した生成物をろ過により集め、次の反応に使用した。収量：267mg。
(iii) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDMF中における150mgの5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および220mgの4−((S)−2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、98mgのHOBTおよび122mgのEDCを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：260mg。
(iv) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
4mlのDMF中における100mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、116mgの炭酸セシウムおよび59mgのブロモ−酢酸エチルエステルを加え、100℃まで3時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：95mg。
(v) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDCM中における90mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.3mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：22mg。MS (ES＋)：m／e＝590。
〔実施例17〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−m−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにm−トリル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝574。
〔実施例18〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝634。
〔実施例19〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝608、クロロパターン。
〔実施例20〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにp−トリル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝614。
〔実施例21〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝652、クロロパターン。
〔実施例22〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝594、クロロパターン。
〔実施例23〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−p−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにp−トリル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝574。
〔実施例24〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−シアノ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに3−ヒドラジノ−ベンゾニトリルを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝625。
〔実施例25〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3,5−ジメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例26〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−シアノ−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに3−ヒドラジノ−ベンゾニトリルを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝585。
〔実施例27〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝648、クロロパターン。
〔実施例28〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3,5−ジメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝588。
〔実施例29〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−イソプロピル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(4−イソプロピル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝642。
〔実施例30〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(2−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2−エチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例31〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝668。
〔実施例32〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝652、クロロパターン。
〔実施例33〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにナフタレン−1−イル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝650。
〔実施例34〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−ニトロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝645。
〔実施例35〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2,3−ジメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例36〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS
(ES+)：m／e＝636。
〔実施例37〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(4−エチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例38〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2−クロロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝634、クロロパターン。
〔実施例39〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2,6−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝668、クロロパターン。
〔実施例40〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝636。
〔実施例41〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(4−メチルスルファニル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝646。
〔実施例42〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝668。
〔実施例43〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝648、クロロパターン。
〔実施例44〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−チアゾール−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにチアゾール−2−イル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝607。
〔実施例45〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝618。
〔実施例46〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに4−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝679。
〔実施例47〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−メトキシ−プロポキシ)−1−フェ
ニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに1−ブロモ−3−メトキシ−プロパンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝546。
〔実施例48〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−エトキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに1−ブロモ−2−エトキシ−エタンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝546。
〔実施例49〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロブトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのTHF中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルおよび8mgのシクロブタノールの溶液に、37mgのポリマー結合トリフェニルホスフィン(Fluka、1gの樹脂あたり3ミリモルのトリフェニルホスフィン)および20mgのジエチルアゾジカルボキシレートを加え、16時間攪拌した。次に、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を1mlのDCMおよび0.2mlのTFAに溶解した。4時間後、10mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：2mg。MS (ES＋)：m／e＝528。
〔実施例50〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−メチル−オキシラン−2−カルボン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝590。
〔実施例51〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにブロモメチル−シクロプロパンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝528。
〔実施例52〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに4−ブロモ−ブタン−1−オールを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝546。
〔実施例53〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに(R)−3−ブロモ−2−メチル−プロパン−1−オールを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝546。
〔実施例54〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2−ジフルオロ−エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝538。
〔実施例55〕4−｛(S)−2−[(5−カルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモアセトアミドを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES＋)：m／e＝531。
〔実施例56〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(イソプロピルカルバモイル−メトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−クロロ−N−イソプロピル−アセトアミドを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝573。
〔実施例57〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−メチルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−クロロ−N−メチル−アセトアミドを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝545。
〔実施例58〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−ジエチルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−クロロ−N,N−ジエチル−アセトアミドを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝587。
〔実施例59〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−ジメチルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝559。
〔実施例60〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−イソプロポキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりにブロモ−酢酸イソプロピルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝574。
〔実施例61〕2−[(S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−マロン酸
(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸5−t−ブチルエステルの代わりに(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ペンタン二酸5−t−ブチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝644。
〔実施例62〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−イソプロピルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−カルボキシ−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
6mlのTHF中における680mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.6mlの1M NaOH水溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、DCM (3x50ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量：660mg。
(ii) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−イソプロピルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
0.3mlのDMF中における50mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−カルボキシ−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、28mgのTOTU、36mgのNEMおよび10mgのイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。この残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：1.4mg。MS(ES＋)：m／e＝613。
〔実施例63〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−ジメチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにジメチル−アミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝599。
〔実施例64〕4−[(S)−2−(｛5−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにアゼチジンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝611。
〔実施例65〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにC−シクロプロピル−メチルアミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝625。
〔実施例66〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−イソブチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝627。
〔実施例67〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−ジエチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにジエチル−アミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝627。
〔実施例68〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにイソプロピル−メチル−アミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝627。
〔実施例69〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(メチル−プロピル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにメチル−プロピル−アミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝627。
〔実施例70〕4−((S)−2−｛[5−(1−ブチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりにブチルアミンを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝627。
〔実施例71〕4−[(S)−2−(｛5−[1−(カルバモイルメチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−アセトアミドを使用することを除けば実施例62に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝628。
〔実施例74〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにイソプロピル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝566。
〔実施例75〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝578。
〔実施例76〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝618。
〔実施例77〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにイソプロピル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例16に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝526。
〔実施例78〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのテトラクロロメタン、2mlのアセトニトリルおよび3mlの水中における320mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−フラン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの激しく攪拌した混合物に、531mgの過沃素酸ナトリウムおよび1mgの塩化ルテニウム(III)を室温で加えた。1時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：314mg。
(ii) 4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDCM中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.1mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：8mg。MS (ES＋)：m／e＝502。
〔実施例79〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝574。
〔実施例80〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝572。
〔実施例81〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((E)−3−エトキシカルボニル−アリルオキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに(E)−4−ブロモ−ブタ−2−エン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝586。
〔実施例82〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−エトキシカルボニル−2−オキソ−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに4−ブロモ−3−エトキシ−ブタ−2−エン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝602。
〔実施例83〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((E)−3−メトキシカルボニル−アリルオキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに(E)−4−ブロモ−ブタ−2−エン酸メチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝572。
〔実施例84〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS
(ES+)：m／e＝636。
〔実施例85〕4−((S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
10mlのDMF中における2gの(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニル−酪酸、3.2gのNEMおよび2.3gのTOTUの溶液に、1.2gのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを室温で加え、2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、400mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を希飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：1.9g。
(ii) 4−((S)−2−アミノ−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1.9gの4−((S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メタンスルホニル−ブチリル)
−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルに、20mlのメタノール性塩酸を室温で加え、3時間攪拌した。次に、100mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物をその塩酸塩として得た。収量：1.9g。
(iii) 4−｛(S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−メタンスルホニル−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDMF中における190mgの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および299mgの4−((S)−2−アミノ−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、142mgのHOBT、178mgのEDCおよび0.2mlのDIPEAを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：327mg。
(iv) 4−((S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中における100mgの4−｛(S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−メタンスルホニル−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、127mgの炭酸セシウムおよび81mgの1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを加え、100℃まで2時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して、白色の固体を得た。収量：20mg。MS (ES+)：m／e＝634。
〔実施例86〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−シクロヘキシル−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりにシクロヘキシル−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝606。
〔実施例87〕4−((S)−2−｛[1−(3−ブロモ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(3−メトキシ−フェニル)−ヒドラジンの代わりに(3−ブロモ−フェニル)−ヒドラジンを使用することを除けば実施例12に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝679。
〔実施例88〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCM中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、25mgのBOP−Cl、20mgのトリエチルアミンおよび5mgのエタノールを加えた。次に、室温で16時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して13mgの白色
の固体を得た。この残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：6mg。MS(ES＋)：m／e＝530。
〔実施例89〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−ジメチルカルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCM中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、25mgのBOP−Cl、20mgのトリエチルアミンおよび8mgのジメチルアミン塩酸塩を加えた。次に、室温で16時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して16mgの白色の固体を得た。この残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：4mg。MS(ES＋)：m／e＝529。
〔実施例90〕4−｛(S)−2−[(5−カルバモイル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCM中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、25mgのBOP−Cl、20mgのトリエチルアミンおよび14mgの重炭酸アンモニウムを加えた。次に、室温で16時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して47mgの白色の固体を得た。この残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：6mg。MS(ES＋)：m／e＝501。
〔実施例91〕4−((S)−2−｛[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCM中における50mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、25mgのBOP−Cl、20mgのトリエチルアミンおよび6mgのアゼチジンを加えた。次に、室温で16時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して64mgの白色の固体を得た。この残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：7mg。MS(ES＋)：m／e＝541。
〔実施例92〕4−((S)−2−｛[5−(1−カルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
50mgの4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルをメタノール中における1mlの8Mアンモニア溶液に溶解した。室温で16時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：13mg。MS (ES＋)：m／e＝571。
〔実施例93〕4−((S)−5−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−t−ブトキシカルボニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
6mlのDMF中における2gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン二酸 6−t−ブチルエステルジシクロヘキシル−アンモニウム塩、1.7gのNEMおよび1.2gのTOTUの溶液に、0.62gのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを室温で加え、16時間攪拌した。反応混合物を希飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および150mlの酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：2.2g。
(ii) 4−((S)−2−アミノ−5−t−ブトキシカルボニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
50mlのエタノール中における2.3gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−t−ブトキシカルボニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液をアルゴンでパージした。次に、50mgのPd／C(5〜10％)を加え、混合物を水素雰囲気(3バール)下で攪拌した。4時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、生成物を次の反応に使用した。収量：1.7g。
(iii) 4−｛(S)−5−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタノイル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
3mlのDMF中における171mgの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および300mgの4−((S)−2−アミノ−5−t−ブトキシカルボニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、128mgのHOBTおよび160mgのEDCを加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通して酢酸エチルで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。固体生成物をDCMで摩砕し、沈殿物を減圧下で乾燥した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：215mg。
(iv) 4−((S)−5−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中における100mgの4−｛(S)−5−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタノイル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、119mgの炭酸セシウムおよび76mgの1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを加え、100℃まで2時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通してDCMで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：3mg。MS (ES＋)：m／e＝614。
〔実施例94〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに1−ブロモ−ブタン−2−オンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝544。
〔実施例95〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−メチル−2−オキソ−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに3−ブロモ−ブタン−2−オンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝544。
〔実施例96〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン
10mlのメタノール中における985mgの1−シクロプロピル−エタノンの溶液に、1.9gの臭素を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次のアルキル化反応に使用した。
(ii) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝556。
〔実施例97〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロプロピル)−エタノン
10mlのメタノール中における1.1gの1−(1−メチル−シクロプロピル)−エタノンの溶液に、1.9gの臭素を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次のアルキル化反応に使用した。
(ii) 4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロプロピル)−エタノンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝570。
〔実施例98〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロブチル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 2−ブロモ−1−シクロブチル−エタノン
10mlのメタノール中における1.0gの1−シクロブチル−エタノンの溶液に、1.6gの臭素を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次のアルキル化反応に使用した。
(ii) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロブチル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−1−シクロブチル−エタノンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝570。
〔実施例99〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
(i) (S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル
300mlのDCM中における8gの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および10gの(S)−2−アミノ−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル塩酸塩の溶液に、16gのトリエチルアミンおよび15gのHATUを加え、室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：11g。
(ii) (S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル
175mlのDMF中における6.5gの(S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステルの溶液を0℃まで冷却した。次に、644mgの水素化ナトリウム(60％鉱油中)を少しずつ20分で加えた。添加完了後さらに20分、2.9gの1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンを加え、反応混合物を室温まで加温した。16時間攪拌した後、反応混合物をブラインで希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：3.3g。
(iii) (S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル
15mlのTHF中における3.4gの(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステルの溶液に、6.5mlの1M NaOH水溶液を加えた。室温で攪拌して反応を完了させた後、混合物を希塩酸水溶液でpH2まで酸性にし、DCM(3x100ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して結晶性固体を得た。収量：3.4g。
(iv) (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
1mlのDMF中における80mgの(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステルおよび32mgの2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの溶液に、25mgのHOBTおよび31mgのEDCを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、chem elut(登録商標)カートリッジを通してDCMで溶離することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を1mlのDCMに溶解し、0.2mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：54mg。MS (ES＋)：m／e＝611。
〔実施例100〕(S)−5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりにフェニル−ピペラジン−1−イル−メタノンを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝604。
〔実施例101〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりに1−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝645。
〔実施例102〕4−((S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
30mgの4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルに、2mlのメタノール性塩酸を室温で加え、3時間攪拌した。次に、10mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去し、生成物を凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：25mg。MS(ES＋)：m／e＝614。
〔実施例103〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,4,4−トリフルオロ−ブタ−3−エニルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに4−ブロモ−1,1,2−トリフルオロ−ブタ−1−エンを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝582。
〔実施例104〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの代わりに2−ブロモ−ペンタン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例1に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝602。
〔実施例105〕(S)−5−[4−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりに1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジンを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝636。
〔実施例106〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりに[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝586。
〔実施例107〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−(4−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりにピペリジン−4−イル−酢酸エチルエステルを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝585。
〔実施例108〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−(4−m−トリル−ピペリジン−1−イル)−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりに4−m−トリル−ピペリジンを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝589。
〔実施例109〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ペンタン酸
2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンの代わりに4−フェニルスルファニル−ピペリジンを使用することを除けば実施例99に記載の手順に従って表題化合物を製造した。MS (ES+)：m／e＝607。
〔実施例118〕5−(5−｛(S)−3−カルボキシ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステル
(i) (S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステル
2.53gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸5−t−ブチルエステルおよび2.46gのTOTUを15mlのDMFに溶解した。3.29mlのN−メチルモルホリンを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。1.72gの1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジンを加え、攪拌を5時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて茶色がかった粉末を得、それを1：2の酢酸エチル／ヘプタン〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して7gの所望の生成物を得た。収量：7g。MS (ES＋)：m／e＝550。
(ii) (S)−4−アミノ−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステル
7gの(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステルを120mlのEtOHに溶解し、70mgの10％Pd／Cを加えた。3バールの水素下で反応混合物の完全な変換が達成されるまで水素化を続けた。触媒をろ去した後、すべての揮発性物質を減圧下で蒸発させて4.4gの所望の生成物を得た。収量：4.4g。MS (ES＋)：m／e＝416。
(iii) (S)−4−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステル
30mlのDMF中における2.2gの(S)−4−アミノ−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステルに、892mgのHOBT、1.08gの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1.12gのEDC塩酸塩および1.90mlのDIPEAを加えた。3時間後、室温で混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて茶色がかった粉末を得、それを1：1の酢酸エチル／ヘプタン〜100％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して2.7gの所望の生成物を得た。収量：2.7g。MS (ES＋)：m／e＝416。
(iv) 5−(5−｛(S)−3−t−ブトキシカルボニル−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステル
4mlのDMFに溶解した180mgの(S)−4−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸t−ブチルエステルを293mgの炭酸セシウムおよび78mgのメチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートで処理した。70℃で3時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して粗製の5−(5−｛(S)−3−t−ブトキシカルボニル−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステルを得、それを次の反応に使用した。
(v) 5−(5−｛(S)−3−カルボキシ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステル
粗製の5−(5−｛(S)−3−t−ブトキシカルボニル−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステルを2mlのDCMおよび1mlのTFAの混合物に溶解した。室温で2時間後、すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：20mg。MS (ES＋)：m／e＝684。
〔実施例120〕(S)−4−｛[5−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
メチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートの代わりに3−クロロメチル−5−メチル−イソキサゾールを使用することを除けば実施例118に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：43mg。MS (ES＋)：m／e＝641。
〔実施例121〕(S)−4−[(5−カルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
メチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートの代わりに2−ブロモアセトアミドを使用することを除けば実施例118に記載の手順に従って表題化合物を製造した。
収量：25mg。MS (ES＋)：m／e＝603。
〔実施例122〕(S)−4−[(5−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
メチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートの代わりに臭化シクロプロピルメチルを使用することを除けば実施例118に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：39mg。MS (ES＋)：m／e＝600。
〔実施例123〕(S)−4−[(5−シクロブチルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
メチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートの代わりに臭化シクロブチルメチルを使用することを除けば実施例118に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：37mg。MS (ES＋)：m／e＝614。
〔実施例124〕1−(5−｛(S)−3−カルボキシ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシ)−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
メチル−5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートの代わりに1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例118に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：20mg。MS (ES＋)：m／e＝614。
〔実施例126〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸
(i) 5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
12mlのDMF中における5gの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に0℃で1.29gの水素化ナトリウム(60％鉱油中)を加えた。この温度で15分後、3.85gの1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンを加えた。室温で2時間後、混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を20mlのTHFに取り、21.5mlの2M NaOHで処理した。2時間後、さらに15mlの2M NaOHを加えた。最後に、3時間後、THFを蒸発させ、残留物を2M HClで酸性にしてゴム状物を沈殿させた。ゴム状物を酢酸エチルに溶解し、トルエンと共に蒸発させた。1：1の酢酸エチル／ヘプタン中で攪拌してゴム状物質を得、それを蒸発させて固化した。MS (ES＋)：m／e＝303。
(ii) (S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[4−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸t−ブチルエステル
75mgのBoc−Glu(OtBu)−OHおよび44mgのHOBTを1mlのDMFに溶解した。1mlのDMF中における52mgの1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンおよび97mgのDIPEA、次に0.5mlのDMF中における43mgのEDCを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した(密閉管)。混合物をろ過し、フィルターを20mlの酢酸エチルで2回洗浄した。集めたろ液を20mlの5％ Na2CO3溶液および20mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
(iii) (S)−4−アミノ−5−[4−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸
前工程(ii)からの粗生成物を2mlのDCM／TFA(3：1)に溶解し、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空乾燥キャビネットにおいて10ミリバールで16時間乾燥した。
(iv) (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−[4−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸
75mgの5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、44mgのHOBtおよび129mgのDIPEAを1mlのDMFに溶解した。0.5mlのDMF中における43mgのEDCを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。0.5mlのDMF中における前工程 (iii)からの粗生成物を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。シリンジフィルターでろ過した後、ろ液を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により直接精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：30mg。MS (ES＋)：m／e＝604。
〔実施例127〕(S)−5−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりに(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノンを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：22mg。MS (ES＋)：m／e＝637。
〔実施例128〕(S)−5−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりに(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノンを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：27mg。MS (ES＋)：m／e＝639。
〔実施例129〕(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりに6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソキサゾールを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：27mg。MS (ES＋)：m／e＝634。
〔実施例130〕(S)−5−(4−アセチル−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりに1−(4−フェニル−ピペリジン−4−イル)−エタノンを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：28mg。MS (ES＋)：m／e＝617。
〔実施例131〕1−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりにピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：30mg。MS (ES＋)：m／e＝571。
〔実施例132〕(S)−5−[4−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジンの代わりに4,6−ジメトキシ−2−ピペリジン−4−イル−ピリミジンを使用することを除けば実施例126に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：26mg。MS (ES＋)：m／e＝637。
〔実施例133〕4−((S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
50mlのDCM中における5gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、3gのトリエチルアミン、2.2gのHOBTおよび2.8gのEDCの溶液に、2.3gのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを室温で加え、16時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、300mlのDCMで抽出した。有機相を希飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応工程に付した。収量：10.7g。
(ii) 4−((S)−2−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
100mlのエタノール中における10.7gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液をアルゴンでパージした。次に、1gのPd／C(5〜10％)を加え、混合物を水素雰囲気(3バール)下で攪拌した。16時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、生成物を次の反応に使用した。収量：5.6g。
(iii) 4−((S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
10mlのDMF中における1.7gの5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および2.0gの4−((S)−2−アミノ−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.9gのHOBTおよび1.1gのEDCを加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：3.8g。
(iv) 4−((S)−3−アミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
10mlのDCM中における3.8gの4−((S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2.4mlのTFAを室温で加えた。4時間後、20mlのトルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：6.4g。
(v) 4−((S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCMおよび0.1mlのトリエチルアミン中における100mgの4−((S)−3−アミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の溶液に、20mgのメチルクロロホルメートを室温で加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：19mg。MS (ES+)：m／e＝587。
〔実施例134〕4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(オキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(メトキシオキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCMおよび0.1mlのトリエチルアミン中における100mgの4−((S)−3−アミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の溶液に、23mgのクロロ−オキソ−酢酸メチルエステルを室温で加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：34mg。
(ii) 4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(オキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのTHF中における34mgの4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(メトキシオキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.2mlの1M NaOH水溶液を加えた。室温で5時間攪拌した後、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、DCM(3x50ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：13mg。MS (ES＋)：m／e＝601。
〔実施例135〕4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDCMおよび0.1mlのトリエチルアミン中における100mgの4−((S)−3−アミノ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の溶液に、32mgの3,4−ジエトキシ−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオンを室温で加えた。6時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：10mg。MS (ES＋)：m／e＝653。
〔実施例136〕4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのTHF中における40mgの4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)
−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.2mlの1M NaOH水溶液を加えた。室温で5時間攪拌した後、反応混合物を希塩酸水溶液でpH1まで酸性にし、DCM(3x50ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量：6mg。MS (ES＋)：m／e＝625。
〔実施例137〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−カルボキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
100mlのDMF中における7.2gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロンおよび12.1gの4−((S)−2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(上記のようにして製造した)の溶液に5.4gのHOBTおよび6.7gのEDCを加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後LiCl水溶液(4％w／w)、0.1M HClおよびNaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗生成物を次の反応に使用した。収量：14.8g。
(ii) 4−｛(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
110mlのDMF中における14.5gの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、4.5mlのベンジルブロモ酢酸および17.8gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間攪拌した後、溶液を50mlの容量に減らし、400mlの酢酸エチルで希釈し、LiCl水溶液(4％w／w)で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：13.2gの黄色がかった非晶質固体。
(iii) 4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
75mlの酢酸エチル中における13.2gの4−｛(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液にアルゴン下で1.1gのPd／C(10％)を加え、懸濁液を水素(3バール)雰囲気下で16時間攪拌した。懸濁液をセライト(登録商標)のプラグでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後で得られた粗生成物を真空下、40℃で24時間乾燥した。収量：12.1gの無色の固体。
(iv) 4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−カルボキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
5mlのDMF中における100mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に室温で39mgのHOBt、68μlのDIPEAおよび41mgの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルを加えた。次に、49mgのEDCを少しずつ加え、溶液を12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、その後LiCl水溶液(4％w／w)、0.1M HClおよびNaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗生成物を2mlのDCMに溶解し、500μlのTFAで処理した。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：60mg。MS(ES＋)：m／e＝617。
〔実施例138〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[((S)−1−カルボキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルの代わりにL−アラニンt−ブチルエステル塩酸塩を使用することを除けば実施例137に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：55mg。MS(ES＋)：m／e＝603。
〔実施例139〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[((R)−1−カルボキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルの代わりにD−アラニンt−ブチルエステル塩酸塩を使用することを除けば実施例137に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：23mg。MS(ES＋)：m／e＝603。
〔実施例140〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(カルボキシメチル−メチル−カルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルの代わりにサルコシンt−ブチルエステル塩酸塩を使用することを除けば実施例137に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：55mg。MS(ES＋)：m／e＝603。
〔実施例141〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除けば実施例137に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：40mg。MS(ES＋)：m／e＝571。
〔実施例142〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(シクロプロピルカルバモイルメチル−カルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−N−シクロプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸を使用することを除けば実施例137に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：38mg。MS(ES＋)：m／e＝628。
〔実施例143〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−カルボキシ−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
100mlのDMF中における1gの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、646μlのメチル2−ブロモイソブチレートおよび1.8gの炭酸セシウムを4時間にわたって加えた。室温で2時間攪拌した後、溶液を1M HClで酸性にし、100mlの酢酸エチルで希釈し、LiCl水溶液(4％w／w)で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をn−ヘプタン／酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して相当するメチルエステルを黄色がかった油状物(710mg)として得た。エステルを4／1／1のTHF／MeOH／H2O(6ml)に取り、0℃で45mgのLiOHで処理した。完全に変換した後、それをpH5まで酸性にし、反応混合物を減量した。このようにして得られた粗生成物(610mg)をさらに精製しなかった。
(ii) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
5mlのDMF中における100mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−カルボキシ−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、37mgのHOBt、47mgのEDCおよび65μlのDIPEAを加えた。20分後、17μlのシクロプロピルアミンを加え、混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、その後LiCl水溶液(4％w／w)、0.1M HClおよびNaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を2.5mlのDCMに溶解し、400μlのTFAで処理した。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：50mg。MS(ES＋)：m／e＝599。
〔実施例144〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(シクロプロピルカルバモイルメチル−カルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりに2−アミノ−N−シクロプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸を使用することを除けば実施例143に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：45mg。MS(ES＋)：m／e＝656。
〔実施例145〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
12mlのDMF中における1.50gの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、670μlのエチル2−ブロモプロピオネートおよび3.2gの炭酸セシウムを加えた。室温で24時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、LiCl水溶液(4％w／w)で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をTHFに溶解し、1N NaOHで処理した。変換が完了した時(4時間)にAmberlite IR−120(登録商標)を加え、その懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させて粗生成物(1.56g)を得た。
(ii) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中における100mgの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、38mgのHOBt、47mgのEDCおよび63μlのDIPEAを加えた。20分後、17μlのシクロプロピルアミンを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(1.5ml)を加え、混合物をchem elute(登録商標)カートリッジを通してDCMで溶離した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を1mlのDCMに溶解し、100μlのTFAで処理した。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：3mg。MS(ES＋)：m／e＝585。
〔実施例146〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(シクロプロピルカルバモイルメチル−カルバモイル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりに2−アミノ−N−シクロプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸を使用することを除けば実施例145に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：2mg。MS(ES＋)：m／e＝642。
〔実施例147〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
(i) (S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル
200mlのDCM中における12.1gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロン、15gの(S)−2−アミノ−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステルおよび22.5gのHATUの溶液に34mlのトリエチルアミンを加えた。2時間後、混合物を水で抽出し、溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をさらに精製することなく反応させた。
(ii) (S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル
粗製の(S)−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステル(44g)をDMFに溶解し、12.2gのカリウムt−ブトキシドおよび14.7mlの1−ブロモピナコロンで処理した。2時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに取り、水で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を無色の油状物(45g)として得た。
(iii) (S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル
31mlのTHF中における11.8gの(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステル1−メチルエステルの溶液に室温で1M NaOH水溶液を加えた。2時間後、5M HClを加えて反応混合物をpH5にした。DCMで抽出して生成物を無色の固体(10.8g)として得た。
(iv) 4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
11mlのDMF中における3.5gの(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン二酸5−t−ブチルエステルの溶液に1.36mlのベンジル1−ピペラジンカルボキシレート、3.61mlのN−エチルモルホリンおよび2.3gのTOTUを加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液およびLiCl水溶液(4％w／w)で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物(4.4g)を次の反応に使用した。
(v) (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン酸t−ブチルエステル
40mlのエタノール中における4.4gの4−((S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に0.9gのPd／C(10％)を加え、懸濁液を水素雰囲気(3バール)下で24時間攪拌した。それをろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させて表題化合物を無色の油状物(4.1g)として得た。
(vi) 4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
1.5mlのDCM中における75mgの(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン酸t−ブチルエステルの溶液に0℃で21μlのトリエチルアミンおよび19μlのブチルクロロホルメートを加えた。溶液を室温まで24時間加温した後、TFA(0.35ml)を加えた。24時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：40mg。MS(ES＋)：m／e＝600。
〔実施例148〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸p−トリルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにp−トリルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：40mg。MS(ES＋)：m／e＝634。
〔実施例149〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにメチルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：22mg。MS(ES＋)：m／e＝558。
〔実施例150〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにプロピルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：50mg。MS(ES＋)：m／e＝586。
〔実施例151〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：50mg。MS(ES＋)：m／e＝586。
〔実施例152〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにネオペンチルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：34mg。MS(ES＋)：m／e＝614。
〔実施例153〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−フルオロフェニルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりに4−フルオロフェニルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：59mg。MS(ES＋)：m／e＝638。
〔実施例154〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル
ブチルクロロホルメートの代わりにフェニルクロロホルメートを使用することを除けば実施例147に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：42mg。MS(ES＋)：m／e＝620。
〔実施例155〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸3,3,3−トリフルオロ−プロピルエステル
2mlのDCM中における19μlの3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールおよび14mgのトリホスゲンの溶液に0℃で19μlのトリエチルアミンをゆっくりと加えた。2時間後、さらに18μlのトリエチルアミンおよび100μlのDCM中における58mgの(S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン酸t−ブチルエステルの溶液を0℃で加えた。懸濁液を室温まで12時間加温した。それをDCMで希釈し、3当量のNaOH水溶液(0.1M)を加え、10分後に混合物を1M HClで抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物をDCM中のTFAで処理した。24時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：14mg。MS(ES＋)：m／e＝640。
〔実施例156〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−メチルスルファニル−プロピルエステル
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりに3−(メチルチオ)−1−プロパノールを使用することを除けば実施例155に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：13mg。MS(ES＋)：m／e＝632。
〔実施例157〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにシクロプロピルカルビノールを使用することを除けば実施例155に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：12mg。MS(ES＋)：m／e＝598。
〔実施例158〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにシクロブタノールを使用することを除けば実施例155に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：16mg。MS(ES＋)：m／e＝598。
〔実施例159〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
6mlのDMF中における120mgの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、38mgの1−ブロモ−3−メチルスルファニル−プロパン(3−(メチルチオ)−1−プロパノールおよび三臭化リンを使用して標準法により製造した)および74mgの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間攪拌した後、それを1M HClで酸性にし、酢酸エチルで希釈し、LiCl水溶液(4％w／w)で抽出した。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物をDCM中のTFAで処理した。24時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：100mg。MS(ES＋)：m／e＝562。
〔実施例160〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−3−メチルスルファニル−プロパンの代わりに1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパンを使用することを除けば実施例159に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：11mg。MS(ES＋)：m／e＝570。
〔実施例161〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−3−メチルスルファニル−プロパンの代わりに1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロエタンを使用することを除けば実施例159に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：9mg。MS(ES＋)：m／e＝556。
〔実施例162〕4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,3,3−トリフルオロ−ブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ブロモ−3−メチルスルファニル−プロパンの代わりに1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロブタンを使用することを除けば実施例159に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：20mg。MS(ES＋)：m／e＝584。
〔実施例163〕4−((S)−3−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
(i) 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
80mlのDMF中における15.4gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸4−t−ブチルエステル、24.4mlのNEMおよび15.6gのTOTUの溶液に、7.5gのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加え、室温で16時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、LiCl水溶液(4％w／w)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応に使用した。収量：23.0g。
(ii) 4−((S)−2−アミノ−3−t−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
90mlのエタノール中における23.0gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−t−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液をアルゴンでパージした後に2gのPd／C(10％)を加え、混合物を水素雰囲気(3バール)下で16時間攪拌した。次に反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、生成物を次の反応に使用した。収量：16.0g。
(iii) 4−((S)−3−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
40ml中における0.91gの5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、0.51gのHOBt、0.64gのEDC、1.7mlのトリエチルアミンおよび1.09gの4−((S)−2−アミノ−3−t−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。室温で16時間攪拌した後、それを酢酸エチルで希釈し、その後LiCl水溶液(4％w／w)、0.1M HClおよびNaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を12mlのDCMに溶解し、2mlのTFAで処理した。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：0.74g。MS(ES＋)：m／e＝558。
〔実施例164〕4−((S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メタンスルホニルアミノ−4−オキソ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
1mlのDMF中における25mgの4−((S)−3−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、16μlのDIPEA、18mgのHATUおよび5mgのメタンスルホンアミドを加えた。室温で24時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：2mg。MS(ES＋)：m／e＝635。
〔実施例165〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−シクロプロピルカルバモイル−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
i) 1−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステル
100mlのジクロロメタン中における2.0gのN−Boc−1−アミノシクロブタンカルボン酸の溶液に2.1gのEDC、1.4gのDMAP、2.2mlのピリジンおよび4.8mlのベンジルアルコールを加えた。16時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を溶離剤として2／1のヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.2g。
ii) 1−アミノ−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステル
20mlのジクロロメタン中における2.2gの1−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステルの溶液に8mlのTFAを加えた。4時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共に蒸留した。MeCN中の(ポリスチリルメチル)トリメチル重炭酸アンモニウムで処理することにより遊離アミンを得た。収量：1.7g。
iii) 4−[(S)−2−(｛5−[(1−ベンジルオキシカルボニル−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
35mlのDMF中における4.9gの4−｛(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.3gのHOBt、1.6gのEDC、2.7mlのDIPEAおよび1.7gの1−アミノ−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステルを加えた。12時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、その後LiCl水溶液(4％w／w)、0.1M HClおよび飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗生成物を次の反応に使用した。収量：4.7g。
iv) 4−[(S)−4−t−ブトキシカルボニル−2−(｛5−[(1−カルボキシ−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
100mlの酢酸エチル中における4.7gの4−[(S)−2−(｛5−[(1−ベンジルオキシカルボニル−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−t−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液にアルゴン下で0.5gのPd／C(10％)を加え、懸濁液を水素雰囲気(3バール)下で24時間攪拌した。懸濁液をセライト(登録商標)のプラグを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を次の反応に使用した。収量：3.7g。
v) 4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−シクロプロピルカルバモイル−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
5mlのDMF中における100mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−カルボキシ−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、36μlのDIPEAおよび55mgのHATUを加えた。20分後、10μlのシクロプロピルアミンを加え、反応混合物を12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた残留物を2mlのジクロロメタンおよび320μlのTFAに再溶解した。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1％TFAを含む水／MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：65mg。MS(ES＋)：m／e＝668。
〔実施例166〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−｛[1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−シクロブチルカルバモイル]−メトキシ｝−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用することを除けば実施例165に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：66mg。MS(ES＋)：m／e＝682。
〔実施例167〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−｛[1−(シクロブチル−カルバモイル)−シクロブチルカルバモイル]−メトキシ｝−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを使用することを除けば実施例165に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：58mg。MS(ES＋)：m／e＝682。
〔実施例168〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−｛[1−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−シクロブチルカルバモイル]−メトキシ｝−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用することを除けば実施例165に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：60mg。MS(ES＋)：m／e＝674。
〔実施例169〕4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−シクロペンチルカルバモイル−シクロブチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用することを除けば実施例165に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：62mg。MS(ES＋)：m／e＝696。
〔実施例170〕4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−｛[1−(シクロブチル−メチル−カルバモイル)−シクロブチルカルバモイル]−メトキシ｝−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロピルアミンの代わりにN−メチル−N−シクロブチルアミンを使用することを除けば実施例165に記載の手順に従って表題化合物を製造した。収量：45mg。MS(ES＋)：m／e＝695。
薬理試験
式Ｉの化合物の P2Y12受容体を阻害する能力は33P 2MeS−ADPを使用してヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイに結合する式Ｉの化合物の濃度を定量することにより評価することができる。
ヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイ
P2Y12受容体に結合する試験化合物の能力は組換え細胞膜結合アッセイで評価した。この競合的結合アッセイにおいて、試験化合物は細胞膜で発現した P2Y12受容体と結合する放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合の阻害を測定し、試験化合物の量および効力と関連付けた。この結合アッセイはTakasaki, J.らのMol. Pharmacol., 第60巻, 第432頁(2001年)に記載の方法の変法である。
P2Y12源として、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から膜標本を標準法に従ってヒトP2Y12受容体の組換え発現により調製した。
96ウェルのマイクロプレートに次の成分：a) 24μlのアッセイ緩衝液(10mMのHEPES、138mMのNaCl、2.9mMのKCl、12mMのNaHCO3、1mMのEDTA−Na、0.1％BSA、pH7.4)、b) DMSO中における1μLの化合物、c) 50μLのP2Y12 CHO膜(20μg／ml)、15分後に室温でd) アッセイ緩衝液中で調製した25μLの1.61nM 33P 2MeS−ADP(Perkin Elmer NENカスタム合成、比放射能〜2100Ci／ミリモル)を加えた。
室温で20分間インキュベートした後、試料を96ウェルのマイクロフィルタープレート(Millipore HTS GF／B)に移し、300μLの停止緩衝液(10mMのHEPES、138mMのNaCl；pH7.4)で20分間前湿潤させ、Millipore真空プレートで完全にろ過した。次に、ウェルを真空プレートにおいて400μl／ウェルの停止緩衝液で4回洗浄した。プレートを分解し、フィルターを上にして一晩空気乾燥した。フィルタープレートをアダプタープレートにはめ込み、0.1mLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmerカタログ番号6013621)を各ウェルに加えた。フィルタープレートの上部をプラスチック製プレートカバーで密封した。密封したフィルタープレートを室温で2時間インキュベートした。 Microbetaシンチレーションカウンターを使用してカウント数を測定した。化合物の結合は1mMのADPを使用したバックグラウンドの減算により定義される特異的結合の阻害率(％)として表される。化合物を10mMのDMSOストックとして希釈し、10μMから開始して最終濃度まで5倍希釈系列の4点で試験した。各プレートにおいて平均の正および負の対照として固定の最小および最大を実験的に定義し、4−パラメーターカーブフィッティングを使用してデータを解析した。
本発明の典型的な化合物についての上記ヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイのIC50データを表１に示す。
Figure 0005560202
ヒト血小板凝集の阻害
化合物の受容体と結合する能力を測定する結合アッセイの別法として、細胞機能に対する効果もまた測定した。化合物のこの能力を2種の血小板凝集アッセイ：96ウェルのプレートによる方法および使い捨てキュベットを使用する“Born”法において評価した。
96ウェルアッセイ：
2mlのACD−A(Aqua−Citrat−デキストロース−A、Fresenius社)を含有する20mlのシリンジを使用して全血を健常ボランティアから採取した。抗凝固処理した全血を15mlのポリプロピレン製円錐管(10ml／管)に移した。円錐管を室温において150×gで遠心機にブレーキをかけないで15分間遠心した。この操作によりペレット状の細胞成分と血小板富化血漿(PRP)の上澄みが得られる。各ドナーのPRP層を各円錐管から集めてプールした。遠心後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するために、約5mlのPRPを円錐管に残した。コールターカウンターを使用して血小板濃度を定量した。
細胞成分ペレットを含有する15mlの円錐管を再び1940×gで10分間遠心した。これにより残留する殆んどの粒状血液成分をペレット化し、貧血小板血漿(PPP)の層が残った。各ドナーのPPPを集めた。予め取っておいたPRP層をPPPで希釈してPPPを含む約3×E8血小板／mlの最終濃度にした。
ヒト血小板凝集アッセイは96ウェルのプレートにおいてマイクロプレートリーダー(Molecular Devices社製のSoftMax Proソフトウエアを備えたSpectraMax Plus 384)を使用して行なわれる。プレートにおいて15μlの試験化合物をNaCl中の10倍最終濃度で120μlの新しいPRPと混合し、5分間インキュベートする。そのインキュベーション期間後、15μlの40μM ADPを反応混合物に加える。このADPの添加は阻害剤なしで凝集を引き起こすのに十分である。次に、プレートをマイクロプレートリーダーに移し、凝集を20分間測定する。装置の設定：650nmの吸光度、20分間の実行時間、1分間隔の読み取り、読み取りの間の50秒の振とうはすべて37℃で行なわれる。アッセイの結果は阻害率(％)として表され、20
分間の吸光度の曲線下面積(AUC)を使用して計算される。
本発明の典型的な化合物についてのヒト血小板富化血漿を使用する上記血小板凝集96ウェルアッセイのIC50データを表２に示す。
Figure 0005560202
“Born”法：
2mlのクエン酸塩緩衝剤を含有する20mlのシリンジを使用して全血を健常ボランティアから採取した。抗凝固処理した全血を15mlのポリプロピレン製円錐管(10ml／管)に移した。円錐管を室温において340×gで遠心機にブレーキをかけないで15分間遠心した。この操作によりペレット状の細胞成分と多血小板血漿(PRP)の上澄みが得られる。各ドナーのPRP層を各円錐管から集めてプールした。遠心後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するために、約5mlのPRPを円錐管に残した。コールターカウンターを使用して血小板濃度を定量した。
細胞成分ペレットを含有する15mlの円錐管を再び1940×gで10分間遠心した。これにより残留する殆んどの粒状血液成分をペレット化し、貧血小板血漿(PPP)の層が残った。各ドナーのPPPを集めた。予め取っておいたPRP層をPPPで希釈してPPPを含む約3×E8血小板／mlの最終濃度にした。
ヒト血小板凝集アッセイは血小板凝集能測定装置(PAP−4または−8、Bio／Data社)において使い捨てキュベットを使用して行なわれる。アッセイキュベット中で4μlの試験化合物をDMSO中の100倍最終濃度で392μlの新しいPRPと混合し、37℃において1,200rpmで撹拌しながら2分間インキュベートする。そのインキュベーション期間後、4μlの250μM ADPを反応混合物に加える。このADPの添加は阻害剤なしで凝集を引き起こすのに十分である。その後、凝集を37℃において1,200rpmで撹拌しながら6分間測定する。アッセイの結果は阻害率(％)として表され、6分間の吸光度の最大凝集(Tmax)または曲線下面積(AUC)を使用して計算される。
本発明の典型的な化合物についてのヒト血小板富化血漿を使用する上記血小板凝集アッセイのIC50データを表３に示す。
Figure 0005560202

Claims (4)

  1. すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ
    Figure 0005560202
     ［式中、Dは1) アクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサチエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択される3−〜15−員の複素環式基(ここで前記複素環式基は未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、
    2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールはフェニルまたはナフチルから選択さ
    れ、前記アリール基は未置換であるか、またはR4により1、2、3または4回置換される)、
    3) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)、または
    4) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、またはR4により1、2、3、4、5または6回置換される)であり；
    Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
    4) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、または
    5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−であり；
    Jは1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
    4) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
    5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
    6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C7)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
    Zは1) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
    2) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、または
    3) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−であり；
    Aは1) 共有結合、
    2) −(C1−C8)−アルキレン−、
    3) −(C2−C10)−アルケニレン−、または
    4) −(C3−C8)−シクロアルキレン−であり；
    Bは1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル、
    3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
    4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
    5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
    6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
    7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
    8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
    9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
    10) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、または
    11) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
    Vは単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは上記Dで定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
    Gは1) 共有結合、
    2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、または
    4) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−であり；
    Mは1) 水素原子、
    2) −(C1−C8)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
    3) −C(O)−O−R12、
    4) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
    5) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
    6) 単環式または二環式の3−〜15−員のヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
    R1は水素原子であり；
    R2は水素原子であり；
    R3は1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    4) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は
    a) 水素原子、
    b) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    c) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    d) −CF3、または
    e) −CHF2である)、または
    5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり；
    R4は1) 水素原子、
    2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
    4) ハロゲン、
    5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
    6) −CN、
    7) −NO2、
    8) −S−CH3、または
    9) −SO2−NH2であり；
    R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
    R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
    1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
    4) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、
    二または三置換される)であり；
    R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20または−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
    R14は水素原子、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OHまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、前記R18は水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；そして
    R20は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルである］
    の化合物およびその生理学的に許容される塩。
  2. Dは1) チアゾリル、
    2) −(C6−C14)−アリール(ここで前記アリールはフェニルまたはナフチルから選択され、前記アリール基は未置換であるか、またはR4により1または2回置換される)、
    3) −(C3−C6)−シクロアルキル、または
    4) −(C1−C4)−アルキルであり；
    Qは1) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレン−(ここで前記アルキレンは未置換であるか、または互いに独立してR13により一または二置換される)、
    2) −(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
    3) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−、
    4) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−、または
    5) −(C1−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−であり；
    Jは1) 水素原子、
    2) −(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一または二置換される)、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
    4) −(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
    5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
    6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルケニル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)であり；
    Z−Aは−O−(C1−C8)−アルキレン−または−O−(C3−C8)−シクロアルキレン−から選択される基を形成し、前記基は酸素原子を通してピラゾール基に、そしてアルキレンまたはシクロアルキレン炭素原子によりBに結合しており、
    Bは1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル、
    3) −(C2−C10)−アルケニル(ここで前記アルケニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンにより一、二または三置換される)、
    4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
    5) −(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキル、
    6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
    7) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル、
    8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキル、
    9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキル、
    10) −(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキル、または
    11) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキルであり、そしてBはそれぞれさらに未置換であるか、または互いに独立してR3により一、二または三置換され；
    Vはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニルまたはトリアジナニルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換され；
    Gは1) 共有結合、
    2) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−、または
    4) −S−であり；
    Mは1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
    3) −C(O)−O−R12、
    4) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、
    5) フェニル(ここで前記フェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14により一、二または三置換される)、または
    6) ベンゾイソキサゾリル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリルまたはチアゾリルから選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、またはR14により置換される)であり；
    R1は水素原子であり；
    R2は水素原子であり；
    R3は1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    4) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここで前記R19は水素原子または−(C1−C4)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、または
    5) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり；
    R4は1) 水素原子、
    2) −(C0−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    3) −(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
    4) ハロゲン、
    5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
    6) −CN、
    7) −NO2、
    8) −S−CH3、または
    9) −SO2−NH2であり；
    R10は水素原子、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
    R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
    1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル(ここで前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13により一、二または三置換される)、
    3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、または
    4) −(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記アルキレンおよびシクロアルキルは互いに独立して未置換であるか、または互いに独立してR13により一、
    二または三置換される)であり；
    R13は水素原子、−(C1−C8)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、ハロゲン、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20または−(C1−C3)−フルオロアルキルであり；
    R14は水素原子、ハロゲン、−OH、＝O、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OHまたは−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、前記R18は水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり；そして
    R20は水素原子または−(C1−C4)−アルキルである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
  3. 式Ｉの化合物は
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)
    −1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−エトキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−カルボキシ−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    2−｛5−[(S)−3−カルボキシ−1−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシ｝−マロン酸ジエチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,5−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−m−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−m−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブ
    チリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−p−トリル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−シアノ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−シアノ−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−5−エトキシカルボニルメトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−イソプロピル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)
    −ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(2−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−エチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2−クロロ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−チアゾール−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−メトキシ−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−エトキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロブトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−2−[(5−カルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(イソプロピルカルバモイル−メトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−メチルカルバモイル−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−ジエチルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−ジメチルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−イソプロポキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    2−[(S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(4−エトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−マロン酸、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−イソプロピルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−ジメチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−2−(｛5−[1−(アゼチジン−1−カルボニル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]
    −ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−イソブチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−ジエチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(イソプロピル−メチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(メチル−プロピル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−2−｛[5−(1−ブチルカルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−2−(｛5−[1−(カルバモイルメチル−カルバモイル)−シクロブトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−エトキシカルボニルメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−エトキシカルボニルメトキシ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((E)−3−エトキシカルボニル−アリルオキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−エトキシカルボニル−2−オキソ−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−((E)−3−メトキシカルボニル−アリルオキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メタンスルホニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−シクロヘキシル−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−2−｛[1−(3−ブロモ−フェニル)−5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−2−｛[5−(1−カルバモイル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−カルボキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−5−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−メチル−2−オキソ−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(2−シクロブチル−2−オキソ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    (S)−5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    4−((S)−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−シクロブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,4,4−トリフルオロ−ブタ−3−エニルオキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−エトキシカルボニル−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    (S)−5−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−(4−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−(4−m−トリル−ピペリジン−1−イル)
    −ペンタン酸、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ペンタン酸、
    (S)−4−[(5−カルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    (S)−4−[(5−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    (S)−4−[(5−シクロブチル−メトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    1−(5−｛(S)−3−カルボキシ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−プロピルカルバモイル｝−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルオキシ)−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
    (S)−4−｛[5−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルメトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−5−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタン酸、
    (S)−5−[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸、
    (S)−5−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸、
    (S)−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸、
    1−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、
    (S)−5−[4−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−4−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−5−オキソ−ペンタン酸、
    4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(オキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(1−カルボキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[((S)−1−カルボキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[((R)−1−カルボキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[(カルボキシメチル−メチル−カルバモイル)−メトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−[(S)−4−カルボキシ−2−(｛5−[1−(シクロプロピルカルバモイルメチル−カルバモイル)−1−メチル−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(1−シクロプロピルカルバモイル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸p−トリルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−フルオロフェニルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸3,3,3−トリフルオロ−プロピルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−メチルスルファニル−プロピルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[5−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)
    −1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−4−カルボキシ−2−｛[1−フェニル−5−(3,3,3−トリフルオロ−ブトキシ)
    −1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−3−カルボキシ−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    4−((S)−2−｛[5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−1−フェニル−1H−ピラ
    ゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−4−メタン−スルホニルアミノ−4−オキソ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、または
    4−｛(S)−4−カルボキシ−2−[(5−｛[1−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−シクロブチルカルバモイル]−メトキシ｝−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
    である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 少なくとも１種の請求項３記載のすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
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