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KR101147672B1 - 경피 흡수 제제 - Google Patents

경피 흡수 제제 Download PDF

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KR101147672B1
KR101147672B1 KR1020047019590A KR20047019590A KR101147672B1 KR 101147672 B1 KR101147672 B1 KR 101147672B1 KR 1020047019590 A KR1020047019590 A KR 1020047019590A KR 20047019590 A KR20047019590 A KR 20047019590A KR 101147672 B1 KR101147672 B1 KR 101147672B1
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KR
South Korea
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propylene glycol
component
transdermal absorption
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drug
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KR1020047019590A
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나루이다카시
오미치가츠히로
오카다미노루
구라즈미도시아키
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히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

다음 성분(a), (b) 및 (c)를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진 조성물 및 다음 성분(a), (b), (c) 및 (d)를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제가 개시되고 있다.
(a) 프로필렌글리콜
(b) 폴리올 지방산 에스테르
(c) 라우로마크로골
(d) 약제
이에 의해 뛰어난 경피 흡수 촉진 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 비교적 친유성이 높은 약제로 경피 흡수성이 양호하지 않았던 것에도 뛰어난 피부 투과성을 나타내어 사용감이 뛰어나고 안전하여 안정적인 경피 흡수 촉진 조성물 및 이와 약제를 함유하는 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다.

Description

경피 흡수 제제{TRANSDERMAL ABSORPTION PREPARATION}
본 발명은 신규 경피 흡수 촉진 조성물 및 경피 흡수 제제에 관한 것으로, 더 상세하게는 비교적 친유성이 높은 생리 활성을 가지는 물질(약제)의 경피 흡수를 촉진시킬 수 있는 경피 흡수 촉진 조성물 및 이것과 약제를 함유하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
일반적으로, 약제를 투여하는 방법으로서는 경구적인 투여, 경피적인 투여, 주사에 의한 투여 등을 들 수 있다. 경구적으로 약제를 투여하는 경우에는 약제에 따라서는 간장에 있어서의 초회통과효과에 의해 생체내 이용능이 낮아지거나 소화관에 대한 부작용 등의 문제가 생기는 경우가 있다. 또, 환자의 병의 용태에 따라서는 경구적으로 약제를 투여하는 것이 곤란한 경우도 있다. 한편, 주사에 의한 투여는 환자에게 고통을 주는 일이 있고, 또한, 투여를 받기 위해 기본적으로는 의료 기관에 나갈 필요가 있을 뿐 아니라, 이용하는 주사기의 취급도 번잡하다는 문제가 있다. 이러한 이유에서, 이들 투여법들을 대신하여 투약의 간편함 등의 이점으로부터 약제를 경피적으로 투여하는 것이 주목되고 있다.
그러나, 약제를 경피적으로 투여하는 경우는 피부 표면의 각질층이 약제 흡수에 대한 배리어(barrier) 기능을 가지기 때문에 투과성이 낮은 기본적인 문제가 있다. 특히, 약제의 분자량이 큰 것이나, 약제의 수용성이 높은 것은 피부에의 투과성이 저하한다고 알려져 있다.
상기의 이유에서, 약제를 효과적으로 경피 흡수시키기 위하여는 어떠한 방법으로 약제의 경피 흡수성을 촉진시키는 것이 필수적이고, 이 문제를 해결하기 위하여 에이존(Azone: 1－도데실아자시클로헵탄-2－온), 멘톨, 피롤리돈, 또는 테르펜류를 단독 또는 조합하여 경피 흡수 촉진제로 하는 것이 검토되고 있다.
그러나, 상기와 같은 경피 흡수 촉진제는 그 효과는 아직도 충분하지 않고, 반드시 모든 약제에 경피 흡수 촉진 효과를 나타내는 것은 아니었다. 또한, 경피 흡수 촉진 효과를 나타내어도, 제제화했을 때에 불쾌감을 주는 냄새가 나거나 사용감이 뒤떨어지거나 피부에 자극이 강하거나 하는 것이 많았다. 더욱이, 경피 흡수 촉진제 자체의 안정성이 나쁘기도 하고, 약제의 안정성을 해치거나 하는 경우도 있었다.
본 발명은 상기한 문제의 해결을 목적으로 하고, 경피 흡수 촉진 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 비교적 친유성이 높은 약제로 경피 흡수성이 양호하지 않았던 것에도 뛰어난 피부 투과성을 나타내어 사용감이 뛰어나고 안전하여 안정적인 경피 흡수 촉진 조성물 및 이것과 약제를 함유하는 경피 흡수 제제를 제공하는 것을 과제로 하는 것이다.
본 발명자들은 전기의 과제를 해결하기 위하여, 열심히 연구를 거듭한 결과, 프로필렌글리콜, 폴리올 지방산 에스테르 및 라우로마크로골(lauromacrogol)을 함유하는 경피 흡수 촉진 조성물이 약제의 피부 투과성을 현저하게 증대시킴을 발견하였다. 또한, 이 경피 흡수 촉진 조성물에 약제를 배합한 경피 흡수 제제는 약제의 경피 흡수성이 지극히 뛰어나 안정성?사용감이 뛰어난 한편, 피부에의 자극이 적은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 성분 (a), (b) 및 (c)을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진 조성물을 제공하는 것이다.
　(a) 프로필렌글리콜
　(b) 폴리올 지방산 에스테르
　(c) 라우로마크로골
　또, 본 발명은 다음 성분 (a), (b), (c) 및 (d)을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제를 제공하는 것이다.
　(a) 프로필렌글리콜
　(b) 폴리올 지방산 에스테르
　(c) 라우로마크로골
　(d) 약제
도 1은 실시예 1 및 비교예 1～3의 각 액으로부터 채취한 랫트 피부를 투과 한 염산 로페라미드의 누적량과 시간과의 관계를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 2 및 비교예 4～6의 각 연고로부터 채취한 랫트 피부를 투과 한 약제의 누적량과 시간과의 관계를 나타내는 도면이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
발명의 경피 흡수 촉진 조성물(이하, 「본 발명 조성물」이라고 한다)에 있어서, 성분(a)로서 사용되는 프로필렌글리콜은 통상, 본 발명 조성물의 1～99중량%, 바람직하기로는 4～95중량%, 더욱 바람직하기로는 10～90중량%(이하, 「%」라고 한다)의 범위에서 배합한다.
또한, 본 발명 조성물의 성분(b)인, 폴리올 지방산 에스테르는 폴리올과 지방산의 에스테르이고, 모노 에스테르 또는 디에스테르이어도 좋다. 이 폴리올 지방산 에스테르를 구성하는 폴리올로서는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 소르비탄, 테트라글리세린 등을 들 수 있고 또한, 지방산으로서는 카프릴산, 카프린산, 옥탄산, 이소옥탄산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산 등의 포화 지방산을 들 수 있다. 이 폴리올 지방산의 구체적인 예로서는 모노카프릴산에틸렌글리콜, 모노이소옥탄산에틸렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산프로필렌글리콜, 모노카프릴산글리세린, 모노카프릴산소르비탄, 모노카프릴산테트라글리세린 등을 들 수가 있고 이것들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용하여도 좋다.
이 성분(b)는 상기한 성분(a)의 프로필렌글리콜과 상용성(相溶性)이 있는 것이 바람직하고, 예를 들면, 모노카프릴산에틸렌글리콜, 모노이소옥탄산에틸렌글리콜 등이 바람직한 것으로 들 수 있고, 특히 매우 적합한 예로서는 모노카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명 조성물의 성분(c)인 라우로마크로골도 성분(a)의 프로필렌글리콜과 상용성이 있는 것이 바람직하다. 이는 특히 한정되는 것은 아니지만, 산화 에틸렌 부가 몰수 2～25, 바람직하기로는 2～9의 라우릴에테르이다.
본 발명 조성물의 성분(a), (b) 및 (c)의 함유 비율은 중량비로 성분(a) 1에 대하여, 성분(b) 및 성분(c)의 합계가 0.01～99이고, 바람직하기로는 0.05～25, 더욱 바람직하기로는 0.1～9이고, 성분(b) 및 성분(c)의 배합 비율은 중량비로 성분(b) 1에 대해서, 성분(c)가 0.1～10이고, 바람직하기로는 0.25～4, 더욱 바람직하기로는 0.5～2이다.
본 발명 조성물은 종래의 방법에 따라서 상기 성분(a), (b) 및 (c)을 충분히 혼합, 균일화하여 제조하고, 이에 약제를 배합함으로써 뛰어난 경피 흡수 특성을 얻을 수 있다.
한편, 본 발명의 경피 흡수 제제(이하, 단지 「본 발명 제제」라고 한다)는 상기 성분(a), (b) 및 (c)와 함께 성분(d)로 약제를 배합함으로 조제된다.
본 발명 제제로 성분(d)로 이용되는 약제는 본 발명 조성물과 병용하는 것으로써 경피 흡수 촉진 작용을 볼 수 있는 것이면 특히 한정되지 않지만, 비교적 친유성의 높은 약제가 바람직하다. 여기에서 비교적 친유성이 높은 약제라는 것은 제 제 중에 배합한 약제량의 일부 또는 전부가 성분(a)의 프로필렌글리콜에 용해하는 것과 같은 약제이고, 종래 공지의 약제 또는 새롭게 합성?반합성?추출한 약제 중에서 적당히 선택하여 이용할 수 있다.
이러한 약제로서는 예를 들면 프레드니솔론, 히드로코르티손 등의 스테로이드계 항염증제, 인도메타신, 디클로페낙 등의 비스테로이드계 항염증제 및 그 에스테르 유도체, 디펜히드라민 등의 항히스타민제, 염산 이소프레나린 등의 중추 신경 작용약, 에스트라디올 등의 호르몬제, 후로세미드 등의 강압제, 디지톡신 등의 강심제, 인산디소피라미드 등의 항부정맥용제, 염산 톨라졸린 등의 관상혈관 확장제, 리도카인 등의 국소 마취제, 아세트아미노펜 등의 진통제, 염화 석사메토니움 등의 근이완제, 크로트리마졸 등의 항진균류제, 플루오로우라실 등의 항악성 종양제, 염산 탐스로신 등의 배뇨 장해제, 디아제팜 등의 항간질제, 메실산브로모크립틴 등의 항파킨슨병제, 니코틴 등의 금연 보조제, 또한 비타민류, 프로스타글란딘류 등을 들 수 있지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명 제제의 성분(d)의 배합량은 약제의 종류, 제형 등에 따라서 다르지만, 본 발명 제제에 대하여 통상 0.01～10%의 범위에 있어, 바람직하기로는 0.05～5%, 더욱 바람직하기로는 0.1～3%의 범위이다.
본 발명 제제를 조제함에 있어서, 약제에 대한 본 발명 조성물의 배합량은 약제의 종류, 제제에의 약제의 배합량이나 제제의 제형 등에 따라서 다르지만, 본 발명 제제에 대하여, 1～99.99%, 바람직하기로는 2～99.9%, 더욱 바람직하기로는 5～99%의 범위이다.
또한, 본 발명 제제의 제형은 특히 한정되지 않고, 약제를 피부로부터 흡수시키는 여러 가지의 제형으로 할 수 있다. 이러한 제형의 구체적인 예로서는 연고제, 겔제, 크림제, 겔상 크림제, 액제, 로션제, 에어로졸제, 리니먼트제, 플라스터제, 파프제, 리저버형 패치 등을 들 수 있다.
본 발명 제제는 종래의 방법에 의하여 상기 성분(a)～(d)에, 제조하는 제형에 필요한 제제 성분, 즉 부형제, 보조제, 첨가제 등을 필요에 따라서 조합하는 것으로 제조할 수 있다.
예를 들면, 연고제를 제조하는 경우에는 상기 성분(a)～(d) 외, 바셀린, 매크로골 등의 연고 부형제, 파라핀, 경질 무수규산, 계면활성제 등의 보조제, 디부틸히드록시톨루엔, 에데트산나트륨 등의 안정제 및 필요에 따라서 pH 조정제 등을 함유하면 좋다.
또한, 겔제를 제조하는 경우에는 상기 성분(a)～(d) 외, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등의 저급 알코올, 정제수, 카르복시비닐 중합체, 에틸셀룰로오스 등의 겔화제, 트리에탄올아민 등의 중화제 등을 함유하면 좋고, 크림제의 경우에는 상기 성분(a)～(d)에 미리스틴산 에스테르, 팔미틴산 에스테르 등의 고급 지방산 에스테르, 유동(流動) 파라핀 등의 탄화수소류, 정제수, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 등의 유화제 등을 함유하면 좋다.
더욱이, 겔상 크림제의 경우에는 상기 성분(a)～(d)에, 미리스틴산 에스테르, 팔미틴산 에스테르 등의 고급 지방산 에스테르, 유동 파라핀 등의 탄화수소류, 정제수, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 등의 유화제, 카르복시비닐 중합체 등의 겔화 제와 디이소프로파놀아민 등의 중화제 등을 함유하면 좋고, 액제의 경우에는 상기 성분(a)～(d)에, 액상 고급 지방산, 식물유 등을 함유하면 좋다.
더욱이 또한, 로션제의 경우에는 상기 성분(a)～(d)를, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등의 저급 알코올 및/또는 정제수에 용해, 유화 또는 현탁시키는 것이 좋고, 또한, 리니먼트제의 경우, 상기 성분(a)～(d)와 저급 알코올, 지방유 등을 조합하면 좋다.
한편, 에어로졸제의 경우에는 예를 들면, 상기 액제, 로션제 또는 리니먼트제와 액화석유가스 등의 분사제를 에어졸 용기에 충전하는 것으로써 제조할 수 있다. 또한, 플라스터제의 경우, 에틸렌 초산비닐계 점착제, 스틸렌?이소프렌?스틸렌 블록 공중합체 등의 부형제중에 상기 성분(a)～(d)를 함유하게 하는 것으로, 파프제의 경우는 폴리 아크릴산 부분 중화물, 폴리 아크릴산 나트륨 등으로 형성하는 고체내에 상기 성분(a)～(d)를 함유시키는 것으로 제조할 수 있다. 더욱이 또한, 리저버형 패치의 경우는 저급 알코올, 정제수, 수용성 고분자, 지방족알코올, 파라핀류, 실리콘류 등으로 구성되는 약제 저장층에, 상기 성분(a)～(d)를 배합하는 것으로써 제조할 수 있다.
본 발명 제제의 바람직한 모양의 일례로서는 기본적으로 성분(a)～(d)로 구성되는 균일한 용액상의 제제를 들 수 있다. 또한, 본 발명 제제의 바람직한 모양의 다른 예로서는 성분(a)～(d)와 유성 부형제로부터 되는 유성 연고제 내지 크림제를 들 수 있다.
이들 본 발명 제제는 피부에 적용하는 것으로써, 제제 중의 약제의 경피 흡 수를 촉진시킬 수가 있다. 또한, 특히 본 발명 제제는, 종래의 흡수 제제에서는 경피 흡수시키는 것이 어려웠던 비교적 친유성이 높은 약제의 경피 흡수를 촉진할 수 있다.
본 발명 조성물이 경피 흡수를 촉진시키는 작용 기전의 자세한 것은 해명되지 않았지만, 폴리올 지방산 에스테르 또는 라우로마크로골이 피부 각질층의 배리어 기능을 저하시켜서, 피부 각질층에 분배되어 각질층 지방질과 상호작용 할 때, 프로필렌글리콜에 용해된 약제도 함께 작용하여, 상승적으로 촉진 효과를 얻을 수 있는 것으로 추정된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
모노카프릴산프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르 및 프로필렌글리콜을 중량비 1：1：8이 되도록 혼합하여, 경피 흡수 촉진 조성물을 제조하였다. 이 경피 흡수 촉진 조성물 99중량부에 대하여, 염산 로페라미드 1중량부를 용해하여 균일한 용액으로 했다.
비교예 1
프로필렌글리콜 99중량부에 염산 로페라미드 1중량부를 용해하여, 균일한 용액으로 하였다.
비교예 2
모노카프릴산프로필렌글리콜과 프로필렌글리콜을 중량비 1：9로 혼합하여 경피 흡수 촉진 조성물을 제조하였다. 이 경피 흡수 촉진 조성물 99중량부에 대하여 염산 로페라미드 1중량부를 용해하여 균일한 용액으로 하였다.
비교예 3
폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르와 프로필렌글리콜을 중량비 1：9로 혼합하여 경피 흡수 촉진 조성물를 제조하였다. 이 경피 흡수 촉진 조성물 99중량부에 대하여 염산 로페라미드 1중량부를 용해하여 균일한 용액으로 하였다.
시험예 1
피부 투과 시험(1)：
HWY/Slc계 웅성 랫트(9주령)의 뒤쪽에서 채취한 피부를 37℃의 물을 순환시킨 푸란즈형(Franz-type) 확산 셀(적용 면적：2.83cm2)에 장착하여, 리시버(진피) 측에 생리 식염수 17 ml를 넣어 마그네틱스터러로 교반하여 두었다. 도너(각질층)측에 실시예 1 및 비교예 1～3의 액을 각각 28μl 적용했다. 리시버중의 용액을 경 시적으로 채취하여, 그 중의 염산 로페라미드 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 측정하여 랫트 피부를 투과한 염산 로페라미드의 양을 구하였다.
실시예 1 및 비교예 1～3의 각 액으로부터 랫트 피부를 투과한 염산 로페라미드의 누적량과 시간과의 관계를 도 1에 나타낸다. 도 1에서 분명하게 나타난 바와 같이, 프로필렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르를 함유하는 실시예 1은 프로필렌글리콜만의 비교예 1, 프로필렌글리콜과 모노카프릴산프로필렌글리콜을 함유하는 비교예 2, 프로필렌글리콜과 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르를 함유하는 비교예 3의 어느 것보다도 높은 피부 투과성이 인정되었다.
실시예 2
리도카인 1중량부를 프로필렌글리콜 10중량부에 용해하고, 여기에 모노카프릴산프로필렌글리콜 4중량부, 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르 4중량부, 소르비탄세스퀴올레이트 5중량부, 파라핀 4중량부를 더하여 용해하고, 또한 경질무수 규산 1.5중량부, 백색 바셀린 70.5중량부를 더하여 연고를 조제하였다.
비교예 4
리도카인 1중량부를 프로필렌글리콜 10중량부에 용해하고, 여기에 소르비탄세스퀴올레이트 4중량부, 파라핀 3중량부를 더하여 용해하고, 또한 백색 바셀린 82중량부를 더하여 연고를 조제하였다.
비교예 5
리도카인 1중량부를 프로필렌글리콜 10중량부에 용해하고, 여기에 모노카프릴산프로필렌글리콜 3.5중량부, 소르비탄세스퀴올레이트 4중량부, 파라핀 3중량부를 더하여 용해하고, 또한 백색 바셀린 78.5중량부를 더하여 연고를 조제하였다.
비교예 6
리도카인 1중량부를 프로필렌글리콜 10중량부에 용해하고, 여기에 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르 4중량부, 소르비탄세스퀴올레이트 4중량부, 파라핀 3중량부를 더하여 용해하고, 또한 백색 바셀린 78중량부를 더하여 연고를 조제하였다.
시험예 2
피부 투과 시험(2)：
HWY/Slc계 웅성 랫트(9주령)의 뒤쪽에서 채취한 피부를, 37℃의 물을 순환시킨 프란즈형 확산 셀(적용 면적：2.83 cm2)에 장착하고, 리시버(진피)측에 생리 식염수 17ml를 넣어 마그네틱스터러로 교반하여 두었다. 도너(각질층)측에 실시예 2 및 비교예 4～6의 연고를 각각 28mg 적용하였다. 리시버 중의 용액을 경시적으로 채취하고, 그 중의 리도카인 농도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하여, 랫트 피부를 투과한 리도카인의 양을 구하였다.
실시예 2 및 비교예 4～6의 각 연고로부터 랫트 피부를 투과한 약제의 누적량과 시간과의 관계를 도 2에 나타낸다. 도 2에서 분명하게 나타난 바와 같이, 프로필렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르를 함유하는 실시예 2는 프로필렌글리콜만의 비교예 4, 프로필렌글리콜과 모노카프릴산프로필렌글리콜을 함유하는 비교예 5, 프로필렌글리콜과 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴 에테르를 함유하는 비교예 6의 어느 것보다도 높은 피부 투과성이 인정되었다.
본 발명의 경피 흡수 촉진 조성물 및 이와 약제를 함유하는 경피 흡수 제제는 단지 경피 흡수 촉진 효과를 나타날 뿐 만 아니라, 비교적 친유성이 높은 약제로 경피 흡수성이 양호하지 않았던 것에도 뛰어난 피부 투과성을 나타내어 사용감이 뛰어나고 안전하여 안정적인 것이다.
따라서, 본 발명의 경피 흡수 촉진 조성물 및 이와 약제를 함유하는 경피 흡수 제제는 여러가지 약제를 경피적으로 투여하는데 유용한 것이다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 다음 성분(a), (b), (c) 및 (d)와, 유성기제로 이루어진 것을 특징으로 하는 유성 연고제 또는 유성 크림제.
    (a) 프로필렌글리콜
    (b) 폴리올 지방산 에스테르
    (c) 산화에틸렌 부가몰수 2～25의 라우릴 에테르인 라우로마크로골
    (d) 염산 로페라미드 또는 리도카인.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제4항에 있어서, 성분(b) 및 (c)가, 성분(a)와 상용성이 있는 것인 유성 연고제 또는 유성 크림제.
  11. 제4항에 있어서, 성분(a), (b) 및 (c)의 함유 비율이, 중량비로 성분(a) 1에 대해, 성분(b) 및 (c)의 합계가 0.01～99이고, 성분(b) 및 (c)의 배합 비율이 중량비로 성분(b) 1에 대해서, 성분(c)가 0.1～10인 유성 연고제 또는 유성 크림제.
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