KR101140752B1

KR101140752B1 - 신규 비트로넥틴 수용체 안타고니스트 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 의학적 및 약학적 조성물로서의 용도

Info

Publication number: KR101140752B1
Application number: KR1020057009101A
Authority: KR
Inventors: 쟝 마리 뤽세르; 쟝-미셸 르프랑수아; 베르트랑 헤크만
Original assignee: 갈라파고스 엔.브이.
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2012-05-03
Anticipated expiration: 2023-11-12
Also published as: EP2070914B1; TW200412969A; JP2006508999A; US7582640B2; NO20052491D0; AU2003299330A1; CA2506310A1; FR2847254B1; BR0316307A; AU2009212779B2; ES2369561T3; IL168136A; DK2070914T3; US7763621B2; CN1738817B; AR077476A2; CO5700761A2; ATE518842T1; ZA200502850B; RU2005119163A

Abstract

본 발명은 주제는 하기 화학식(I)의 화합물:

(상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 G는 명세서에서 나타낸 의미를 가진다), 이들의 제조 방법, 비트로넥틴 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 가진 약물 및 이를 함유하는 약학적 조성물들의 용도이다.

비트로넥틴 수용체, 안타고니스트 유도체

Description

신규 비트로넥틴 수용체 안타고니스트 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 의학적 및 약학적 조성물로서의 용도{Novel vitronectin receptor antagonist derivatives, method for preparing same, use thereof as medicines and pharmaceutical compositions containing same}

본 발명은 비트로넥틴 수용체의 안타고니스트 유도체들, 이의 제조 방법, 이들을 함유하는 의약 및 약학적 조성물로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 G는 아래 나타낸 의미뿐만 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구물질의 의미를 가진다. 화학식(I)의 화합물들은 약리학적 활성을 갖는 화합물들이고 따라서 약물로 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 비트로넥틴 수용체와 세포 접합 억제제의 안타고니스트이고 파골세포 (osteoclast)에 의해 매개되는 골소멸을 억제한다. 따라서, 상기 화합물들은 예를 들어, 파골세포와 같은 골소멸의 바람직하지 않은 증가에 의해 적어도 부분적으로 발생되는 질병의 치료적 또는 예방적 처치에 유용하다. 또한 본 발명의 주제는 화학식(I)의 화합물들, 특히 약물로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약학적 조성물들을 제조하는 방법이다.

골은 골소멸과 골생성을 포함하는 동적 과정에 끊임없이 영향을 받는다. 이런 과정들은 특별한 세포를 통해 매개된다. 골생성은 파골세포에 의한 미네랄 기질의 침적의 결과이고 골소멸은 파골세포에 의한 이 골 기질의 용해의 결과이다. 대부분의 골질환들은 골생성과 골소멸 사이의 균형의 교란에 의해 발생된다. 골다공증(Osteoporosis)은 골 기질의 건손실(dry loss)로 특징된다. 활성 성숙 파골세포는 단백질 분해효소의 분비를 통해 골 기질에 접착한 후에 골과 접착 지역내의 양성자를 재흡수하여, 파골세포가 골로부터 떨어질 때 나타나는 골 표면에 침하를 일으키거나 구멍을 생성한다.

삭제

연구들은 파골세포의 골에 대한 고착은 수용체인 인티그린(integrins)에 의해 매개된다는 것을 보여준다. 인티그린은 특히 혈소판 수용체인(피브리노겐)α_IIbβ₃및 비트로넥틴 수용체인 α_vβ₃ 를 포함하는 세포/세포 및 보다 구체적으로 세포/기질 부착 과정을 매개하는 수용체의 상과(superfamily)이다. RGD 단위뿐만 아니라 α_vβ₃항체를 함유하는 펩타이드는 덴틴(dentin)을 재흡수를 억제하고 미네랄 기질에 대한 파골세포 부착을 예방하는 능력으로 유명하다(호르톤 등. Exp. Cell. Res.(1991), 195, 368). 뱀 독으로부터 분리된 펩타이드 에치스타틴(Echistatine)은 RGD 단위를 함유하고 뼈에 대한 파골세포의 부착의 억제제로 기술되고 쥐에서 인비트로(사토 등. J. Cell. Biol.(1990), 111, 1713)와 인비보(피셔 등. 내분비학(1993), 132, 1411)로 배양된 조직들에서 골소멸의 강력한 억제제이다.

α_vβ₃수용체는 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들의 다잠재성(pluripotentiality)를 유도하는 내피세포, 평활근세포, 파골세포 및 암세포를 포함하는 다수의 세포들에서 발현되는 막이동 당단백질이다.

사실, 파골세포의 막에서 발현되는 α_vβ₃수용체는 부착/흡수 과정의 기초이고, 세포 골격의 구조에 영향을 미치며 골다공증에 관여한다. 대동맥의 평활근 세포들에서 발현되는 α_vβ₃수용체는 신내막(neointima)으로의 이동을 자극하여, 동맥 경화증(arteriosclerosis)의 발생과 협착증의 혈관수술 후 재발(post-angioplasitc recurrence of stenosis)을 유도한다(브라운 등., 심장혈관 Res. (1994), 28, 1815). 내피세포들은 내피를 위한 미토겐인 성장인자를 분비하고 새로운 혈관의 형성에 영향을 줄 수 있다(혈관생성).

따라서 α_vβ₃인티그린의 안타고니스트들은 혈관생성 혈관의 아포토시스를 유도하여 암종양의 퇴화를 유도할 수 있다(브룩 등. Cell(1994) 79, 1157).

치레쉬 등(Science 1995, 270, 1500)은 쥐 눈에서 bFGF에 의해 유도된 혈관생성의 과정을 억제하는 항-α_vβ₃항체들 또는 α_vβ₃수용체의 안타고니스트, 특히 당뇨병성 망막증의 치료에 사용될 수 있는 특성을 기술하였다.

특허출원 WO-A-94/12181호는 방향족 및 비방향족 치환 시스템을 기술하고 WO-A-94/08577호는 피브리노겐 수용체의 안타고니스트와 혈소판 응고의 억제제로서 치환된 이형고리 화합물을 기술한다. EP-A-528586호 및 EP-A-528587호는 아미노알킬 또는 이형고리로 치환된 페닐알라닌 유도체들을 기술하고 WO-A-95/32710호는 파골세포에 의한 골소멸의 억제제로서 아릴 유도체들을 기술한다. WO-A-96/00574호는 벤조다이아제핀을 기술하고 WO-A-96/00730호는 피브리노겐 수용체, 특히 비트로넥틴 수용체의 안타고니스트로서 질소 함유 5환의 고리에 연결되는 벤조다이아제핀을 억제하는 화합물들을 기술한다. WO9800395호, WO99/32457호 및 WO99/37621호는 비트로넥틴 수용체의 티로신 유도체 안타고니스트를 기술한다. EP0820991호는 비트로넥틴 수용체의 안타고니스트로서 사이클로알킬 유도체들을 청구한다.

다른 연구들을 통해 화학식(I)의 유도체들은 비트로넥틴 수용체 및 파골세포를 통해 매개되는 골소멸의 안타고니스트로서 현저한 활성을 나타내는 것을 증명하였다.

본 발명의 주제는 단독 또는 조합으로 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 화학식(I)의 화합물들이다:

단독 또는 조합으로 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 첨가 염의 형태인 화학식(I)의 화합물:

상기식에서 G는

R⁷R⁸N-C(=NR⁶)-NH-CO-

Het-NH-CO-;

Het-NH-CH₂-,

Het-를 나타내고, 여기서 Het는 단일고리 또는 다중고리 시스템을 나타내는데, 각 고리는 4개 내지 10개의 방향족 또는 비방향족 원소들로 구성되고, 하나 이상의 R₉ 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는 고리 또는 고리들의 적어도 하나는 1개 내지 4개의 질소 원소를 함유하며,

- R ¹ 은 수소 원자; (C₅-C₁₄)-아릴; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬-그룹; 1개 내지 4개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬 라디칼 및/또는 아실 라디칼로 치환되지 않거나 단일치환되거나 이중치환된 아미노 라디칼을 나타내고;

- R ² 는 수소 원자; 할로겐 원자; 나이트로 그룹; 1개 내지 4개 탄소 원자들을 함유하는 알킬 라디칼; 치환되지 않거나 1개 내지 4개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬 라디칼 및/또는 아실 라디칼로 단일치환되거나 이중치환된 아미노 라디칼; -(CH₂)_0-2CO₂R₅ 그룹; 또는 -(CH₂)_0-2OR⁵ 그룹을 나타내고;

- R ³ 는

- 수소 원자

- -CO₂R⁵ 라디칼,

- SO₂R⁵ 라디칼 또는 단일고리 또는 다중고리 시스템(각 고리는 4개 내지 10개의 방향족 또는 비방향족 원소로 구성되고, N, O 또는 S로부터 선택되고 하나 이상의 R₉ 라디칼로 치환되거나 치환되지 않는 고리 또는 고리들의 적어도 하나는 1개 내지 4개의 이형원자들을 함유한다)을 나타내고

- R⁴ 는 OH; (C₁-C₈)-알콕시-; (C₅-C₁₄)-아릴; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬옥시-;(C₅-C₁₄)-아릴옥시-; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬옥시; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₁-C₈)-알킬카본일옥시-(C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬카본일옥시-(C₁-C₄)알킬옥시-; (C₁-C₈)다이알킬아미노카본일메틸옥시-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-다이알킬아미노카본일메틸옥시-; 치환되지 않거나 (C₁-C₄)-알킬 및/또는 (C₅-C₁₄)-아릴 및/또는 (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬-라디칼 및/또는 (C₁-C₅)-아실 라디칼로 단일치환되거나 이중치환된 아미노 라디칼; 또는 아미노산 D 또는 L의 잔여부분을 나타내고;

- R ⁵ 는 (C₁-C₈)-알킬; (C₅-C₁₄)-아릴; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬-; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬 또는 (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-, 바이사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-, 트라이사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-을 나타내고, 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트라이사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 하나 이상의 선택된 R⁹ 그룹들로 치환되고;

- R ⁶ 는 수소 원자; 하이드록실; 나이트로, (C₁-C₆)-알킬-O-CO-; 또는 (C₁-C₆)-알킬-O-CO-O- 그룹을 나타내고;

- R ⁷ 및 R ⁸ 은 서로 별개로 수소 원자를 나타내거나 치환되지 않거나 R₉으로 치환된 (C₁-C₆)-알킬 라디칼을 나타내고;

- R⁹ 는 할로겐; 아미노; 나이트로; 하이드록실, (C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₁-C₄)-알킬티오-; 카복시; (C₁-C₄)-알킬옥시카본일-; 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐 원소들로 치환된 (C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬을 나타낸다.

화학식(I)의 화합물들에서 여러 번 발견될 수 있는 모든 라디칼들, 예를 들어, R₃ 라디칼은 서로 별개이고 동일하거나 다를 수 있다.

알킬 라디칼들은 선형 또는 비선형, 포화 또는 단일 또는 다중불포화일 수 있다. 이것은 또한 라디칼들이 치환체를 가질 때 또는 예를 들어, 알콕시, 알콕시카본일, 아릴아킬 또는 이형아릴알킬과 같은 그룹에 포함될 때 적용된다.

(C₁-C₈)-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 라디칼, 이런 라디칼들의 n-이성질체, 아이소프로필, 아이소부틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 아이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,4-트라이메틸헥실, sec-부틸, tert-부틸, tert-펜틸을 의미한다. 바람직한 라디칼들 중에서 (C₁-C₄)-알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸과 같이 언급될 수 있다. 바람직하게는 알킬은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

사이클로알킬 라디칼들은 모노사이클, 바이사이클, 트라이사이클일 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 만일 적절하다면 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 사이클로테트라데실 또는 사이클로옥타데실 라디칼이다. 치환된 사이클로알킬 라디칼로서, 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-다이메틸사이클로헥실을 들 수 있다.

바이사이클로알킬 및 트라이사이클로알킬 라디칼들은 치환되지 않거나 임의의 위치에, 예를 들어, 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 메틸 또는 아이소프로필 및 바람직하게는 메틸과 같은 하나 이상의 동일하거나 다른 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 바이 또는 트라이사이클 라디칼의 접합결합은 분자의 모든 위치에 위치될 수 있다. 이 결합은 브리지 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자들의 하나에 위치될 수 있다. 상기 결합은 또한 입체화학의 관점에서, 예를 들어 엑소 또는 엔도인 임의의 위치를 가질 수 있다. 바이사이클로알킬 또는 트라이사이클로알킬 라디칼의 예로서, 캄판일(camphanyl), 보른일(bornyl), 1-아마만틸 또는 2-아다만틸과 같은 아마만틸(adamantyl), 카란일(caranyl), 에피-소본일(epii-sobornyl), 에피본일(epibornyl), 노본일(norbornyl) 또는 노르피난일(norpinanyl)을 들 수 있다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

(C₅-C₁₄)-아릴은

- 고리의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 이형원자로 치환된 이형고리(C₅-C₁₄)-아릴 라디칼(=(C₅-C₁₄)-이형아릴),

- 또는 탄소고리(C₆-C₁₄)-아릴 라디칼을 의미한다.

탄소고리(C₆-C₁₄)-아릴 라디칼중에서, 페닐, 나프틸, 바이페닐일, 안트릴 또는 플루오렌일 및 매우 바람직하게는 1-나프틸, 2-나프틸 및 페닐을 들 수 있다.

달리 나타내지 않는다면, 아릴 라디칼, 특히 페닐은 치환되지 않거나 (C₁-C₈)-알킬, 특히 (C₁-C₄)알킬, 하이드록실, (C₁-C₈)-알콕시, (C₁-C₈)-알콕시티오, 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐, 나이트로, 아미노, (C₁-C₄)알킬아미노, 다이-(C₁-C₄)알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌다이옥시, 사이아노, 아미노카본일, (C₁-C₄)알킬아미노카본일, 다이-(C₁-C₄)알킬아미노카보일, 카복시, (C₁-C₄)-알콕시카본일, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 라디칼들로 치환될 수 있다.

단일치환 페닐의 경우, 치환체는 2, 3 또는 4 위치 및 바람직하게는 3 또는 4 위치에 위치될 수 있다. 페닐이 이중치환된 경우, 치환체들은 2, 3 또는 2, 4 또는 2, 5 또는 2, 6 또는 3, 4 또는 3, 5 위치에 위치될 수 있다. 바람직하게는, 이중치환된 페닐에서, 두 개의 치환체는 3, 4 위치에 있다. 이 페닐이 삼중치환될 때, 위치는 2, 3, 4 또는 2, 3, 5 또는 2, 3, 6 또는 2, 4, 5 또는 2, 4, 6 또는 3, 4, 5이다. 동일한 방식으로, 나프틸 라디칼 또는 다른 아릴 라디칼들은 예를 들어, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8 위치의 1-나프틸 라디칼 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7 위치의 2-나프틸 라디칼과 같이 임의의 위치에서 치환될 수 있다.

또한 (C₅-C₁₄)-아릴 그룹은 고리의 1, 2, 3, 4, 또는 5 탄소 원자들이 특히 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹과 동일하거나 다른 이형원자로 치환된 단고리 또는 다중고리 방향족 시스템을 나타낼 수 있다. (C₅-C₁₄)-아릴 라디칼(=(C₅-C₁₄)-이형아릴) 그룹들 중에서, 2-파이리드일, 3-파이리드일, 4-파이리드일, 파이롤일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 파이라졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 테트라졸일, 파이리드일, 파이라진일, 피리미딘일, 인돌일, 아이소인돌일, 인다졸일, 프탈라진일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 시놀린일, β-카본일 그룹 또는 이 라디칼의 벤조축합 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-축합 유도체를 들 수 있다. 이형고리 시스템은 탄소고리 시스템을 위한 상기의 동일한 치환체들로 치환될 수 있다.

화학식(I)의 화합물들에 함유된 광학적으로 활성인 탄소 원자들은 서로 별개로 R 배위와 S 배위를 나타낼 수 있다.

화학식(I)의 화합물들은 순수 거울상체 또는 순수 부분 입체이성질체의 형태 또는 라세미체의 형태 또는 부분 입체이성질체의 혼합물과 같은 거울상체의 혼합물 형태일 수 있다.

따라서 본 발명의 주제는 순수 거울상체, 순수 거울상체의 혼합물, 순수 부분 입체이성질체 및 순수 부분 입체이성질체의 혼합물이다.

본 발명은 화학식(I)의 둘 또는 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물과 상기 혼합물들 내의 입체이성질체의 모든 비율에 관한 것이다.

적절하다면, 화학식(I)의 화합물은 E 이성질체 또는 Z 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명의 주제는 순수 E 이성질체, 순수 Z 이성질체 및 임의의 비율로 E/Z 혼합물이다.

또한 본 발명은 예를 들어, 아실구아니딘이 -CO-N=C(NHR₁)-NR₂R₇ 그룹의 형태로 존재하는 G=R₇R₈N-C(=NR₆)-NH-CO-를 가진 화학식(I)에 의해 나타나는 형태인 화학식(I)의 화합물의 모든 토토머 형태에 관한 것이고, 수소 원자의 다른 위치에 의해 달라지는 모든 다른 형태들이 고려된다.

E/Z 이성질체를 포함하는 부분 입체이성질체들은 예를 들어, 크로마토그래피로 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체들은 키랄상 크로마토그래피 또는 용해법과 같은 표준 방법에 의해 두 개의 거울상체로 분리될 수 있다.

화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염들은 특히 약학적으로 사용될 수 있는 염이거나 생리학적으로 사용될 수 있는 무독성 염 또는 염이다.

화학식(I)의 화합물이 카복실산과 같은 산성 그룹을 함유할 때, 화학식(I)의 화합물은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 염 및 생리학적으로 허용가능한 4차 암모늄 이온으로 형성된 염 및 암모니아와 트라이에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 아민과 같은 산과의 첨가 염이다.

화학식(I)의 화합물이 염기성 그룹을 함유할 때, 화학식(I)의 화합물은 예를 들어, 염산, 황산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 트라이플루오로 아세트산, 벤조산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인술폰산 또는 파라 톨루엔 술폰산과 같은 유기 카복실산과 같은 산들로 첨가 염들을 형성할 수 있다.

구아니디노 및 카복실산과 같은 염기성 그룹과 산성 그룹을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 본 발명에 포함되는 쌍성이온(Zwitterion)(베타인)의 형태로 존재할 수 있다.

적절한 경우 생리학적으로 허용가능한 Q^- 음이온은 하전된 암모니아 그룹을 함유하는 화학식(I)의 화합물에 함유될 수 있다. 바람직하게는 예를 들어 첨가 염들의 형성에 유용한 상기 산들의 하나의 음이온 또는 음이온 등가체와 같은 유기 또는 무기 무독성, 생리학적으로 허용가능하고 특히 약학적으로 허용가능한 산의 단가 음이온 또는 다가 음이온의 등가체이다.

Q^-는 예를 들어 염소, 황산, 인산, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 말레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 메테인설포네이트 및 파라톨루엔설포네이트로부터 선택된 그룹의 음이온(또는 음이온 등가체)의 하나 일 수 있다.

화학식(I)의 화합물의 염들은 예를 들어, 용매 또는 분산제 속의 유기 또는 무기산 또는 염기와 화학식(I)의 화합물을 혼합하는 것과 같은 당업자에게 공지된 표준 방법 또는 양이온 또는 음이온 교환에 의해 다른 염으로부터 얻어질 수 있다.

또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 모든 염들을 포함하고, 이들의 낮은 생리학적 허용성 때문에, 약물로 직접 사용할 수는 없지만, 화학식(I)의 화합물에 후속 화학적 변형을 실행하기 위한 중간 산물 또는 생리학적으로 허용가능한 염들의 제조를 위한 시작 산물로서 사용될 수 있다.

또한 본 발명은 예를 들어, 수화물, 알콜로 형성된 용매화물, 및 에스터, 전구물질 및 다른 생리학적으로 허용가능한 유도체뿐만 아니라 화학식(I)의 화합물의 대사 산물인 화학식(I)의 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 G는 Het, Het-NHCO- 또는 Het-NH-CH₂- 그룹을 나타내고, Het는

를 나타내는 화학식(I)의 화합물들이다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 R₃가

로부터 선택된 이형고리뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 첨가 염들인 상기 화학식(I)의 화합물들이다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 상기한대로 R₃는 벤질옥시카본일 그룹뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 첨가 염인 상기한 화학식(I)의 화합물들이다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 R₂는 수소, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 및 매우 바람직하게는 메틸 및 에틸 또는 불소 원자뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 첨가 염들인 화학식(I)의 화합물들이다.

본 발명의 보다 구체적인 주제는 아래와 같이 정의된 화학식(I)의 화합물들이다:

G는

뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 첨가 염들을 나타낸다.

G는

를 나타내고,

R₁은 수소 원자를 나타내고,

R₂는 수소 원자, 불소 원소, 메틸 라디칼 또는 에틸 라디칼,

R₃는 벤질옥시카본일 그룹을 나타내고,

R₄는 하이드록시 또는 (C₁-C₄)-알콕시 그룹뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 첨가 염들을 나타낸다.

본 발명의 구체적인 주제는 다음과 같은 이름의 화학식(I)의 화합물들이다:

(R) 배위 또는 (S) 배위 또는 이들의 혼합물뿐만 아니라 이들의 첨가 염들인 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

삭제

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

에틸 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(1-나프탈렌설포닐)알라니네이트.

또한 본 발명의 주제는 화학식(I)의 화합물들을 제조하기 위한 방법이다. 상기 화합물들은 일반적으로 화학식(I)의 화합물들의 역합성법에 의해 유도될 수 있는 둘 이상의 단편을 결합시켜 수렴 합성(convergent synthesis)하는 동안 제조될 수 있다. 각 합성 단계 동안 작용기들이 원치 않거나 2차 반응을 일으키는 것을 피하기 위하여, 화학식(I)의 화합물들을 합성하는 동안 작용기들을 원하는 작용기로 변환되는 전구물질의 형태로 유도하거나 당업자에게 공지된 합성법에 적절한 보호 그룹 전략을 실행하여 작용기들을 일시적으로 보호하는 것이 바람직하거나 필요하다(그린, 우트 Protective Group in Organic Synthesis, 윌리 1991).

따라서 화학식(I)의 화합물들은 다음 도식에 따라 제조될 수 있다:

따라서 본 발명의 주제는

화학식(II)의 화합물

(상기식에서 R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의와 같다)

a) 화학식(III)의 화합물

(상기식에서 G는 상기 정의와 같다)과 염기 또는 전이금속 결합제의 존재하에서 반응하고

b) 그런 후에 화학식(I)의 화합물은 유리 아민을 재생시키기 위해 선택적으로 R³-NH-작용기를 분할하고, 뒤이어 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼의 응축 및/또는 적절하다면 가수분해 및 선택적으로 에스테르화 또는 아미드화 및/또는 염화하는 화학식(I)의 화합물들의 제조를 위한 방법이다.

변형을 통해, 또한 본 발명의 주제는

a) 화학식(IV):

의 중간 화합물을 얻기 위해

청구항 10에서 정의한 화학식(II)의 화합물을 화학식(IIIa)의 화합물:

과 반응시키고

b) G가 Het-NHCO-기를 나타내는 화학식(I)의 화합물들을 얻기 위해서 화학식(IV)의 화합물들을 NH₂와 반응시키고,

c) 얻어진 화학식(I)의 화합물은 유리 아민을 재생시키기 위해 선택적으로 R³-NH-작용기를 분할하고, 뒤이어 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼의 응축 및/또는 적절하다면 가수분해 및 선택적으로 에스테르화 또는 아미드화 및/또는 염화하는 화학식(I)의 화합물의 제조하는 방법이다.

화학식(II)의 화합물과 화학식(III) 또는 (IIIa)의 피페리딘 유도체의 결합은 환류하에서 차폐된 강염기의 존재하에서 실행될 수 있다. 특히, 다이아이소프로필에틸아민이 사용된다. 이 반응은 환류하에서 4 내지 12시간으로 변할 수 있다.

화학식(IV)의 화합물의 수준에서, OR이 하이드록실일 때, 만일 화학식(Het-NH₂)의 구아니딘은 화학식(IV)의 카복실산과 반응하고, 카복실산은 먼저 활성화된다.

활성화는 예를 들어 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI) 또는 O-((사이아노(에톡시카본일)-메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 테트라플루오로보레이트(TOTU; 코니그 등, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990(Eds Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p.243) 또는 펩타이드 합성에 현재 사용되는 다른 활성제로 수행하였다.

화학식(Het-NH₂)의 유리 구아니딘과 별개로, 구아니딘 염들은 화학식(IV)의 화합물들과의 반응에 사용될 수 있고, 유리 구아니딘은 제위치에서 형성되거나 염기에 의해 개별 단계로 형성된다.

화학식(IV)의 활성 카복실산 유도체와 화학식(Het-NH₂)의 구아니딘(또는 유도체)의 반응은 바람직하게는 유기 양성자성 또는 비양자성이고 불황성인 용매에서 공지된 방식으로 실행된다. 이 경우, 용매는 0℃부터 이들 용매의 환류 온도까지의 범위에서, 특히 메틸 또는 에틸 에스터(OR은 메톡시 또는 에톡시)와 구아니딘의 반응 동안 메탄올, 아이소프로판올, tert-부탄올, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.

화학식(IV)의 화합물들과 유리 구아니딘의 반응은 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에테인 또는 다이옥세인과 같은 불활성 비양성자성 용매에서 실행되는 것이 바람직하고, 적절하다면 예를 들어, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드와 같은 염 또는 N-메틸포르폴린과 같은 무기염을 첨가하여 실행된다. 그러나, 물은 또한 예를 들어, 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 화학식(IV)의 화합물들과 화학식(Het-NH₂)의 구아니딘의 반응에서 용매로 사용될 수 있다.

그런 후에 반응 혼합물은 처리되고 원한다면 반응 생성물은 당업자에게 공지된 방법들에 따라 정제된다.

화학식(IV)의 화합물들과 아민 또는 화학식 Het-NH₂로부터 얻거나 화학식(II)의 화합물들과 화학식(III)의 화합물들로부터 얻은 화학식(I)의 화합물에 선택적으로 존재하는 보호 그룹들은 표준 처리에 의해 제거된다; 예를 들어, tert-부틸 에스터 그룹들은 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 카복실산으로 변환되고, 벤질 그룹들은 수소첨가에 의해 제거되거나 플루오렌일메톡시카본일 그룹들은 2차 아민의 존재하에서 제거되고 다른 반응들은 예를 들어, 아실화 반응에 의해 표준 처리를 사용하여 수행된다.

산(COR⁴ = CO₂H)의 유도체를 얻기 위한 가수분해 반응, 에스터 또는 전구물질(특히 COR⁴ = 상응하는 산으로부터 시작된 알콕시카본일 또는 아릴옥시카본일)을 얻기 위한 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응(COR⁴ = 상응하는 산으로부터 시작된 단일 또는 이중치환 아미노카본일)은 당업자에게 공지된 유용한 방법들에 따라 수행된다.

특히 가수분해는 다이클로로메테인과 같은 할로겐화 유기 용매에서 트라이플루오아세트산과 같은 산 매질에서 수행된다.

필요하다면, 생리학적으로 허용가능한 염들에 대한 변형은 당업자에게 공지된 방법들로 수행된다.

화학식(II)의 출발 화합물들은 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있거나 또한 유추에 의해 사용될 수 있다.

화학식(II)의 화합물들의 제조는 상기한 도식에 나타내었고, 본 발명은 이런 합성법 또는 이런 출발 생성물에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 당업자는 본 발명에 따른 화학식(II)의 다른 화합물들의 제조를 위한 본 출원에 기술된 합성법들에 대한 변형을 생각하는 것이 크게 어려운 것은 아니다.

따라서 본 발명의 주제는

상기식에서, R¹ 및 R²는 상기 정의와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타내는 화학식(V)의 화합물은

상기식에서 R³ 및 R⁴는 상기 정의와 같은 화학식(VI)의 화합물과 강염기의 존재하에서 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식(II)의 화합물의 제조를 위한 방법이다.

일반적으로, 다이아이소프로필에틸아민와 같은 제한된 강염기는 친핵성 치환반응을 수행하기 위해 당업자에게 공지된 반응 조건하에서 사용된다. 바람직하게는, 작업은 다이메틸포름아마이드의 존재하에서와 환류 온도에서 발생된다. 게다가 COR4 그룹은 바람직하게는 테트라부틸옥시카본일 그룹과 같은 제한된 에스터 그룹을 나타낼 것이다.

본 발명의 다른 변형체들에 따라, 화학식(I)의 생성물들은 다음 도식에 따라 제조될 수 있다:

본 발명에 따라, 화학식(I)의 생성물을 제조하기 위한 방법은

a) 화학식(IIa)의 생성물:

(상기식에서, R¹, R², G 및 X는 상기에서 정의한 것과 같다)을 화학식(IV)의 생성물:

(상기식에서, R³ 및 R⁴는 상기에서 정의한 것과 같다)과 강염기하에서 또는 팔라듐에 의한 촉매작용으로 반응시키는 단계

b) 그런 후에 화학식(I)의 화합물은 유리 아민을 재생시키기 위해 선택적으로 R³-NH-작용기를 분할하고, 이어서 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼의 응축 및/또는 적절하다면 가수분해 및 선택적으로 에스테르화 또는 아미드화 및/또는 염화시키는 단계를 포함한다.

화학식(IIa)의 파이리미딘과 일반식(VI)의 아민의 반응은 일반식(VI)의 아민과 화학식(V)의 파이리미딘의 반응을 위한 상기 조건들과 유사한 조건들하에서 수행된다. 특히, 90℃와 반응 혼합물의 환류 온도를 포함하는 온도에서 아마이드(예를 들어, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드)와 같은 유기 용매에서 다이아이소프로필에틸아민에서 작동하는 것이 가능하다. 또한 반응 혼합물의 환류 온도에서 불화 세슘의 존재하에서 팔라듐(예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤))에 의한 촉매작용에 의해 작동하는 것이 가능하다.

유리 아민상의 -CO₂-R⁵ 또는 -CO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼의 응축 및 가수분해는 상기한대로 수행된다.

화학식(IIa)의 파이리미딘 유도체들은

상기식에서 G는 상기 정의와 같은 화학식(III)의 생성물의

R¹, R² 및 X는 상기 정의와 같은 화학식(V)의 파이리미딘의 다이할로겐화 유도체에 대한 작용으로 제조될 수 있다.

반응은 제한된 강염기의 존재하에서 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 작업은 예로 이하에서 기술된 조건들하에서 수행되고 특히 다이아이소프로필에틸아민과 같은 제한된 아민, 예를 들어 다이메틸아세트아마이드와 같은 아마이드에서 수행된다. 반응을 방해할 수 있는 작용기들은 보호되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 이런 작용기들의 보호와 배출은 분자의 잔기를 변화시키지 않는 통상의 방법들에 따라 수행된다.

화학식(I)의 화합물들은 약리학적 활성을 가진 화합물들이고 따라서 특히, 골질환, 종양 질환뿐만 아니라 심장 이상의 질환의 치료 또는 예방의 약물들로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 주제는 약물로서의 화학식(I)의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들이다.

화학식(I)의 화합물들뿐만 아니라 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들 및 이들의 전구물질들은 동물, 특히 포유류 및 특히 인간에 치료적 또는 예방적 약물로 투여될 수 있다.

상기 화합물들은 그 자체로 또는 하나 이상의 화학식(I)의 다른 화합물들과의 혼합물로 투여될 수 있고 또는 경구 또는 비경구 투여를 허용하고 활성 성분으로 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 유통되는 약학적으로 불활성인 지지체 및/또는 첨가제를 함유하는 약학적 제제(약학적 조성물)의 형태로 투여될 수 있다.

따라서 본 발명의 주제는 상기에 정의한 화학식(I)의 화합물뿐만 아니라 하나 이상의 부형제들을 함유하는 약학적 조성물들이다.

상기 약물들은 예를 들어, 환약, 정제, 코팅 정제, 필름을 입힌 정제, 과립, 젤라틴 캡슐 및 경갭슐, 용액, 시럽, 에멀션, 서스펜션 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구로 투여될 수 있다.

그러나 투여는 예를 들어, 좌약 형태의 직장 경로, 예를 들어, 주사 용액, 주사, 마이크로캡슐 또는 이식 형태의 비경구 경로, 예를 들어, 연고, 용액, 염료 또는 착색제의 형태의 경피 경로, 예를 들어, 에어로졸 또는 코 스프레이와 같은 다른 경로로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 본질적으로 공지된 방법에 의해 제조되며, 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 지지체가 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들에 첨가된다.

환약, 정제, 코팅 정제 및 경성 제라틴 캡슐의 생산을 위해서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐들 또는 좌약들을 위한 적절한 지지체들은 예를 들어, 지방, 왁스, 반-고체 또는 액체 폴리올, 천연 또는 변성 오일 등이다. 주사 용액, 에멀션 또는 시럽과 같은 용액 제조를 위한 적절한 부형제들은 예를 들어, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 변형 과당, 글루코스, 식물성 기름 등이다. 마이크로캡슐 또는 임프란트를 위한 적절한 지지체들은 예를 들어, 글리옥실산 및 락트산 코폴리머들이다. 약학적 제제들은 보통 화학식(I)의 조성물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들의 0.5중량% 내지 90중량%를 함유한다.

활성 성분들과 지지체들 이외에, 약학적 제제들은 예를 들어, 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활유, 흡습제, 안정제, 유화제, 방부제, 스위트닝제, 착색제, 향신료 또는 방향제, 점증제, 완충제와 같은 첨가제들 및 또한 용매 또는 용해제 또는 지연 배출효과를 얻기 위한 물질 및 또한 삽투압을 변화시키기 위한 염들, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다.

상기 약학적 제제들은 둘 이상의 화학식(I)의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들을 함유한다. 게다가, 적어도 하나 이상의 화학식(I)의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들 이외에, 치료적 또는 예방적 용도를 위해 사용될 수 있는 적어도 하나 이상의 활성 성분들을 함유할 수 있다.

약학적 제제(약학적 조성물들)는 보통 화학식(I)의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들 및/또는 이들의 전구물질의 0.2 내지 500mg, 및 바람직하게는 1 내지 200mg을 함유한다.

화학식(I)의 화합물들은 비트로넥틴 수용체들의 매우 바람직한 안타고니스트들이고 따라서 골 표면에 파골세포의 부착을 방지하여 파골세포에 의한 골소멸을 방지할 수 있다.

화학식(I)의 화합물들의 작용은 예를 들어, 비트로넥틴이 비트로넥틴 수용체를 함유하는 세포들에 결합하는 것의 억제를 결정하는 시험에서 증명될 수 있다. 이 시험에 대한 추가 정보는 이하에 주어진다. 비트로넥틴 수용체의 안타고니스트로서, 화학식(I)의 화합물들 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들은 일반적으로 세포-세포 또는 세포-기질 상호작용 또는 이런 타입의 상호작용의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 과정에서 이런 타입의 상호작용의 억제가 바람직할 때 완화 또는 치료하기 위해서 비트로넥틴 수용체 및 이들의 리간드 사이의 상호작용과 연관된 질환들의 치료 또는 예방에 적절하다. 처음에 설명한 것과 같이, 이런 상호작용은 골소멸, 혈관신생 또는 혈관 민무늬 근세포의 세포 확장에 중요한 역할을 한다.

치료 또는 예방에 화학식(I)의 화합물들의 사용을 필요로하는 골질환은 예를 들어, 골변형에 의해 발생되는 골다공증, 고칼슘혈증, 골감소증, 예를 들어, 치주염과 같은 치과 질환, 상피소체 기능항진증(hyperparathyroidism), 류마티스 관절염에서 관절주위 침범 및 파제트병(Paget's disease)이다. 또한 화학식(I)의 화합물들은 글루코코르티코이드에 의한 치료, 스테로이드 또는 코르티스테로이드를 섭취하는 것과 관련된 치료 또는 남성 또는 여성 호르몬 결핍에 의해 발생되는 골질환을 완화, 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 이런 모든 질환들은 골생성과 골파괴 사이의 불균형에 의해 발생되고 골다공증에 의해 골생성의 억제에 의해 바람직하게 영향을 받을 수 있는 골손실로 특징지워진다. 파골세포를 통해 매개되는 골손실의 억제제로서 화학식(I)의 조성물들을 사용하는 것 이외에, 화학식(I)의 조성물들 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염들은 염증 질환의 치료, 동맥경화, 또는 재협착과 같은 심장 질환의 치료 또는 예방, 또는 신장장애(neophropahty) 또는 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)과 같은 망막증의 치료 또는 예방에서 종양의 성장 또는 암 전이의 억제제로서 사용된다.

또한 본 발명에 따른 화합물들은 트라이펩타이드 서열 RGD(α_vβ₁, α_vβ₅, α_IIbβ₃)를 통해 이들의 리간드들과 상호작용하는 다른 인티그린들에 대한 활성을 가질 수 있어서, 이런 수용체들과 관련된 병변들을 치료하는데 사용될 수 있는 약리학적 특성들을 부여한다.

따라서 인티그린들에 대한 이 활성은 상기하거나 본 특허출원에 포함된 1995년 5월 더모트 콕스에 의해 발행된 DN§P 8(4), 197-205 내용과 같은 수 많은 질환들의 예방 또는 치료에 화학식(I)의 화합물들을 사용하게 만든다.

따라서 본 발명의 보다 구체적인 주제는 비트로넥틴 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 갖는 약물로서 상기한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들이다.

따라서 본 발명의 보다 구체적인 주제는 골손실에 대한 억제 활성을 갖거나 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 약물로서 상기한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들 및/또는 이의 전구물질들이다.

따라서 본 발명의 보다 구체적인 주제는 종양 성장 또는 비트로넥틴 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 갖는 약물로서 상기한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들이다.

따라서 본 발명의 보다 구체적인 주제는 종양 성장 또는 암 전이에 대한 억제 활성을 갖는 약물로서 상기한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들이다.

따라서 본 발명의 보다 구체적인 주제는 항염증 활성을 갖거나 심장 질환, 재협착, 동맥경화, 신장장애 또는 망막증의 치료 또는 예방을 위한 약물로서 상기한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들이다.

또한 본 발명의 주제는 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 약물들의 제조를 위한 상기 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들의 용도이다.

또한 본 발명의 주제는 종양 성장 또는 암 전이를 억제하기 위한 약물들의 제조를 위한 상기 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들의 용도이다.

또한 본 발명의 주제는 심장 질환, 재협착, 동맥경화, 신장장애 또는 망막증의 치료 또는 예방을 위한 약물들의 제조를 위한 상기 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염들의 용도이다.

화학식(I)의 화합물들이 사용될 때, 투여량은 넓은 한계범위에서 변할 수 있고 반드시 치료될 사람에 따라 정해져야 한다. 예를 들어, 투여량은 사용되는 화합물 및 치료될 질환의 성질과 심함, 질환이 심각하거나 급성인지 및 예방적 치료가 사용되는 지에 의존한다.

경구 투여의 경우, 일반적으로 일일 투여량은 0.01 내지 100mg/kg 및 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg, 특히 0.1 내지 5mg/kg으로 변한다. 예를 들어, 75kg의 성인의 경우, 일일 투여량은 0.3 내지 0.5mg/kg가 고려될 수 있다.

정맥 투여의 경우, 일일 투여량은 대략 0.01 내지 100mg/kg 및 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg으로 변한다.

일일 투여량은 특히 활성 성분을 다량으로 투여하는 경우, 예를 들어, 2, 3 또는 4 부분과 같이 여러 부분으로 나눌 수 있다. 적절하다면, 개별 상태에 따라, 다른 증가되는 투여량 또는 감소되는 투여량으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.

약물로서 화학식(I)의 화합물의 용도와는 별개로, 이런 활성 화합물들을 특이적으로 표적에 대해 전달하기 위하여 활성 성분들의 부형제 또는 지지체로서의 용도를 고려하는 것도 가능하다(Drug targeting, Targeted Drug Delivery, 알.씨. 줄리아노, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. 보른, 쥐.브이.알 등, 스프링거 버라그). 전달될 수 있는 활성 성분들은 특히 상기 질환들의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것들이다.

화학식(I)의 화합물들 및 이들의 염들은 또한 비트로넥틴 수용체를 차단하거나 세포-세포 또는 세포-기질 상호작용에 영향을 미치는 것이 바람직한 생화학 연구에서 인 비트로 방법을 위한 진단제 또는 보조제로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 라디칼 또는 작용기의 변형 또는 도입에 의해 화학식(I)의 화합물들로부터 얻을 수 있는 다른 화합물들, 특히 다른 활성 성분들의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.

본 발명의 생성물들을 질량 분석기(MS), 적외선 분광 광도계(IR) 및/또는 NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다. 예를 들어, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산을 함유하는 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후에, 건조시키고 또는 최종 합성 단계 동안, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산 화합물들은 tert-부틸 보호기를 제거하기 위해 사용되는 화합물들은 생성물을 건조하는 방식에 따라, 때때로 용리액 도는 최종 합성 단계로부터 유래된 산을 함유하고 따라서 예를 들어, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산 염의 형태로 사용된 부분적으로 또는 완전히 산의 염 형태로 발견된다. 또한, 이들은 약간 수화될 수 있다.

선택적으로 사용한 축약형/화학명:

AcOEt: 에틸 아세테이트; EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드리클로라이드; DMF: 다이메틸포름아마이드; DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민; MeOH: 메탄올; TEA: 트라이에틸아민; TEA: 트라이플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로퓨란; MCPBA: 메타-클로로퍼록시벤조산; DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-케인; PTSA: 파라톨루엔설폰산; DPPA: 다이페닐폴스포릴아자이드; DMSO: 다이메틸설폭사이드; Pd/C 탄소 상의 팔라듐; Boc: 터부톡시카본일; CBz: 벤질옥시카본일; DCC: 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드; BrTMS: 브로모트라이메틸실란; TMSI: 트라이메틸실란 요오드.

IR: 적외선 분광 광도계; NMR: 핵자기 공명; MS: 질량 분석기; PES: 양이온 모드 전기분무; sh.: 숄더; S: 강함; s: 싱글릿; d: 더블릿; t: 트리플릿; quad: 쿼트라플릿; quint: 퀸트플릿; b: 넓음; m: 멀티플릿; J: 커플링 상수; Rf: 보유 인자(크로마토그래피).

실시예 1 내지 5의 생성물을 연구하는 실시예들은 라세미 형태, 실시예 6 내지 9, 11 및 13 내지 41의 생성물뿐만 아니라 이들의 에스터 전구물질들은 3-아미노 알라닌의 비대칭 중심 상의 (S) 형태 및 실시예 10 및 12 및 적절하면 이들의 에스터 전구물질들은 3-아미노 알라닌의 비대칭 중심 상의 (R) 형태이다.

제조 1

4,6-다이클로로-5-에틸-파이리미딘의 합성(화학식(V)의 화합물)의 합성.

30ml의 옥시염화인 속에 5g(35.7mmoles)의 5-에틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘(알드리치사가 판매)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 돌아온 후, 10ml의 옥시염화인에 4ml의 N,N-다이에틸아닐린의 혼합물을 적하하고 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 돌아온 후, 반응 매질을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 2N 염산으로 유기상을 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 건조시킨다. 예상 생성물인 6g의 갈색 오일(수율 = 95%)을 얻었고 다음 실시예를 위해 사용하였다.

TLC: Rf=0.5(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올 90-10)

실시예 1

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸)3-[(6-클로로-5-에틸-4-피리미딘일)아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

10ml의 다이아이소프로필에틸아민을 50ml의 다이메틸포름아마이드 속의 3.8g(21mmoles)의 4,6-다이클로로-5-에틸-파이리미딘과 4.4g(15mmole)의 (1,1-다이메틸에틸)3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 120℃로 가열한다. 그런 후에, 다이메틸포름아마이드를 진공하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물은 100% 헵테인 대 헵테인-에틸 아세테이트 50-50의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 4.7g(수율 = 70%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.2(실리카겔, 용리액: 헵테인-에틸 아세테이트 70-30).

IR(CHCl3) : 3411(NH) ; 1718(C=O) ; 1571;1498 cm-1(헤테로사이클 + 방향족 + 아마이드)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.02 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.30 (s, 9H, tBu) ; 2.57 (q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 3.74 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.29 (bq, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.00 and 5.06 (syst. AB, 2H, O-CH ₂ -Ph) ; 7.22 (bt, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 7.34 (m, 5H, Ph) ; 7.64 (bd, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 8.16 ppm (s, 1H, N=CH-N)

HPLC/MS : (tr=26 min): 435 (MH+) ; 379 (MH-tBu+).

단계 b)

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

200ml의 다이클로로메테인-메탄올 50-50 속에 1.68g(3mmoles)의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-(4-파이페리딘일)-1,8-나프트리딘일, 트리스(트라이플루오로아세테이트)(특허 EP1065207호 또는 WO 0078317호에 따라 제조) 및 7.5g(14.1 mmole 염기 당량)의 아미노메틸 폴리스티렌(Polymer Labs 1.88 mmoles/g)의 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반한다. 이 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올과 다이크로로메테인으로 세척하고 여과액을 630mg의 유리 아민을 생산하도록 진공하에서 건조시켜 농축한다. 651mg(1.5mmoles)의 (1,1,-다이메틸에틸)3-[(6-클로로-5-에틸-4-파이리 딘일)아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 2ml의 다이아이소프로필에틸아민을 이 잔여물에 첨가하고 반응 매질을 8시간 동안 환류시키고, 진공하에서 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 순수 다이클로로메테인, 다이클로로메테인-메탄올 90-10의 혼합물 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1로 연속적으로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 115mg(수율 = 12%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다. 다른 염소화 출발 화합물의 280mg(43%)를 얻는다.

TLC : Rf=0.55(알루미나, 용리액: 헵테인-에틸 아세테이트 50-50).

IR(CHCl3) : 3438(NH 1717(C=O) ; 1583; 1500 cm^-1(헤테로사이클 + 방향족 + 아마이드)

1H-NMR(DMSO-d6) : δ1.06(t, 3H, CH₂-CH ₃ ); 1.31(s, 9H, tBu); 1.77(m, 2H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH); 1.78(m, 4H, CH ₂ -CH-CH ₂ ); 2.43(q, 2H, CH ₂ -CH₃); 2.51(m, 1H, CH₂-CH-CH₂); 2.61(m, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH), 2.82 및 3.44(2m, 4H, CH ₂ -CH₂-N-CH₂-CH ₂ ), 3.23(m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH); 3.72(m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH); 4.23(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 5.03(bd, 2H, CH ₂ -Ph); 6.22(m, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH); 6.30 및 7.05(2m, 2H, H 나프티리딘); 6.35(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 7.34(m, 5H, Ph); 7.60(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 8.11ppm(N=CH-N)

HPLC/MS : (rt=14분): 616(MH+).

단계 c)

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트).

5ml의 다이클로로메테인 속에서 110mg(0.18mmole)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 주위온도에서 시작 생성물이 TLC(실리카겔, 용리액: CH₂Cl₂-MeOH-H₂0-AcOH 90-10-1-1)에 따라 사라질 때까지 1ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 매질을 진공하에서 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 108mg(수율 = 76%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.33(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1).

IR(CHCl₃) : 1677 (C=O) ; 1626 ; 1586; 1500 cm^-1(헤테로사이클 + 방향족 + 아마이드)

1H-NMR(DMSO-d6) : δ1.07(t, 3H, CH₂-CH ₃ ); 1.77 및 1.94(2m, 4H, N-CH₂-CH ₂ -CH-); 1.84(m, 2H, NH-CH₂-CH ₂ -CH₂-); 2.45(q, 2H, CH ₂ -CH₃); 2.75(t, 2H, NH-CH₂-CH₂-CH ₂ -); 2.85(t, 1H, NH-CH₂-CH₂-CH-); 2.98 및 3.53(2m, 4H, N-CH ₂ -CH₂-CH-); 3.43(m, 2H, N-CH ₂ -CH₂-CH₂-); 3.61 및 3.85(2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH); 4.32(q, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 4.99 및 5.04(syst AB, 2H, O-CH₂-Ph); 6.67(d, 1H, H, 나프티리딘); 7.22(bs, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 7.35(m, 5H, Ph); 7.60(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 7.64(d, 1H, H, 나프티리딘), 8.26(s, 1H, N=CH-N); 8.29ppm(bs, 1H, NH-CH₂-CH₂-CH₂-)

HPLC/MS : (rt=8.0분): 560(MH+); 427(MH-나프티리딘+); 280(M+2H++)

미세분석:

이론적 C=51.84%; H=4.99%; N=12.45%;

발견된 C=52.0%; H=5.2%; N=12.4%;

실시예 2

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌.

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(메톡시카본일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

1.2g(2.8mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(메톡시카본일)-1-피페리딘일]-4-ㅍ피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 5ml의 메틸 4-피페리딘일 카복실레이트 및 1ml의 아이소프로필에틸아민을 4시간 동안 110 내지 120℃로 가열한다. 주위온도로 냉각한 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 순수 헵테인 대 순수 에틸 아세테이트의 기울기로 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 260mg(수율 = 17%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.36(실리카겔, 용리액: 헵테인-에틸 아세테이트 50-50).

IR(CHCl₃) : 3422(NH) ; 17125(C=O) ; 1582; 1499 cm^-1(헤테로사이클 + 방향족 + 아마이드)

1H-NMR(DMSO-d6) : δ1.05(t, 3H, CH₂-CH ₃ ); 1.30(s, 9H, tBu); 1.67 및 1.88(2m, 4H, N-CH₂-CH ₂ -CH); 2.40(q, 2H, CH ₂ -CH₃); 2.50(m, 1H, N-CH₂-CH₂-CH); 2.81 및 3.33(2m, 4H, NH-CH ₂ -CH-NH); 3.62(s, 3H, O-CH₃); 3.71(m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH); 4.22(q, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 5.02(s, 2H, O-CH ₂ -Ph); 6.36(t, 1H, NH-CH₂-CH- NH); 7.34(m, 5H, Ph); 7.64(d, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 8.10ppm(s, 1H, N=CH-N)

HPLC/MS : (rt=12분): 564(MNa+); 542(MH+); 486(MH-tBu+).

단계 b)

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌의 합성.

15ml의 다이클로로메테인 속에 250mg(0.46mmoles)의 1,1-다이메틸에틸 3-[[5-에틸-6-[4-(메톡시카본일)-1-파이피리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 200mg(2.0mmoles)의 2-아미노-1,4,5,6-테트라하이드로파이리미딘(알.에프.에반스 J. Chem. Soc. 1964, 2450-2455에 따라 제조)의 혼합물을 24시간 동안 주위온도에서 교반한다. 진공하에서 증발시켜 건조시킨 후에, 잔여물을 순수 다이클로로메테인 대 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 혼합물 85-15-2-2의 기울기로 용리하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 유용한 비율의 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 최소량의 메탄올-다이클로로메테인 50-50의 혼합물에 흡수시키고 산을 에틸 에터를 첨가하여 침전시킨다. 진공하에서 여과하고 건조시킨 후에 18mg(수율 = 7%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.5(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-아세트산 70-20- 10).

IR(CHCl₃) : 3287(OH/NH); 1700; 1600 (C=O) ; 1582; 1499 cm^-1(헤테로사이클 + 방향족 + 아마이드)

1H-NMR(DMSO-d6) : δ1.05(t, 3H, CH₂-CH ₃ ); 1.67 및 1.86(2m, 4H, N-CH₂-CH ₂ -CH-); 1.80(m, 2H, NH-CH₂-CH ₂ -CH₂-NH); 2.26(m, 1H, N-CH₂-CH₂-CH-); 2.38(m, 2H, CH ₂ -CH₃); 2.78 및 3.33(2m, 4H, N-CH ₂ -CH₂-CH-); 3.24(m, 4H, NH-CH ₂ -CH₂-CH ₂ -NH); 3.42 및 3.75(2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH); 4.08(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 4.95 및 5.00(sys AB, 2H, O-CH ₂ -Ph); 6.10(bt, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 6.74(bs, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 7.30(m, 5H, Ph); 8.05(s, 1H, N=CH-N); 8.55ppm(bs, 2H, NH-CH₂-CH₂-NH).

HPLC/MS : (rt=6분): 553(MH+); 364(MH-tBu-PhCH2+); 320(MH-tBu-Z+).

실시예 3

3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸)3-[(6-클로로-5-메틸-4-피리미딘일)아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

3ml의 다이메틸포름아마이드 및 3ml의 다이아이소프로필에틸아민 속에 325mg(2mmoles)의 4,6-다이클로로-5-메틸-파이리미딘(SPECS가 판매), 600mg(2mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176에 따라 제조)의 혼합물을 120℃에서 하루 동안 가열한다. 반응 매질을 진공하에서 농축하여 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 헵테인(100%) 대 헵테인-에틸 아세테이트(50-50)의 혼합물의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 450mg(수율 = 53%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.5(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트-헵테인(25-75).

1H-NMR(CDCl ₃ ) : δ1.48(s, 9H, tBu); 2.08(s, 3H, CH ₃ ); 3.80 및 3.97(2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH); 4.50(m, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 5.08 및 5.15(syst AB, 2H, O-CH ₂ -Ph); 5.86(bd, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 6.12(bs, 1H, NH-CH₂-CH-NH); 7.35(m, 5H, Ph); 8.30ppm(s, 1H, N=CH-N).

MS(FAB): 421(MH+); 365(MH-tBu).

단계 b)

(1,1-다이메틸에틸)3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

1ml의 다이아이소프로필에틸아민 속에 370g(0.88mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[(6-클로로-5-메틸-4-피리미딘일)아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일] 알라니네이트 및 1.0g(1.79mmoels)의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-(4-파이페리딘일)-1,8-나프트리딘일, 트리스(트라이플루오로아세테이트)(특허 EP1065207호 또는 WO 0078317호에 따라 제조)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열한다. 그런 후에, 10ml의 자일렌을 첨가하고 매질을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여물을 100% 에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트-메탄올-트라이에틸아민-다이클로로메테인 50-10-10-50의 혼합물의 기울기로 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 32mg(수율=6%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻고 200mg(54%)의 염소화 출발 생성물을 얻는다.

TLC : Rf=0.6(실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트-다이클로로메테인-메탄올 50-40-10).

1H-NMR(CDCl ₃ ) : δ1.49(s, 9H, tBu); 1.97(m, 2H, NH-CH2-CH ₂ -CH2-); 2.01(s, 3H, CH ₃ ); 2.18(m, 4H, N-CH₂-CH2-CH); 2.79(m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 2.98(m, 1H, N-CH₂-CH2-CH); 3.39 및 3.89(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH); 3.52(m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 3.77 및 4.09(2m, 2H, NH-CH2-CH2-NH); 4.47(m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5.13(bs, 2H, O-CH2-Ph); 5.92(bs,1H, NH-CH2-CH-나프티리딘); 8.41; 8.68 ALC 14.80ppm(3bs, 3H, N=CH-N 및 모바일).

MS: 602(MH+); 546(MH-tBu+).

단계 C)

3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌의 합성.

10ml의 다이클로로메테인 속에 38mg(0.06mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘일-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 2ml의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 3시간 동안 주위온도로 교반한다. 그런 후에 5ml의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 건조시킨다. 26mg(수율=76%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC: Rf=0.8(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1).

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.84 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 1.92 (s, 3H, CH3) ; 1.75 and 1.91 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 2.74 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.84 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; 2.92 and 3.67 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.44 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.63 and 3.82 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.29 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.02 (bs, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.68 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.20 to 7.40 (m, 5H, Ph) ; 7.64 (bd, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7.65 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.82 and 8.21 ppm (2bs, 3H, N=CH-N and mobiles).

HPLC/MS : (rt = 7min) 546 (MH+) ; 273 (M+2H++).

실시예 4

3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸) 3-[[6-[4-(메톡시카본일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

80mg(0.19mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[(6-클로로-5-메틸-4-피리미딘일)아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 3ml의 메틸 4-피페리딘일카복실레이트를 3시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각 후에 반응 매질을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거시킨다. 잔여물을 헵테인(100%) 대 헵테인-에틸 아세테이트(50-50)의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 25mg(수율 = 25%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.3 (silicagel, eluent: ethyl acetate-heptane 50-50)

IR (CHCl₃) : 3421(NH) ; 1724(C=O) ; 1585 ; 1501 cm^-1(C=C, C=N)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.31 (s, 9H, tBu) ; 1.68 (bq, 2H, CH2-CH(C=O)) ; 1.87 (m, 2H, CH2-CH(C=O)) ; 1.87 (s, 3H, CH3-C=) ; 2.51 (masked, 1H, -CH2-CH-CH2-) ; 2.80 (bt, 2H, -N-(CH2)2-(CH2)2-) ; 3.44 (bd, 2H, -N-(CH2)2-(CH2)2-) ; 3.62 (s, 3H, CH3-O) ; 3.71 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH-) ; 4.22 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH-) ; 5.03 (bs, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.35 bs, 1H, NH-CH2-CH-NH-) ; 7.34 (m, 5H, Ph)　; 7.63 (bd, 1H, NH-CH2-CH-NH-) ; 8.08 ppm (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 17min) 528 (MH+) ; 472 (MH-tBu+)

단계 b)

3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌의 합성.

10ml의 다이클로로메테인 속에 100mg(0.19mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[6-[4-(메톡시카본일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 150mg(1.5mmoles)의 2-아미노-1,4,5,6-테트라하이드로파이리미딘(알.에프.에반스 J. Chem. Soc. 1964, 2450-2455에 따라 제조)의 혼합물을 5시간 동안 주위온도에서 교반한다. 반응 매질을 진공하에서 증발시켜 건조시킨 후에, 잔여물을 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 혼합물 85-15-2-2의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다.

10mg(수율 =10%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.4 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.64 and 1.74 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 1.77 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; 1.85 (s, 3H, CH3) ; 2.11 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.17 (m, 4H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ; 2.68 and 3.42 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.30 and 3.62 (2m, 2H, HN-CH2-CH-NH) ; 3.73 (m, 1H, N-CH2-CH-NH) ; 5.00 (m, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.54 (bd, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6.77 (bs, 1H, NH-CH2-CH-NH)　; 7.33 (m, 5H, Ph) ; 8.04 ppm (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 1.9min) 1077 (2MH+) ; 539 (MH+) ; 440 (MH-aminotetrahydro pyrimidine+)

실시예 5

에틸 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 다이하이드로클로라이드

160㎕(2.19mmoles)의 티온일 클로라이드를 질소 분위기하에서 -12℃로 냉각한 4ml의 에탄올에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그런 후에 13ml의 에탄올에 354mg(0.45mmoles)의 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 -12℃에서 30분 동안 교반하고 주위온도로 돌아오도록 방치하고 마지막으로 질소하에서 4시간 동안 40℃로 가열한다. 반응 매질을 진공하에서 증발시켜 건조시키고 잔여물을 다이아이소프로필 에터 및 펜테인의 혼합물로부터 결정화시키고 고체를 여과한다. 284mg(수율=95%)의 예상 생성물을 비결정형 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.4 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

IR (CHCl₃) : 3400-3000(OH, NH) ; 1719(C=O) ; 1654 ; 1623 ; 1580 ; 1504 cm^-1(C=C, C=N, aromatic)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.09 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.14 (t, 3H, O-CH2-CH3) ; 1.85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 1.85 and 2.00 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 2.48 (m, 2H, CH2-CH3) ; 2.75 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.92 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.03 and 3.57 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.44 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH2) ; 3.76 and 3.87 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.07 (q, 2H, O-CH2-CH3) ; 4.39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.03 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.62 (d, 1H, H naphthyridine) ; 6.86 (bs, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7.30 (m, 5H, Ph) ; 7.33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7.58 (d, 1H, H naphthyridine) ; 8.20 ppm (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 6.2min) 588 (MH+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+) ; 437 (MH-NHCOOCH2Ph+).

실시예 6

4,6-다이하이드록시-5-메틸-파이리미딘의 합성.

에탄올 속의 21% 102ml(282mmoles)의 소듐 에틸레이트를 0℃로 냉각한 250ml의 에탄올 속 7.5g(94mmoles)의 포름아마이딘 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다; 그런 후에 50ml의 에탄올 속의 13ml의 다이에틸 메틸 말로네이트의 용액을 첨가하고 주위온도에서 하루동안 교반한다. 반응 혼 합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 pH를 6으로 조절하기 위해 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 아세트산에 흡수시킨다. 침전물을 여과한 후에 연속적으로 물, 아이소프로판올, 다이에틸 에터로 세척하고 마지막으로 펜테인으로 세척한다. 7g(수율=60%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.20 (silicagel, eluent: ethyl acetate- dichloromethane-methanol 50-40-10)

1H-NMR (DMSO d6) : ppm 1.73 (s, 3H, C-CH ₃ ) ; 7.88 (s, N=CH-N).

MS : 127 (MH+) ; 125 (M-H-).

4,6-다이브로모-5-메틸-파이리미딘의 합성.

18g의 옥시브롬화인 속에 6g(47.6mmoles)의 5-메틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 혼합물을 3시간 동안 200℃로 가열한다. 주위온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 얼음물과 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 유기상을 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 9g(수율=75%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.27 (silicagel, eluent: dichloromethane-pentane 50-50)

1H-NMR (CDCl3) : ppm 2.58 (s, 3H, C-CH ₃ ) ; 8.51 (s, N=CH-N).

MS : 253-255 (MH+).

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-브로모-파이리미딘의 합성:

40ml의 다이메틸아세트아마이드 및 14ml의 다이아이소프로필에틸아민 속에 용해된 70ml의 다이메틸아세트아마이드, 7.56g(30mmoles)의 4,6-다이브로모-5-메틸-파이리미딘을 이의 염으로부터 배출된 8g(36.8mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 140℃로 가열하고 감압하에서(2kPa) 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 얻어진 고체를 다이아이소프로필 에터로 수 회 세척하고 펜테인으로 세척한고, 7.7g의 예상 생성물을 옅은 갈색 분말 형태로 얻는다. 여과물을 농축시켜 건조시킨 후에 에틸 아세테이트(100%), 에틸 아세테이트-메탄올(95-5)의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 533mg의 예상 생성물을 노란 분말 형태로 얻는다(전체 수율=70%).

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

22g의 나프티리딘을 30분 동안 교반하에서 CH2Cl2/MeOH/AcOEt 혼합물 1/1/1 속의 6 질량 해당량의 염기성 앰버리스트 A21 수지(R-NMe₂ 타입의 수지)의 염과 치환시킨다. 상기 수지를 먼저 세척하고 이 용액 혼합물에 20분 동안 팽윤하도록 방치한다. 염이 완전히 치환되도록 이 작업을 3번 반복한다. 수지를 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 8g(36.8mmoles)의 유리 나프트리딘을 얻는다.

TLC : Rf=0.33 (silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)).

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.7 to 1.85 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.23 (s, 3H, CH3-) ; 2.60 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.23 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.97 and 3.92 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 6.3 and 7.05 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.28 (s, 1H, N=CH-N).

MS (FAB) : 388(M) ; 389(MH+)

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

50ml의 다이옥세인 속에 620mg(1.6mmoles)의 4-브로모-5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 565mg(1.92mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 340mg(2.25mmoles)의 세슘 플루오라이드, 73mg(0.08mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 100mg(0.16mmoles)의 S(-) 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각한 후에 추가로 280mg(0.96mmoels)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 340mg(2.25mmoles)의 세슘 플루오라이드, 73mg(0.08mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 100mg(0.16mmoles)의 S(-) 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 50-50-0-0부터 50-50-2-2까지의 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-트라이에틸아민-메탄올의 기울기로 용리하여 실리카겔에 첫 번째로 크로마토그래피로 분리한다. 얻어진 생성물을 헵테인-메틸렌 클로라이드 50-50의 혼합물로 용리한 후 에틸 아세테이트-다이아이소프로필 에터 50-50의 혼합물로 용리하여 알루미나에서 두 번째로 크로마토그래피로 분리한다. 360mg(수율=37%)의 예상 생성물을 비결정형 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.20 (silicagel, eluent: methylene chloride -methanol 95-5).

IR (CHCl3) : 3435 (NH) ; 1717 (C=O) ; 1583.1555.1501 cm^-1 (Heterocycle+Aromatic+Amide).

1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (s, 9H, tBu) ; 1.94 (s, 3H, C-CH ₃ ) ; 1.75 to 2.05(m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH and CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.60 to 2.77 (m, 3H, CH₂-CH-CH₂ and CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.93 and 3.90 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.42 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.66 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.45 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.95, 5.25 and 6.20 (3m, 3H CH₂-CH₂-CH₂-NH °NH-CH₂-CH-NH, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.12 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 8.29 ppm (s, N=CH-N).

MS : 602 (MH+) ; 546 (MH-tBu+) ; 412 (MH-COOCH2Ph+).

[a _D ] (0.625 % EtOH) : -4.5°

3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 합성.

15ml의 다이클로로메테인 속의 350mg(0.58mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 3ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 330mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 73%)의 예상 생성물을 흰색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.44 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.96 (s, 3H, C-CH ₃ ) ; 1.80 to 2.05 (m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH and CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.76 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ; 2.96 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ; 3.21 and 3.83 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-) ; 3.50 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2-) ; 3.83 and 4.05 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.54 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.50 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.40 (d, 1H, H naphthyridine) ; 6.55 (bd, 1H, NH) ; 7.28 (m, 5H, Ph) ; 7.45 (ml, 1H, NH) ; 8.22 (d, 1H, H naphthyridine), 8.22 (s, 1H, N=CH-N) ; 9.62 ppm (bs, 1H).

MS : 546 (MH+) ; 412 (MH-COOCH2Ph+) ; 544- (M-H-) ; 436- (544-OCH2Ph-) ; 1089- (2M-H-)

[a _D ] (0.60 % MeOH) : -14.0.

실시예 7

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

TLC : Rf=0.33 [silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)]

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.7 to 1.85 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2);2.23 (s, 3H, CH3-) ; 2.60 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.23 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.97 and 3.92 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 6.3 and 7.05 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.28 (s, 1H, N=CH-N).

MS (FAB) : (rt = 0.50 min and 2.80 min): 388(M) ; 389(MH+)

에틸 N-(알파)-Z-L,2-3-다이아미노프로피오네이트의 합성.

12ml(168mmoles)의 티온일 클로라이드를 26ml의 순수한 에탄올을 함유하는 단일구 플라스크에 0℃로 적하한다. 이 혼합물을 주위온도에서 약 20분 동안 교반하고 여기에 2g(8.4mmoles)의 N-(알파)-Z-L,2-3-다이아미노프로피온산 소량으로 첨가하면, 흰색 구름이 나타난다.

반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다(78℃)(수 분 동안 가열한 후, 용액이 맑아진다).

냉각 후 용액을 농축하여 건조시키고, 아이소프로필 에터가 첨가된 노란색 액체를 얻는다. 예상 생성물을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 1.4g의 유리 아민 형태의 에스터인 엷은 노란 오일을 얻는다(수율=63%).

TLC : Rf = 0.41 [ Silicagel, eluent: methylene chloride-methanol (85-15)and 2　% of water-acetic acid(1-1).

1H-NMR (CDCl3) : 1.33 (t, 3H, CH3-CH2-O) ; 2.53 (m, 2H, NH2-CH2-CH) 3.15 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ; 4.22 (q, 2H, CH3-CH2-O) ; 4.42 (m, 1H, NH2-CH2-CH-NH) ; 5.85 (m,1H, CH-NH-CO) ; 5.15 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 7.35 (m, 5H, Ph)

MS (FAB) : (rt =0.51 min and 1.2 min): 267(MH+) ; 533(2MH+)

[a] _D (CHCl3) = +6.336

에틸 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

1.9g(4.9mmoles)의 [6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-브로모-파이리미딘 및 1.62g(6.08mmoles)의 에틸 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라나네이트의 혼합물을 40ml의 1,2-다이메톡시에테인 속의 1.06g(6.86mmoles)의 세슘 플루오라이드, 310mg(490μmoles)의 (2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 230mg(245μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 존재하에서 4시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 230mg(245μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 첨가를 위한 온도로 가열하고, 다시 16시간 동안 환류시킨다.

냉각 후 용액을 농축하여 건조시키고, 아이소프로필 에터가 첨가된 노란색 액체를 얻는다. 예상 생성물을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 100% 에틸 아세테이트로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 1.15g의 엷은 노란 오일을 얻는다(수율=40%).

TLC : Rf = 0.16 (silicagel eluent: 100 % ethyl acetate)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.25 (t, 3H, CH3-CH2-O) ; 1.80 to 2.05 (m, 9H, NH-CH2- CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C=C-) ; 2.72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.95 and 3.93 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.68 (d, 2H, NH-CH2-CH-NH) 4.23 (t, 2H, CH3-CH2-O), 4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.10 and 5.17 (syst AB, 2H, O-CH2-Ph) ; -6.41 and 7.18 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 8.27 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 0.48 min and 2.9 min): 574 (MH+) ; 440 [MH - Z+] ; 287 [MH - (tBu - Z+)]

[a] _D (CHCl3) = + 0.788

염산의 형성:

1.15g의 에틸 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 최소량의 메틸렌 클로라이드로 용해시킨다. 이 용액을 에틸 에터에 부으면, 용액은 맑아진다. 그런 후에, 소량의 에틸 에터로 희석된 2.65ml의 2N HCl을 교반하에서 적하한다. 염산을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 아이소프로필 에터로부터 결정화한다. 그런 후에 여과하고, 에터로 세척하고 펜테인으로 세척한 고체를 얻는다. 건조시킨 후에, 890mg의 엷은 노란 분말을 얻는다(수율=73%).

실시예 8

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

TLC : Rf=0.33 [silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)]

MS (FAB) : (rt = 0.50 min and 2.80 min): 388(M) ; 389(MH+)

아이소프로필 N-(알파)-Z-L,2-3-다이아미노프로피오네이트의 합성.

46ml(840mmoles)의 티온일 클로라이드를 125ml의 아이소프로판올을 함유하는 단일구 플라스크에 0℃로 적하한다. 이 혼합물을 주위온도에서 약 20분 동안 교반하고 여기에 10g(42mmoles)의 N-(알파)-Z-L,2-3-다이아미노프로피온산을 소량으로 첨가하면, 흰색 구름이 나타난다.

냉각 후 용액을 농축하여 건조시키고, 아이소프로필 에터가 첨가된 노란색 액체를 얻는다. 예상 생성물을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 7.4g의 유리 아민 형태의 에스터인 엷은 노란 오일을 얻는다(수율=42%).

TLC : Rf = 0.5 [ Silicagel, eluent: methylene chloride-methanol (85-15)and 2　% of water-acetic acid(1-1).

1H-NMR (CDCl3) : δ1.25 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ; 1.60 (m, 2H, NH2-CH2-CH) 3.10 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ; 4.35 (m, 1H, NH2-CH2-CH-NH) 5.10 (m, 1H, CH3-CH-CH3) ; 5.15 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 5.2 (m,1H, CH-NH-CO), 7.37 (m, 5H, Ph)

MS (FAB) : (rt =0.52 min and 2.09 min): 281(MH+) ; 239(MH-ipr+)

[a] _D (CHCl3) = +15.02

아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

1.5g(3.86mmoles)의 [6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-파이리미딘 및 1.30g(4.63mmoles)의 아이소프로필 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라나네이트의 혼합물을 40ml의 1,2-다이메톡시에테인 속의 825mg(5.41mmoles)의 세슘 플루오라이드, 241mg(386μmoles)의 (2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이페닐 및 180mg(193μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 존재하에서 5시간 30분 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 180mg(245μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 첨가를 위한 온도로 가열하고, 다시 16시간 동안 환류시킨다.

다음날, 반응 혼합물을 180mg(193μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)을 첨가한 후 다시 9시간 동안 가열한다. 냉각 후 용액을 농축하여 건조시키고, 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 100% 에틸 아세테이트로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 1.52g의 엷은 노란 결정을 얻는다(수율=50%).

TLC : Rf = 0.18 (silicagel eluent: 100 % ethyl acetate)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.27 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ; 1.83 to 2.05 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C=C-) ; 2.72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.95 and 3.93 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.68 (d, 2H, NH-CH2-CH-NH), 4.50 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.07 (m, 1H, CH3-CH-CH3) ; 5.12 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.42 and 7.18 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 8.28 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 0.48 min and 3.03 min): 588 (MH+) ; 454 [MH - Z+] ; 412 [MH-(ipr-Z)+]

[a] _D (CHCl3) = + 0.7655

염산의 형성:

3.8g의 아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 20ml의 메틸렌 클로라이드로 용해시킨다. 이 용액을 에틸 에터에 부으면, 용액은 맑아진다. 그런 후에, 소량의 에틸 에터로 희석된 3.23ml의 2N HCl을 교반하에서 적하한다. 염산을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 아이소프로필 에터로부터 결정화한다. 그런 후에 여과하고, 에터로 세척하고 펜테인으로 세척한 고체를 얻는다. 건조시킨 후에, 3.44g의 엷은 흰색 분말을 얻는다(수율=85%).

실시예 9

4,6-다이브로모-5-에틸-파이리미딘의 합성.

2.8g(20mmoles)의 5-에틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘(알드리치가 판매) 및 8.85g(31mmoles)의 옥시브롬화인의 혼합물을 1시간 동안 160℃로 가열한다. 주위온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 얼음, 이탄산 나트륨의 포화용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 분리하고, 유기상을 이탄산 나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 제거시켜 건조시킨다. 잔여물을 100% 헵테인 대 헵테인-에틸 아세테이트 50-50의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 이하에서 사용되는 3.92g(수율=74%)의 예상 생성물을 엷은 갈색 고체로 얻는다.

TLC : Rf=0.5 (silicagel, eluent: heptane-ethyl acetate 90-10)

IR (CHCl ₃ ) : 1538 ; 1503 (C=C, C=N)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.16 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 2.86 (q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 8.63 ppm (s, 1H, N=CH-N)

MS : 266 (MH+) ; 249 (MH-CH3+) ; 184 (MH-HBr+).

4-브로모-5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘일]-파이리미딘의 합성

150ml의 다이클로로메테인-에틸 아세테이트-메탄올 1-1-1 용액 속에 3.67g(6.45mmoles)의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-(4-피페리딘일)-1,8-나프티린딘, 트리스(트라이플루오로아세테이트)(특허 EP1065207호 또는 WO 0078317호에 따라 제조) 및 25g의 앰버리스트 A21 수지(먼저 다이클로로메테인-에틸 아세테이트-메탄올 용액 1-1-1으로 세척된 오리진 플루카 06424)의 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 수지를 3원 용액으로 세척한다. 얻어진 여과물을 상기와 같이 처리한 25g의 앰버리스트 A21 수지의 존재하에서 1시간 동안 주위온도에서 교반한다; 이 작업을 3번 수행한다. 따러서 얻어진 여과물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시켜 1.4g의 유리 아민을 생산한다. 2.06g(7.74mmoles)의 4,6-다이브로모-5-에틸-파이리미딘, 200ml의 다이메틸아세트아마이드 및 5ml의 다이아이소프로필에틸아민을 이 잔여물에 첨가하고 3.5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 100% 헵테인 대 헵테인-에틸 아세테이트 50-50의 기울기로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 1.5g(수율=58%)의 예상 생성물을 베이지색 고체 형태로 얻는다.
TLC : Rf=0.5 (alumina, eluent: heptane-ethyl acetate 50-50)

IR (CHCl3) : 3440 (NH) ; 1596, 1586, 1547, 1508, 1480 cm^-1 (Heterocycle+Aromatic)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.23 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.75 (m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH, CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.67 (m, 5H, CH ₂ -CH_3,CH₂-CH-CH_2, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH)　 ; 3.02 (t, 2H, CH₂-CH ₂ -N) ; 3.23 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.90 (d, 2H, CH₂-CH ₂ -N) ; 6.20 (s, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.30 and 7.04 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 8.27 ppm (s, N=CH-N).

MS : 403 (MH+).

11ml의 다이옥세인 속에 317mg(0.79mmoles)의 4-브로모-5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 279mg(0.95mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 168mg(1.11mmoles)의 세슘 플루오라이드, 36mg(0.04mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 49mg(0.08mmoles)의 S(-) 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 21시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각한 후에 추가로 2ml의 다이옥세인 속의 140mg(0.48mmoels)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 168mg(1.11mmole)의 세슘 플루오라이드, 36mg(0.04mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o) 및 49mg의(0.08mmoles)의 S(-) 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸을 첨가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-에틸 아세테이트-메탄올 50-50-0, 25-75-0, 0-100-0 및 마지막으로 0-100-3의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 400mg(수율=83%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.55 (silicagel, eluent: ethyl acetate-methanol-triethylamine 95-2-2).

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.06 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.31 (s, 9H, tBu) ; 1.75 (m, 2H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH) ; 1.77 (m, 4H, CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.46 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.53 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.62 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.83 and 3.44 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.24 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.72 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.23 (q, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.02 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.24 (s, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.30 and 7.06 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 6.36 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 7.34 (m, 5H, Ph) ; 7.62 (d, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 8.11 ppm (s, N=CH-N).

MS : 616 (MH+) ; 560 (MH-tBu+) ; 426 (MH-COOCH2Ph+).

[a _D ] (1 % CHCl3) : +2.4°

[a _D ] (1.05 % EtOH) : -6.1°

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 합성.

15ml의 다이클로로메테인 속의 475mg(0.77mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 3.5ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과k 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 368mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 61%)의 예상 생성물을 비결절형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.33 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

IR (CHCl₃) : 1677 (C=O) ; 1625 ; 1587 ; 1492 cm^-1 (Conjugated system+Aromatic).

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.04 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.77 and 1.90 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-) ; 1.81 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ; 2.45 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.73 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ; 2.78 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ; 2.87 and 3.48 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-) ; 3.23 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2-) ; 3.58 and 3.83 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.28 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.01 (syst AB, 2H, O-CH2-Ph)　; 6.65 (d, 1H, H naphthyridine) ; 6.55 (bs, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7.33 (m, 5H, Ph) ; 7.68 (d, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 7.58 (d, 1H, H naphthyridine) ; 8.15 (s, 1H, N=CH-N) ; 6.24 ppm (bs, 1H, NH-CH2-CH2-CH2-).

MS : 560 (MH+) ; 426 (MH-COOCH2Ph+) ; 558- (M-H-) ; 450- (558-OCH2Ph-) ; 1117- (2M-H-)

[a _D ] (1 % CHCl3) : +2.4°

실시예 10

(1,1-다이메틸에틸)-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

1ml의 과염소산을 15ml의 터부틸 아세테이트 속의 480mg(2mmoles)의 N-[(페닐메톡시)카°본일]알란산에 적하한다. 상기 2상 혼합물을 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-에틸 아세테이트-메탄올 100-0-0, 0-100-0, 마지막으로 0-95-05의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 50mg(수율=10%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.20 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

[a _D ] (1.25 % CHCl3) : -9.0°

20ml의 다이옥세인 속에 200mg(0.5mmoles)의 4-브로모-5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 50mg(0.17mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) (D) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 40mg(0.26mmoles)의 세슘 플루오라이드, 15mg(0.016mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 20mg(0.0032mmoles)의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각한 후에 추가로 15mg(0.016mmoels)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o)을 첨가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하에서 가열하고, 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 먼저 에틸 아세테이트-다이아이소프로필 에터-메틸렌 클로라이드 50-50-50, 10-50-50, 0-100-0 및 마지막으로 10-20-70의 기울기로 용리하여 알루미나에서 그런 후에 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 40mg(수율=38%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.25 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

MS : 616 (MH+) ; 560 (MH-tBu+).

[a _D ] (1.0 % CHCl3) : -2.4

10ml의 다이클로로메테인 속의 40mg(0.77mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 1ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 CH₂-Cl₂-MeOH-H₂O-AcOH 혼합물 90-10-1-1로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 25mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 48%)의 예상 생성물을 비결절형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.10 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

[a _D ] (1.75 % CHCl3) : -6.0

실시예 11

160㎕(2.19mmoles)의 티온일 클로라이드를 질소 분위기하에서 -12℃로 냉각한 4ml의 에탄올에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그런 후에 13ml의 에탄올에 354mg(0.45mmoles)의 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 -12℃에서 30분 동안 교반하고 주위온도로 돌아오도록 방치하고 마지막으로 질소하에서 4시간 동안 40℃로 가열한다. 반응 매질을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 다이아이소프로필 에터 및 펜테인의 혼합물로부터 결정화시키고 고체를 여과한다. 284mg(수율=95%)의 예상 생성물을 비결정형 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

MS : 588 (MH+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+) ; 426 (454-C2H4+).

[aD] (1 % CHCl3) : +4

실시예 12

에틸 N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트

6ml(63mmoles)의 티온일 클로라이드를 질소 분위기하에서 0℃로 냉각한 12ml 의 에탄올에 첨가하고 주위온도에서 혼합물을 20분 동안 교반한다. 그런 후에 5ml의 에탄올 속의 950mg(4 mmoles)의 N-[(페닐메톡시)카본일]알란산의 용액을 첨가한다. 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa)증발시켜 건조시키고 잔여물을 다이아이소프로필 에터 및 펜테인의 혼합물로부터 결정화시키고 고체를 여과한다. 얻어진 고체를 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 535mg(수율=50%)의 예상 생성물을 무색 오일의 형태로 얻는다.

HPLC/MS : (rt = 0.5 and 1.4 min) 267 (MH+).

[aD] (1.0 % CHCl3) : -11.2

에틸 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

15ml의 다이옥세인 속에 320mg(0.8mmoles)의 4-브로모-5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 215mg(1.04mmoles)의 에틸 (D) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 190mg(1.25mmoles)의 세슘 플루오라이드, 37mg(0.04mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 50mg(0.08mmoles)의 S(-) 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각한 후에 추가로 37mg(0.04mmoels)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o)을 첨가하고 반응 매질을 7시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-다이아이소프로필 에터-메틸렌 클로라이드 50-50-50, 10-50-50 및 마지막으로 10-20-70의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 260mg(수율=55%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.25 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

1H-NMR (CDCl3) : δ 1.16 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.27 (t, 3H, O-CH2-CH3) ; 1.85 to 2.00 (m, 6H, N-CH2-CH2-CH and NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.46 (m, 2H, CH2-CH3) ; 2.75 (t, 3H, NH-CH2-CH2-CH2 and

N-CH2-CH2-CH) ; 3.89 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH2) ; 3.47 and 3.61 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ; 3.00 and 3.98 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.22 (m, 2H, O-CH2-CH3) ; 4.54 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.13 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.43 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.22 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 8.27 ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 588 (MH+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+).

[aD] (1.3 % CHCl3) : -6.0

실시예 13

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-에틸-4-클로로-파이리미딘의 합성:

40ml의 다이메틸아세트아마이드 및 24ml의 다이아이소프로필에틸아민 속에 80ml의 다이메틸아세트아마이드, 11.8g(30mmoles)의 4,6-다이브로모-5-에틸-파이리미딘을 염으로부터 배출된 12.5g(57.5mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열하고 진공하에서 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 15.5g의 오렌지색 오일을 얻기 위해 용매를 진공하에서 증발시킨다. 이 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 아이소프로필 에터로부터 침전시키고, 9g의 예상 생성물을 베이지색 분말 형태로 얻는다. 여과물을 농축시켜 건조시키고 사이클로헥세인(100%), 에틸 아세테이트-사이클로헥세인(50-50), 그런 후에 에틸 아세테이트-사이클로헥세인(70-30)의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다.

3g의 예상 생성물을 옅은 노란 분말 형태로 얻는다(전체 수율=58%).

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

28.5g의 나프티리딘을 30분 동안 교반하에서 CH₂Cl₂/MeOH/AcOEt 혼합물 1/1/1 속의 6 질량 해당량의 염기성 앰버리스트 A21 수지(R-NMe₂ 타입의 수지)의 염과 치환시킨다. 상기 수지를 먼저 세척하고 이 용액 혼합물에 20분 동안 팽윤하도록 방치한다.

염이 완전히 치환되도록 이 작업을 3번 반복한다.

수지를 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 12.5g(57.5mmoles)의 유리 나프트리딘을 얻는다.

TLC : Rf=0.32 [silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)]

1H-NMR ( ) : δ1.32 (t, 3H, CH3-CH2) ; 1.81 to 2.05 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.70 (m, 5H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2, CH3-CH2) ; 3.43 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.05 and 3.97 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 6.4 and 7.12 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.37 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC / MS : (rt = 0.51 min and 2.93 min): 358 (MH+)

아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-에틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

1g(2.79mmoles)의 [6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-에틸-4-클로로-파이리미딘 및 940mg(3.35mmoles)의 아이소프로필 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라나네이트의 혼합물을 35ml의 1,2-다이메톡시에테인 속에 594mg(3.91mmoles)의 세슘 플루오라이드, 174mg(279μmoles)의 (2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 130mg(140μmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 존재하에서 16시간 동안 환류시킨다.

냉각 후 용액을 농축하여 건조시키고, 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 100% 에틸 아세테이트로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 1.07g의 엷은 노란 결정을 얻는다(수율=64%).

TLC : Rf = 0.20 (silicagel eluent: ethyl acetate 100 %

1H-NMR (CDCl3) : δ1.18 (t, 3H, CH3-CH2) ; 1.25 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ; 1.83 to 2.05 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.45 (q, 2H, CH3-CH2) ; 2.72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.97 and 3.93 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.60 (d, 2H, NH-CH2-CH-NH), 4.50 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.97 to 5.20 (m, 3H, CH3-CH-CH3, O-CH2-Ph) ; 6.43 and 7.18 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph)　; 8.28 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 0.50 min and 3.14 min): 602 (MH+) ; 468 [MH - Z+] ; 426 [MH-(ipr-Z)+]

[a] _D (CHCl3) = + 2.175

염산의 형성:

3.2g(5.3mmoles)의 아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-에틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 최소량의 메틸렌 클로라이드로 용해시킨다. 이 용액을 에틸 에터에 부으면, 용액은 맑아진다. 그런 후에, 에틸 에터 속에 2.65ml의 2N HCl을 교반하에서 적하한다. 염산을 응고시키고, 상청액을 제거하고 잔여물을 아이소프로필 에터로부터 결정화한다. 그런 후에 여과하고, 에터로 세척하고 펜테인으로 세척한 고체를 얻는다. 건조시킨 후에, 3.5g의 엷은 흰색 분말을 얻는다(수율=정량적).

실시예 14

터부틸 2-(2-벤질옥시카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-4-메틸펜테오네이트의 합성.

5ml의 다이메틸포름아미이드 속에 80mg(0.15mmoles)의 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 45mg(0.20mmole)의 터부틸 L-루시네이트 하이드로클로라이드, 22mg(0.16mmole)의 1-하이드록시 벤조트라이아졸, 30mg(0.16mmole)의 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드, 0.050ml(0.45mmole)의 N-메틸모르폴린 및 0.070ml(0.50mmole) 트라이에틸아민을 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올의 50-50-0 대 50-45-5의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 60mg(수율=55%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.66 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (CDCl3) : δ0.91 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.16 (d, 6H, CHCH2CH(CH3)2) ; 1.28 (bt, 2H, CHCH2CH(CH3)2) ; 1.41 to 1.57 (m, 1H, CHCH2CH(CH3)2) ; 1.48 (s, 9H, tBu) ; 1.80 to 2.05 (m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH, CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.49 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.67 (tt, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.73 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.98 and 3.66 (bq and m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.43 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.70 and 4.16 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.32 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.49 (m, 1H, CONH-CHCH2CH(CH3)2)-CO) ; 5.13 (m, 2H, CH ₂ -Ph) ; 5.42, 6.83 and 7.92 (3H, mobile Hs) ; 6.43 and 7.15 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.37 (m, 5H, Ph) ; 8.2 ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 729 (MH+).

2-(2-벤질옥시카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-4-메틸펜테논산의 합성.

5ml의 다이클로로메테인 속의 60mg(0.083mmoles)의 터부틸 2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-4-메틸펜테오네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 0.5ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올로 용해시키고 다이아이소프로필 에터 속에 붓는다. 침전을 여과한다. 55mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 74%)의 예상 생성물을 흰색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.52 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

MS : 673 (MH+).

실시예 15

4,6-다이하이드록시-5-프로필-파이리미딘의 합성.

에탄올 속의 102ml(282mmoles)의 21% 소듐 에틸레이트의 용액을 0℃로 냉각한 200ml의 에탄올 속 7.5g(94mmoles)의 포름아마이딘 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다; 그런 후에 50ml의 에탄올 속의 19.5ml(94mmoles)의 다이에틸 메틸 말로네이트의 용액을 첨가하고 주위온도에서 하루동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 100ml의 염화 나트륨의 포화 용액에 흡수시키고 800 및 200ml의 n-부탄올로 추출한다. 유기상들을 황산 나트륨에서 건조시키고 여과하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 7.3g(수율=50%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

1H-NMR (DMSO d6) : 0.85(t, 3H,CH₂-CH₂-CH ₃ ) ; 1.39(sext, 2H, CH₂-CH ₂ -CH₃) ; 2.23(t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₃ ) ; 7.85 ppm (s, N=CH-N).

MS : 155 (MH+) ; 159 (M-H-).

4,6-다이브로모-5-프로필-파이리미딘의 합성.

10ml의 옥시염화인 속에 3g(19.5mmoles)의 5-프로필-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 주위온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 10ml의 옥시염화인에 3ml의 N,N-다이에틸아닐린의 혼합물을 적하하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고 이탄산 나트륨을 염기성 pH까지 천천히 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 헵테인-메틸렌 클로라이드 100-0 대 80-20의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분리한다. 2g(수율=54%)의 예상 생성물을 청색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.35 (silicagel, eluent: heptane-ethyl acetate 90-10).

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-프로필-4-클로로-파이리미딘의 합성:

50ml의 다이메틸아세트아마이드, 2g(10.5mmoles)의 4,6-다이브로모-5-프로필-파이리미딘 및 4ml의 다이아이소프로필에틸아민을 이의 염으로부터 배출된 1.6g(7.4mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열하고 감압하에서(2kPa) 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트의 50-50-0 대 0-0-100의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 875mg의 예상 생성물을 비결정형 고체 형태로 얻는다(전체 수율=50%).

TLC : Rf=0.25 [silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)]

1H-NMR (CDCl3) : δ1.02(t, 3H,C-CH₂-CH₂-CH ₃ ) ; 1.72(sext, 2H, C-CH₂-CH ₂ -CH₃) ; 1.81 to 2.07 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.64(t, 2H, C-CH ₂ -CH₂-CH₃ ) ; 2.73 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.46 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.06 and 3.96 (m and d, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 5.00 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 6.40 and 7.14 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.38 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 372.374 (MH+).

(1,1-다이메틸에틸)3-[(5-프로필-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

50ml의 다이옥세인 속에 600mg(1.62mmoles)의 4-클로로-5-프로필-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 590mg(2mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 380mg(2.51mmoles)의 세슘 플루오라이드, 76mg(0.083mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 102mg(0.163mmoles)의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 20시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 50-50-0-0부터 0-50-50-0까지 그리고 0-0-100-0 및 마지막으로 0-0-90-10의 메틸렌 클로라이드-다이아이소프로필 에터-에틸 아세테이트-메탄올의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 620mg(수율=61%)의 예상 생성물을 비결정형 노란색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.12 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

1H-NMR (CDCl3) : δ0.90(t, 2H, C-CH₂-CH ₂ -CH₃) ; 1.01(t, 3H,C-CH₂-CH₂-CH ₃ ) ; 1.48 (s, 9H, tBu) ; 1.81 to 2.07 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.39(t, 2H, C-CH ₂ -CH₂-CH₃ ) ; 2.65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2.73 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.97 and 3.55 (bt and bd, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.44 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.85 and 3.93 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.46 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.14 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.16 (d, 1H CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.44 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.15 (d, 1H, H naphthyridine), 7.37 (m, 5H, CH2Ph) ; 8.29 (s, 1H, N=CH-N);

MS : 630 (MH+) ; 574 (MH-tBu+) ; 440 (MH-COOCH2Ph+).

3-[[5-프로필-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 합성.

50ml의 다이클로로메테인 속의 610mg(0.97mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-프로필-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 5ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 400mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 51%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.40 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (DMSO d6) : δ0.93(t, 3H,C-CH₂-CH₂-CH ₃ ) ; 1.48(m, 2H, C-CH₂-CH ₂ -CH₃) ; 1.67 to 2.00(m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH and CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.40(t, 2H, C-CH ₂ -CH₂-CH₃) ; 2.65 to 2.96 (m, 5H, NH-CH2-CH2-CH2-, N-CH2-CH2-CH-, N-CH2-CH2-CH-) ; 3.32 to 3.51 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH- and NH-CH2-CH2-CH2-) ; 3.56 and 3.84 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.31 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.02 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.68 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.33 (m, 5H, Ph) ; 7.61 (m, 1H, H naphthyridine) ; 8.20 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 574 (MH+) ; 440 (MH-COOCH2Ph+) ; 572- (M-H-) ; 464- (572-OCH2Ph-) ; 1145- (2M-H-)

[a _D ] (1.20 % CHCl3) : -17.7.

실시예 16

4,6-다이하이드록시-5-아이소부틸-파이리미딘의 합성.

에탄올 속의 102ml(282mmoles)의 21% 소듐 에틸레이트의 용액을 0℃로 냉각한 200ml의 에탄올 속 7.5g(94mmoles)의 포름아마이딘 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다; 그런 후에 50ml의 에탄올 속의 20.6ml(94mmole)의 다이에틸 메틸 말로네이트의 용액을 첨가하고 주위온도에서 하루동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 100ml의 염화 나트륨의 포화 용액에 흡수시키고 800 및 200ml의 n-부탄올로 추출한다. 유기상들을 황산 나트륨에서 건조시키고 여과하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 13.7g(수율=86%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.53 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (DMSO d6) : δ0.81(d, 6H,CH₂-CH-(CH ₃ ) ₂ ) ; 1.85 (m, 1H, -CH₂-CH-(CH₃) ₂ ) ; 2.13(d, 2H, -CH ₂ -CH-(CH₃) ₂ ) ; 7.81 ppm (s, N=CH-N).

MS : 169 (MH+) ; 167 (M-H-).

4,6-다이클로로-5-아이소부틸-파이리미딘의 합성.

10ml의 옥시염화인 속에 3g(17.9mmoles)의 5-아이소부틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 주위온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 10ml의 옥시염화인에 3ml의 N,N-다이에틸아닐린의 혼합물을 적하하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고 이탄산 나트륨을 염기성 pH까지 천천히 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 헵테인-메틸렌 클로라이드 100-0 대 80-20의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분리한다. 0.9g(수율=25%)의 예상 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.25 (silicagel, eluent: heptane-ethyl acetate 95-5).

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-아이소부틸-4-클로로-파이리미딘의 합성:

25ml의 다이메틸아세트아마이드, 0.9g(4.4mmoles)의 4,6-다이클로로-5-아이소부틸-파이리미딘 및 2ml의 다이아이소프로필에틸아민을 이의 염으로부터 배출된 0.95g(4.4mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열하고 감압하에서(2kPa) 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트의 50-50-0 대 0-0-100의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 1g의 예상 생성물을 베이지색 고체 형태로 얻는다(전체 수율=50%).

TLC : Rf = 0.25 [silicagel, eluent: ethyl acetate (100 %)]

1H-NMR (CDCl3) : δ0.89(d, 6H,CH₂-CH-(CH ₃ ) ₂ ) ; 1.77 to 2.12 (m, 7H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2 and CH₂-CH-(CH₃) ₂ ) ; 2.66 (d, 2H, -CH ₂ -CH-(CH₃) ₂ ) ; 2.73 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.61 to 2.77 (1H, masked, CH2-CH-CH2) ; 3.44 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.03 and 3.87 (t and d, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 5.11 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 6.41 and 7.15 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.40 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 386.388 (MH+).

(1,1-다이메틸에틸)3-[(5-아이소부틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

35ml의 다이옥세인 속에 450mg(1.17mmoles)의 4-클로로-5-아이소부틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 413mg(1.4mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 275mg(1.81mmoles)의 세슘 플루오라이드, 56mg(0.060mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 75mg(0.12mmoles)의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 20시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 50-50-0-0부터 0-50-50-0까지 그런 후에 0-0-100-0 및 마지막으로 0-0-90-10의 메틸렌 클로라이드-다이아이소프로필 에터-에틸 아세테이트-메탄올의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 630mg(수율=83%)의 예상 생성물을 비결정형 노란색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.12 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

1H-NMR (CDCl3) : δ0.91(d, 6H,CH₂-CH-(CH ₃ ) ₂ ) ; 1.49 (s, 9H, tBu) ; 1.77 to 2.07 (m, 7H, -CH₂-CH-(CH₃) ₂ ), NH-CH2-CH2-CH2 and N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.32(d, 2H, -CH ₂ -CH-(CH₃) ₂ ) ; 2.65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2.73 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.95 (bt, 2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.44 (m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 and NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.85 and 3.92 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.45 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.14 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.12 (d, 1H CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.43 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.16 (d, 1H, H naphthyridine), 7.37 (m, 5H, CH2Ph) ; 8.31 (s, 1H, N=CH-N);

MS : 644 (MH+) ; 588 (MH-tBu+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+).

3-[[5-아이소부틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 합성.

50ml의 다이클로로메테인 속의 620mg(0.96mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-아이소부틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 5ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 525mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 67%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

1H-NMR (DMSO d6) : 0.83(d, 6H,CH₂-CH-(CH ₃ ) ₂ ) ; 1.60 to 2.05 (m, 7H, -CH₂-CH-(CH₃) ₂ ), NH-CH2-CH2-CH2 and N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.35(m, 2H, -CH ₂ -CH-(CH₃) ₂ ) ; 2.65 to 2.87 (m, 3H, CH2-CH-CH2 and NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.91 (bt, 2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.42 (m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 and NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.57 and 3.84 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.32 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 5.0 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.68 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.37 (m, 5H, CH2Ph)　; 7.66 (d, 1H, H naphthyridine) ; 7.59 (d, 1H CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 8.27 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 588 (MH+) ; 454 (MH-COOCH2Ph+) ; 586- (M-H-) ; 478- (586-OCH2Ph-) ; 1173- (2M-H-)

[a _D ] (0.75 % CHCl3) : +1.0.

실시예 17

5-메톡시-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 합성:

5g(6,2mmole)의 포름아미딘 하이드로클로라이드에 순수 에탄올 및 에탄올에 1.7mol/l의 농도로 소듐 에틸레이트의 용액 90ml를 함유하는 단일구 플라스크에 0℃의 온도와 소량으로 첨가한다. 약 20분 동안 주위온도에서 교반을 유지하고, 8.5ml의 다이메틸메톡시말로네이트를 적하하여 첨가한다. 교반을 16시간 동안 유지한다. 그런 후에 반응 혼합물을 pH 4 내지 5 사이의 순수 아세트산으로 산성화시키고 사이클로헥세인의 존재하에서 농축하여 건조시킨다. 풀칠을 한 후에, 얻어진 미가공 생성물을 메틸렌 클로라이드-메탄올(85-15) 및 2% 물-아세트산(1-1)의 혼합물로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 소량의 소듐 아세테이트 염들을 함유하는 9.5g의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0 [ Silicagel, eluent: methylene chloride-methanol (85-15)and 2 % of water-acetic acid(1-1).

1H-NMR (MeOD) : δ3.67 (s, CH3-O) ; 7.73 (s, 1H, N=CH-N)

2.00 (s, 3H, CH3-COO-)

HPLC / MS : (rt = 0.5 min)

4,6-다이클로로-5-메톡시-파이리미딘의 합성:

5g(35.2mmoles) 5-메톡시-4,6-다이하이드록시-파이리미딘 및 40ml의 옥시염화인의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 주위온도로 돌아온 후, 4.8ml의 N,N-다이에틸아닐린 및 18ml의 옥시염화인의 혼합물을 적하하여 첨가한다.

다시 이 혼합물을 4시간 30분 동안 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 천천히 붓고 이탄산 나트륨의 포화 용액으로 중화시킨다. 이 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 건조시킨다.

얻어진 잔여물을 사이클로헥세인과 아세테이트(95-5)의 혼합물로 용리하여 실리카겔에서 정제한다. 2.5g(수율=40%)의 예상 생성물을 흰색 분말 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.48 [ Silicagel, eluent: cyclohexane-ethyl acetate(80-20)]

1H-NMR (MeOD) : δ4.00 (s, CH3-O) ; 8.55 (s, 1H, N=CH-N)

HPLC/MS : rt = 1.3 min

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메톡시-4-클로로-파이리미딘의 합성:

25ml의 다이메틸아세트아마이드 및 3640㎕의 다이아이소프로필에틸아민에 용해된 2.2g(12.3mmoles)의 4,6-다이클로로-5-메톡시-파이리미딘을 이의 염으로부터 배출된 800mg(3.68mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 130℃로 가열하고 진공하에서 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 사이클로헥세인과 아세테이트(80-20)의 혼합물로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 900mg(수율=68%)의 예상 생성물을 노란 분말 형태로 얻는다.

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

2.4g의 나프티리딘을 30분 동안 교반하에서 CH2Cl2/MeOH/AcOEt 혼합물 1/1/1 속의 6 질량 해당량의 염기성 앰버리스트 A21 수지(R-NMe₂ 타입의 수지)의 염과 치환시킨다. 상기 수지를 먼저 세척하고 이 용액 혼합물에 20분 동안 팽윤하도록 방치한다. 염이 완전히 치환되도록 이 작업을 3번 반복한다. 수지를 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 800mg(3.68mmoles)의 유리 나프트리딘을 얻는다(수율=88%).

TLC : Rf=0.4 [alumina, eluent: ethyl acetate cyclohexane (30-70)]

1H-NMR (MeOD) : δ1.75 to 1.95 (m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.70 (t, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2.8 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.15 and 3.75 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.75 (s, CH3-O) ; 6.4 and 7.15 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 8.1 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC / MS : (rt = 0.53 min and 2.56 min): 359(M) ; 360(MH+) ; 361 (M+2H++).

(1,1-다이메틸에틸)3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메톡시-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

300mg(0.83mmoles)의 6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-5-메톡시-4-클로로-파이리미딘 및 295mg(1mmole)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조)의 혼합물을 10ml의 다이옥세인 속에 177mg(1.17mmoles)의 세슘 플루오라이드, 52mg(83μmoles)의 (2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 40mg(42μmoles)의 트리스-다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 존재하에서 3시간 30분 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 가열하고 0.5mmoles의 (1,1-다이메틸에틸)3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 1.17mmoles의 세슘 플루오라이드, 83μmoles의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 42μmoles의 트리스-다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 8시간 동안 환류시킨다.

냉각한 후에 용액을 농축하여 건조시키고 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 아이소프로필 및 에틸 아세테이트(70-30, 60-40, 50-50)의 기울기로 마지막으로 100% 에틸 아세테이트로 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 220mg(수율=43%)의 흰색 분말을 생산하기 위해 아이소프로필 에터와 펜테인 혼합물에 흡수시킨 예상 생성물을 얻어진 생성물을 옅은 노란색 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.3 (alumina eluent: isopropyl ether-ethyl acetate 60-40)

1H-NMR (MeOD) : δ1.46 (s, 9H, tBu) ; 1.80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 1.90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.65 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2.69 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.95 and 3.78 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.38 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.59 (s, CH3-O) ; 4.35 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.45 (d, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.03 and 5.12 (syst AB, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.38 and 7.15 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.32 (m, 5H, Ph) ; 7.90 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 3.4 min): 618 (MH+);562 (MH tBu) ; 428 [MH -(tBu-Z+)]

상응하는 산의 합성:

15ml의 다이클로로메테인 속에 200mg(0.32mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메톡시-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 1.5ml의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 8시간 동안 주위온도에서 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 건조시킨다. 350mg의 노란색 오일을 얻고, 이 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 흡수시키고 아이소프로필 에터로부터 침전화하고, 이 방식으로 순수하지 않은 트라이플루오로아세트산 염이 얻어진다. 침전화는 에터부터 정제로 반복된다(TLC로 확인). 마지막으로 156mg의 예상 생성물(수율=71%)을 흰색 분말 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.4 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1).

1H-NMR (MeOD) : δ1.85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 2.00 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2.83 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.90 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ; 3.12 and 3.72 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.52 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.62 (s, 3H, CH3-O) ; 4.52 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.60 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.06 and 5.10 (syst AB, 2H, O-CH2-Ph) ; -6.65 and 7.62 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.43 (m, 5H, Ph) ; 8.00 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : (rt = 0.5 min and 2.75 min): 562 (MH+) ; 428 [MH -(tBu-Z+)] ; 428

실시예 18

4,6-다이브로모-5-플루오로-파이리미딘의 합성.

1/ 에탄올 속의 60.7ml(168mmoles)의 21% 소듐 에틸레이트의 용액을 0℃로 냉각한 300ml의 에탄올 속 5.83g(56mmoles)의 포름아마이딘 아세테이트의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다; 그런 후에 25ml의 에탄올 속의 10g(56mmole)의 다이에틸 플루오로 말로네이트의 용액을 첨가하고 주위온도에서 하루동안 교반하고, 0℃로 냉각하고 pH를 6으로 조절하기 위해 17.85ml의 농축 염산을 첨가한다. 침전물을 여과하고 물, 아이소프로판올, 다이에틸 에터 및 마지막으로 펜테인으로 연속적으로 세척하다. 이하에서 사용되는 14.2g(이론상=7.3g)의 예상 생성물과 미네랄 염들을 얻는다.

2/ 21g의 옥시브롬화인에 14.2g(56mmoles)의 5-플루오로-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 혼합물을 3시간 동안 200℃로 가열한다. 주위온도로 돌아온 후, 반응 혼합물을 얼음물과 이탄산 나트륨의 포화용액의 혼합물에 흡수시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 메틸렌 0-100 내지 100-0의 클로라이 드-헵테인의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 이하에서 사용되는 850mg(수율=60%)의 예상 생성물을 엷은 갈색 고체로 얻는다.

TLC : Rf=0.50 (silicagel, eluent: dichloromethane-heptane 50-50)

4-브로모-5-플루오로-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘일]-파이리미딘의 합성

100ml의 다이클로로메테인-에틸 아세테이트-메탄올 1-1-1 용액 속에 840mg(1.5mmoles)의 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘일, 트리스(트라이플루오로아세테이트)(특허 EP1065207호 또는 WO 0078317호에 따라 제조) 및 5g의 앰버리스트 A21 수지(먼저 다이클로로메테인-에틸 아세테이트-메탄올 용액 1-1-1으로 세척된 오리진 플루카 06424)의 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 수지를 3원 용액으로 세척한다. 얻어진 여과물을 상기와 같이 처리한 5g의 앰버리스트 A21 수지의 존재하에서 1시간 동안 주위온도에서 교반한다. 얻어진 여과물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시켜 320mg의 유리 아민을 생산한다. 384mg(1.5mmoles)의 4,6-다이브로모-5-플루오로-파이리미딘, 6ml의 다이메틸아세트아마이드 및 1.5ml의 다이아이소프로필에틸아민을 이 잔여물에 첨가하고 1.5시간 동안 130℃로 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-에틸 아세테이트 50-50의 기울기로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분리한다. 300mg(수율=52%)의 예상 생성물을 비결정형 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.15 (silicagel, eluent: heptane-ethyl acetate 50-50).

IR (CHCl3) : 3440 (NH) ; 1573, 1542, 1503 cm^-1 (Heterocycle)

1H-NMR (CDCl3): δ1.82, 1.92 and 2.02(dt, t and d 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH and CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.72 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.80 (bt, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 3.13 and 4.68 (bt and d, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.42 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 5.00 (m, 1H NH) ; 6.37 (d, 1H, naphthyridine) ; 7.14 (d, 1H, naphthyridine) ; 8.11 ppm (s, N=CH-N).

MS : 392 (MH+).

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-플루오로-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

50ml의 다이옥세인 속에 280mg(0.72mmoles)의 4-브로모-5-플루오로-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-파이리미딘, 253mg(0.86mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 152mg(1.00mmoles)의 세슘 플루오라이드, 33mg(0.036mmoles)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o), 45mg(0.072mmoles)의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 6시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 매질을 냉각한 후에 추가로 125mg(0.43mmoels)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 152mg(1.0mmole)의 세슘 플루오라이드, 33mg(0.036mmole)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o) 및 45mg(0.072mmole)의 2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시킨다. 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-에틸 아세테이트-메탄올 100-0-0, 0-100-0 및 마지막으로 0-95-5의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분석한다. 얻어진 생성물을 헵테인-메틸렌 클로라이드 혼합물 50-50으로 용리하고 에틸 아세테이트-아이소프로필 에터 혼합물 50-50으로 용리하여 알루미나에서 두 번째로 분석한다. 300mg(수율=70%)의 예상 생성물을 노란색 오일 형태로 얻는다.
TLC: Rf = 0.35(silicagel, eluent: ethyl acetate)

IR (CHCl3) : 3439 (NH) ; 1718 (C=O) ; 1609.1503 cm^-1 (Heterocycle+Aromatic+Amide).

1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (s, 9H, tBu) ; 1.70 to 2.05(m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH and CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.73 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.80 (bt, 1H, CH₂-CH-CH₂)　; 3.01 and 3.90 (bt and m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.43 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH); ; 4.42 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.51 (bd, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 5.11 (m, 1H NH) ; 5.14 (s, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.12 (m, 1H CH₂-CH₂-CH₂-NH ) ; 6.37 (d, 1H, naphthyridine) ; 7.16 (d, 1H, naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 7.98 ppm (s, N=CH-N).

MS : 606 (MH+) ; 550 (MH-tBu+) ; 416 (550-COOCH2Ph+), 604- [(M-H)]-, 650- [(604+HCOOH)]-, 496- [(604-OCH2Ph)]-.

[a _D ] (1.0 % CHCl3) : +4.4

3-[[5-플루오로-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트)의 합성.

40ml의 다이클로로메테인 속의 290mg(0.48mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-플루오로-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 4ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 310mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 83%)의 예상 생성물을 흰색 고체의 형태로 얻는다.

MS : 550 (MH+) ; 416 (MH-COOCH2Ph+) ; 548- (M-H-) ; 440- (548-OCH2Ph-) ; 1097- (2M-H-)

[a _D ] (0.30 % MeOH) : -9.3.

실시예 19

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트의 합성

150ml의 100% 아세트산 및 탄소 위의 300mg의 활성 팔라듐(5-10%)를 3g(4.87mmole)의 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-에틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 감압하에서(2kPa) 정제하고 22시간 동안 주위온도와 수소의 대기압하에서 교반하면서 방치한다.

얻어진 이형 매질을 클라셀(clarcel)에서 여과한다. 여과물을 농축하여 건조시킨 후에 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후에 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 1.95g의 옅은 노란색 오일을 얻는다.

TLC : Rf = 0.65 (silicagel, eluent: ethyl acetate-methanol-triethylamine 90-5-5)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.09 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.35 (s, 9H, tBu) ; 1.75 (m, 6H, CH ₂ -CH-CH ₂ and CH ₂ -CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.44 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.60 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.81 (m, 2H, CH₂-CH-CH₂and NH-CH₂-CH-NH) ; 3.23 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.41 (m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.42 and 3.57 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 6.25 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂-NH and NH-CH₂-CH-NH) ; 6.30 and 7.04 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 8.08 ppm (s, 1H, N=CH-N).

IR (CHCl3) : 3439 (NH) ; 1726 (C=O) ; 1580, 1502 cm^-1 (heterocycle).

MS : 482⁺ [MH]⁺ ; 426⁺ [MH⁺- tBu]⁺ ; 339⁺ [MH⁺ - CH₂CH(NH₂)CO₂tBu ]⁺ ; 241.7⁺ [M+2H]²

[a _D ] : -3 (1 % CHCl3)

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(아다만틸메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

50ml의 메틸렌 클로라이드 속에 239mg(0.49mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트, 152mg(0.49mmole)의 N-아다만틸메톡시카본일옥시숙신이미드 및 1.04ml(0.75mmole)의 트라이아민을 주위온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후에 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 100% 대 메틸렌 클로라이드-메탄올 90-10의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 77mg(수율=17%)의 예상 생성물을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.45 (silicagel, eluent: methylene chloride-methanol-acetic acid-water 90-10-1-1).

IR (CHCl3) : 3437 (NH) ; 1711 (C=O) ; 1583, 1556, 1501 cm^-1 (Heterocycle)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.08 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.45 to 1.92 (m, 15H, adamantyl) ; 1.32 (s, 9H, tBu) ; 1.77 (m, 6H, CH ₂ -CH-CH ₂ and CH ₂ -CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.44 (q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.50 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.61 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.82 and 3.44 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.22 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.56 (s, 2H, O-CH ₂ -adam) ; 3.66 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.17 (q, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.24 (s, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.30 and 7.05 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 6.37 (t, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 7.44 (d, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 8.10 ppm (s, N=CH-N).

MS : 674 (MH+) ; 618 (MH-tBu+) ; 426 (618-COOCH2adam+) ; 337.7 (M2H++) ; 718- (M-H-HCOOH) ; 672- (M-H).

[a] _D : +2.5 (1 % CHCl3).

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(아다만틸메톡시)카본일]알라닌의 합성

20ml의 다이클로로메테인 속의 130mg(0.19mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(아다만틸메톡시)카본일]알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 2ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 368mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 61%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.35 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

IR (CHCl3) : 3401 (NH) ; 1668 (C=O) ; 1581, 1492 cm^-1 (Heterocycle)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.08 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.45 to 1.92 (m, 15H, adamantyl) ; 1.76 (m, 6H, CH ₂ -CH-CH _2, CH ₂ -CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.43 (q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.50 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.60 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.82 and 3.45 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.23 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.49 and 3.58 (m, 2H, O-CH ₂ -adam) ; 3.56 and 3.76 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.18 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.26 (s, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.30 and 7.05 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 6.44 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 7.25 (d, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 8.11 ppm (s, N=CH-N).

MS : 618 (MH+) ; 426 (MH-COOCH2Ph+) ; 1235 (2MH+) ; 309.8 (M2H++) ; 616- (M-H-)　

[a _D ] : (0.7 % CH3OH): -2.8

실시예 20

TLC rf = 0.65 (silicagel eluent AcOEt-MeOH-TEA = 90-5-5)

a _d = -3 (1 % CHCl₃)

IR (CHCl3) 3439 (NH) ; 1726 (C=O) ; 1580 - 1502 (heterocycle)

HPLC / MS 482⁺ [MH]⁺ ; 426⁺ [MH⁺ - tBu]⁺ ; 339⁺ [MH⁺ - CH₂CH(NH₂)CO₂tBu ]⁺ ; 241.7⁺ [M+2H]²

실시예 21 내지 31

실시예 28

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(4-메톡시-벤젠설폰일)알라니네이트의 합성.

3ml의 메틸렌 클로라이드 속에 64.3mg(0.31mmoles)의 4-메톡시-벤젠설폰일클로라이드 용액을 6ml의 다이클로로메테인과 650㎕의 파이리딘 속에 150mg(0.31mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 주위온도에서 교반한다. 그런 후에 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트-다이클로로메테인/메탄올(95/5) 50-50 대 에틸 아세테이트-메탄올 90-10의 용리액으로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 55.8mg(수율=28%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf=0.63 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.21 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.30 (s, 9H, tBu) ; 1.92 and 2.02 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2.48 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.72 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2.97 and 3.61 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3.74 and 3.86 and 3.95 (3m, 6H, NH-CH2-CH-NH, OCH3) ; 4.95 (t, 1H, mobile NH)　; 5.92 (bd, 1H, mobile NH) ; 6.43 and 7.20 (2d, 2H, CH=CH naphthiridine) ; 6.95 and 7.79 (2d, 4H, CH=CH benzene) ; 8.29 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 652(MH+).

단계 b)

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(4-메톡시-벤젠설포닐)알라닌의 합성.

5ml의 다이클로로메테인 속의 55.8mg(0.086mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-메톡시-벤젠설폰일피리미딘일)알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 85-15-2-2)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 0.5ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 59.8mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 85%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf=0.33 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2).

1H-NMR (MeOD) : δ1.22 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.96 and 2.10 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2.55 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.85 (t, 2H, CH2- CH2-CH2-NH) ; 2.95 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.20 and 3.67 and 3.92 (3m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ; 3.51 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 4.24 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6.71 and 7.64 (2d, 2H, CH=CH naphthiridine) ; 6.99 and 7.74 (2d, 4H, CH=CH benzene) ; 8.27 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 596(MH+).

설폰아마이드의 제조를 위한 일반적인 작업 방법

단계 a)

3ml의 다이클로로메테인 속에 0.31mmole(질량 m_x)의 설폰일 클로라이드 용액을 6ml의 다이클로로메테인과 650㎕의 파이리딘 속에 150mg(0.31mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 주위온도에서 교반한다. 그런 후에 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트-다이클로로메테인/메탄올(95/5) 50-50 대 에틸 아세테이트-메탄올 90-10의 용리액으로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 질량 m_y의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf (eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2).

단계 b)

5ml의 다이클로로메테인 속에 질량 m_y의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-메톡시-벤젠설폰일피리미딘일)알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 85-15-2-2)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 0.5ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 질량 m_z의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf (eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2).

실시예 32

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(1-나프탈렌설폰일)알라니네이트의 합성.

50ml의 테트라하이드로퓨란 속에 239mg(0.49mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트, 113mg(0.5mmoles)의 1-나프탈렌설폰일 클로라이드 및 0.104ml(0.75mmoles)의 트라이에틸아민의 혼합물을 5시간 동안 주위온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 헵테인-에틸 아세테이트 75-25 대 0-100의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다. 220mg(수율=67%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.10 (silicagel, eluent: methylene chloride-methanol-acetic acid-water 90-10-1-1).

IR (CHCl3) : 3440 (NH) ; 1728 (C=O) ; 1583, 1555, 1503 cm-1 (Heterocycle+aromatic)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.02 (t, 3H, CH₂ CH ₃ ) ; 1.15 (s, 9H, tBu) ; 1.81 to 2.03(m, 6H, CH ₂ -CH-CH ₂ and CH₂-CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.23 and 2.31 (2q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.67 (t, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.72 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.93 and 3.56 (bt and bd, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.43 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.66 and 3.76 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 3.97 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.73 (t, 1H, t, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.55 (s,1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.42 and 7.05(2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.51 (t, 1H, H3 1-SO2naphthyl) ; 7.57 and 7.62 (2t, 2H, H6 and H7 1-SO2naphthyl) ; 7.90 (d, 1H, H2 1-SO2naphthyl) ; 8.02 (d, 1H, H4 1-SO2naphthyl)　; 8.22 (m, 2H, N=CH-N and H5 1-SO2naphthyl) ; 8.61 ppm (m, 1H, H8 1-SO2naphthyl).

MS : 672 (MH+) ; 426 (616-SOOnaphth+) ; 670- (M-H).

[a] _D : +3.3 (1 % CHCl3).

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(1-나프탈렌설폰일)알라닌의 합성.

20ml의 다이클로로메테인 속의 220mg(0.33mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(1-나프탈렌설폰일)알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 2ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 230mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 82%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

IR (CHCl₃) : 3412-3257(OH, NH) ; 1668(C=O) ; 1628, 1582　, 1505 cm^-1(C=C, C=N, aromatic)

1H-NMR (DMSO-d6) : δ0.87 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.77 (m, 6H, CH ₂ -CH-CH _2, CH ₂ -CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.05 (q, 1H, CH ₂ -CH₃) ; 2.16 (q, 1H, CH ₂ -CH₃) ; 2.62 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.73 and 3.50 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 2.80 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 3.20 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.50 (m, 2H, CH-CH₂-CH ₂ -N) ; 3.66 and 3.76 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 3.97 (t, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.26 (s, 1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.31 and 7.06 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.55 (t, 1H, H3 1-SO2naphthyl) ; 7.62 (m, 2H, H6 and H7 1-SO2naphthyl) ; 7.96 ppm (s, N=CH-N)　; 8.02 (m, 1H, H5 1-SO2naphthyl) ; 8.08 (d, 1H, H2 1-SO2naphthyl) ; 8.14 (d, 1H, H4 1-SO2naphthyl) ; 8.58 (m, 1H, H8 1-SO2naphthyl).

MS: 616 (MH+) ; 426 (MH-SOOnaphth+) ; 1231 (2MH+) ; 308.8 (M2H++) ; 614- (M-H-)

[a _D ]:(0.4 % CH3OH):+7.0

실시예 33

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(2-파이리딘일)알라니네이트의 합성.

240mg(0.50mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트 및 3ml의 2-플루오로파이리딘의 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올 80-16-4의 혼합물로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다. 13mg(수율=05%)의 예상 생성물을 오일 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.40 (silicagel, eluent: methylene chloride-methanol 90-10).

MS : 559 (MH+).

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(2-파이리딘일)알라닌의 합성.

2ml의 다이클로로메테인 속의 13mg(0.023mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(2-파이리딘일)알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 0.2ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 13mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 76%)의 예상 생성물을 베이지색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.35 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

MS : 503 (MH+) ; 501- (M-H-)

실시예 34

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(2-벤조티아졸일)알라니네이트의 합성.

5ml의 파이리딘 속에 200mg(0.42mmole)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트 및 90mg의 2-플루오로벤조티아졸의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올 100-0-0 대 0-100-0 그리고 0-95-5의 기울기로 용리하여 용리하여 먼저 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다; 그런 후에 메탄올-물 80 대 20 100-0의 기울기로 용리하여 역상(reversed-phase) RP18에서 두번째로 분석한다. 50mg(수율=19%)의 예상 생성물을 핑크색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.20 (silicagel, eluent: ethyl acetate-methanol 98-2).

1H-NMR (CDCl3) : δ1.06 (t, 3H, CH₂ CH ₃ ) ; 1.49 (s, 9H, tBu) ; 1.77 to 2.01(m, 6H, CH ₂ -CH-CH ₂ and CH₂-CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.41 (q, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.61 (t, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.72 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.92 and 3.51 (bq and bt, 4H, CH₂- CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.42 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.95 and 4.09 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.88 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.98 and 5.63 (m and t, 2H, NH-CH₂-CH-NH and NH-CH₂-CH-NH) ; 6.67 (bs,1H, CH₂-CH₂-CH₂-NH) ; 6.41 and 7.13(2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.12, 7.31 and 7.57 (t masked, t and bt 4H, H benzothiazol) ; 8.32ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 615 (MH+) ; 559 (MH-tBu+) ; 613- (M-H-).

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(2-벤조타아졸일)알라닌의 합성.

10ml의 다이클로로메테인 속의 45mg(0.073mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(2-벤조타아졸일)알라니네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH₂Cl₂-MeOH-H₂O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 1ml의 트라이플루오로아세트산으로 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메테인으로 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 60mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 76%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.45 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.15 (t, 3H, CH₂-CH ₃ ) ; 1.75 to 2.07(m, 6H, CH ₂ -CH-CH _2, CH ₂ -CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.51 (q, 1H, CH ₂ -CH₃) ; 2.76 (bt, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH)　; 2.96 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 3.20 and 3.73 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.51 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 4.23 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.67 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.38 and 7.35(2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.20, 7.35, 7.47 and 7.54 (t, t masked, bd and bd 4H, H benzothiazol) ; 7.73 and 10.05 (2m, 2H, mobile Hs) ; 8.36 ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 559 (MH+) ; 557- (M-H-)

실시예 35

(1,1-다이메틸에틸)3-[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘]-4-피리미딘일]아미노]알라니네이트, 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[2-(4-메톡시벤질이미다졸일)]알라닌로 시작하여 실시예 34와 비교하여 작업하여 베이지색 고체의 형태로 제조된다.

1H-NMR (CDCl3) : δ1.12 (m, 3H, CH₂ CH ₃ ) ; 1.65 to 2.07 (m, 6H, CH ₂ -CH-CH ₂ and CH₂-CH ₂ -CH₂-NH) ; 2.47 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.74 (m, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.92 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 3.17 and 3.73 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.52 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.79 (s, 1H, OCH3) ; 4.18 (m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.81 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 6.35 and 7.36c (2d, 2H, H naphthyridine) ; 6.72 and 7.18 (2d, 2H, NC(C)CHCHC(CH)OCH3) ; 6.87 (s, 1H,NC(C)CHC(CH)OCH3) ; 6.37, 7.70 and 9.84 (mobile 3Hs) ; 8.32ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 572 (MH+) ; 570- (M-H-)

실시예 36

터부틸 2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-메틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-프로피오네이트.

10ml의 다이메틸포름아미이드 속에 170mg(0.30mmoles)의 3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-파일미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 150mg(1.0mmole)의 터부틸 L-알라니네이트 , 66mg(0.48mmole)의 1-하이드록시 벤조트라이아졸, 90mg(0.48mmole)의 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드, 0.015ml(0.135mmole)의 N-메틸모르폴린 및 0.210ml(1.50mmole)의 트라이에틸아민을 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올의 50-50-0의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 120mg(수율=60%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.40 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

MS : 673 (MH+).

2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-프로피온산의 합성.

5ml의 다이클로로메테인 속의 120mg(0.179mmoles)의 터부틸 2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-프로피오네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 1ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올로 용해시키고 다이아이소프로필 에터 속에 붓는다. 침전을 여과한다. 95mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 63%)의 예상 생성물을 흰색 고체의 형태로 얻는다.

MS : 616 (MH+).

실시예 37

터부틸 2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-프로피오네이트.

5ml의 다이메틸포름아미이드 속에 80mg(0.15mmoles)의 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-파일미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 32mg(0.20mmole)의 터부틸 L-알라니네이트 , 22mg(0.16mmole)의 1-하이드록시 벤조트라이아졸, 30mg(0.16mmole)의 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드, 0.050ml(0.45mmole)의 N-메틸모르폴린 및 0.070ml(0.50mmole)의 트라이에틸아민을 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시키고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올의 50-50-0 대 50-45-5의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 55mg(수율=53%)의 예상 생성물을 흰색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.30 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

1H-NMR (CDCl3) : δ0.91 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.38 (d, 3H, CONH-CH(CH3)-CO) ; 1.48 (s, 9H, tBu) ; 1.79 to 2.07 (m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH, CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.49 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.66 (m, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 2.73 (t, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 2.97 and 3.63 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.42 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.73 and 4.14 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.31 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.44 (q, 1H, CONH-CH(CH3)-CO) ; 5.14 (m, 2H, CH ₂ -Ph) ; 5.35, 6.92 and 7.89 (3H, mobile Hs) ; 6.42 and 7.14 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 7.36 (m, 5H, Ph) ; 8.29 ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 687 (MH+).

5ml의 다이클로로메테인 속의 50mg(0.073mmoles)의 터부틸 2-(2-벤질옥실카본일아미노-3-{5-에틸-6-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프트리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-파이퍼리미딘-4-일 아미노}-프로핀일아미노)-프로피오네이트를 TLC(실리카겔, 용리액: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)에 따라 시작 생성물이 소멸될 때까지 주위온도에서 0.5ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올로 용해시키고 다이아이소프로필 에터 속에 붓는다. 침전을 여과한다. 53mg(다이플루오로아세테이트로 표현됨 수율 = 85%)의 예상 생성물을 흰색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.12 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.16 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.41 (d, 3H, CONH-CH(CH3)-CO) ; 1.80 to 2.10 (m, 6H, CH₂-CH ₂ -CH₂-NH, CH ₂ -CH-CH ₂ ) ; 2.48 (m, 2H, CH ₂ -CH₃) ; 2.79 (m, 2H, CH ₂ -CH₂-CH₂-NH) ; 3.00 (bt, 1H, CH₂-CH-CH₂) ; 3.28 and 3.84 (2m, 4H, CH₂-CH ₂ -N-CH ₂ -CH₂) ; 3.52 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH ₂ -NH) ; 3.78 and 4.13 (2m, 2H, NH-CH ₂ -CH-NH) ; 4.46 (m, 1H, NH-CH₂-CH-NH) ; 4.59 (m, 1H, CONH-CH(CH3)-CO) ; 5.05 (m, 2H, CH ₂ -Ph) ; 6.41 and 7.38 (2d, 2H, H naphthyridine) ; 6.68, 7.20, 7.95 and 9.68 (4H, mobile Hs) ; 7.31 (m, 5H, Ph) ; 8.28 ppm (s, 1H, N=CH-N).

MS : 631 (MH+).

실시예 38

1^st) tert-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 1:

1g(5mmol)의 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(알드리치가 판매)를 5ml의 에탄올에 용해시킨다. 이 용액을 얼음 수조를 사용하여 0℃로 냉각시키고 200mg(7.56mmol)의 소듐 테트라보로하이드라이드를 부분적으로 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 염화 암모늄의 포화 용액을 첨가한다. 에탄올을 감압하에서(2kPa) 증발시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 유기상을 수용액상과 분리시킨다. 1회 이상 추출을 반복한 후에 유기상을 결합시키고 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 농축하여 1.05g(수율=100%)의 무색 오일을 얻는다.

TLC : Rf = 0.5 (silicagel, eluent: CH₂Cl₂/ MeOH 90:10

1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (s, 9H, tBu) and (m, 2H ; -CH H -CH2-N-CH2-C H H- ) ; 1.87 (m, 2H, -CH H -CH2-N-CH2-CH H - ) ; 3.04 (m, 2H, -CH H -N-C H H-) ; 3.85 (m, 2H, -C H H-N-CH H -) and (m,1H, -C H -OH)

2^nd) tert-부틸 4-아이도-1-피페리딘카복실레이트 2:

2.15g의 트라이페닐포스핀(8.2mmole) 및 2.08g의 요오드(8.2mmole)를 30ml의 아세토나이트릴에 용해시킨다.

반응 혼합물을 주위온도에서 10분 동안 교반시킨 후 918mg의 이미다졸(13.5ml)을 첨가하고 주위온도에서 추가로 10분 동안 교반한다. 그런 후에 전단계의 lg(5mmol)의 tert-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트를 첨가하고 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 반응은 소듐 티오설페이트의 수용액을 첨가하여 처리하고 아세토나이트릴을 감압하에서(2kPa) 증발시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 추출하고 소듐 티오설페이트의 수용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 에틸 아세테이트를 감압하에서 (2kPa) 증발시킨다. 다이클로로메테인으로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한 후 다이클로로메테인/메탄올 90:10, 1,1g(수율 =70%)의 무색 오일을 얻는다.

TLC : Rf = 0.8 (silicagel, eluent: CH2Cl2/ MeOH 90:10

1H-NMR (CDCl3): 1.47 (s, 9H, tBu) ; 2.03 (m, 4H, -C H2 -CHI-C H2 - ) ; 3.30 and 3.60 (2m, 4H, -C H2 -N-C H2 -) ; 4.46 (m, 1H C H I-)

3^rd) 2-브로모-6(2,5-다이메틸-프로필-1-일)-파이리딘 3:

30ml의 톨루엔 속의 알드리치가 판매하는 1g(5.78mmol)의 2-아미노-6-브로모파이리딘을 디엔 스타크 장치(Dean Stark apparatus)에 놓여진 100ml 플라스크에 놓는다. 0.3ml의 아세트산과 알드리치가 판매하는 0.8ml(6.78mmol)의 아세톤일아세톤을 첨가한다. 반응 매질을 5시간 동안 톨루엔의 환류하에서 가열한 후 주위온도로 돌아오도록 방치하고 톨루엔을 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상들을 결합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 미가공 잔여물을 다이클로로메테인으로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제한다.

1g(수율=90%)의 노란색 분말을 얻는다.

TLC : Rf = 0.7 (silicagel, eluent: CH2Cl2)

1H-NMR (CDCl3) : δ2.20 (s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 5.90 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-) ; 7.08 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.16 ( d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.29( t, 1H, H4)

4^th) 6-(2,5-다이메틸-파이롤-1-일)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이파이리딘-1'-카복실산 tert-부틸 에스터 4:

284mg(4.34mmol)의 전해질 아연을 질소 분위기하에서 0.033ml의 1-2다이브로모에테인과 1ml의 테트라하이드로퓨란이 첨가된 현탁액에 첨가한다

60℃에서 3분 동안 교반시킨 후 반응 매질을 주위온도로 돌아오게 방치한다. 0.047ml의 트라이메틸실릴 클로라이드를 첨가하고 주위온도에서 30분 동안 교반한다. 2ml의 테트라하이드로퓨란에 미리 용해시킨 1g(3.2mmol)의 2 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 45분 동안 교반하고 알드리치가 판매하는 30mg(0.032mmol)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐과 란카스터가 판매하는 30mg(0.13mol)의 트리스(2-퍼릴)포스핀을 함유하는 용액에 첨가한다. 그런 후에 10ml의 테트라하이드로퓨란에 미리 용해시킨 1g(4mmol)의 3 을 첨가한다. 반응 혼 합물을 2시간 동안 60℃로 교반하면서 방치한 후 주위온도로 돌아오게 방치하고, 클라셀로 여과하고 에틸 아세테이트와 이탄산 나트륨의 포화 수용액 사이에서 추출한다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출한 후에, 유기상들을 결합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 미가공 잔여물을 헵테인/에틸 아세테이트 혼합물 4:1로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제한다. 350mg(수율=30%)의 예상 생성물을 노란색 오일의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.2 (silicagel, eluent: Heptane/ Ethyl acetate 90:10)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.50 (s, 9H, tBu) ; 1.78 and 1.97 (m, 4H, -C H2 -CH2-N-CH2-C H2 - ) ; 2.18 (s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 2.85 and 2.95 ( m, 3H, C H -CH2-C H H-N-C H H-CH2- ) ; 4.28 ( m, 2H, -CH2-CH H -N-CH H -CH2- ) ; 5.92 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-);7.08 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.16 ( d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.29( t, 1H, H4)

5^th) 6-(2,5-다이메틸-파이롤-1-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이파이리딘일의 합성

330mg(0.928mmol)의 4를 0.3ml의 트라이플루오로아세트산이 첨가된 3ml의 다 이클로로메테인에 용해시킨다. 반응 매질을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 다이클로로메테인을 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 얻어진 잔여물을 물에 흡수시키고, 반응 매질을 농축 수산화 암모늄으로 pH=10으로 염기성화하고 생성물을 다이클로로메테인으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 다이클로로메테인을 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 220mg(수율=92%)의 노란색 오일을 얻는다.

TLC : Rf = 0.3 (silicagel, eluent: CH2Cl2/ MeOH 90:10)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.90 and 2.08 (m, 4H, -C H2 -CH2-N-CH2-C H2 - ) ; 2.18 (s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 2.88 and 3.34 ( m, 4H, -CH2-C H2 -N-C H2 -CH2- ) ; 2.95,(m, 1H, C H -CH2-CH2-N-CH2-) ; 4.10 (m, 1H, NH) ; 5.92 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-);7.08 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.16 ( d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.29( t, 1H, H4)

MS : 256 (MH+)

6^th) 1'-(6-클로로-5-메틸-파이리미딘-4-일)-6-(2,5-다이메틸-파이롤-1-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이파이리딘일의 합성:

220mg(0.860mmol)의 5를 SPECS가 판매하는 140mg(0.860mmol)의 4,6-다이클로로-5-메틸-파이리미딘과 0.2ml의 다이아이소프로필에틸아민이 첨가된 2ml의 다이메틸아세트아마이드에 용해시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반하에서 110℃로 가열한 다. 혼합물을 주위온도로 돌아오게 방치하고 다이메틸아세트아마이드를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 미가공 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 물로 세척한다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기상들을 결합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 정제없이 다음 단계에서 사용되는 330mg의 갈색 수지를 얻는다.

TLC : Rf=0.4 (silicagel, eluent: CH2Cl2)

1H-NMR (CDCl3) : δ2.02 and 2.10 (m, 4H, -C H2 -CH2-N-CH2-C H2 - ) ; 2.18 (s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 2.30( s, 3H, CH3) ; 3.08 and 4.01 (m, 4H, -CH2-C H2 -N-C H2 -CH2-) ; 3.02,(m, 1H, C H -CH2-CH2-N-CH2-) ; 5.92 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-);7.09 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.20 ( d, 1H, H3 or H5 ) ; 7.29( t, 1H, H4) ; 8.41 (s, 1H, =N-CH=N)

7^th) 2-벤질옥시카본일아미노-3-{6-[6-(2,5-다이메틸-파이롤-1-일)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이파이리딘일-1'-일]-5-메틸-파이리미딘-4-일 아미노}-프로피온산 터부틸 에스터 7의 합성:

이전 단계의 330mg(0.866mmol)을 5ml의 다이메톡시에테인에 용해시킨다. 286mg(1mmol)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 (J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조), 알드리치의 184mg(1.21mmol)의 세슘 플루오라이드 및 알드리치가 판매하는 40mg(50%mol)의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐을 연속적으로 첨가한다. 이 혼합물을 교반하에서 18시간 동안 100℃로 가열한다. 추가로 54mg(10%mol)의 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 40mg(5%mol)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐을 첨가하고 100℃로 추가로 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 주위온도로 돌아오게 방치하고 다이메톡시에테인을 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 이탄산 나트륨의 포화 용액으로 세척한다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 결합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 얻어진 잔여물을 헵테인/에틸 아세테이트 혼합물 1:1로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제한다. 200mg의 노란색 오일의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.2 (silicagel, eluent: heptane / ethyl acetate 1:1)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.50 (s, 9H, tBu) ; 1.97(s, 3H, CH3) ; 2.02 to 2.10(m, 4H, -C H2 -CH2-N-CH2-C H2 - ) ; 2.18(s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 3.20 and 3.78( m, 4H, -CH2-C H2 -N-C H2 -CH2- ) ; 3.00(m, 1H, C H -CH2-CH2-N-CH2-) ; of 3.85 to 4.00 (m,2H, NH- CH2 -CHCOOtBuNH) ; 4.47(m, 1H, NH-CH2C H -COOtBuNH) ; 5.12(2H, -O- CH2 -Phenyl) ; 5.92 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-) ; 6.12(m, mobile 1H) ; 7.09(d, 1H, H3 or H5) ; 7.21(d, 1H, H3 or H5) ; 7.78(t, 1H, H4)　; 7.45(m, aromatic 5H) ; 8.32(s, 1H, =N-CH=N)

MS : 641 (MH+),584(MH-tBu+)

8^th) 3-[6-(6-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이파이리딘일-1'-일)-5-메틸-파이리미딘-4-일아미노]-2-벤질옥시카본일아미노-프로피온산 tert-부틸 에스터 8의 합성:

100mg(0.15mmol)의 7을 3ml의 에탄올과 0.3ml의 물에 용해시킨다 ACROS가 판매하는 50mg(0.75mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 반응 매질을 90℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 미가공 잔여물을 CH₂CH₂/MeOH 혼합물 90:10으로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 정제한다. 30mg(36%)의 예상 생성물을 무색의 수지 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.5 (silicagel, eluent: CH₂Cl₂/ MeOH 90:10)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.50 (s, 9H, tBu) ; 1.97(s, 3H, CH3) ; 2.02 to 2.10(m, 4H, -C H2 -CH2-N-CH2-C H2 - ) ; 2.18(s, 6H, -C H3 C=CH-CH=CC H3 -) ; 3.20 and 3.78( m, 4H, -CH2-C H2 -N-C H2 -CH2- ) ; 3.00(m, 1H, C H -CH2-CH2-N-CH2-) ; of 3.85 to 4.00(m,2H, NH- CH2 -CHCOOtBuNH);4.47(m,1H,NH-CH2C H -COOtBuNH) ; 5.12(2H,-O- CH2 -Phenyl) ; 5.92 (s, 2H, -CH3C=C H -C H =CCH3-) ; 6.18, 6.57,6.62(3d,H3 and H5 + mobile 1H) ; 7.45(m, aromatic 5H) ; 7.60(t, 1H, H4)　; 8.32(s, 1H, =N-CH=N).

MS : 562 (MH+),372(MH-tBu and CO-O-benzyl+)

9^th) 3-[6-(6-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이파이리딘일-1'-일)-5-메틸-파이리미딘-4-일아미노]-2-벤질옥시카본일아미노-프로피온산의 합성:

이전에 제조한 30mg(0.053mmol)의 8을 2ml의 다이클로로메테인과 0.2ml의 트라이플루오로아세트산에 용해시킨다. 주위온도에서 9시간 동안 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 생성물을 CH2CH2/MeOH/아세트산 혼합물 90:10:1로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 정제한다.

10mg(수율=37%)의 예상 생성물을 CH2Cl2/아이소프로필 에터 혼합물에 베이지색 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.2 (silicagel, eluent: CH2Cl2/ MeOH/ acetic acid 90:10:1

1H-NMR (DMSO): δ1.90 (s, 3H, CH3) ; 1.80 to 1.85(m, 4H,-C H2 -CH2-N-CH2-C H2 -) ; partially masked by water of the DMSO:(4H, -CH2-C H2 -N-C H2 -CH2-) and (2H, NH- CH2 -CHCOOtBuNH) ; 2.80,(m, 1H, C H -CH2-CH2-N-CH2-) ; 4.15(m, 1H, CH2-C H -COOtBuNH-) ; 5.02(2H, -O- CH2 -Phenyl);6.27 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 6.40 (d, 1H, H3 or H5 ) ; 6.52(m, 1H, H4) ; 7.5(m, aromatic 5H) ; 8.10(s, 1H, =N- CH=N).

MS : 506 (MH+), 372 (MH-CO-O-Benzyl+).

실시예 39

3-[5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-4-파이리민딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로아세테이트).

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸)산(4-아미노메틸피페리딘)-1-카복실레이트의 합성.

9ml의 벤즈알데하이드(87.5mmole)를 질소 흐름하에 놓인 110ml의 톨루엔 속에 10g(87.5mmole)의 4-아미노메틸피페리딘(알드리치가 판매)에 첨가한 후, 이 혼합물을 8시간 동안 120℃로 가열한다(딘-스타크 장치의 존재하에서). 반응 혼합물을 주위온도로 돌아오게 방치한 후 21(96.25mmole)의 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 25분에 걸쳐 0℃로 첨가한다. 질소 존재하에서 하루동안 교반한다. 다음날, 반응 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시키고 오일을 115mL의 KHSO₄의 1N 수용액에 흡수시키고 7시간 동안 질소하에서 격렬히 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출한다. 그런 후에 모액(mother liquor)을 NaOH 펠렛을 첨가하여 염기성화하고 수용액상을 클로로포름으로 3회 추출하고 NaCl로 염첨가 석출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 17.3g(수율=92%)의 예상 생성물을 노란색 오일의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.5 (alumina, eluent: dichloromethane-methanol (90-10)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.05 and 1.67 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.17(s, 2H, NH2) ; 1.42 (s, 10H,tBu, CH2-CH-CH2) ; 2.55 (d, 2H, CH2-NH2) ; 2.65 and 4.07 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2).

MS : 215 (MH+) ; 159 (MH-tBu+).

단계 b)

(1,1-다이메틸에틸)산(4-(2-아미노메틸파이리딘일)-피페리딘)-1-카복실레이트의 합성.

5ml의 2-플루오로파이리딘 속에 2.18g의 (10.19mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)산(4-(2-아미노메틸파이리딘일)-피페리딘)-1-카복실레이트의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 주위온도로 돌아온 후, 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 노란색 고체 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척한 후 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(1.3kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트-사이클로헥세인 70-30의 용리액으로 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다. 1.19g(수율=40%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0.4 (silicagel, eluent: ethyl acetate-cyclohexane 70-30)

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.20 and 1.80 (2m, 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 1.47 (s, 9H, tBu) ; 2.71 and 4.15 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.21 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 4.80 (m, 1H, CH-CH2-NH) ; 6.41 (d, 1H, CH=CH pyridine) ; 6.60 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 7.45 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 8.07 (m, 1H, N-CH=CH).

MS : 292 (MH+) ; 192 (MH-tBu+).

단계 c)

2-(4-메틸피페리딘일)아미노파이리딘의 합성.

1.09g(3.74mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)산(4-(2-아미노메틸파이리딘일)-피페리딘)-1-카복실레이트를 TLC(실리카겔, 용리액:에틸 아세테이트 100)에 따라 시작 생성물이 사라질 때까지 주위온도에서 6ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 그런 후에 20ml의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드와 수산화 나트륨의 2N 수용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척한 후 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 얻어진 오일을 소량의 다이아이소프로필 에터와 펜테인에 흡수시키고 감압하에서(2kPa) 농축하여 건조시킨다. 590mg(수율=82%)의 예상 생성물을 노란색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf=0.2 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 70-30-6-3).

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.25 and 1.8 (2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.72 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2.62 and 3.15 (2m, 6H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 and CH-CH2-NH) ; 4.62 (s, 1H, mobile NH) ; 6.37 (d, 1H, CH=CH pyridine) ; 6.56 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 7.41 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 8.07 (m, 1H, N-CH=CH).

MS : 192 (MH+).

단계 d)

4-브로모-5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-파이리미딘의 합성.

1.8ml의 다이아이소프로필에틸아민을 55ml의 N,N-다이메틸아세트아마이드 속에 7mg(2.47mmole)의 4,6-다이브로모-5-에틸-파이리미딘과 450mg(2.35mmoles)의 2-(4-메틸피페리딘일)아미노파이리딘의 혼합물에 첨가한다. 그런 후에 용매를 감압하에서(0.2kPa) 제거하고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압하에서(2kPa) 농축시킨다. 얻어진 갈색 오일을 헵테인-에틸 아세테이트 80-20 대 70-30의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다. 747mg(수율=84%)의 예상 생성물을 베이지색 고체 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.5 (alumina, eluent: heptane-ethyl acetate 50-50).

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.29 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.42 and 1.9 (2m, 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.70 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.95 and 3.88 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.27 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 4.81 (m, 1H, mobile NH) ; 6.42 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 6.60 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 7.46 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 8.09 (m, 1H, N-CH=CH) ; 8.31 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 378 (MH+).

단계 e)

(1,1-다이메틸에틸) 3-[5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

8ml의 1,4-다이옥세인 속에 300mg(0.79mmole)의 4-브로모-5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-파이리미딘, 282.5mg(0.96mmole)(1,1-다이메틸에틸)3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 168.6mg(1.11mmole)의 세슘 플루오라이드, 49.8mg(0.08mmole)의 rac-2,2'-비스(다이페닐-포스포노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 49.8mg(0.08mmole)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o)의 첨가를 위해 주위온도로 돌아오게하고, 다시 4시간 동안 환류시킨다. 냉각 한 후에, 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축한 후 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조한 후 감압하에서(2kPa) 농축한다.

잔여물을 먼저 다이아이소프로필 에터-에틸 아세테이트 80-20 대 100% 에틸 아세테이트의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다. 용리액으로 에틸 아세테이트로 실리카겔에서 두 번째 크로마토그래피를 수행한다.

272mg(수율=58%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0.4 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.15 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.47 and 1.90 (2m, 13H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.81 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 2.41 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.85 and 3.50(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.27 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.90 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.85 (m, 1H, mobile NH) ; 5.05 (m, 1H, mobile NH) ; 5.12 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.16 (bd, 1H, mobile NH) ; 6.42 (d, 1H, CH=CH pyridine) ; 6.60 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph) ; 7.45 (m, 1H, CH=CH pyridine) ; 8.07 (bd, 1H, N-CH=CH) ; 8.28 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 590 (MH+) ; 534 (MH-tBu+).

[a] _D (CHCl ₃ ) = +2.9

단계 f)

3-[5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로에세테이트)의 합성.

7.5ml의 다이클로로메테인 속에 229mg(0.39mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-[5-에틸-6-[4-(아미노메틸-2-파이리딘일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 주위온도에서 시작 생성물이 TLC(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1)에 따라 사라질 때까지 0.9ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 반응의 마지막에서, 톨루엔을 첨가하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 97.4mg(수율 = 38%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.1(silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1).

1H-NMR (CDCl ₃ + 2 방울 MeOD) : δ1.12 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.43 and 1.95 (2m, 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.41 (q, 2H, CH2-CH3) ; 3.10 and 3.65(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.26 (d, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.80 and 4.02 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.10 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.74 (t, 1H, CH=CH pyridine) ; 6.87 (d, 1H, CH=CH pyridine) ; 7.32 (m, 5H, Ph) ; 7.81 (m, 2H, CH=CH pyridine and N-CH=CH) ; 8.23 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 534 (MH+).

[a] _D (CHCl ₃ ) = +1.88

실시예 40

단계 a)

(1,1-다이메틸에틸)산 4[3-(4-(메톡시-2-나이트로-페닐)-티오우레이도메틸]-피페리딘)-1-카복실레이트.

70ml의 테트라하이드로퓨란 속에 1g(4.67mmole)의 (1,1-다이메틸에틸)산(4-아미노메틸피페리딘)-1-카복실레이트와 1.08g(6.06mmole)의 4-메톡시-2-나이트로페닐 아이소티오사이네이트를 질소 흐름하에서 5시간 동안 주위온도로 교반한다. 그런 후에, 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시키고 잔여물을 20-80부터 30-70까지의 에틸 아세테이트-헵테인의 용리액으로 실리카겔에서 크로마토그래피로 분석한다. 1.66g(수율=84%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf=0.4 (silicagel, eluent: ethyl acetate-heptane 50-50)

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.25 and 1.76 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.47 (s, 9H, tBu) ; 1.91 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.73 and 4.15 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.51 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.90 (s, 3H, O-CH3)　; 6.66 (m, 1H, CH=CH aromatic) ; 7.22 (m, 1H, CH=CH aromatic) ; 7.59 (m, 1H, CH=CH aromatic).

MS : 425(MH+) ; 325(MH-COOtBu+).

단계 b)

(1,1-다이메틸에틸)산 4[(6-메톡시-2-아미노메틸벤지아미다졸)]-피페리딘)-1-카복실레이트의 합성.

소량의 아세트산 속에 2g의 활성 아연의 혼합물(아연은 히트건으로 가열하여 활성화된다)을 100ml의 아세트산 속에 1.12g(2.64mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)산 4[3-(4-(메톡시-2-나이트로-페닐)-티오우레이도메틸]-피페리딘)-1-카복실레이트의 용액에 첨가된다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 방치한 후 클라셀을 용액에 첨가하고, 클라셀에 여과하고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 1.8g의 예상 생성물을 얻는다.

미가공 생성물을 100ml의 다이메틸포름아마이드와 10ml의 트라이에틸아민에 용해하고 500mg의 이염화 수은을 첨가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 주위온도에서 교반하에서 놓는다. 그런 후에 용매를 감압하에서(0.2kPa) 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조하고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시켜 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트-다이클로로메테인/메탄올 50-50(1005 CH2Cl2) 대 50-50(95/5 CH2Cl2/MeOH)의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래피로 분석한다. 740mg(2단계에 걸쳐 수율=77%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0.4 (alumina, eluent: ethyl acetate-dichloromethane/methanol 50-50(95/5)).

1H-NMR (CDCL ₃ ) : δ1.07 and 1.64 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.46 (s, 9H, tBu) ; 1.76 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.61 and 4.05 (2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.29 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.81 (s, 3H, O-CH3) ; 6.66 and 7.12 (2d, 2H, CH=CH benzimidazole) ; 6.88 (s, 1H, NH-C=CH-C-OCH3).

MS : 361 (MH+) ; 305 (MH-tBu+) ; 261 (MH-COOtBu+).

단계 c)

4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)피페리딘, 트라이(플루오로아세테이트)의 합성.

35ml의 다이클로로메테인 속에 918mg(2.55mmoles)의 4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)피페리딘-1-카복실레이트를 주위온도에서 시작 생성물이 TLC(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1)에 따라 사라질 때까지 6ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 1.15g의 예상 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.15 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1).

1H-NMR (MeOD) : δ1.50 and 2.05 (2m, 5H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.00 and 3.43 (2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.35 (d, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.81 (s, 3H, O-CH3) ; 6.85 and 7.25 (2m, 2H, CH=CH benzimidazole) ; 6.91 (s, 1H, NH-C=CH-C-OCH3).

MS : 261 (MH+).

단계 d)

4-브로모-5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)-1-피페리딘일]-파이리미딘의 합성.

35ml의 N,N-다이메틸아세트아마이드, 381.84mg(1.43mmole)의 4,6-다이브로모-5-에틸-파이리미딘 용액을 이의 염으로부터 분리된 356mg(1.37mmoles)의 4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가하고, 1.2ml의 다이아이소프로필에틸아민을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열한 후 감압하에서(0.2kPa) 농축하다. 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과하여 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 얻어진 생성물을 다이클로로메테인-메탄올 95-5로 용리하고 다이클로로메테인-메탄올 90-10으로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다.

383mg(수율=63%)의 예상 생성물을 얻는다.

유리 아민 형태의 4-(6-메톡시-2-아미노메틸 벤즈이미다졸)피페리딘의 제조:

700mg의 4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)피페리딘을 30분 동안 교반하에서 CH2Cl2/MeOH/AcOEt 혼합물 1/1/1 속의 6 질량 해당량의 염기성 앰버리스트 A21 수지(R-NMe₂ 타입의 수지)의 염과 치환시킨다. 상기 수지를 먼저 세척하고 이 용액 혼합물에 20분 동안 팽윤하도록 방치한다. 염이 완전히 치환되도록 이 작업을 3번 반복한다. 수지를 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 356g(1.37mmoles)의 유리 4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)피페리딘을 얻는다.

TLC : Rf = 0.23 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol 90-10).

1H-NMR (CDCL ₃ ) : δ1.27 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1.32 and 1.80 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.89 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.63 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2.85 and 3.82 (2m, 7H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, O-CH3) ; 3.37 (m, 2H, CH-CH2-NH) ; 6.67 and 7.15 (2d, 2H, CH=CH benzimidazole) ; 6.90 (s, 1H, NH-C=CH-C-OCH3) ; 8.27 (s, 1H, N=CH-N).

MS : 446 (MH+).

단계 e)

(1,1-다이메틸에틸)벤즈이미다졸)-1-피페리딘일]파이리미딘 4-브로모-5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸일)]-1-카복실레이트의 합성.

1.5ml의 파이리딘m 471mg(2.16mmoles)의 다이-tert-부틸다이카보네이트를 159.7mg(0.36mmole)의 4-브로모-5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)-1-피페리딘일]-파이리미딘의 혼합물에 첨가한다. 반응 매질을 하루동안 주위온도에서 교반하여 방치한다. 소량의 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조한 후 감압하에서(2kPa) 농축한다. 얻어진 미가공 생성물을 헵테인-에틸 아세테이트 60-40 대 50-50의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래프로 분석한다.136mg(수율=69%)의 예상 생성물을 얻는다(50/50의 비율로 NMR에 의해 구별되는 2개의 이성질체의 형태).

TLC : Rf = 0.5 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol 90-10).

1H-NMR (CDCL ₃ ) : δ1.30 (t, 6H, CH2-CH3) ; 1.47 and 1.96 (2m, 8H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.72 (2sl, 20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 2.70 (q, 4H, CH2-CH3) ; 2.97 and 3.89(2m, 8H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.52 (m, 4H, CH-CH2-NH) ; 3.82 (s, 6H, OCH3) ; 6.62 and 6.82 and 7.31 and 7.46 (4d, 4H, CH=CH benzimidazole) ; 7.00 and 7.26 (2s, 2H, NH-C=CH-C-OCH3) ; 8.31 (s, 2H, N=CH-N).

MS : 545/547 (MH+).

단계 f)

(1,1-다이메틸에틸) 3-[5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸-1-카복실레이트(1,1-다이메틸에틸))-1-파이리딘일]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

6ml의 1,2-다이메톡시에테인 속에 136mg(0.25mmole)의 (1,1-다이메틸에틸)벤즈이미다졸)-1-피페리딘일]파이리미딘 4-브로모-5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸일)]-1-카복실레이트, 88.5mg(0.30mmole)의 (1,1-다이메틸에틸)3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 53.2mg(0.35mmole)의 세슘 플루오라이드, 11.4mg(0.012mmole)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o) 및 15.6mg(0.025mmole)의 rac-2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응하는 동안, 반응 혼합물을 11.4mg의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o)을 첨가한다. 냉각 한 후에, 혼합물을 감압하에서(2kPa) 농축한 후 얻어진 잔여물을 에틸 아세테이트, 물 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘에서 건조한 후 감압하에서(2kPa) 농축한다. 잔여물을 먼저 다이아이소프로필 에터-에틸 아세테이트 40-60 대 100% 에틸 아세테이트의 기울기로 용리하여 알루미나에서 크로마토그래프로 분석한다. 에틸 아세테이트-다이클로로메테인-메탄올 50-50-0 대 50-50-2%의 기울기로 용리하여 알루미나에서 두 번째 크로마토그래피를 수행한다.

58mg(수율=30%)의 예상 생성물을 얻는다(50/50의 비율로 NMR에 의해 구별되는 2개의 이성질체의 형태).

TLC : Rf = 0.4 (silicagel, eluent: ethyl acetate).

1H-NMR (CDCl ₃ ) : δ1.15 (t, 6H, CH2-CH3) ; 1.46 and 1.91 (2m, 26H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 1.72 (m, 20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 ) ; 2.41 (q, 4H, CH2-CH3) ; 2.87 and 3.51(2m, 12H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH-CH2-NH) ; 3.82 (s, 6H, OCH3) ; 3.90 (m, 4H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.43 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.12 (s, 4H, O-CH2-Ph) ; 6.12 (bd, 2H, mobile NH) ; 6.61 (d, 1H, CH=CH benzimidazole) ; 6.82 (m, 1H, CH=CH benzimidazole) ; 7.00 (bs, 1H, NH-C=CH-C-OCH3) ; 7.35 (m, 12H, Ph, CH=CH benzimidazole) ; 7.45 (d, 1H, CH=CH benzimidazole) ; 8.29 (s, 2H, N=CH-N).

HPLC/MS : 759 (MH+) ; 659 (MH-COOtBu+) ; 603 (MH-COOtBu-tBu+).

단계 g)

3-[5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)-1-파이퍼리미딘]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌, 비스(트라이플루오로에세테이트)의 합성.

2ml의 다이클로로메테인 속에 58mg(0.08mmoles)의 3-[5-에틸-6-[4-(6-메톡시-2-아미노메틸벤즈이미다졸)-1-카복실레이트 및 (1,1-다이메틸에틸)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트를 주위온도에서 시작 생성물이 TLC(실리카겔, 용리액: 다이클로로메테인-메탄올-물-아세트산 90-10-1-1)에 따라 사라질 때까지 0.2ml의 트라이플루오로아세트산과 교반한다. 반응의 마지막에서, 톨루엔을 첨가하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전물을 여과한다. 16mg(수율 = 35%)의 예상 생성물을 비결정형 고체의 형태로 얻는다.

TLC : Rf = 0.3 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 90-10-1-1).

1H-NMR (MeOD) : δ1.12 ( t, 3H, CH2-CH3) ; 1.49 and 1.95 (2m, 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.51 (q, 2H, CH2-CH3) ; 3.00 and 3.52 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.39 (d, 2H, CH-CH2-NH) ; 3.77 and 4.01 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH);3.86 (s, 3H, OCH3) ; 4.56 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.07 (m, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.91 (d, 1H, CH=CH benzimidazole) ; 6.96 (s, 1H, NH-C=CH-C-OCH3) ; 7.32 (m, 6H, Ph, CH=CH benzimidazole) ; 8.20 (s, 1H, N=CH-N).

HPLC/MS : 603 (MH+);

실시예 41

2,5-다이메틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘의 합성:

질소 분위기하에서 놓인 40ml의 메탄올을 함유하는 단일구 플라스크를 얼음 수조로 0℃로 냉각하고, 9.72g의 소듐 메틸레이트(즉, 용액의 농도 c=3mol.1^-1)를 반응 혼합물에 첨가한 후 5g(53mmoles)의 아세트아마이딘 하이드로클로라이드를 0℃로 소량을 첨가한다. 약 20분 동안 주위온도에서 교반을 유지한 후 8.3ml의 다이에틸 메틸말로네이트를 적하한다. 3시간 동안 교반을 유지한다. 그런 후에 메탄올을 감압하에서(2kPa) 농축한다. 얻어진 미가공 생성물을 최소량이 물에 흡수시키고, 0℃로 냉각하고 순수 아세트산으로 4 내지 5의 pH로 산성화한다. 형성된 흰색 침전을 여과하고 물, 에틸 에터 및 펜테인으로 세척한다. 그런 후에 흰색 생성물을 감압하에서(0.2kPa) P₂O₅로 건조시킨다. 3.3g(수율=49%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf=0.2 (Silicagel, eluent: dichloromethane-methanol-water-acetic acid 85-15-2-2).

1H-NMR (DMSOd6) : δ1.68 (s, 3H, OH-CH=C-CH3) ; 2.18 (s, 3H, N=C-CH3).

2,5-다이메틸-4,6-다이클로로 파이리미딘의 합성:

3.3g(23.5mmoles)의 2,5-다이메틸-4,6-다이하이드록시-파이리미딘 및 15ml의 옥시염화인의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 주위온도로 돌아온 후에, 반응 매질을 물과 얼음의 혼합물에 천천히 붓는다. 이 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 이탄산 나트륨의 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서(2kPa) 증발시켜 건조시킨다. 3.39g(수율=81%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0.9 (Silicagel, eluent: ethyl acetate 100 %)

1H-NMR (CDCl3) : δ2.46 (s, 3H, Cl-CH=C-CH3) ; 2.68 (s, 3H, N=C-CH3)

MS : 177/179 (MH+).

6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-2,5-다이메틸-4-클로로-파이리미딘의 합성:

25ml의 다이메틸아세트아마이드 및 5ml의 다이아이소프로필에틸아민에 용해된 2g(11.3mmoles)의 4,6-다이클로로-2,5-메톡시-파이리미딘을 이의 염으로부터 유리된 2.95g(13.5mmoles)의 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘을 함유하는 단일구 플라스크에 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 130℃로 가열하고 진공하에서 농축시켜 건조시킨다. 얻어진 잔여물을 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서(2kPa) 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100%)의 기울기 그 후에 에틸 아세테이트-메탄올(95-5)의 기울기로 용리하여 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리한다. 2.2g(수율=55%)의 예상 생성물을 얻는다.

유리 아민 형태의 나프티리딘의 제조:

8.3g의 나프티리딘을 30분 동안 교반하에서 CH₂Cl₂/MeOH/AcOEt 혼합물 1/1/1 속의 6 질량 해당량의 염기성 앰버리스트 A21 수지(R-NMe₂ 타입의 수지)의 염과 치환시킨다. 상기 수지를 먼저 세척하고 이 용액 혼합물에 20분 동안 팽윤하도록 방치한다. 염이 완전히 치환되도록 이 작업을 3번 반복한다. 수지를 여과하고 용매를 증발시킨 후에, 2.95g(13.5mmoles)의 유리 나프트리딘을 얻는다.

TLC : Rf = 0.15 [silicagel, eluent: dichloromethane-methanol 95-5]

1H-NMR (CDCl3) : δ1.90 and 2.01 (2m, 6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.26 (s, 3H, CH3) ; 2.51 (s, 3H, N=C-CH3) ; 2.72 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.97 and 3.97 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.42 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 6.41 and 7.16 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine).

MS : 358(MH+).

(1,1-다이메틸에틸)3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-2,5-다이메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트의 합성.

2.2g(6.15mmoles)의 6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티린딘-7-일)-1-피페리딘]-2,5-다이메틸-4-클로로-파이리미딘 및 2.17g(7.38mmole)의 (1,1-다이메틸에틸) 3-아미노-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트(J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176)에 따라 제조)의 혼합물을 55ml의 1,2-다이메톡시에테인 속에 1.31g(8.61mmoles)의 세슘 플루오라이드, 383mg(0.615mmoles)의 (2,2'-비스(다이페닐-포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 281mg(0.307mmoles)의 트리스-다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)의 존재하에서 24시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위온도로 돌아오게 하고, 281mg(0.307moles)의 트리스-다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(o)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 환류시킨다. 냉각한 후에 용액을 농축하여 건조시키고 물, 에틸 아세테이트 및 이탄산 나트륨의 포화 용액의 혼합물에 흡수시킨다. 유기상을 분리하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상들을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 아이소프로필/에틸 아세테이트(50/50)-다이클로로메테인(50-50)의 기울기로 알루미나에서 크로마토그래피로 분리한다. 예상 생성물을 함유하는 부분을 에틸 아세테이트-헵테인-메탄올 50-50-0 대 90-0-10의 기울기로 실리카겔에서 두 번째 정제를 위해 결합한다.

550mg(수율=15%)의 예상 생성물을 얻는다.

TLC : Rf = 0.3 (silicagel, eluent: dichloromethane-methanol 90-10)

1H-NMR (CDCl3) : δ1.46 (s, 9H, tBu) ; 1.92 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, C=C-CH3) ; 2.41 (s, 3H, N=C-CH3) ; 2.70 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2.91 and 3.66 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3.44 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ; 3.90 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4.38 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.13 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.42 and 7.16 (2d, 2H, CH=CH naphthyridine) ; 7.35 (m, 5H, Ph).

MS : 616(MH+)

상응하는 산의 합성:

30ml의 다이클로로메테인 속에 500mg(0.81mmoles)의 (1,1-다이메틸에틸)3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-2,5-다이메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트 및 5ml의 트라이플루오로아세트산의 혼합물을 24시간 동안 주위온도에서 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 최소량의 다이클로로메테인과 소량의 메탄올에 용해시키고 다이아이소프로필 에터에 붓는다. 침전을 여과한다. 485mg(다이트라이플루오로아세트산으로 표현된 수율=76%)의 예상 생성물을 얻는다.

1H-NMR (CDCl3) : 1.97 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, C=C-CH3) ; 2.54 (s, 3H, N=C-CH3) ; 2.78 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2)　; 2.98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3.22 and 3.80 to 4.07 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ; 3.51 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2)　; 4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5.10 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6.42 and 7.37 (2m, 3H, CH=CH naphthyridine, mobile NH) ; 7.32 (m, 5H, Ph).

MS : 560 (MH+) ; 426 [MH+ -(COOCH2Ph)]+.

약리학적 검사: 키스트린/비트로넥틴 수용체(α _v β ₃ )ELISA 검사

프로토콜:

96-웰 막시소프(MaxiSorp) 판을 1㎍/ml(코팅 버퍼에 희석: 0.05M(카보네이트)/NaOH pH 9.6에서 100㎕의 키스트린으로 40℃에서 하루동안 코팅한다. 다음날, 웰을 비우고 리간드(키스트린)을 125rpm으로 부드럽게 교반하면서 주위온도에서 1시간 동안 고정시킨다(고정 버퍼: 0.5% BSA(pH = 7.4를 함유하는 PBS). 웰을 6회 세척(세척 버퍼: 0.05% 트윈 20(pH 7.7)을 함유하는 PBS)한 후 이하 물질을 아래 순서로 웰 당 첨가한다:

- 40㎕의 배양 버퍼

- 검사될 생성물의 10㎕의 희석액(생성물을 50:50 DMSO/물 혼합물로 희석한다)

- 50㎕의 인간 α_vβ₃ 수용체(cf 피텔라 등. Methods Enzymol.(1987)144(수용체의 배치(batch)와 리간드에 따라 조절된 배양 버퍼에서 희석). 연구할 리간드, α_vβ₃ 수용체 및 생성물을 125rpm으로 부드럽게 교반하면서 주위온도에서 3시간 동안 공배양한다.

다시 웰을 6회 세척한 후, 퍼록시다아제와 결합된 100㎕의 항-수용체 항체의 존재하에서 125rpm으로 부드럽게 교반하여 주위온도에서 2시간 동안 배양한다(4B12-HRP 항체를 배양 버퍼(50mM TRIS pH 7.4; 0.5% BSA; 0.05% Tween 20; 1mM MnCl2; 50μM CaCl2; 50μM MgCl₂; 100mM NaCl)에서 희석한다). 희석은 수용체의 배치에 따라 조절된다.

그런 후에 웰을 리간드-수용체 결합이 퍼록시다아제 디벨러퍼 키트(developer kit)(TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard; Ref cat 50-76-00)를 사용하여 수행한다.

이 키트는 기판(0.4g/l에서 3,3',5,5'-테트라메틸렌벤지딘)의 플라스크 A 및 플라스크 B(시트레이트/시트르산에 0.02% H₂O₂)를 포함한다. 즉흥적으로, A의 한 부피와 B의 한 부피와 혼합하고, 반응 혼합물을 100㎕/웰의 속도로 분배한다.

효소 반응을 키리스틴/α_vβ₃을 위해 6 내지 10분 사이로 발전시키고 효소 반응의 발전은 100㎕의 1M 인산의 첨가로 멈춘다. 광학 밀도는 450nm에서 결정된다.

결과의 표시

다음 곡선을 좌표로 나타낸다: 검사된 생성물이 각 농도의 로그의 작용으로 결합 백분율.

각 생성물을 위해 IC50은 다음 식에 따라 결정된다:

IC50=(B0+Bmin)/2

B0 = 임의의 생성물의 부재하에서 최대 결합

Bmin = 최대 농도의 생성물의 존재하에서 최소 결합.

실시예	K/VnRIC ₅₀ (nM)
1	3
2	160
3	3.1
4	5.1

인비보 활성

티로파라타이로이덱토마이즈드(thyroparathyroidectomized)(TPXT) 쥐 모델에서 파라티로이드 호르몬(PTH)에 의해 유도된 고칼슘혈증

골소멸의 자극은 PTH의 융합에 의해 TPXT 쥐들에서 유도되고 골소멸의 변이는 혈청에서 칼슘의 농도로 관찰된다.

체중이 150-200g인 수컷 흰쥐(Sprague Dawley rats)는 티로파라타이로이덱토마이즈드된다. 쥐들에게 7g Ca/kg(UAR)과 볼빅수(Volvic water)를 함유하는 표준 다이어트를 수행한다. 티로파라타아로리텍토미(thyroparathyroidectomy)의 유효성은 전날부터 굶긴 동물에 작업을 한 후 8일에 혈청속의 Ca의 농도를 측정하여 검사 한다. 혈청속의 Ca 레벨이 80mg/l 미만인 경우 쥐들은 타이로파라타이로이덱토마이즈드된 것으로 생각된다. 쥐(Bachem)의 PTH(1-34)를 0.15M의 NaCl Cys. HCl 2%에 용해시키고 200pmol/kg/h의 투여량으로 삼투 미니펌프(ALZET 2001D)로 전달한다. 상기 미니펌프를 마취상태(케타민-75mg/kg 및 아세프로마진-2.5mg/kg)인 전날부터 굶긴 TPXT 쥐들의 복강 속에 삽입한다. 대조군 TPXT 쥐들은 PTH 부형제가 채워진 미니펌프를 삽입한다.

검사될 생성물 또는 부형제(대조군 및 PTH로 처리한 쥐)를 PTH의 주입을 시작한 직후 및 3 시간 후 피하 경로(체중의 2ml/kg)로 2회 투여한다. 검사를 다음 6시간 동안 지속한다. 치료의 마지막에서, 목을 베고 모든 혈액을 수집한다. 혈청을 얻기 위해 혈액 샘플들을 15분(CR422 Jouan) 동안 3000rpm에서 원심분리한다.

혈청 속의 Ca의 전체 농도는 540nm에서 IEMS 랩시스템 마이크로프레이트 리딩 시스템을 사용하여 비색계(시바-코닝)로 측정한다.

치료된 쥐들과 대조군 그룹의 평균 칼슘 혈 값들의 차이는 평방 편차와 던넷 검사로 분석한다.

생성물의 활성은 다음 식으로 계산한다:

상기한 방법으로 검사한 실시예 6,9,13 및 15 내지 19의 생성물들은 쥐들에 피하 경로로 2회 lmg/kg로부터 2회 10mg/kg의 범위의 투여량에서 활성인 것으로 나타났다.

본 발명의 내용 중에 있음

Claims

하기 화학식(I)의 화합물:

(상기 화학식(I)에서,

G는 Het-NH-CO-, Het-NH-CH₂-, 또는 Het-를 나타내고(여기서 Het는 하기 치환기

으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이다);

R¹은 수소 원자이고;

R²는 할로겐 원자; 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬 라디칼; 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬 라디칼, 아실 라디칼 또는 이들의 조합으로 단일치환 또는 이치환되거나, 치환되지 않은 아미노 라디칼; 또는 -(CH₂)_0-2OR⁵ 기를 나타내고;

R³는 수소 원자, -CO₂R⁵ 라디칼, -SO₂R⁵ 라디칼, 또는 하기 치환기

으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클이고;

R⁴는 -OH; (C₁-C₈)-알콕시-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₅-C₁₄)-아릴옥시-; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬옥시; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₁-C₈)-알킬카본일옥시-(C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬카본일옥시-(C₁-C₄)알킬옥시-; (C₁-C₈)-다이알킬아미노카본일메틸옥시-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-다이알킬아미노카본일메틸옥시-; (C₁-C₄)-알킬-라디칼, (C₅-C₁₄)-아릴-라디칼, (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬-라디칼, 또는 (C₁-C₅)-아실 라디칼로 단일치환 또는 이치환되거나, 또는 치환되지 않은 아미노 라디칼; 또는 D-아미노산 또는 L-아미노산의 잔기를 나타내고;

R⁵는 (C₁-C₈)-알킬-; (C₅-C₁₄)-아릴-; (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬-; (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-, (C₃-C₁₂)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-, 바이사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-, 또는 트라이사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬-을 나타내고, 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트라이사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 하나 이상의 선택된 R⁹ 그룹들로 치환되고;

R⁹는 할로겐; 아미노; 나이트로; 하이드록실, (C₁-C₄)-알킬옥시-; (C₁-C₄)-알킬티오-; 카복시; (C₁-C₄)-알킬옥시카본일-; 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐 원소들로 치환된 (C₁-C₈)-알킬, (C₅-C₁₄)-아릴, 또는 (C₅-C₁₄)-아릴-(C₁-C₄)-알킬을 나타내고, 여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 (C₁-C₈)-알킬, 하이드록실, (C₁-C₈)-알킬옥시, (C₁-C₈)-알킬티오, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 할로겐, 나이트로, 아미노, (C₁-C₄)-알킬아미노, 다이-(C₁-C₄)-알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 메틸렌다이옥시, 사이아노, 아미노카본일, (C₁-C₄)-알킬아미노카본일, 다이-(C₁-C₄)-알킬아미노카본일, 카복시, (C₁-C₄)-알콕시카본일, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 것이다.)
제 1 항에 있어서,

R³는 벤질옥시카본일 그룹인 것인 화학식(I)의 화합물.
제 1 항에 있어서,

R²는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 불소 원자인 것인 화학식(I)의 화합물.
제 3 항에 있어서,

R²는 메틸 또는 에틸인 것인 화학식(I)의 화합물.
제 1 항에 있어서,

G는 하기 치환기

로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물.
제 1 항에 있어서,

G는 하기 치환기

로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,

R¹은 수소 원자를 나타내고,

R²는 불소 원소, 메틸 라디칼 또는 에틸 라디칼을 나타내고,

R³는 벤질옥시카본일 그룹을 나타내고,

R⁴는 하이드록시 그룹을 나타내는 것인 화학식(I)의 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 기재된 화학명인 것인 화학식(I)의 화합물:

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프트리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌,

3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌,

3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌,

3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2-피리미딘일)이미노카본일]-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라닌,

에틸 3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트,

아이소프로필 3-[[6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-5-메틸-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트,

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-에틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트,

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-[(페닐메톡시)카본일]알라니네이트, 및

(1,1-다이메틸에틸)3-[[5-메틸-6-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일)-1-피페리딘일]-4-피리미딘일]아미노]-N-(1-나프탈렌설포닐)알라니네이트.
화학식(I)의 화합물:

(상기 화학식(I)에서,

G는 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-7-일이고,

R¹은 메틸이고,

R²는 메틸이고,

R³은 벤질옥시카본일이고, 및

R⁴는 OH 또는 t-뷰톡시이다.)
하기 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(III)의 화합물과 염기 또는 전이금속 커플링제의 존재하에서 반응되는 단계를 포함하는 하기 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:

(상기 화학식(I)에서, G, R¹ 내지 R⁴는 청구항 제1항에 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(II)에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(III)에서, G는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.).
제 9 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물은 R³-NH-작용기를 절단하여 유리 아민을 재생하고, 이어서 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼을 축합시키는 단계를 더 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물을 가수분해, 에스테르화반응, 아미드화반응 또는 염화반응시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
a) 하기 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(IIIa)의 화합물과 반응되어 하기 화학식(IV)의 중간체가 수득되는 단계, 및

b) 하기 화학식(IV)의 화합물이 화학식 Het-NH₂의 화합물과 반응하여 화학식(I)의 화합물(이때, G는 Het-NHCO- 그룹이다)을 수득하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:

(상기 화학식(I)에서, G는 Het-NHCO- 그룹이고, 및 R¹ 내지 R⁴는 청구항 제1항에 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(II)에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(IIIa)에서, 치환기는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(IV)에서, 치환기는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.).
제 12 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물은 R³-NH-작용기를 절단하여 유리 아민을 재생하고, 이어서 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼을 축합시키는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물을 가수분해, 에스테르화반응, 아미드화반응 또는 염화반응시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
하기 화학식(IIa)의 화합물이 하기 화학식(VI)의 화합물과 강염기의 존재하에서 또는 팔라듐의 촉매작용에 의해 반응되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.

(상기 화학식(I)에서, G, 및 R¹ 내지 R⁴는 청구항 제1항에 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(IIa)에서, X는 할로겐이고, R¹, R², 및 G는 상기에 정의된 것과 같다.)

(상기 화학식(VI)에서, R³ 및 R⁴는 상기에 정의된 것과 같다.)
제 15 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물은 R³-NH-작용기를 절단하여 유리 아민을 재생하고, 이어서 -CO₂-R⁵ 또는 -SO₂-R⁵ 구조의 R³ 라디칼을 축합시키는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

상기 수득된 화학식(I)의 화합물을 가수분해, 에스테르화반응, 아미드화반응 또는 염화반응시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용, 또는 골 재흡수 억제 활성을 가지는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 종양 성장 또는 암전이 억제 활성을 가지는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 심혈관 질환, 심장질환, 재협착, 동맥경화, 신장장애 또는 망막증의 예방 또는 치료용, 또는 항염증 활성을 가지는 약학 조성물.
제 18 항에 있어서,

하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
제 19 항에 있어서,

하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
제 20 항에 있어서,

하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
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