KR101098335B1 - 신코나 기재 이작용성 유기 촉매 및 이를 이용한 메소-고리산무수물의 비대칭 고리 열림 반응을 통한 키랄성헤미에스터의 제조방법 - Google Patents
신코나 기재 이작용성 유기 촉매 및 이를 이용한 메소-고리산무수물의 비대칭 고리 열림 반응을 통한 키랄성헤미에스터의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매 및 이를 합성하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 촉매의 제조방법은 신코나 알칼로이드로부터 제조된 아민을 염기 존재하에 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 상기 촉매를 사용하여 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물로부터 탈대칭화(Desymmetrization) 반응을 통해 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이에 의해, 다양한 구조의 키랄성 헤미에스터를 짧은 시간내에 매우 높은 입체선택성으로 합성할 수 있다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식 1 또는 화학식 2에서,
R은 에틸 또는 -CH=CH2이고; Ar은 아릴기이다.
신코나-알칼로이드 촉매, 메소-고리 산무수물, 키랄성 헤미에스터
Description
본 발명은 설폰아미드 작용기를 포함하는 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매 및 이를 합성하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 촉매의제조방법은 신코나 알칼로이드로부터 에피머화 반응에 의해 제조된 아민을 염기 존재하에 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 상기 설폰아미드 작용기를 포함하는 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 사용하여 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물로부터 탈대칭화 반응을 통해 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근 순수한 거울상 이성질체 화합물에 대한 중요성이 부각되고 있다. 특히 제약 산업에서 순수한 거울상 이성질체 화합물은 라세미 화합물에 비해 종종 낮은 부작용과 높은 역가를 보이므로 그 활용도가 매우 높다. 순수한 거울상 이성질제를 얻기 위한 통상적인 유기합성방법은 종종 천연물로부터 얻을 수 있는 키랄 보조제를 사용하거나 라세미 화합물의 분할이 있다. 키랄 보조제는 촉매량이 아닌 당량으로 사용해야하고, 자연에서 발견되는 화합물이므로 구조적 제한이 있다. 분할제를 사용하는 라세미체의 분할방법은 원하지 않는 거울상 이성질체는 버려지는 것을 의미하며, 수율이 낮고 낭비적인 단점이 있다.
오다 등(J. Oda, J. Chem . Soc . Perkin Trans I. 1997, 1053)은 신코나 알칼로이드인 (+)-신코닌을 촉매량 (10 mol%) 사용하여 고리형 산무수물의 고리열림반응 진행하여 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법을 보고하였다. 그러나, 상기 방법은 4일간의 오랜 반응시간과 거울상 입체선택성(enantioselectivity)이 낮은 (최대 69% ee) 문제가 있다.
볼름 등(C. Bolm, J. Org . Chem . 2000, 65, 6954)은 퀴니딘을 10 mol% 고리형 산무수물의 고리열림반응을 진행하여 최대 91% ee까지 거울상 입체선택성을 가지는 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이때, 고가인 펨피딘을 1당량 사용해야 하고 -55℃에서 최대 6일간 반응시켜야 하는 단점이 있다.
한편, 뎅(L. Deng)등은 한국특허등록 제10-0769381호에서 유기촉매를 이용한 키랄성 헤미에스터 제조하는 효율적인 방법으로, 변형된 비스-신코나 알칼로이드, 예컨대 (DHQD)2AQN을 촉매로 사용하는 방법을 보고하였다. (Y. Chen, S.-K. Tian, L. Deng, J. Am . Chem . Soc . 2000, 122, 9542-9543). 상기의 촉매를 사용할 경우 높은 거울상 입체선택성으로 반응을 성공적으로 종결시킬 수 있지만, 너무 장시간의 반응시간(최대 140시간)이 필요하고 촉매의 사용량이 상대적으로 많을 뿐만 아니라 높은 거울상 입체선택성을 얻기 위해서는 저온(-20도 ~ - 40도)을 유지시켜 주어야 하기 때문에 산업적으로 응용하는데 문제가 있다. 더구나 촉매의 대량합성이 매우 어려운 문제점도 보고된 바 있다(Y. Ishii 등, Organic Process Research & Development, 2007, 11, 609-615).
기존의 합성방법으로는 높은 거울상 입체선택성을 가지는 키랄성 헤미에스터를 얻기 위해서는 저온에서 장시간 반응시키는 단점이 있어, 보다 효율적인 촉매 및 제조방법의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명자들은 상기의 기술을 분석한 결과, 높은 입체 선택성을 얻기 위해 낮은 온도와 장시간의 반응시간이 필요한 주요 원인으로 신코나 알칼로이드 촉매 구조내의 키랄 3차 아민, 예를 들어 퀴누클리딘의 질소원자가 친핵체를 활성화 시키는 단일작용 촉매의 역할을 하는 것으로 추정하였다.
이에, 본 발명자들은, 신코나 알칼로이드의 구조를 변형시켜 출발물질인 메소-고리 산무수물, 즉 친전자체와 친핵체를 동시에 활성화 시킬 수 있는 이작용성 촉매를 고안, 합성하게 되었으며, 산소를 포함하는 비양자성 용매중에서 상기의 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 유기촉매의 존재하에 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물과 알코올을 친핵체로하여 반응시키는 경우, 상온에서 1 내지 10 시간 내에 높은 거울상 입체선택성을 가지는 키랄성 헤미에스터를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 유도체화된 이작용성 신코나-알칼로이드 촉매를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 반응식 1 또는 반응식 2와 같이 아민을 염기 존재하에 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 상기 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 유기용매 내에서 상기 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매의 존재하에 친핵체와 반응시킴으로써 키랄성 헤미에스터를 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 설폰아미드 작용기를 포함하는 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매(화학식 1 또는 화학식 2)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기의 이작용성 촉매를 사용하여 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물로부터 탈대칭화 반응을 통해 키랄성 헤미에스터를 보다 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 촉매는 비대칭 환경을 제공하여 프로키랄한 메소-고리 산무수물과 친핵체를 동시에 활성화하는 이작용성 촉매 기능을 가지는 분자이다. 예를 들어, 퀴누클리딘의 질소원자는 염기 작용으로 친핵체를 활성화시키고 설폰아미드기의 수소원자는 메소-고리 산무수물과의 수소 결합을 통해 반응을 촉진시키는 것으로 나타났 다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
R은 에틸 또는 -CH=CH2이고; Ar은 아릴기이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서 Ar은 비치환 또는 치환된 벤젠 또는 나프탈렌이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1에서 Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠, 오쏘-톨루엔, 메타-톨루엔, 파라-비닐벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다
상기 화학식 2에서,
R은 에틸 또는 -CH=CH2이고; Ar은 아릴기이다.
바람직하게는, 상기 화학식 2에서 Ar은 비치환 또는 치환된 벤젠 또는 나프탈렌이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 2에서 Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠, 오쏘-톨루엔, 메타-톨루엔, 파라-비닐벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 아릴기의 치환체의 성질은 촉매의 전자 성질에 영향을 줄 수 있으며 촉매 활성 및 광학 선택성에 영향을 줄 수 있다. 그러나 본 발명에서는, 상세히 설명한 실시예에서 보듯이, 아릴기의 치환체의 전자적 성질이나 입체적 장애는 촉매의 활성에 거의 영향을 주지 않으며 광학 선택성에도 커다란 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서 당해 기술분야의 숙련가들은, 본원에 기재된 발명의 특정 양태에 대해 다수가 상기의 언급된 치환체 이외의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합 물에 대해 더 이상의 일상적인 실험 없이 유사한 결과를 얻을 수 있을 것으로 인지하거나 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.
본 발명은 신코나 알칼로이드로부터 에피머화 반응에 의해 제조된 아민을(Organic Letters 2005, 7, 1967), 염기 존재하에 1당량의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물인 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 합성하는 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 상기 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 상기 설포닐 클로라이드 유도체가 비치환 또는 치환된 벤젠 설포닐 클로라이드 또는 나프탈렌 설포닐 클로라이드임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 특정 측면은 반응식 1에 도시된 바와 같이 본 발명의 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 유용한 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매(화학식 1)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
본 발명의 또 다른 측면은 반응식 2에 도시된 바와 같이 본 발명의 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 유용한 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매(화학식 2)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 2
상기 반응식 1 또는 반응식 2에서,
R은 에틸 또는 -CH=CH2이고; Ar은 아릴기이다.
바람직하게는, 상기 반응식 1 또는 반응식 2에서 Ar은 비치환 또는 치환된 벤젠 또는 나프탈렌이다.
보다 바람직하게는, 상기 반응식 1 또는 반응식 2에서 Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠, 오쏘-톨루엔, 메타-톨루엔, 파라-비닐벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적으로, 본 발명은 삼중고리 산무수물, 이중고리 산무수물, 치환된 숙신산 무수물 및 치환된 글루타르산 무수물로 이루어진 군에서 선택된, 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 유기용매 내에서 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물인 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매의 존재하에 친핵체와 반응시킴으로써 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물, 상기의 화학식 1 또는 화학식 2의 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매 및 친핵체성 반응물을 배합하는 단계를 포함하는 입체 선택적 고리열림반응을 통해, 고도의 입체선택성을 가지는 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 촉매 반응을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의하면 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 적당한 유기용매에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 촉매와 친핵체 첨가하여 교반하는 하기 반응식 3과 같은 반응을 수행함으로써 높은 거울상 이성질체 과잉의 키랄성 헤미에스터를 제조할 수 있다. 해당 탈대칭화 반응의 최적화된 조건에서 90% 초과, 바람직하게는 98% 초과의 거울상 이성질체 과잉의 키랄성 헤미에스터를 수득할 수 있다.
본 발명은 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물이 삼중고리산 무수물, 이중고리산 무수물 및 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용가능한 유기용매로는 비양자성 용매인 에틸비닐 에테르, 디메톡시에탄, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 테트라하이드로 퓨란, 다이옥산이 있으며, 바람직하게는 다이이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 가장 바람직하게는 다이이소프로필 에테르가 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매는 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물에 대해서 0.1 내지 30 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 20 mol% 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mol% 로 사용될 수 있다.
본 발명에서는 메소-고리형 산무수물의 고리열림 반응을 위하여 친핵체로 알코올 또는 티올을 사용한다. 이때 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-프로펜-1-올, 트리플루오로에탄올, 벤질 알코올, 프로판올 또는 아이소프로판올을 사용할 수 있으며 바람직하게는 메탄올이 사용될 수 있다.
상기 알코올은 메소-고리형 산무수물 화합물에 대하여 1 내지 100 당량, 바 람직하게는 1 내지 20 당량, 가장 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 반응온도는 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 30℃, 가장 바람직하게는 -20 내지 20℃에서 수행할 수 있다.
유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매에 대한 비교 및 다양한 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물에 대해 메탄올을 친핵체로 사용하여 입체선택적 고리열림 반응에 대해 조사하였고, 그 결과는 실시예에 상세히 설명한다. 당해 헤미에스터는 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킨 후 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 거울상 이성질체 과잉을 결정하였다. 또한 당해 촉매는 산-염기 추출 과정을 사용하여 용이하게 재사용할 수 있는 것이 밝혀졌다.
본 발명을 통해 제조된 다양한 키랄성 헤미에스터는 성격이 다른 두 개의 카보닐기를 포함하고 있으므로 통상적인 공정에 따라 입체화학적 또는 제약학적으로 유용한 키랄성 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매는 천연물에서 쉽게 얻을 수 있는 퀴닌, 퀴니딘, 하이드로 퀴닌 또는 하이드로 퀴니딘으로부터 합성할 수 있고 금속촉매와 달리 독성이 낮으며 화학적으로 안정하여 산업적 이용가치가 높다. 또한 대기중에서 반응을 진행할 수 있으며 고온이나 저온이 아니라 상온에서도 높은 거울상 선택성을 가지며 반응 후 쉽게 촉매를 회수하여 재사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 유기용매 중에서 상기 설폰아미드 잔기로 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매의 존재하에 -20 ℃ 내지 상온에서 알코올에 의한 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물의 고리열림 반응을 진행하여 다양한 구조의 키랄성 헤미에스터를 짧은 시간내에 매우 높은 입체선택성으로 합성할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은, 분원에 기재되어 있는 발명의 특정 양태에 대해 다수가 동등한 더 이상의 실험 없이 인지하거나 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 다음 청구범위에 포함된 것으로 생각한다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
<
이작용성
신코나 알칼로이드
유도체화된
유기촉매의 일반적인 합성 방법>
신코나 알칼로이드로부터 에피머화 반응에 의해 제조된 아민을 염기 존재하 에 1당량의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 합성한다. 상기 화학식 1, 화학식 2 에 해당하는 유기 촉매는 문헌[Organic Letters 2005, 7, 1967]에 상세히 기술된 9-아미노(9-데옥시)에피신코나 알칼로이드로부터 상기 반응식 1 또는 반응식 2의 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어 다이하이드로 퀴닌 또는 퀴닌을 트리페닐 포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트를 이용하여 다이페닐 포스포릴 아자이드와 반응시켜 하이드록시기를 아민으로 치환한 후에 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키고 분리정제하여 제조한다.
실시예
1
Q-
BTBSA
(
Quinine
-(
bis
)-3,5-
Trifluoromethyl
benzene
Sulfonamide
) 촉매의 제조 방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(3.54 g, 10.94 mmol) 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드(3.42g, 10.94 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.52 mL, 10.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-BTBSA(5.9 g, 89.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 110℃) δ 0.58 - 0.65 (m, 1H), 1.18 - 1.25 (m, 1H), 1.33 - 1.67 (m, 3H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.45 - 2.52 (m, 1H, overlapped with DMSO), 2.60 - 2.73 (m, 1H), 2.88 - 3.13 (m, 2H), 3.20 - 3.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.91 (t, J=1.5, 0.5H), 4.97(td, 3J=17.1, 3J=1.5, 2J=1.5Hz, 1.5H), 5.78(ddd, 3J=17.1, 3J=10.5, 3J=6.9Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.82(d, J=9Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 3H), 8.54(d,4 J=4.2Hz, 1H) ppm;
13C NMR(100MHz, d6-DMSO, 110oC) δ; 25.49, 27.26, 27.45, 38.97, 40.11, 55.27, 55.49, 58.59, 102.32, 113.61, 120.87, 122.41 (q, J(C-F)=271Hz), 124.47, 126.52, 127.19, 130.84(q, 2 J(C-C-F)=34Hz), 131.42, 141.67, 144.53, 145.02, 146.91, 157.83 ppm;
19F NMR(376MHz, d6-DMSO, 45oC) δ -62.2 ppm
실시예
2
QD
-
BTBSA
(
Quinidine
-(
bis
)-3,5-
Trifluoromethyl
benzene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(II)(1.89 g, 5.84 mmol) 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드(1.83 g, 5.84 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.9 mL, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 QD-BTBSA(2.69 g, 76.8%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
3
HQ
-
BTBSA
(
Hydroquinine
-(
bis
)-3,5-
Trifluoromethyl
benzene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(III)(1.25 g, 3.84 mmol) 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드(1.20 g, 3.84 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.54 mL, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 1시간 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)로 정제하여 HQ-BTBSA(1.8 g, 77.9%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
4
Q-
PTSA
(
Quinine
-
para
-
toluene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(30 mL) 중의 아민(I)(1.29 g, 3.99 mmol) 용액에 파라-톨루엔 설포닐 클로라이드(0.76 g, 3.99 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.61 mL, 4.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(20 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)로 정제하여 Q-PTSA(1.0 g, 52.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
5
Q-
OTSA
(
Quinine
-
ortho
-
toluene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(2.42 g, 7.48 mmol) 용액에 오쏘-톨루엔 설포닐 클로라이드(1.426 g, 7.48 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.14 mL, 8.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-OTSA(2.86 g, 80%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
6
Q-
MTSA
(
Quinine
-
meta
-
toluene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(2.44 g, 7.54 mmol) 용액에 메타-톨루엔 설포닐 클로라이드(1.44 g, 7.54 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.15 mL, 8.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-MTSA(2.85 g, 79.1%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
7
Q-1-
NSA
(
Quinine
-1-
Naphthalene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(30 mL) 중의 아민(I)(1.3 g, 4.0 mmol) 용액에 1-나프탈렌 설포닐 클로라이드(0.91 g, 4.0 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.67 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 4시간 교반하고 증류수(30 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-1-NSA(1.6 g, 77.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
8
Q-2-
NSA
(
Quinine
-2-
Naphthalene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(1.88 g, 5.81 mmol) 용액에 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(1.32 g, 8.81 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.97 mL, 6.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(40 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-2-NSA(2.35 g, 79%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
9
Q-
BSA
(
Quinine
-
benzene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(2.48 g, 7.67 mmol) 용액에 벤젠 설포닐 클로라이드(2.03 g, 11.51 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.97 mL, 9.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(40 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-BSA(2.88 g, 81%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
10
Q-4-
VBSA
(
Quinine
-4-
vinyl
benzene
Sulfonamide
) 촉매의 제조방법
아르곤하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드(50 mL) 중의 아민(I)(2.10 g, 6.49 mmol) 용액에 4-비닐 벤젠 설포닐 클로라이드(1.97 g, 9.74 mmol)첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.82 mL, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 철야 교반하고 증류수(40 mL)를 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올)로 정제하여 Q-4-VBSA(2.73 g, 86%)를 백색 고체로 수득하였다.
<
프로키랄
또는 메소 고리형
산무수물의
촉매에 의한
탈대칭화
>
실시예
11
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기 촉매(Q-BTBSA)를 10 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 91% 수율)를 수득하였다. 하기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 96% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.62(m, 4H), 1.72 - 1.84(m, 2H), 1.96 - 2.10(m, 2H), 2.80 - 2.92(m, 2H), 3.68(s, 3H) 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 23.8, 23.9, 26.1, 26.4, 42,5, 42.7, 51.9, 174.2, 180.3
실시예
12
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 92% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 95% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분)
실시예
13
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 1 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 92% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알 려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 95% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분)
실시예
14
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 0.5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 20시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 89% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 93% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분)
실시예
15
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-PTSA)를 10 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 95% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 92% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
16
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-1-NSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 95% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 92% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
17
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-2-NSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 95% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 92% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
18
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에 서 1.5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 99% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 96% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
19
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 메틸 t-부틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-4-VBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 99% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미 드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 95% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
20
20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-4-VBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 99% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 95% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
21
-20℃에서 무수물(1a) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 10 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-4-VBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃ 에서 4시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2a, 99% 수율)를 수득하였다. 상기 반응식 4의 이미 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 97% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 8.50 분, t(주생성물) = 11.79 분).
실시예
22
20℃에서 무수물(1b) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰 다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2b, 92% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 96% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.04 분, t(주생성물) = 14.25 분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32-2.65 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.68 (m, 2H); 13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 25.68, 25.86, 39.58, 39.70, 52.10, 125.18, 125.30, 173.82, 179.66.
실시예
23
-20℃에서 무수물(1b) 0.5 mmol을 메틸 t-부틸 에테르 10 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2b, 92% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 98.3% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.04 분, t(주생성물) = 14.25 분)
실시예
24
-20℃에서 무수물(1b) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 10 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2b, 92% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 99% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.04 분, t(주생성물) = 14.25 분).
실시예
25
20℃에서 무수물(1c) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 4.5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2c, 90% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 96% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 12.27 분, t(주생성물) = 20.35 분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.58 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.82-3.04 (m, 2H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 23.98, 24.17, 39.96, 40.22, 40.52, 46.83, 51.42, 172.98, 179.01.
실시예
26
20℃에서 무수물(1d) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2d, 90% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 94% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 18.90 분, t(주생성물) = 24.93 분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (bd, J=9.0Hz, 1H), 1.50(dt, J=9.0Hz and 1.8Hz, 1H), 3.01 - 3.41(m, 4H), 3.59(s, 3H), 6.21(dd, J=5.0 and 3.0Hz, 1H), 6.33(dd, J=5.0 and 3.0Hz, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 46.23, 46.72, 48.08, 48.37, 48.93, 51.67, 134.46, 135.71, 173.00, 178.15.
실시예
27
20℃에서 무수물(1d) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 10 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2d, 90% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 97.5% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 18.90 분, t(주생성물) = 24.93 분).
실시예
28
20℃에서 무수물(1e) 0.5 mmol을 다이에틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 상온에서 6시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2e, 88% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 95% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 10.86 분, t(주생성물) = 11.31 분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (bd, J=9.0Hz, 1H), 2.13(bd, J=9.0Hz, 1H), 2.62(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.65(s, 3H), 6.22(m, 2H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 45.49, 45.52, 45.90, 47.47, 47.57, 51.97, 138.00, 138.19, 174.00, 180.13.
실시예
29
-20℃에서 무수물(1f) 0.5 mmol을 메틸 t-부틸 에테르 20 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2f, 95% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 98% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 15.0 분, t(주생성물) = 11.0 분)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.02-1.21 (m, 6H), 2.71- 2.79 (m, 2H), 3.66(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 14.8, 14.9, 42.3, 42.4, 52.0, 175.2, 180.3.
실시예
30
-20℃에서 무수물(1f) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 50 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 9시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(ent-2f, 99% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 99% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 11.0 분, t(주생성물) = 15.0 분).
실시예
31
-20℃에서 무수물(1g) 0.5 mmol을 메틸 t-부틸 에테르 5 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 10 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에 틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2g, 95% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 91% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 33.5 분, t(주생성물) = 30.3 분)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.2 - 2.6 (m, 5H), 3.68(s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 19.9, 27.2, 40.6, 40.6, 51.7, 172.9, 178.8.
실시예
32
-20℃에서 무수물(1g) 0.5 mmol을 다이이소프로필 에테르 10 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 5 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(ent-2g, 95% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전 환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 87% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 30.3 분, t(주생성물) = 33.5 분).
실시예
33
-20℃에서 무수물(1h) 0.5 mmol을 메틸 t-부틸 에테르 15 mL에 용해시킨 후 유기촉매(Q-BTBSA)를 10 mol% 첨가하고 메탄올을 10당량을 한꺼번에 첨가하여 -20℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응을 묽은 염산 수용액(1N, 3 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 X 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토 그래피(노르말-핵세인 중에 25% 에틸아세테이트)로 정제하여 헤미에스터(2h, 97% 수율)를 수득하였다. 알려진 방법(H. Han, Tetrahedron Lett . 2004, 45, 3301-3304)에 따라 헤미에스터와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스터에 상응하는 에스터 아미드로 전환시킴으로써 거울상 이성질체 과잉을 94% 가 되도록 결정하였다. 거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다 (Hypersil, 40:1, 핵산:이소프로필 알코올, 1mL/분, t(부생성물) = 24.1 분, t(주생성물) = 12.1 분)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.6- 2.8 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.58- 3.67 (m, 1H), 7.10 - 7.35 (m, 5H); 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 37.9, 40.2, 40.5, 51.7, 127.1, 127.2, 128.7, 142.3, 172.2, 177.8.
하기 표 11은 실시예 11 내지 33의 각각의 탈대칭화 반응에 대한 수율 및 입체선택성을 나타낸다.
| 실시예 | 원형무수물 | 생성물 | 용매 (mL) |
촉매 (몰 %) | 온도 (oC) | 시간 | 수율 (%) | % ee | |
| 11 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (10 mol %) |
20 | 1 | 91 | 96 | |
| 12 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 2 | 92 | 95 | |
| 13 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (1 mol %) |
20 | 6 | 92 | 95 | |
| 14 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (0.5 mol %) |
20 | 20 | 89 | 93 | |
| 15 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-PTSA (10 mol %) |
20 | 20 | 95 | 92 | |
| 16 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-1-NSA (5 mol %) |
20 | 1 | 95 | 92 | |
| 17 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-2-NSA (5 mol %) |
20 | 1 | 95 | 92 | |
| 18 |
 |
 |
IPr2O (5 mL) |
Q-BSA (5 mol %) |
20 | 1.5 | 99 | 96 | |
| 19 |
 |
 |
MTBE (5 mL) |
Q-4-VBSA (5 mol %) |
20 | 1 | 99 | 95 | |
| 20 |
 |
 |
IPr2O (5 mL) |
Q-4-VBSA (5 mol %) |
20 | 1.5 | 99 | 95 | |
| 21 |
 |
 |
IPr2O (10 mL) |
Q-4-VBSA (5 mol %) |
-20 | 4 | 99 | 97 | |
| 22 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 1.5 | 92 | 96 | |
| 23 |
 |
 |
MTBE (10 mL) | Q-BTBSA (5 mol %) |
-20 | 4 | 92 | 98 | |
| 24 |
 |
 |
IPr2O (10 mL) | Q-BTBSA (5 mol %) |
-20 | 5 | 92 | 99 | |
| 25 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 4.5 | 90 | 96 | |
| 26 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 5 | 90 | 94 | |
| 27 |
 |
 |
IPr2O (10 mL) | Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 5 | 90 | 97.5 | |
| 28 |
 |
 |
Et2O (5 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
20 | 6 | 88 | 95 | |
| 29 |
 |
 |
MTBE (20 mL) |
Q-BTBSA (5 mol %) |
-20 | 5 | 95 | 98 | |
| 30 |
 |
 |
IPr2O (50 mL) | Q-BTBSA (5 mol %) |
-20 | 9 | 99 | 99 | |
| 31 |
 |
 |
MTBE (5 mL) |
Q-BTBSA (10 mol %) |
-20 | 4 | 95 | 91 | |
| 32 |
 |
 |
IPr2O (10 mL) | Q-BTBSA (5 mol %) |
-20 | 5 | 95 | 87 | |
| 33 |
 |
 |
MTBE (15 mL) |
Q-BTBSA (10 mol %) |
-20 | 4 | 97 | 94 | |
도 1은 본 발명의 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매 Q-BTBSA, HQ-BTBSA, QD-BTBSA, Q-PTSA, Q-OTSA, Q-MTSA, Q-1-NSA 및 Q-2-NSA의 구조식을 도시한다.
도 2는 실시예 1에 기재된 본 발명의 방법을 사용하여 합성된 Q-BTBSA 촉매에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 실시예 1에 기재된 본 발명의 방법을 사용하여 합성된 Q-BTBSA 촉매에 대한 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 실시예 1에 기재된 본 발명의 방법을 사용하여 합성된 Q-BTBSA 촉매에 대한 19F-NMR 스펙트럼을 도시한다.
Claims (19)
- 화학식 1의 화합물:화학식 1
상기 화학식 1에서,R은 에틸 또는 -CH=CH2이고;Ar은 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기이며, 단, 파라-톨루엔은 제외한다. - 제1항에 있어서, Ar이 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 또는 나프탈렌인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ar이 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠, 오쏘-톨루엔, 메타-톨루엔, 파라-비닐벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 화학식 2의 화합물:화학식 2
상기 화학식 2에서,R은 에틸 또는 -CH=CH2이고;Ar은 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기이며, 단, 파라-톨루엔은 제외한다. - 제4항에 있어서, Ar이 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 또는 나프탈렌인 화합물.
- 제5항에 있어서, Ar이 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠, 오쏘-톨루엔, 메타-톨루엔, 파라-비닐벤젠, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삼중고리 산무수물, 이중고리 산무수물, 치환된 숙신산 무수물 및 치환된 글루타르산 무수물로 이루어진 군에서 선택된, 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 유기용매 내에서 하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 화합물인 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매의 존재 하에 친핵체와 반응시킴으로써 키랄성 헤미에스터를 제조하는 방법:화학식 1a
화학식 2a
상기 화학식 1a 또는 2a에서,R은 에틸 또는 -CH=CH2이고;Ar은 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기이다. - 제7항에 있어서, 친핵체가 알코올 또는 티올임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 친핵체가 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 친핵체를 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 기준으로 하여 1 내지 20 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 프로키랄 또는 메소-고리형 산무수물을 기준으로 하여 0.1 몰% 내지 30 몰%로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 유기 용매가 디메톡시에탄, 에틸비닐 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 테트라하이드로 퓨란 및 다이옥산으로 이루어진 비양자성 용매군으로부터 선택된 어느 하나 또는 이들의 조합임을 특징으로 하는 방법.
- 신코나 알칼로이드로부터 에피머화 반응에 의해 제조된 아민을, 염기 존재하에 1당량의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 제1항 또는 제4항의 화합물인 유도체화된 이작용성 신코나 알칼로이드 촉매를 합성하는 방법.
- 제13항에 있어서, 신코나 알칼로이드가 다이하이드로 퀴닌, 퀴닌, 다이하이드로 퀴니딘 또는 퀴니딘 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 신코나 알칼로이드가 퀴닌 또는 퀴니딘인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 설포닐 클로라이드 유도체가 -CF3, 메틸, 또는 -CH=CH2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 벤젠 설포닐 클로라이드 또는 나프탈렌 설포닐 클로라이드 중 어느 하나임을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 설포닐 클로라이드 유도체가 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드, 오쏘-톨루엔 설포닐 클로라이드, 메타-톨루엔 설포닐 클로라이드, 파라-비닐벤젠 설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌 설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 설포닐 클로라이드 유도체가 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
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