KR101071438B1 - 카나비노이드 수용체 길항제로서의피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:

<화학식 I>

여기서, 고리 A는 하기 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 가지는, 인접한 피리미딘 고리에 융합된 치환된 피라졸 고리이다.

피라졸로[1,5-a]피리미딘, 제약상 허용가능한 염, 피리미딘 고리, 피라졸 고리, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기

Description

카나비노이드 수용체 길항제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물{PYRAZOLO[1,5-ａ]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 강력한 중추 카나비노이드 수용체 (CB1) 길항 활성을 가지고 따라서 약제로써 유용한 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

마리화나의 흡입에 의해, 다양한 정신의학적인 또는 신경학적인 반응, 예를 들어, 시간 또는 공간 감각의 착란, 다행증, 기억의 변질, 무통증, 환각 등이 생겨난다는 것은 잘 알려져 있다. 일반적으로 "카나비노이드"이라 불리는 Δ9-테트라히드로카나비놀 (Δ9-THC)을 포함하는 화합물이 그러한 반응의 다수를 초래한다. 카나비노이드의 효능은 화합물 및 그것의 내인성 특이적/고친화성 수용체 사이의 상호작용에 의해 생겨나는 것으로 여겨진다. 카나비노이드 수용체 (CB1 및 CB2)의 두 하위 유형이 동정되어, 복제되었다. CB2 수용체는 비장을 포함한 면역계 내에 분포 (문헌 [Nature, Vol. 365, 1993, pp 61-65]) 하는 반면, CB1 수용체는 뇌를 포함한 중추 신경계 (CNS) 내에 분포되어있다 (문헌 [Nature, Vol. 346, 1990, pp 561-564]).

그러한 카나비노이드 수용체 (작용제, 길항제 또는 역작용제)에 친화성을 가 지는 물질은 마리화나와 같은 다양한 약리학상 효능을 생성할 수도 있다. 특별히, 중앙 CB1 수용체에 친화성을 가지는 물질은 정신병적 장애, 신경 장애 등과 같은 CNS 질환의 치료에 유용할 수도 있다.

피라졸-3-카르복스아미드 화합물, 예를 들어, SR141716 (문헌 [Life Science, Vol. 63, 1998, PL113-PL117]), 4,5-디히드로피라졸 화합물, 예를 들어, SLV-319 (문헌 [Journal of Medicinal 화학, Vol. 47(3), 2004, pp.627-643]), 디히드로피라졸로[3,4-c] 피리딘-7-온 화합물, 2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (WO 2004/094417) 등을 포함하는 다양한 화합물이 그러한 카나비노이드 수용체에 친화성을 갖는 물질로 알려져 있다. 그들 중, 적어도 SR141716 및 SLV-319는 그들의 식욕억제제 (항비만제)로서의 효능에 대해 임상연구 중이다.

강력한 CB1 수용체-길항 활성을 가지고, 따라서 약제로써 유용한 신규한 피라졸로[1,5-a]-피리미딘 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:

식 중에서, R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이고,

Q는 단일 결합, 메틸렌기 또는 화학식: -N(R^Q)-의 기이고,

R^Q는 알킬기이고,

고리 A는 하기 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 가지는, 인접한 피리미딘 고리에 융합된 치환된 피라졸 고리이고,

R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, (a) 수소 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (d) 알킬옥시기 (상기 기의 알킬 잔기는 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 알킬옥시기 및 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환됨), (e) 알킬티오기, (f) 알킬술피닐기, (g) 알킬술포닐기 또는 (h) 화학식: -N(R')(R")의 기이고,

여기서, R' 및 R"는 동일 또는 상이하고, (a) 수소 원자, (b) 할로겐 원자, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기 및 알킬옥시기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (c) 아실기, (d) 알킬술 포닐기 또는 (e) 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노 술포닐기이거나, 또는 R' 및 R" 모두는 서로 그들의 말단에서 결합하여, 인접한 질소 원자와 함께 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고,

E는 하기 (i) 내지 (v)의 기 중 하나이고:

R⁰⁰는 알킬기이고,

Q¹은 단일 결합, 알킬렌기 또는 화학식: -N(R⁷)-의 기이고, R⁷은 수소 원자 또는 알킬기이고,

Q²는 단일 결합 또는 알킬렌기이고,

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 (a) 할로겐 원자, 시아노기, 알킬옥시기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아실기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (b) 임의로 치환된 시클로알킬기, (c) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기, (d) 임의로 치환된 아릴기 또는 (e) 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶ 모두는 서 로 결합하여, 인접한 질소 원자와 함께 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 (a) 할로겐 원자, 시아노기 및 아릴기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (b) 시클로알킬기, (c) 임의로 치환된 아릴기 또는 (d) 아실기 또는 (e) 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이고,

R⁵⁰ 및 R⁶⁰ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 수소 원자, 알킬기 또는 아실기이거나, 또는 둘 모두 인접한 질소 원자와 결합하여, 하기 화학식의 시클릭 기를 형성하고:

여기서, 고리 A¹은 옥소기에 의해 임의로 치환된 5 내지 7 원 지방족 질소-함유 헤테로시클릭기이고,

R⁵¹은 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴술포닐기이고,

R⁶¹은 알킬아미노기 또는 아지도기이다.

<발명을 수행하기 위한 최선의 방식>

본 발명의 화합물 I에 있어서, R¹ 및 R²의 각각이 아릴기인 경우, 그러한 아 릴기의 예로는, 예를 들어, 페닐기 또는 나프틸기와 같은 6 내지 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기를 포함한다. 그들 중, 그러한 아릴기의 바람직한 예는 페닐기이다.

본 발명의 화합물 I에 관해서, R¹, R², R³ 또는 R⁴가 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기인 경우에서, 그러한 헤테로시클릭기의 예는, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로모노시클릭기를 포함한다. 더욱 구체적으로는, 그러한 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 산소-함유 헤테로시클릭기, 예를 들어, 푸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 피라닐기 또는 테트라히드로피라닐기, 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황-함유 헤테로시클릭기, 예를 들어, 티에닐기, 테트라히드로티에닐기, 티오피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기 또는 포화 또는 불포화 5 내지 7 원 질소-함유 헤테로시클릭기, 예를 들어, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피페리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 또는 아자시클로헵틸기일 수도 있다. 그들 중, R¹ 또는 R²의 바람직한 예로는, 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로시클릭기, 예를 들어, 티에닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기 또는 피리딜기가 있고, R³ 또는 R⁴의 바람직한 예로는, 불포화 5 또는 6 원 황-, 산소- 또는 질소-함유 헤테로시클릭기, 예를 들어, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리노기 또는 티오모르폴리노기가 있다.

상기에서 언급한 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중의 아릴기 및/또는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기는 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 알킬티오기, 알킬술피닐기 및 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수도 있다.

R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹가 시클로알킬기인 경우, 그러한 시클로알킬기는 시아노기 및 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)로 치환될 수도 있다.

상기에서 언급한 R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 아릴기는 6 내지 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등, 바람직하게는 페닐기일 수도 있다. 아릴기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수도 있다.

R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹가 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기인 경우, 그러한 헤테로시클릭기의 예들은 (a) 포화 또는 불포화, 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기 (상기 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유); (b) 상술한 헤테로모노시클릭기를 C_{3 -8} 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기로부터 선택된 1 또는 2개의 다른 시클릭 기(들)와 융합하여 형성된 포화 또는 불포화, 8 내지 15 원 질소-함유 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(들)을 함유); 또는 (c) 포화 또는 불포화 8 내지 11 원 질소-함유 스피로-헤테로시클릭기를 포함한다.

R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기의 예는 (A) 푸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티아시클로부틸기, 티에닐기, 테트라히드로티에닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 크로메닐기, 이소크로메닐기, 벤조티에닐기 및 디히드로벤조티에닐기로부터 선택된 산소- 또는 황-함유 헤테로시클릭기; 또는 (B) 아제티딜기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 2H-피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 티아졸리디닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사졸리디닐기, 피리딜기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리딜기, 피라지닐기, 피페라지닐기, 피리미디닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 피리다지닐기, 모르폴리닐기, 아조시닐기, 아자시클로헵틸기, 인돌리지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1H-인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴놀릴기, 디히드로퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 디히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 디히드로프탈라지닐기, 나프티리디 닐기, 디히드로나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 디히드로벤조티아지닐기, 디히드로벤족사지닐기, 신놀리닐기, 잔테닐기, 카르바졸릴기, 베타-카르볼리닐기, 페난트리디닐기, 아크리디닐기, 5H-디히드로-디벤자제피닐기 및 하기 화학식의 스피로-헤테로시클릭기:

(여기서, R^A 및 R^B는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기이고, q 및 r은 1 또는 2의 정수이다)로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기이다.

그들 중, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기의 바람직한 예는, 테트라히드로푸라닐기, 피롤릴기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아자시클로헵틸기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 티아시클로부틸기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 피롤로피리딜기 또는 테트라히드로나프티리디닐기를 포함한다.

R⁵ 및 R⁶이 서로 결합하여 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 그러한 질소-함유 헤테로시클릭기의 예는 (a) 2개 이상의 질소 원자를 임의로 함유하고, 그러한 질소 원자 이외에 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 질소- 함유 헤테로모노시클릭기; (b) 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 상술한 헤테로모노시클릭기를 C_{3 -8} 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기로부터 선택된 1 또는 2개의 다른 시클릭기(들)와 융합하여 형성한 포화 또는 불포화 8 내지 15 원 질소-함유 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기; 또는 (c) 포화 또는 불포화 8 내지 11 원 질소-함유 스피로-헤테로시클릭기를 포함한다.

상기에서 언급한 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기의 예는 아제티딜기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기, 아자시클로헵틸기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1H-인다졸릴기, 푸리닐기, 디히드로퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 디히드로-이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 디히드로프탈라지닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 디히드로벤조티아지닐기, 디히드로벤족사지닐기, 카르바졸릴기, 베타-카르볼리닐기, 5H-디히드로-디벤자제피닐기 및 하기 화학식의 스피로-헤테로시클릭기

(식 중에서 R^A 및 R^B는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 알킬기이고, q 및 r은 1 또는 2의 정수이다)로부터 선택된 질소-함유 헤테로시클릭기를 포함한다.

그들 중, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기의 바람직한 예는, 포화 5 내지 7 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 피페라지노기 또는 아자시클로헵틸기를 포함한다.

또한, R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (및 R⁵와 R⁶을 결합하여 형성한 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기)는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 알킬기, 알킬옥시알킬기, 아미노알킬기, 시클로알킬기, 아릴알킬기, 알킬옥시기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 알킬옥시기, 아실기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 아실아미노기, 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수도 있다.

R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 아실기의 예는 하기 화학식 Ac-I을 가지는 카르 복실산 R^x-COOH로부터 히드록실기를 제거하여 형성한 기를 포함하며, [Ac-I], 즉, 화학식: R^x-CO-의 기에서, R^x는 (a) 수소 원자, (b) 할로겐 원자, 시아노기, 알킬술포닐기 및 피리딜기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (c) 아릴기에 의해 임의로 치환된 알킬옥시기, (d) 시클로알킬기, (e) 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 트리할로게노알킬기 및 알킬옥시기에 의해 임의로 치환된 아릴기, (f) 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기 또는 (g) 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이다. 그러한 아실기의 구체적인 예는, (a1) 포르밀기, (b1) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기 등, 트리할로게노-C_1-6 알킬-카르보닐기, 예를 들어, 트리플루오로아세틸기 등, 시아노-C_{1 -6} 알킬-카르보닐기, 예를 들어, 시아노아세틸기 등, 피리딜-C_{1 -6} 알킬-카르보닐기, 예를 들어, 피리딜아세틸기 등, (c1) C_{1 -6} 알킬옥시-카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등, 아릴-C_{1 -6} 알킬옥시-카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, (d1) C_{3 -8} 시클로알킬-카르보닐기, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 등, (e1) 아릴-카르보닐기, 예를 들어, 벤조일기 등, 모노- 또는 디-할로게노-아릴-카르보닐기, 예를 들어, 클로로벤조일기, 플루오로벤조일기, 디플루오로벤조일기 등, 시아노-아릴-카르보닐기, 예를 들어, 시아노벤조일기, 트리할로게노-C_{1 -6} 알킬-아릴-카르보닐기, 예를 들어, 트리플루오로메틸벤조일기 등, C_{1 -6} 알킬옥시-아릴-카르보닐기, 예를 들어, 메톡시벤조일기 등, (f) 카르바모일기, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일기, 또는 (g1) 푸로일기, 테노일기, 브로모테노일기, 시아노테노일기, 피리딜카르보닐기, 클로로피리딜카르보닐기, 시아노피리딜카르보닐기, 트리플루오로메틸-피리딜카르보닐기 또는 피라지닐카르보닐기를 포함한다.

E가 본 발명의 화합물 I 중의 화학식 (ii)의 기인 경우에, 기 (ii)의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:

(a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

(b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

(c) -Alk-C(=O)-N(R⁵)(R⁶), 또는

(d) -N(R⁷)-C(=O)-N(R⁵)(R⁶)

여기서, Alk는 직쇄 또는 분지쇄 C_{1 -6} 알킬렌기이고, 다른 기호들은 상기에 정의된 것과 동일하다.

본 발명의 화합물 I 가운데, 바람직한 화합물의 예는 하기 A 군 내지 E의 화합물을 포함한다.

A 군: R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, (a) 할로겐 원자 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기이고,

Q는 단일 결합이고,

고리 A는 화학식 (A)의 치환된 피라졸 고리이고,

E는 화학식: -C(=O)O-R⁰⁰의 기이고,

R⁴는 (a) 알킬기 및 알킬술포닐기로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 아미노기 또는 (b) 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노술포닐기인 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

A 군의 화합물 가운데, 바람직한 예는, 화합물 R¹이 클로로페닐기 또는 트리플루오로-C_{1 -4} 알킬-페닐기이고, R²는 클로로페닐기이고, R^a는 C_{1 -4} 알킬기이고, R⁴는 C_1-4 알킬기, 및 C_{1 -4} 알킬술포닐기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환된 아미노기인 화합물을 포함한다.

B 군: R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, (a) 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 및 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기 또는 (b) 할로겐 원자, 옥소기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시알킬기 및 알킬옥시알킬옥시기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7 원 헤테로시클릭기이고,

고리 A는 화학식 (A) 또는 (B)의 치환된 피라졸 고리이고,

E는 하기 화학식 (a) 내지 (e)의 기 중 하나이고,

a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

c) -Alk-C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

d) -N(R⁷)-C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

e) -C(=NR⁵¹)-R⁶¹,

R³는 수소 원자, 시아노기 또는 알킬옥시기이고,

R⁴는 (a) 수소 원자, (b) 시아노기, (c) 할로겐 원자 및 히드록실기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (d) 할로겐 원자, 히드록실기, 1 또는 2개의 알킬기(들), 알킬옥시기 및 알킬술포닐기에 의해 임의로 치환된 아미노기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시기, (e) 알킬티오기, (f) 알킬술피닐기, (g) 알킬술포닐기 또는 (h) 화학식: -N(R')(R")의 기이며,

여기서, R' 및 R"는 동일 또는 상이하고, (a) 수소 원자, (b) 할로겐 원자, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기 및 알킬옥시기로부터 선 택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, (c) 아실기, (d) 알킬술포닐기 또는 (e) 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노술포닐기이거나, 또는 (f) 둘 모두 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 히드록실기 또는 알킬옥시기에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는

(1) 할로겐 원자, 알킬옥시기, 시클로알킬기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노기, 모르폴리노카르보닐기, 시아노기에 의해 임의로 치환된 페닐기, 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기 (상기 헤테로모노시클릭기는 할로겐 원자, 알킬기 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기;

(2) 시아노기 또는 알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬기;

(3) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기; 또는

(4) 페닐기; 또는

(5) 할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 옥소기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬옥시카르보닐기, 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 카르바모일기, 알킬옥시카 르보닐기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 10 원 모노시클릭- 또는 비시클릭 헤테로시클릭기이거나, 또는

(6) R⁵ 및 R⁶ 모두가 인접한 질소 원자와 함께 서로 결합하여 할로겐 원자 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸은 수소 원자 또는 알킬기이고,

R⁹는 (a) 할로겐 원자, 시아노기 및 페닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기; (b) 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 트리할로게노알킬기, 시클로알킬기, 트리할로게노알킬옥시기, 알킬옥시기, 알킬티오기 및 알킬술포닐기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐기; (c) 알킬옥시카르보닐기; 또는 (d) 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알킬옥시기 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기이고,

R⁷은 수소 원자이고,

R⁵¹은 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기 또는 페 닐술포닐기이고, R⁶¹은 알킬아미노기 또는 아지도기인 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

B 군의 화합물 가운데, 더욱 바람직한 화합물의 예는, R¹이 (a) 할로겐 원자, 시아노기, 디할로게노알킬기, 트리할로게노알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시알킬기 및 디(알킬)아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기 또는 (b) 옥소기, 알킬기, 트리할로게노알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시기 및 디(알킬)아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7 원 헤테로시클릭기이고,

R²가 (a) 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기 또는 (b) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로시클릭기이고,

R³는 수소 원자이고,

R⁴는 수소 원자, 알킬기, 디할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 트리할로게노알킬기, 알킬옥시알킬기, 히드록시알킬옥시기, 알킬옥시알킬옥시기, 알킬술포닐알킬기 또는 화학식: -N(R')(R")의 기이며,

여기서, R' 및 R" 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고 다른 하나는 아실기 또는 알킬술포닐기이고,

E는 하기 화학식 (a), (b) 및 (e)의 기 중 하나이고,

(a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

(b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

(e) -C(=NR⁵¹)-R⁶¹,

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 (a) 알킬기, (b) 시클로알킬기, (c) 페닐기, (d) 할로겐 원자, 옥소기, 시아노기, 히드록실기, 알킬기, 트리할로게노알킬기, 알킬옥시기, 알킬옥시알킬기, 알킬카르보닐기, 디(알킬)카르바모일기, 알킬술포닐기, 디(알킬)아미노술포닐기, 페닐기, 할로게노페닐기 및 피리딜기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 10 원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로시클릭기 또는 (e) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기이거나, 또는 (f) 둘 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합되어 할로겐 원자 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

R⁸은 알킬기이고,

R⁹은 (a) 알킬기, (b) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐기, (c) 피리딜기에 의해 임의로 치환된 알킬기 또는 (d) 할로겐 원자, 알킬기, 트리할로게노알킬기 및 알킬옥시기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 6 원 헤테로모노시클릭기이고,

R⁵¹은 알킬기 또는 할로게노페닐-술포닐기이고, R⁶¹은 알킬아미노기 또는 아지도기인 화합물을 포함한다.

B 군의 화합물 가운데, 더욱 바람직한 화합물의 예로는, R¹이 (a) 염소 원자, 플루오르 원자, 시아노기, 디플루오로-C_{1 -4} 알킬기 및 트리플루오로-C_{1 -4} 알킬기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐기 또는 (b) 트리플루오로-C_{1 -4} 알킬기에 의해 임의로 치환된 피리딜기이고,

R²가 염소 원자, 플루오르 원자, 브롬 원자 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐기이고,

R³는 수소 원자이고,

R⁴는 수소 원자, C_{1 -4} 알킬기, 디플루오로-C_{1 -4} 알킬기, 트리플루오로-C_{1 -4} 알킬기, C_{1 -4} 알킬옥시-C_{1 -4} 알킬기 또는 C_{1 -4} 알킬-카르보닐-아미노기이고,

E는 하기 화학식 (a) 및 (b)의 기 중의 하나이고,

(a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

(b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 C_{1 -4} 알킬기, 피리딜-C_{1 -4} 알 킬기, C_{5 -7} 시클로알킬기, 클로로페닐기, 할로겐 원자, 옥소기 및 C_{1 -4} 알킬옥시-C_{1 -4} 알킬기이거나 또는 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4 내지 6 원 헤테로모노시클릭기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 질소 원자와 결합하여 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

R⁸은 C_{1 -4} 알킬기이고, R⁹은 C_{1 -4} 알킬기, 클로로페닐기, 피리딜기 또는 C_{1 -4} 알킬옥시-피리딜기인 화합물을 포함한다.

C 군 : R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기이고, Q는 단일 결합이고, 고리 A는 화학식 (A)의 치환된 피라졸 고리이고, R³는 수소 원자이고, R⁴는 수소 원자 또는 알킬기이고, E는 화학식 (iii)의 기이고,

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 (a) 알킬기, (b) 시클로알킬기 또는 (c) 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이거나, 또는 (d) 둘 모두는 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하는 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

C 군의 화합물 가운데, 더 바람직한 화합물의 예는, R¹은 트리할로게노알킬-페닐기이고, R²는 할로게노페닐기이고,

R⁴는 알킬기이고,

R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 (a) 알킬기, (b) 시클로알킬기, (c) 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이거나, 또는 (d) 둘 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하는 화합물을 포함한다.

D 군 : R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기이고, Q는 단일 결합이고, 고리 A는 화학식 (A)의 치환된 피라졸 고리이고, R³는 수소 원자이고, R⁴는 수소 원자 또는 알킬기이고, E는 화학식 (iv)의 기이고,

R⁵⁰ 및 R⁶⁰ 중 하나는 수소 원자 또는 알킬기이고, 다른 하나는 알킬기 또는 아실기이거나, 또는 둘 모두를 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하는 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

E 군: R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 및 트리할로게노알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 임의로 치환된 페닐기, Q는 단일 결합이고, 고리 A는 화학식 (C)의 치환된 피라졸 고리, R³는 수소 원자, R⁴는 화학식 -N(R')(R")의 기이고, R' 및 R"는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 질소 원자와 결합하여 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하는 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

본 발명의 화합물 I 가운데, 특히 바람직한 화합물의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(N'-메틸-N'-페닐히드라지노)-카르보 닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로헥실카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(N',N'-디메틸히드라지노)카르보닐]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피롤리디노카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-테트라히드로피라닐)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소 -테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소 -테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[2-(2-피리딜)에틸]카르바모일]-피 라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R,S)-6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-(3-클로로페닐)-N-메틸아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-이소부틸카르바모일)피라졸로[1,5 -a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)-아미노]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-시아노페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R,S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-에틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]- 피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로프로필카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-메톡시피리딘-5-일)- 히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]- 카르보닐]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(N',N'-디메틸히드라지노) -카르보닐]-2-아세틸아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]-카르보닐]-2-아세틸아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]-카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소티아시클로부탄-3-일)- 카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바 모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(2-메톡시메틸-1-피롤리디닐)- 카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-플루오로피페리디노)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-에톡시피리딘-5-일)- 히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

(S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]- 카르보닐]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메톡 시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)아세틸]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-플루오로피페리디노)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘; 및

6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(테트라히드로티오펜 -3-일)-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘.

본 발명의 화합물 I이 분자 내에 비대칭의 탄소 원자(들)을 가질 때, 그것의 상기 비대칭적 탄소 원자(들) 덕분에 그것의 입체이성질체 (부분이성질체, 광학이성질체)의 형태로 존재할 수도 있고, 본 발명은 입체이성질체 중 하나 및 그것의 혼합물을 또한 포함한다.

본 발명의 화합물 I은 CB1 수용체에 대한 강력한 길항 활성을 보이고, CB1 수용체-매개 질환, 예를 들어, 정신병, 예를 들면, 정신분열증, 불안 장애, 스트레스, 우울증, 간질, 신경퇴행 장애, 척수소뇌 장애, 인지 장애, 두뇌 손상, 패닉 발작, 말초신경장애, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 레이노 증후군, 진전(tremor), 강박증, 건망증, 노인성 치매, 가슴샘 장애, 투렛 증후군, 만기운동 장애, 양극성 장애, 암, 약물 유발 운동 장애, 근육긴장 이상증, 패혈성 쇼크, 출혈 쇼크, 저혈압, 불면증, 면역성 질환, 예를 들면, 염증, 다발성경화증, 구 토, 설사, 천식, 폭식증 및 식욕 부진을 포함하는 식욕조절 장애, 비만, 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM), 기억 장애, 비뇨기 장애, 심장혈관 장애, 불임, 감염, 탈수초화관련성 질환, 신경 염증, 바이러스 뇌염, 뇌졸증, 간경화증 또는 장 운송 장애를 포함하는 위장관 장애의 예방 및 치료에 있어 유용할 수도 있다.

추가로, 본 발명의 화합물 I은 만성 치료, 알콜 의존 또는 약물 남용 (예를 들어, 오피오이드, 바르비투르산염, 마리화나, 코카인, 암페타민, 펜시클리딘, 환각유발제, 벤조디아제핀 화합물 등)으로부터의 탈피의 약제로써 유용할 수도 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물 I은 진통성 또는 마취성 약물 등의 진통성 활성을 향상시키는 약제, 또는 흡연 중지 (흡연 또는 니코틴 의존으로부터의 탈피)의 약제로써 유용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물 I은 비만, 당뇨, 내당능장애, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질대사 장애, 죽상동맥경화, 고혈압, 심장혈관 질환, 관상동맥 질환, 우울증, 불안, 약물 중독, 및 물질 중독을 포함하는 신진대사 질환에 관련한 상태의 치료에 있어 유용할 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물 I은 그것의 낮은 독성 때문에 약제로써 유리할 수 있다.

본 발명의 화합물 I은 유리 형태 또는 그것의 제약상 허용가능한 염의 형태로 임상적으로 사용될 수도 있다. 화합물 I의 제약상 허용가능한 염은 무기산과의 염, 예를 들어, 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬산염, 또는 유기산과의 염, 예를 들어, 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술 포네이트, 토실레이트 또는 말레에이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 I은 그것의 분자 내에 카르복실 기(들) 등을 가질 때, 제약상 허용가능한 염의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘염)과 같은 염기와의 염을 포함한다.

화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염은 그것의 분자 내 염 또는 부가생성물, 및 용매화물 또는 그것의 수화물을 포함한다.

본 발명의 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염은 경구적 또는 비경구적, 및 통상적인 제약제제, 예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 주사제 또는 흡입제로 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물 I 또는 그것의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 투여 경로, 및 나이, 몸무게 및 환자의 상태에 따라서 다양할 수도 있다. 예를 들어, 주사 제제로 투여될 때, 보통 약 0.0001 내지 1.0 mg/kg/day의 범위 내에, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 mg/kg/day의 범위 내에 있다. 경구 제제로 투여될 때, 보통 약 0.001 내지 100 mg/kg/day의 범위 내에, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg/day의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물 I은 상술한 질환/장애의 치료에 있어서 부속적인, 추가 또는 대체 요법으로서 유용할 수도 있다. 상기 부속적인, 추가적인 또는 대체 요법은 상기의 상태의 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어, 하나 이상의 공지된 항우울제, 항정신병 또는 불안완화제의 투여를 이미 받은, 받는, 받을 환자에게 본 발명의 화합물을 병용 또는 순차적 투여하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물 I은 하기 방법에 의해 제조될 수 있지만, 그것에 한정되는 것을 의미해서는 안 된다.

(1) 본 발명의 화합물 가운데, 고리 A가 화학식 (A)의 치환된 피라졸 고리이고 E가 하기 화학식 (ii)의 기인 화합물 I은, 예를 들어, 하기 방법 A 내지 D에 따라 제조될 수 있다.

(방법 A)

Q²가 단일 결합인, 즉, 하기 화학식 IA를 갖는 화합물 I 또는 그의 염은 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 III의 아민 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(여기서, 기호는 상기 정의한 바와 동일함)

(여기서, R^a는 수소 원자, 알킬기 또는 벤질기이고, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

HN(R⁵)(R⁶)

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

R^a가 수소 원자일 때, 상술한 반응은 축합반응제의 존재 하에 용매 중에서, 활성제 및 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1-메틸피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다. 축합반응제는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 염산염 (WSC HCl), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디에틸시아노포스포네이트 (DEPC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPCI), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 카르보닐디트리아졸, N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸폴리스티렌 (PS-카르보디이미드), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 2-(1H-벤조트리 아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 클로로-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사클로로안티모네이트 (ACTU) 등일 수도 있다. 활성제의 예는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 히드록시프탈이미드 (HOPht), 펜타플루오로페놀 (Pfp-OH), 1-히드록시벤조트리아졸-6-술폰아미도메틸폴리스티렌 (PS-HOBt) 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU) 등을 포함한다.

상술한 방법에 있어서, 화합물 IIA는 화합물 III의 1 몰당 0.33 내지 1.5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 축합반응제는 화합물 IIA 또는 III의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 IIA 또는 III의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 사용할 수도 있다. 활성제는 화합물 IIA 또는 III의 1 몰당 0.01 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰의 양을 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 150℃에서, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

화합물 IIA 중의 R^a가 수소 원자일 때, 화합물 IA는 화합물 IIA를 상응하는 반응성 유도체 (예를 들어, 산 할로겐화물, 혼합 산 무수물)로 전환하여, 그러한 반응성 유도체를 화합물 III과 용매 중에 또는 용매 없이 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물 IIA 중의 R^a가 알킬기 또는 벤질기일 때, 본 발명의 방법 A는 에스테르 화합물을 통상적인 방식, 예를 들어, 가수분해, 염산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등으로 산분해 또는 수소화에 의해 하기 화학식 IIAa의 상응하는 카르복실산 화합물로 전환하고, 카르복실산 화합물 IIAa를 화합물 III과 상기에 기술한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 수행할 수 있다:

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

한편, 고리 A가 화학식 C의 기인 화합물 I은 화합물 IIAa 및 화합물 III의 반응 중의 부산물로서 획득될 수 있다.

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

(방법 B)

Q²가 알킬렌기인 화합물 I, 즉, 하기 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IIB 의 화합물을 화합물 III 또는 그것의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중에서 Q²¹은 알킬렌기이고 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일함)

(식 중에서 X는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일함)

화합물 IIB의 화합물 III과의 반응은 염기의 존재 또는 부재 중의 용매 중에서 수행할 수도 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1-메틸-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU) 등을 포함한다.

상술한 방법에 있어서, 화합물 III은 화합물 IIB의 1 몰당 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용될 수도 있다. 염기는 화합물 III 또는 IIB의 1 몰당 0 내지 20 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행될 수 있다.

(방법 C)

본 발명의 화합물 I 가운데, Q¹이 화학식: -N(R⁷)-의 기이고, Q²는 단일 결합인 화합물 I, 즉, 하기 화학식 IC의 화합물은 하기 화학식 IIC의 화합물을 화학식 a의 화합물의 존재 하에 화합물 III과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

W¹-CO-W²

(식 중에서, W¹ 및 W²은 동일 또는 상이하고, 제거기임)

화합물 a에서, W¹ 및 W²의 예는, 이미다졸릴기, 할로겐 원자, 페녹시기 등을 포함한다. 그러한 화합물의 구체적인 예는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스젠, 트리포스젠 등을 포함한다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 포함한다. 화합물 III은 화합물 IIC의 1 몰당 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰의 양으로 사용될 수도 있다. 화합물 a는 화합물 IIC 또는 III의 1 몰당 0.33 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용할 수도 있다. 반응은 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행될 수도 있다.

더욱이, 화합물 IC는 화합물 IIC 및 화합물 a를 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 획득하고 그 생성물 또는 그것의 반응성 유도체를 화합물 III과 반응시키거나, 또는 화합물 III을 화합물 a와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 획득하고 그 생성물 또는 그것의 반응성 유도체를 화합물 IIC와 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

화합물 IV 또는 V의 반응성 유도체의 예는, W²가 하기 화학식의 기로 전환된 것을 포함하고,

그러한 반응성 유도체는 W²가 이미다졸릴기인 화합물 IV 또는 V와 메틸요오디드를 반응시켜 얻을 수 있다.

화합물 IIC 또는 화합물 III과 화합물 a와의 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 등을 포함한다. 화합물 a는 화합물 IIC 또는 화 합물 III의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용될 수 있다. 본 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

화합물 IV 또는 V의 반응성 유도체는, 예를 들어, 그러한 화합물 IV 또는 V를 할로겐화 알킬, 예를 들어, 용매 중의 메틸 요오디드로 처리하여 제조할 수 있다. 본 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

화합물 IV (또는 그것의 반응성 유도체)와 화합물 III과의 반응 또는 화합물 V (또는 그것의 반응성 유도체)와 화합물 IIC와의 반응은 염기의 존재 중의 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1-메틸피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다. 염기의 예는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센 등을 포함한다. 그러한 반응성 유도체는 화합물 III 또는 IIC의 1 몰당 0.33 내지 3.0 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 몰의 양으로 사용할 수 있다. 본 반응은 -30 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행할 수 있다.

(방법 D)

하기 화학식 ID의 화합물은 하기 화학식 IID의 화합물을 염기의 존재 중의 적절한 용매 중에서 디비닐술폰과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 포함한다. 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 디비닐술폰은 화합물 IID의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 본 반응은 60 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 수행할 수 있다.

(2) 본 발명의 화합물 가운데, 고리 A가 화학식 (B)의 치환된 피라졸 고리이고, E가 하기 화학식 ii의 기인 화합물 I은 하기에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, a) 화합물 IIA01을 상기에서 언급한 방법 A에서 기재한 바와 동일한 방법으로 처리하거나, 또는

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

b) 화합물 IIB01을 상기에서 언급한 방법 B에서 기재한 바와 동일한 방법으로 처리하거나, 또는

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

c) 화합물 IIC01을 상기에서 언급한 방법 C에서 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하거나, 또는

(식 중에서, 기호는 상기에서 규정된 것과 동일함)

d) 화합물 IID01을 상기에서 언급한 방법 D에서 기재한 바와 동일한 방법으로 처리한다.

(식 중에서, 기호는 상기에서 규정된 것과 동일함)

게다가, 화학식 (iv)의 기 중의 R⁵⁰ 및 R⁶⁰이 알킬기인 화합물 I은, 예를 들어, R⁷이 수소 원자인 화합물 IIC 또는 화합물 IIC01 (화합물 IICa 또는 화합물 IICa01)을 염기 존재 또는 부재하에 환원제 존재 하에 화학식 a1의 알데히드 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

R^y-CHO

(식 중에서 R^y는 수소 원자이거나 또는 알킬기임) (방법 E). 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 등을 포함한다. 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 화합물 a1은 화합물 IICa의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다. 염기는 화합물 IICa의 1 몰당 1.2 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 몰의 양으로 사용될 수 있다. 본 반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃에서 수행할 수 있다.

더욱이, 화학식 (iv)의 기 중의 R⁵⁰ 및 R⁶⁰이 하기 화학식의 시클릭기인 화합물 I은, 예를 들어, 하기에 의해 제조할 수 있다.

(여기서, 고리 A¹은 옥소기에 의해 임의로 치환된 5 내지 7 원 지방족 질소-함유 헤테로모노시클릭기임)

a) R⁷이 수소 원자인 화합물 IIC 또는 화합물 IIC01 (화합물 IICa 또는 화합물 IICa01)을 탄산 칼륨과 같은 염기 존재하에 하고, 요오드화 나트륨 등과 같은 첨가제의 존재 또는 부재하에 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서 하기 화학식의 화합물과 반응시키거나, 또는

X⁰¹-Alk¹-X⁰²

(여기서, X⁰¹ 및 X⁰²는 할로겐 원자이고, Alk¹는 C_{4 -6} 알킬렌기임), 또는

b) 화합물 IICa 또는 화합물 IICa⁰¹와 디비닐술폰을 반응시킨다. 화합물 IICa 또는 화합물 IICa⁰¹과 디비닐술폰의 반응은 상기에서 언급한 방법 D에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

(3) 본 발명의 화합물 I 가운데, 고리 A가 화학식 (A) 또는 (B)의 치환된 피라졸 고리이고, E가 화학식 (v)의 기인 화합물은, 예를 들어, 화합물 IIAa 또는 화합물 IIDa를 축합반응제, 예를 들어, 수용성 카르보디이미드 등 및 활성제, 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 등이 존재하는 메탄올 등과 같은 용매 중에 알킬아민, 예를 들어, 메틸아민 등과 반응시키고, 그 후에 결과 생성물을 라웨슨 시약 (Lawesson's reagent)으로 처리하고, 반응 생성물을 하기 화학식의 술폰아지드 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

Ar-SO₂-N₃

(식 중에서, Ar은 피리딘 등과 같은 용매 중에서 임의로 치환된 아릴기임) 한편, Ar의 치환기의 예는 할로겐 원자를 포함한다.

본 발명의 대상 화합물 I은 또한, 예를 들어, 상기에서 획득한 바와 같은 그러한 화합물 I의 R¹, R² 등의 치환기(들)을 원하는 다른 치환기(들)로 분자 내 전환 하여 제조할 수 있다. 분자 내 전환 방법은 대상 치환기의 종류에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어, (a) 내지 (h)의 하기 방법으로 수행될 수도 있다.

방법 (a): 시아노기를 치환기 (또는 시아노기 함유기)로서 가지는 화합물 I은 촉매, 염기 및 첨가제의 존재 또는 부재 중에, 할로겐 원자 또는 알킬술포닐기 (또는 할로겐- 또는 알킬술포닐기-함유기)를 치환기로 가지는 상응하는 화합물 I을 시아니드 화합물 (예를 들어, 아연 시아니드, 구리 시아니드, 트리메틸실릴 시아니드, 칼륨 시아니드 등)과 반응시켜 획득할 수 있다. 염기의 예는 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 촉매의 예는, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트랜스-디클로로비스-(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 등 또는 니켈 촉매, 예를 들어, 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈 등을 포함한다. 첨가제의 예는, 포스핀 화합물, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 트리-tert-부틸포스핀 등을 포함한다.

방법 (b): 알킬아미노기 또는 시클로알킬아미노기를 치환기 (또는 알킬아미노- 또는 시클로알킬아미노-함유기)로서 가지는 화합물 I은, 촉매, 첨가제 및 염기가 존재하는 적절한 용매 중에, 할로겐 원자를 가진 상응하는 화합물 I을 모노- 또는 디-알킬아민 또는 시클로알킬아민과 반응시켜 획득할 수 있다. 촉매의 예는 방법 (a) 중에 사용된 팔라듐 화합물 또는 구리 화합물일 수도 있다. 첨가제의 예 는, 방법 (a) 중에 사용되는 포스핀 화합물일 수도 있다. 염기의 예는, 아세트산칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 칼륨 tert-부톡시드 등을 포함한다.

방법 (c): 알킬옥시기를 치환기 (또는 알킬옥시-함유기)로서 가지는 화합물 I은, 예를 들어, (i) 히드록실기를 치환기 (또는 히드록시-함유기)로서 가지는 상응하는 화합물 I을, 용매 중에서, 할로겐화 알킬과 반응시키거나, 또는 (ii) 히드록실기를 치환기 (또는 히드록시-함유기)로서 가지는 상응하는 화합물 I을 염기 (예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등) 또는 활성제 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 등) 및 삼치환된 포스핀이 존재하는 용매 중에 알칸올과 반응시키거나 또는 (iii) 알킬술포닐기 (또는 알킬술포닐-함유기)를 가지는 상응하는 화합물 I을 적절한 용매 중에서 알칼리금속 알콕시드과 반응시켜 얻을 수 있다.

방법 (d): 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기를 치환기 (또는 알킬술피닐- 또는 알킬술포닐-함유기)로서 가지는 화합물 I은 알킬티오기를 치환기 (또는 알킬티오-함유기)로서 가지는 상응하는 화합물 I을 적절한 용매 중에서, 3-클로로퍼벤조산과 같은 산화제와 반응시켜 얻을 수 있다.

방법 (e): 알킬카르보닐아미노기와 같은 아실아미노기를 치환기 (또는 아실아미노-함유기)로서 가지는 화합물 I은 아미노기 (또는 아미노-함유기)를 가지는 상응하는 화합물 I을 하기 화학식 Ac-1의 카르복실산 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:

R^x-COOH

식 중에서, R^x는 아릴기 또는 임의로 치환된 아릴기 또는 그것의 반응성 유도체 (예를 들어, 상응하는 산 무수물 또는 상응하는 산 할라이드)로 임의로 치환된 알킬기이다. 본 반응은 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 등 또는 축합반응제, 예를 들어, 수용성 카르보디이미드가 존재하고, 활성제, 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸이 존재 또는 부재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 게다가, 그러한 아실기는, 상기 아실기의 종류에 따라서, 통상적인 방식, 예를 들어, 산 처리 또는 촉매 수소첨가에 의해 제거될 수 있다.

방법 (f): 카르바모일기를 치환기 (또는 카르바모일-함유기)로서 가지는 화합물 I은 알킬옥시카르보닐기를 치환기 (또는 알킬옥시카르보닐-함유기)로서 가지는 상응하는 화합물 I을 수용성 암모니아와 적절한 용매에서 반응시켜 얻을 수 있다.

방법 (g): 알킬카르바모일아미노기를 치환기 (또는 알킬카르바모일아미노-함유기)로서 가지는 화합물 I은 아미노기를 치환기 (또는 아미노-함유기)로서 가지는 상응하는 화합물 I을 알킬 이소시아네이트와 적절한 용매에서 반응하여 얻을 수 있다.

방법 (h): 하기 화학식의 기를 가지는 화합물 I은,

(식 중에서, 고리 A¹은 5 내지 7 원 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기)

염기, 예를 들어, 탄산 칼륨의 존재 및 첨가제, 예를 들어, 요오드화 나트륨의 존재 또는 부재하에 아세토니트릴 같은 용매 중에서 아미노기를 가지는 상응하는 화합물 I을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

X⁰¹-Alk¹-X⁰²

(식 중에서, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

그러한 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기의 예는 1-피롤리디닐기, 1-피페리딜기 등을 포함한다.

경우에 따라, 상술한 방법에 의해 획득한 본 발명의 화합물 I은 통상적인 방식으로 그것의 제약상 허용가능한 염으로 전환할 수 있다.

[중간체 화합물의 제조]

i) 예를 들어, Q¹이 단일 결합 또는 알킬렌기인 화합물 IIA는 하기 반응식 A1 내지 A4에 기재된 것과 같은 방식으로 제조될 수 있다.

[반응식 A1]

[반응식 A2]

[반응식 A3]

[반응식 A4]

상술한 반응식 A1 내지 A4에 있어서, R^aa는 수소 원자 또는 알킬기이고, R^c는 알킬기이고, W³ 및 W⁴는 반응성 잔기이고, R⁰¹은 알킬기이고, R¹¹ 및 R²¹은 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고, R¹² 및 R²²는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, R¹³ 및 R²³는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고, R¹⁴ 은 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, R⁰² 및 R⁰³는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 둘 모두 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하고, t-Bu는 tert-부틸기이고, W⁰¹ 및 W⁰²는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

R¹¹, R¹², R²¹ 또는 R²² 중의 아릴기의 예는 6 내지 10 원 모노- 또는 비시클릭 아릴기, 예를 들어, 페닐기 또는 나프틸기를 포함한다. 그들 중, 페닐기가 바람직하다.

R¹¹, R¹², R²¹ 또는 R²² 중의 헤테로아릴기의 예는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 가지는 5 내지 10 원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 포함한다. 그들 중, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기가 바람직하다.

R¹¹, R¹², R²¹ 또는 R²² 중의 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기의 예는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 추가로 가지는 5 내지 10 원 모노- 또는 비시클릭 지방족 헤테로시클릭기를 포함한다. 그들 중, 푸릴기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리딜기, 모르폴리노기 또는 티오모르폴리노기가 바람직하다.

R¹¹, R¹², R²¹ 또는 R²² 중의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 질소-함유 지방족 헤 테로시클릭기 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시기 및 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수도 있다.

R⁰²와 R⁰³를 결합하여 형성된 알킬렌기는 직쇄 또는 분지쇄 C_{2 -6} 알킬렌기, 예를 들어, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기일 수도 있다. 상기 알킬렌기의 치환기의 예는 알킬기, 예를 들어, 메틸기를 포함한다.

상술한 반응식 A1 내지 A4에 기재된 각 반응은, 예를 들어, 하기에 나타난 방식과 동일하게 수행할 수 있다.

A1-1 단계:

화합물 VI와 화합물 VII과의 반응은 가열 하에서 적절한 용매 중에 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌 등을 포함한다. 화합물 VII은 화합물 VI의 1 몰당 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 수행할 수 있다.

A1-2 단계:

화합물 VIII과 화합물 i과의 반응은 염기가 존재 또는 부재하는 적절한 용매 중에서 수행할 수 있다. 염기의 예는, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 디에 틸아민 등을 포함한다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등을 포함한다. 화합물 i은 화합물 VIII의 1 몰당 0.5 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 VIII의 1 몰당 0.01 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 50 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 수행할 수 있다.

게다가, 본 반응은 산이 존재 또는 부재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 산의 예는, 브롬화수소산, 염산, 아세트산 등을 포함한다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등을 포함한다. 화합물 i은 화합물 VIII의 1 몰당 0.5 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 양으로 사용할 수도 있다. 산은 화합물 VIII의 1 몰당 0.1 내지 3.0 몰, 바람직하게는 0.3 내지 1.0 몰의 양으로 사용할 수도 있다. 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 수행할 수 있다.

A2-1 단계:

화합물 VIa와 화합물 VII과의 반응은 A1-1 단계에서 기재된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

A2-2 단계:

화합물 VIIIa와 화합물 i과의 반응은 A1-2 단계에서 기재된 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 게다가, 본 반응을 아세트산의 존재 중에 수행할 때, 화합물 Xa는 다음 단계인 A2-3 단계를 수행하지 않고도 얻을 수 있다.

A2-3 단계:

화합물 IXa의 분자 내 고리화는 염기가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 에탄올, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 염기의 예는, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 염기는 화합물 IXa의 1 몰당 0.1 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 30 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 수행할 수 있다.

A2-4 단계:

화합물 Xa의 화합물 XIIa으로의 전환은 할로겐화제가 존재하고, 염기가 존재 또는 부재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 할로겐화제의 예는 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 인 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 포함한다. 염기의 예는, N,N-디메틸아닐린, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 할로겐화제는 화합물 Xa의 1 몰당 1.1 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 양으로 사용할 수도 있다. 염기는 화합물 Xa의 1 몰당 1.2 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 수행할 수 있다.

A2-5 단계:

(1) 화합물 XIIa와 보론산염 화합물 XIIIa와의 반응은 촉매 및 염기가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 보론산염 화합물 XIIIa의 예는, R⁰² 및 R⁰³는 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등이거나, 또는 R⁰² 및 R⁰³를 서로 결합하여 알킬렌기, 예를 들어, 에틸렌기, 프로필렌기, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등을 형성하는 화합물을 포함한다. 그들 중 바람직한 예는, R⁰² 및 R⁰³이 수소 원자인 화합물 XIIIa 또는 화학식이 [R¹²-BO]₃인 상응하는 보록신 화합물을 포함한다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디옥산, 톨루엔, 디메톡시에탄, 에탄올, N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 물 등을 포함한다. 촉매의 예는, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 아세테이트 (II), 비스(디벤질리덴-아세톤)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 니켈 촉매, 예를 들어, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈 (II) 디클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈 (II) 디클로라이드 등을 포함한다. 염기의 예는, 인산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소나트륨, 플루오르화 칼륨, 트리에틸아민, 염화 리튬 등을 포함한다. 화합물 XIIIa는 화합물 XIIa의 1 몰당 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.1 내지 2.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 촉매는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.001 내지 0.5 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 XIIa의 1 몰당 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 2.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 20 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서 수행할 수 있다.

(2) 화합물 XIIa와 질소-함유 헤테로시클릭 화합물 XIIIb와의 반응은 염기가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 염기의 예는, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산수소나트륨, 플루오르화 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 화합물 XIIIb는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.8 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 XIIa의 1 몰당 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 2.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 80 내지 200℃, 바람직하게는 120 내지 180℃에서 수행할 수 있다.

A2-6 단계:

화합물 XIIa 및 화합물 XIIIc의 반응은 염기가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 염기의 예는, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 에톡시화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 포함한다. 화합물 XIIIc는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.5 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.5 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 6.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 40 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서 수행할 수 있다.

A2-7 단계:

화합물 XIIa 및 화합물 XIIId의 반응은 촉매 및 아연이 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 촉매의 예는, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 아세테이트 (II), 비스(디벤질리덴-아세톤)팔라듐 (0), 비스(트리-o-톨릴-포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 등을 포함한다. 화합물 XIIId는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.5 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 촉매는 화합물 XIIa의 1 몰당 0.001 내지 1.0 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰의 양으로 사용할 수 있다. 아연은 화합물 XIIa의 1 몰당 1.0 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 40 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서 수행할 수 있다.

A3-1 단계:

화합물 VIb와 화합물 VIIb와의 반응은 용매 중에서 또는 임의의 용매 없이 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등을 포함할 수 있다. 화합물 VIIb는 화합물 VIb의 1 몰당 0.5 내지 5.0 몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.5 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

A3-2 단계:

화합물 VIIIb의 할로겐화는 할로겐화제가 존재하고, 염기가 존재 또는 부재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름, 아세트산, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 할로겐화제의 예는, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등을 포함한다. 염기의 예는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등을 포함한다. 할로겐화제는 화합물 VIIIb의 1 몰당 0.5 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -40 내지 100℃, 바람직하게는 -5 내지 20℃ 에서 수행할 수 있다.

A3-3 단계:

화합물 IXb와 화합물 i과의 반응은 A1-2 단계에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

A3-4 단계:

화합물 Xb와 보론산염 화합물 XIIIc 또는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물 XIIId와의 반응은 각각 A2-5 단계의 (1) 또는 (2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

A4-1 단계:

화합물 IIA11의 상응하는 반응성 유도체 (화합물 IX)로의 전환은 통상적인 방식으로 수행할 수 있다. 그러한 반응성 유도체의 예는, 상응하는 산 할라이드 (W³가 할로겐 원자인 화합물 IX) 또는 상응하는 혼합된 산 무수물 (W³가 알킬옥시카르보닐옥시기 등인 화합물 IX)을 포함한다. 상응하는 산 할라이드는, 예를 들어, 디메틸포름아미드의 촉매량이 존재 또는 부재하는 용매 중에서 또는 용매 없이, 화합물 IIA11을 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 포함한다. 본 반응은, -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 120℃에서 수행할 수 있다. 게다가, 상응하는 혼합된 산 무수물은, 예를 들어, 화합물 IIA11을 알킬 클로로포르메이트 (예를 들어, 에틸 클로로포르메이트 등)과 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)가 존재하는 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 포함한다. 본 반응은 -60 내지 100℃, 바람직하게는 -40 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

A4-2 단계:

화합물 IX의 화합물 X로의 전환은 디아조메탄 화합물 (예를 들어, 디아조메탄, 트리메틸실릴 디아조메탄 등)이 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매 의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등을 포함한다. 디아조메탄 화합물은 화합물 IX의 1 몰당 1.0 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -50 내지 80℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 수행할 수 있다.

A4-3 단계:

화합물 X의 화합물 IIA12로의 전환은 은 염이 존재 또는 부재하는 용매 중에서, 가열 하에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 물, 알칸올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 등을 포함한다. 은염의 예는, 산화은, 벤조산은 등을 포함한다. 은염은 화합물 X의 1 몰당 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 수행할 수 있다.

A4-4 단계:

화합물 IIA11을 환원하여 화합물 XI을 얻는 반응은 환원제 (예를 들어, 수산화 리튬 알루미늄 등)가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 환원제는 화합물 IIA11의 1 몰당 0.25 내지 20 몰, 바람직하게는 2.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃에서 수행할 수 있다.

한편, 화합물 XI은 R^a가 알킬기인 화합물 IIA1을 환원하여 제조할 수 있다. 본 반응은, 환원제, 예를 들어, 나트륨 보로히드리드 등이 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물 등을 포함한다. 환원제는, 화합물 IIA1의 1 몰당 1.0 내지 20 몰, 바람직하게는 2.0 내지 5.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 30 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서 수행할 수 있다.

A4-5 단계:

화합물 XI의 상응하는 반응성 유도체 (화합물 XII)로의 전환은 통상적인 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, W⁴가 할로겐 원자 또는 알킬술포닐옥시기인 화합물 XII는 화합물 XI을 할로겐화 티오닐, 예를 들어, 염화 티오닐 또는 할로겐화알킬술포닐, 예를 들어, 메탄술포닐클로라이드로 각각 처리하여 제조할 수 있다.

A4-6 단계:

화합물 XII과 화합물 d 또는 그것의 염과의 반응은 염기가 존재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 화합물 d의 염의 예는 금속염, 예를 들어, 칼륨염을 포함한다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올 등을 포함한다. 염기의 예는, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸-디실라잔 등을 포함한다. 화합물 d 또는 그것의 염은 화합물 XII의 1 몰당 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 XII의 1 몰당 1.0 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -20 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 수행할 수 있다.

Q¹이 3 이상의 탄소 원자들을 가진 알킬렌기인 화합물 IIA는, 예를 들어, 상기 A4-3 단계 (또는 A4-6 단계) 중에 획득한 대상 화합물을 경우에 따라, 탈에스테르화하여 상응하는 카르복실산 화합물로 전환하고, 그 후에 그러한 카르복실산 화합물을 A4-1, A4-2 및 A4-3 단계 (또는 A4-4, A4-5 및 A4-6 단계)의 연속적인 반응 공정에 반복해서 원하는 시기에 가하여 얻을 수 있다.

게다가, Q¹이 화학식: -N(R⁷)-의 기인 화합물 IIA는, 예를 들어, 화합물 IIAe 또는 화합물 IIAf (cf. 반응 C1-4 단계는 하기에 기재되었다)를 통상적인 탈에스테르화 반응에 가하여 얻을 수 있다.

ii) 화합물 IIB는, 예를 들어, 하기에 기재된 것과 같은 방식으로 (반응식 B1), 화합물 IIAa 또는 상응하는 아미드 화합물 (예를 들어, 상응하는 디메틸아미드, 상응하는 N-알킬-N-알킬옥시아미드 화합물 등)를 사용하여 제조할 수 있다.

[반응식 B1]

상기 반응식 B1에서, R^c는 알킬기, Y는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

반응식 B1 중의 각 반응은, 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같은 방식으로 수행할 수 있다.

B1-1 단계:

화합물 IIAa 또는 상응하는 아미드 화합물과 화합물 b1 또는 화합물 b2와의 반응은 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 등을 포함한다. 화합물 b1 또는 화합물 b2는 화합물 IIAa 또는 상응하는 아미드 화합물의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.2 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -78 내지 50℃, 바람직하게는 -40 내지 30℃에서 수행할 수 있다.

B1-2 단계:

화합물 XIV의 할로겐화는 용매 중에 수행할 수 있다. 할로겐화제의 예는 브롬, N-브로모숙신이미드, 비스(N,N-디메틸아세트아미드)히드로젠디브로모브로메이트 등을 포함한다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드 등을 포함한다. 할로겐화제는 화합물 XIV의 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -10 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행할 수 있다.

iii) 화합물 IIC는, 예를 들어, Q¹은 단일 결합 (화합물 IIa)이고, 하기 반응식 C1에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물 IIAa을 사용하여 제조할 수 있다.

[반응식 C1]

상기 반응식에 있어서, R⁷¹은 알킬기이고, tBu는 tert-부틸 그룹이고, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

반응식 C1에 기재된 각 반응은, 예를 들어, 하기에서 나타낸 방식과 동일하게 수행할 수 있다.

C1-1 단계:

화합물 IIa의 아지드화제와의 반응은 염기가 존재 또는 부재하는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 예는, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등을 포함한다. 아지드화제의 예는, 디페닐 포스포릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 염기의 예는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로-5,4,0]운데센 (DBU) 등을 포함한다. 아지드화제는 화합물 IIa의 1 몰당 1.1 내지 5.0 몰, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 몰의 양으로 사용할 수 있다. 염기는 화합물 IIa의 1 몰당 1.2 내지 10.0 몰, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -30 내지 50℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃에서 사용할 수 있다.

C1-2 단계:

커티우스 전위(Curtius rearrangement) 반응에 의한 화합물 XVIa의 제조는 가열 하의 용매에서 수행할 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 클로로포름 등을 포함한다. 반응은 40 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서 수행할 수 있다. 게다가, 화합물 XVIb는 본 반응을 tert-부탄올에서 수행하여 얻을 수 있다.

C1-3 단계:

화합물 XVIa 또는 XVIb의 산으로의 처리는 용매 내에서 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 용매의 예는, 물, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔 등을 포함한다. 산의 예는, 강산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 등을 포함한다. 산은 화합물 XVI-a 또는 XVI-b의 1 몰당 1.0 내지 50.0 몰, 바람직하게는 5.0 내지 10.0 몰의 양으로 사용할 수 있다. 반응은 -20 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 120℃에서 수행할 수 있다.

C1-4 단계:

화합물 IICa의 알킬화는, 예를 들어, 1) 염기 (예를 들어, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]운데센 등) 및 화학식 XVIII R⁷²-X⁴ (식 중에서, R⁷²는 알킬기이고, X⁴는 할로겐 원자임)의 알킬할로겐물이 존재; 또는 2) 환원제 (예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄, 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세트옥시보로히드리드 등), 산 (예를 들어, 아세트산, 포름산 등) 및 알데히드 화합물 XIX: R⁷³-CHO (식 중에서 R⁷³는 알킬기임)가 존재; 또는 3) 활성제 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 등), 삼치환된 포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스 핀, 트리부틸포스핀 등) 및 하기 화학식 XX R⁷⁴-OH (식 중에서, R⁷⁴는 알킬기임)의 알칸올 화합물이 존재하는 용매 중에서 수행될 수 있다.

용매의 예는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1-메틸피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다. 반응은 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 40℃에서 수행할 수 있다.

한편, 경우에 따라, 적절한 보호기 (예를 들어, 알킬옥시카르보닐기, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 아릴알킬옥시카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기 등)가 그것의 알킬화 전에 화합물 IICa 중의 3-아미노기에 도입될 수도 있다. 그러한 보호기는 상기 보호기의 종류에 따라 통상적인 방식에 의해 도입되거나 또는 제거될 수 있다.

화합물 IICb는 또한 화학식 e의 알칸올 중에서 상기 커티우스 전위 반응을 수행하여 하기 화학식 IIAe의 화합물을 얻고, 그러한 화합물 IIAe를 상기에서 언급한 알킬할로겐물 화합물 XVIII 또는 알칸올 화합물 XX과 반응시켜 화합물 IIAf를 제조하고, 그 후에 화학식: R^eOCO-의 기로 나타낸 아실기를 제거하여 제조할 수 있다:

R^e-OH

(상기 식 중에서 R^e는 tert-부틸기 또는 벤질기임)

(상기의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일함)

상기 아실기의 제거는 (1) 생성물 IIAf를 산, 예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 등으로 처리; 또는 (2) 그러한 생성물을 약 150℃에서 가열; 또는 (3) 그러한 생성물을 촉매 수소첨가하여 수행하는 것이 가능하다.

iv) 화합물 IID는 화합물 IIAa를 하기 화학식 c의 히드라진 화합물 또는 그것의 염 H₂N-NHZ (여기서, Z는 아실기임)를 상기에서 언급한 방법 A에 기재된 것과 동일한 방법으로 반응시키고, 그 다음 반응 생성물로부터 아실기(Z)를 통상적인 방식으로 제거하여 제조할 수 있다:

중간체 화합물 IIA01, IIB01 또는 IIC01은 반응식 A1, B1 또는 C1에 나타낸 것과 동일한 방법으로 피라졸로[1,5-a]피리미딘 잔기의 2-위치에 원하는 치환기를 가지는 상응하는 출발 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.

더욱이, 화합물 IID01은, 예를 들어, 하기 화학식 IIDa의 화합물을 히드라진 화합물 c와 방법 A에 기재된 바와 동일한 방법으로 반응시키고, 그 다음으로 통상적인 방법으로 아실기 (Z)를 제거하여 제조할 수 있다:

(여기서, 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)

상술한 중간체들 중에, 화합물 i, 화합물 VI, 화합물 VIa, 화합물 VIb, 화합물 VII, 화합물 XIIIa, 화합물 XIIIb, 화합물 XIIIc 및 화합물 XIIId 각각은 공지된 화합물 또는 합성 화학에서의 통상적인 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 얻을 수 있는 화합물이다.

본 명세서와 청구항에 걸쳐, "할로겐 원자"는 불소, 염소, 요오드 또는 브롬 원자를 의미한다. "알킬기"는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. "시클로알킬기"는 3 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클로 알킬기를 의미한다. "알킬렌기"는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 의미한다.

본 발명의 화합물은 하기 실시예에 의해 더욱 자세하게 나타내어지지만, 그것에 의해 제한되는 의미이어서는 안된다.

실시예 1

톨루엔 (1.5 mL) 중의 3-카르복실-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 참고 실시예 1에서 획득한 화합물)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (114 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였고, 생성된 조 생성물은 염화메틸렌 (1.5 mL)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (217 ㎕) 및 1-아미노피페리딘 (56 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 19/5 및 헥산/에틸 아세테이트 = 67/3 내지 2/3)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (162 mg; 수율: 67 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 466/468[M+H]⁺

실시예 2

톨루엔 (2 mL) 중의 참고 실시예 1 (200 mg)에서 수득한 화합물의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (136 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 염화메틸렌 (2 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (217 ㎕) 및 1-메틸-1-페닐히드라진 (61 ㎕)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 염화메틸렌를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층은 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 7/3)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(N'-메틸-N'-페닐히드라지노)카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (204 mg; 수율: 80 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 488/490[M+H]⁺

실시예 3

클로로포름 (아밀렌 함유 1.0 mL) 중의 참고 실시예 1에서 얻은 화합물 (57.6 mg) 및 1-아미노피롤리딘 HCl (24.5 mg)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.23 mL, 아밀렌 함유 0.5M 클로로포름 용액), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl (0.23 mL, 0.5M N, N-디메틸포름아미드 용액) 및 트리에틸아민 (63 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 mL), 물 (2 mL) 및 클로로포름 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후에, 수용성층을 클로로포름 (3 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 탄산수소나트 륨 수용액 (3 mL) 및 포화 염수 (3 mL)로 연속적으로 세정하고, 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 액체 크로마토그래프-질량 분석계 (LCMS) (관; XTerra MS C18, 용매; 10 mM 탄산암모늄/메탄올 = 40/60 내지 10/90)로 정제하였다. 용출된 분획물을 농축시키고, 잔기를 tert-부탄올에 용해시키고, 동결 건조하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피롤리디노카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (47.2 mg; 수율: 70 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 452 [M+H]⁺

실시예 4 내지 27

상응하는 출발 물질을 실시예 1 내지 3 중 하나에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 1에 나타낸 화합물을 수득하였다.

실시예 28

클로로포름 (아밀렌 함유 1.0 mL) 중의 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (참고 실시예 1(4)에서 수득한 화합물, 165 mg)의 용액에 참고 실시예 13(2)에서 획득한 화합물, 수용성 카르보디이미드 HCl (123 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (97 mg), 및 트리에틸아민 (178 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 수용성 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 70/30)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4테트라히드로티오피라닐)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 mg; 수율: 24 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 483/485 [M+H]⁺

실시예 29

염화메틸렌 (1.0 mL) 중의 실시예 28에서 수득한 화합물의 용액에 메탄술폰산 (20 ㎕) 및 3-클로로퍼벤조산 (57 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 수용성 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 추출물을 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[4-(1,1-디옥소)테트라히드로티오피라닐]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (37.3 mg; 수율: 73 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 515/517 [M+H]⁺

실시예 30

메탄올 (1 mL) 중의 참고 실시예 9(2)에서 수득한 화합물의 용액 (50 mL)에 36% 포름알데히드 용액 (118 ㎕), 나트륨 트리아세트옥시보로히드리드 (75 mg) 및 트리에틸아민 (39 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 여기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 70/30)로 정제하고, tert-부탄올에 용해시키고, 동결 건조하여, 적색 분말로서 3-디메틸아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (13.5 mg; 수율: 26 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 383/385 [M+H]⁺

실시예 31

(1) 상응하는 물질 (200 mg)을 실시예 3에서 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 분말로서 6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (249 mg)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 533/535 [M+H]⁺

(2) 아연 시아니드 (20 mg) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (17 mg)을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 상기 단계 (1) (80 mg)에서 수득한 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 가스 분위기하에서 110℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각하고, 여기서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 추출물을 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 내지 25/75)로 정제하고, tert-부탄올에서 용해시키고, 동결 건조하여, 무색 고체로서 7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (42 mg; 수율: 58 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 480/482 [M+H]⁺

실시예 32

클로로포름 (20 mL) 중의 참고 실시예 6에서 수득한 화합물 (1.0 g)의 용액에 시클로펜틸아민 (260 mg), 수용성 카르보디이미드 HCl 염 (620 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (540 mg)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 추출물을 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 82/18 내지 67/33)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로-페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리미딘 (940 mg; 수율: 81 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 497/499 [M+H]⁺

실시예 33

염화메틸렌 (40 mL) 중에 실시예 32에서 수득한 화합물 (940 mg)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (1.09 g)을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수용성 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스(Chromatorex) NH 실리카 겔/후지 실리카 켐(Fuji Silica Chem.), 용매; 헥산/에틸아세테이트 = 50/50 내지 0/100)로 정제하여, 무색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-메틸술포닐-피라로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g; 수율: 100 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 529/531 [M+H]⁺

실시예 34

테트라히드로푸란/메탄올 (3 mL/3 mL) 중의 실시예 33에서 수득한 화합물 (100 mg)의 용액에 메톡시화나트륨 (102 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (57.2 mg; 수율: 63 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 481/483 [M+H]⁺

실시예 35

디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 실시예 33에서 수득한 화합물 (300 mg)의 용액에 나트륨 시아니드 (167 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상온에서 냉각한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리한 후에, 수용성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 70/30)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-5시아노-2-메틸술포닐-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 (a), 138 mg; 수율: 44 %) 및 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2,5-디시아노-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 (b), 18.3 mg; 수율: 6 %)을 각각 수득하였다.

화합물 (a): MS(APCI)m/z; 554/556 [M+H]⁺

화합물 (b): MS(APCI)m/z; 501/503 [M+H]⁺

실시예 36

메탄올/테트라히드로푸란 (3 mL/3 mL) 중의 실시예 35에서 수득한 화합물 (a) (50 mg)의 용액에 메톡시화 나트륨 (49 mg)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하였고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 to 30/70)로 정제하여, 무색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-5-메톡시-2-메틸술포닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50.5 mg; 수율: 100 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 559/561 [M+H]⁺

실시예 37

메탄올/테트라히드로푸란 (2 mL/1 mL) 중의 실시예 36에서 수득한 화합물 (24 mg)의 용액에 메톡시화 나트륨 (23 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 고주파 반응기에서 2 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카 겔/후지 실리카 켐., 용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 65/35 내지 30/70)로 정제하여, 무색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2,5-디메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (17.8 mg; 수율: 81 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 511/513 [M+H]⁺

실시예 38

디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 실시예 33 (300 mg)에서 수득한 화합물의 용액에 나트륨 시아니드 (42.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 고주파 반응기에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 물로 세정하고, 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 65/35)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-시아노-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (17.8 mg; 수율: 81 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 476/478 [M+H]⁺

실시예 39

에탄올 (7 mL) 중의 참고 실시예 10(2) (138 mg)에서 수득한 화합물의 용액에 디비닐술폰 (42 ㎕) 및 트리에틸아민 (72 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물에 물 및 염화메틸렌를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 유기층을 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)하고, 그 다음으로 NH-실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카 겔/후지 실리카 켐., 용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 내지 20/80)로 정제하고, tert-부탄올 중에서 용해하였고, 동결건조하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[4-(1,1-디옥소)티오모르폴리노]카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (57 mg; 수율: 31 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 516/518 [M+H]⁺

실시예 40

테트라히드로푸란/물 (2.8 mL/4.2 mL) 중의 참고 실시예 11에서 수득한 화합물 (1.1 g)의 용액에 아세트산 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 고주파 반응기에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 수용성 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 황색 고체로서 2-아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (529 mg; 수율: 75 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 466/468 [M+H]⁺

실시예 42

실시예 40 (60 mg), 피리딘 (600 ㎕) 및 아세트 무수물 (200 ㎕)에서 얻어진 화합물의 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 수용성 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카 겔/후지 실리카 켐., 용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 50/50)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 2-아세틸아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (38.2 mg; 수율: 58 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 508/510 [M+H]⁺

실시예 43

물/아세토니트릴 (0.3 mL/2.4 mL) 중의 실시예 40에서 수득한 화합물 (60 mg)의 용액에 1,4-디클로로부탄 (81.6 mg), 탄산 칼륨 (88.8 mg) 및 요오드화 나트륨 (6.8 mg)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 고주파 반응기에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-(1-피롤리디닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (25 mg; 수율: 37 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 520/522 [M+H]⁺

실시예 44

염화메틸렌 (1 mL) 중의 참고 실시예 1(4)에서 수득한 화합물 (77 mg)의 용액에 수용성 카르보디이미드 HCl (58 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg) 및 트리에틸아민 (84 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 진공 상태에서 농축시켜, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-시아노-테트라히드로티오피란-4-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50.8 mg; 수율: 50 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 508/510 [M+H]⁺

실시예 45 내지 202

상응하는 물질을 실시예 1, 2 및 3 중 하나에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 2 내지 4에 나타낸 화합물을 수득하였다.

실시예 203

상응하는 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로피리딘-3-일)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸-카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (39 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 452/454 [M+H]⁺

실시예 204

실시예 181에서 수득한 화합물 (36 mg)을 실시예 33에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸술포닐-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (33.1 mg, 수율: 86%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 579/581 [M+H]⁺

실시예 205

실시예 204에서 수득한 화합물을 실시예 34에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메톡시-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (72 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 531/533 [M+H]⁺

실시예 206

실시예 144에서 수득한 화합물 (80 mg)을 실시예 29에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오피란-4-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (61.1 mg, 수율: 72%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 565/567 [M+H]⁺

실시예 207

(1) 실시예 204에서 수득한 화합물 (300 mg)을 실시예 35에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 고체로서 5-시아노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸술포닐-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (60 mg, 수율: 19%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 604/606 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (60 mg)을 실시예 36에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-5-메톡시-2-메틸술포닐-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (29 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 609/611 [M+H]⁺

실시예 208 내지 209

참고 실시예 18 또는 19에서 수득한 화합물을 실시예 39에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 5에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 210 내지 212

실시예 152, 194 또는 156에서 수득한 화합물을 실시예 29에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 6에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 213 내지 214

상응하는 출발 물질을 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리한 다음, 생성물을 실시예 29에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 7에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 215

실시예 40에서 수득한 화합물 및 2-클로로에틸에테르를 실시예 43에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-모르폴리노-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (23 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z: 536/538 [M+H]⁺

실시예 216 내지 223

상응하는 출발 물질을 실시예 11에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리한 다음, 생성물을 실시예 40에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 8에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 224 내지 231

상응하는 출발 물질을 실시예 42에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 9에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 232 내지 237

상응하는 출발 물질을 실시예 43에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 10에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 238

클로로포름 (2 mL) 중 피롤리딘 (15.5 μL) 및 피리딘 (20 μL)의 용액에, 클로로포름 (1 mL) 중 참고 실시예 54에서 얻은 화합물 (60 mg)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피롤리딘 (15.5 μL)을 추가로 가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 82/18 내지 67/33)로 정제하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-(1-피롤리디닐)술포닐피라졸[1,5-a]피리미딘 (43.8 mg; 수율: 68 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 521/523 [M+H]⁺

실시예 239

에탄올 (0.5 mL) 중 참고 실시예 53에서 수득한 화합물 (60 mg)의 용액에 디비닐술폰 (20 μL)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1 시간 동안 및 130℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 55/45)로 정제하여, 적색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 mg; 수율: 51 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 507/509 [M+H]⁺

실시예 240

클로로포름 (2 mL) 중 참고 실시예 55에서 수득한 화합물 (128 mg)의 용액에 클로로포름 (1.3 mL) 중 브롬 (21 μL)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 디메틸포름아미드 (2 mL) 및 N-메틸아닐린 (181 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 88/12 내지 75/25)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[2-(N-메틸-N-페닐아미노)아세틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (115 mg; 수율: 70 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 487/489 [M+H]⁺

실시예 241

디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 434에서 수득한 화합물 (125 mg)의 용액에 m-클로로-퍼벤조산 (146 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스(Chromatorex) NH-실리카겔, 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 50/50)로 정제하였다. 용출된 분획물을 농축시키고, 침전물을 헥산으로 세정하여, 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-2-메틸-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (70 mg; 수율: 53 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 526/528 [M+H]⁺

실시예 242

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-카르복시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.51 g; 수율: 20%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 460/462 [M+H]⁺

(2) 염화메틸렌 (3 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (100 mg)의 용액에 1-메틸-1-(2-피리딜)히드라진 (37 mg), 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드 (58 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (46 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 55/45)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (119.5 mg; 수율: 96%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 565/567 [M+H]⁺

(3) 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (119 g)의 용액에 시안화 아연 (15.5 mg), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (4.2 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (5.1 mg)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 55/45)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)-히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (22.1 mg; 수율: 21%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 512/514 [M+H]⁺

실시예 243

(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 참고 실시예 33에서 수득한 화합물 (2.08 g)의 용액에 2M 메틸아민-메탄올 용액 (5 mL), 수용성 카르보디이미드 (1.92 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.53 g) 및 트리에틸아민 (1.01 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)로 정제하여, 황색분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(N-메틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.83 g; 수율: 85%)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 431/433 [M+H]+

(2) 톨루엔 (10 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (832 mg)의 용액에 라웨슨 시약 (809 mg)을 가하고, 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 NH-실리카겔 (2.0 g)을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기층을 합한 후, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 황색분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(메틸)티오카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (730 mg; 수율: 82%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 447/449 [M+H]⁺

(3) 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (5.28 g)의 용액에, 물 (12.5 mL) 중 나트륨 아지드 (1.79 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 무색의 액체로서 4-클로로벤젠술포닐 아지드 (4.27 g, 수율: 78%)를 수득하였다.

(4) 피리딘 (5 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (223 mg) 및 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (326 mg)의 용액을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 30/70 내지 50/50)로 정제하여, 하기 표 11에 나타낸 바와 같은 화합물 a (24 mg; 수율: 8%) 및 화합물 b (0.8 mg, 수율: 0.4%)를 수득하였다.

실시예 244

실시예 332에서 수득한 화합물을 실시예 31(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(6-시아노피리딘-3-일)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 514/516 [M+H]⁺

실시예 245

N-메틸피페리딘 (1 mL) 중 실시예 292에서 수득한 화합물 (6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(6-플루오로피리딘-2-일)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (52 μL) 및 모르폴린 (26 μL)을 가하고, 혼합물을 차폐 용기에서 90℃에서 밤새 교반한 다음, 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 모르폴린 (60 μL)을 가하고, 혼합물을 차폐 용기에서 120℃에서 밤새 교반하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 40/60)로 정제하고, 용출된 분획물을 농축시켰다. 잔류물을 겔-투과 크로마토그래피 (이동상: 클로로포름)로 정제하고, 용출된 분획물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 tert-부탄올에 용해시키고, 용액을 동결 건조시켜, 엷은 황색분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(6-모르폴리노피리딘-2-일)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (12.9 mg; 수율: 23%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 574/576 [M+H]⁺

실시예 246

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색분말로서 6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-카르복시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.09 g; 수율: 22%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 446/448 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 및 상응하는 출발 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (148 mg, 수율: 89%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 551/553 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (119 mg)을 실시예 242(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 고체로서 6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 a: 51.6 mg, 수율: 40%) 및 황색 고체로서 6-(2-시아노페닐)-7-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 b: 34.1 mg, 수율: 27%)을 수득하였다.

화합물 a: MS(APCI)m/z; 498/500 [M+H]⁺

화합물 b: MS(APCI)m/z; 489 [M+H]⁺

실시예 247

(1) 상응하는 출발 물질 (3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘; 576 mg)을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (656 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 552/554 [M+H]⁺

(2) 4N-HCl-디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (650 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다 (pH 7 내지 8). 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)로 정제하고, 진공 상태에서 건조시켜 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(피롤리딘-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (515.8 mg; 수율: 97 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 452/454 [M+H]+

(3) 디클로로메탄 (아밀렌 함유 1 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (46 mg)의 용액에 트리에틸아민 (28 μL)을 가하고, 여기에 염화 아세틸 (9 μL)을 질소 가스 분위기하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)로 정제하고, 용출된 분획물을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 tert-부탄올 중에 용해시키고, 동결 건조시켜, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50.7 mg; 수율: 100 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 494/496 [M+H]⁺

실시예 248 내지 250

상응하는 출발 물질을 실시예 247에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 12에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 251 내지 278

상응하는 출발 물질을 실시예 31 또는 242에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 13에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 279 내지 423

상응하는 출발 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 14에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 424 내지 427

상응하는 출발 물질을 실시예 3 또는 242에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 15에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 428 내지 430

상응하는 출발 물질을 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여,하기 표 16에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 431 내지 439

상응하는 출발 물질을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 17에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 440

(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 실시예 484(2)에서 수득한 화합물 (1.0 g) 및 트리에틸아민 (1.81 mL)의 용액에, 염화 메탄술포닐 (1.0 g)을 빙냉하에 점진적으로 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 물을 빙냉하에 가하였다. 교반한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-[N,N-비스(메틸술포닐)아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.01 g, 수율: 75%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 617/619 [M+H]⁺

(2) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (1.01 g)의 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (1.03 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 50/50)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(메틸술포닐-아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.71 g, 수율: 81%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 539/541 [M+H]⁺

(3) 에탄올 (20 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (0.69 g) 및 나트륨 에톡시드 (0.87 g)의 용액을 80℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화 메틸 (1.59 mL)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔, 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 75/25 내지 60/40)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.70 g, 수율: 99%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 553/555 [M+H]⁺

실시예 441 내지 452

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 1(3) 및 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 18에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 453 내지 454

상응하는 출발 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 19에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 455 내지 460

상응하는 출발 물질을 실시예 238에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 20에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 461

테트라히드로푸란 (1 mL)-디메틸아세트아미드 (0.2 mL) 중 참고 실시예 53에서 수득한 화합물 (60 mg)의 용액에, 디요오도펜탄 (34.5μL) 및 탄산나트륨 (24.5 mg)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 60/40)로 정제하여, 적색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (17 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 457/459 [M+H]⁺

실시예 462 내지 465

상응하는 출발 물질을 실시예 240에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 21에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 466

(1) 참고 실시예 33에서 수득한 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[N-(1-히드록시-4-메틸티오-2-부틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (357 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 535/537 [M+H]⁺

(2) 염화메틸렌 (2 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (349 mg)의 용액에, 염화티오닐 (170μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (2 mL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (106 mg, 수율: 32%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 503/505 [M+H]⁺

(3) 염화메틸렌 (3 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (96 mg)의 용액에, m-클로로-퍼벤조산 (75%, 44 mg)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 92/8)로 정제하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(1-옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (81 mg, 수율: 82%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 519/520 [M+H]⁺

실시예 467

참고 실시예 47에서 수득한 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (77 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 575/577 [M+H]⁺

실시예 468

상응하는 출발 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (91 mg, 수율: 84%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 561/563 [M+H]⁺

실시예 469

(1) 참고 실시예 59에서 수득한 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸티오메틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (183.6 mg, 수율: 91%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 561/563 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (183 mg)을 실시예 29에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-(메틸술포닐메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (91.6 mg, 수율: 47%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 593/595 [M+H]⁺

실시예 470

참고 실시예 9에서 수득한 화합물 (50 mg) 및 3-피리딜아세테이트 히드로클로라이드 (31.8 mg)를 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[2-(2-피리딜)아세틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (52.6 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 474/476 [M+H]⁺

실시예 471

(1) 참고 실시예 5에서 수득한 화합물 (7.3 g)을 실시예 484에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.43 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 427/429 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (2.64 g)을 실시예 440(1) 내지 (2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(메틸술포닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.20 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 505/507 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (70 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-카르복시-2-(메틸술포닐아미노)피라졸로 [1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 477/479 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]-2-(메틸술포닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (27 mg, 수율: 32%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 596/598 [M+H]⁺

실시예 472

상응하는 출발 물질을 실시예 471에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-이소부틸카르바모일)-2-(메틸술포닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (52 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 546/548 [M+H]⁺

실시예 473

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 참고 실시예 9(2)에서 수득한 화합물 (50 mg)의 용액에, 페닐 이소시아네이트 (30.5 μL) 및 트리에틸아민 (49 μL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 75/25 내지 65/35)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N'-페닐우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (37.8 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 474/476 [M+H]⁺

실시예 474

상응하는 출발 물질을 실시예 473에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N'-시클로펜틸우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (48.3 mg, 수율: 74%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 466/468 [M+H]⁺

실시예 475 내지 478

상응하는 출발 물질을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 22에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 479

상응하는 출발 물질을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 6-(2-시아노페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 541 [M+H]+

실시예 480

(1) 실시예 471(1)에서 수득한 화합물 (440 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-카르복시-2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 399/401 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 (254 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 516/518 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (250 mg)을 실시예 43에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로-페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-2-(피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (106 mg, 수율: 38%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 570/572 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (95 mg)을 실시예 33에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 23에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 481

참고 실시예 46에서 수득한 화합물 (3.0 g) 및 3-(N,N-디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-프로펜-1-온 (6.18 g)을 참고 실시예 1(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.57 g, 수율: 45%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 412/414 [M+H]⁺

실시예 482

(1) 실시예 481에서 수득한 화합물 (2.5 g)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물로서 2-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.65 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 384/386 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (80 mg) 및 1-메틸-1-(2-피리딜)히드라진 (26 mg)을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (85 mg)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 489/491 [M+H]⁺

실시예 483

참고 실시예 18에서 수득한 화합물 (5-아미노-4-에톡시카르보닐-3-메틸티오-1H-피라졸, 10.1 g) 및 3-(N,N-디메틸아미노)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-프로펜-1-온 (17.7 g)을 참고 실시예 5(1)에 기재한 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리미딘 (11.4 g, 수율: 45%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 492/494 [M+H]⁺

실시예 484

(1) 실시예 483에서 수득한 화합물 (11 g)을 참고 실시예 5(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물 (무색의 분말)로서 2-아지도-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (10.6 g, 수율: 91%)을 수득하였다. 생성물 (10.6 g)을 참고 실시예 11에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(트리페닐포스포라닐리덴아미노)피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (11.4 g)을 수득하였다.

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (11.1 g) 및 아세트산 (70 mL)을 실시예 40에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-아미노피라졸로-[1,5-a]피리미딘 (5.2 g, 수율: 73%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 461/463 [M+H]⁺

실시예 485

실시예 484에서 수득한 화합물 (2.1 g) 및 1,4-디클로로부탄 (2.9 g)을 실시예 43에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 오일로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (0.61 g, 수율: 26%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 515/517 [M+H]⁺

실시예 486

실시예 485에서 수득한 화합물 (0.61 g)을 참고 실시예 8에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-카르복시-2-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.45 g)을 수득하였다. 생성물 (70 mg) 및 1-아미노피롤리딘 히드로클로라이드 (17.6 mg)를 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 각각 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(피롤리딘-1-일)카르바모일]-2-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (14.8 mg; 화합물 a) 및 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (32.6 mg; 화합물 b)을 수득하였다.

화합물 a: MS(APCI)m/z; 555/557 [M+H]⁺

화합물 b: MS(APCI)m/z; 443/445 [M+H]⁺

실시예 487

(1) 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 참고 실시예 4B에서 수득한 화합물 (300 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60%, 137 mg)을 질소 가스 분위기하에 일부분씩 가하고, 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물에 4-클로로-N-메틸아닐린 (125 μL)을 점진적으로 서서히 가하고, 혼합물을 8O℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 수층을 2N HCl로 중화시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름/메탄올 = 98/2 내지 85/15)로 정제하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-[N-메틸-N-(4-클로로페닐)아미노]-3-카르복시-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (54.2 mg, 수율: 15%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 427/429 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (27 mg)을 실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-[N-메틸-N-(4-클로로페닐)아미노]-3-[N'-메틸-N'-(피리딘-2-일)히드라지노]-2-메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘 (18.5 mg, 수율: 55%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 532/533 [M+H]⁺

실시예 488 내지 489

상응하는 출발 물질을 실시예 487에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 24에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실시예 490 내지 500

상응하는 출발 물질을 실시예 487에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 25에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 1

(1) 디에틸에테르 (250 mL)에 마그네슘 (6.04 g) 및 촉매량의 요오드를 가하고, 혼합물을 교반하고, 여기에 2-클로로벤질 클로라이드 (20.0 g)를 점진적으로 서서히 적가하였다. 상기 혼합물의 온도가 상승하기 시작한 시간으로부터 1시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란/디에틸에테르 (20 mL/50 mL) 중 4-클로로벤조니트릴 (18.8 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl (150 mL)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 1N HCl, 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 40/1 내지 20/1)로 정제하여, 분말로서 2-(클로로벤질)(4-클로로페닐)메탄온 (24.40 g; 수율: 74 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 265/267 [M+H]⁺

(2) N,N-디메틸포름아미드 (24 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (6.4 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6.4 mL)을 15O℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 추출하였다 (x 3). 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 오일로서 3-(N,N-디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-프로펜-1-온을 수득하였다. 아세트산 (8 mL) 중 상기 화합물의 용액에 3-아미노-4-에톡시카르보닐-1H-피라졸 (3.75 g) 및 피페리딘 (0.48 mL)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 17/3 내지 67/33)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.02 g, 수율: 50 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 412/414 [M+H]⁺

(3) 에탄올 (30 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (2.5 g)의 용액에 2N 수산화나트륨 (6 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl (6 mL)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-카르복시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.1 g, 수율: 90%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 384/386 [M+H]⁺

참고 실시예 2

(1) 디메톡시에탄 (100 mL)에 4-클로로벤질브로마이드 (4.1 g), 4-클로로벤조일클로라이드 (2.56 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (702 mg) 및 아연 분말 (2.6 g)을 가하고 혼합물을 질소 가스 분위기하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 49/1 내지 9/1)로 정제하여, 분말로서 (4-클로로벤질) (4-클로로페닐)메탄온 (4.85 g, 수율: 91 %)을 수득하였다.

MS(GC-EI)m/z; 264 [M]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물을 참고 실시예 1(2) 및 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 3-카르복실-6-(4-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (165 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 384/386 [M+H]⁺

참고 실시예 3

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 3-카르복실-6-페닐-7-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.06 g, 수율: 22%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 350/352 [M+H]⁺

참고 실시예 4

(1) 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 메틸 2-클로로페닐아세테이트 (10 g)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (14.4 mL)을 가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 아세트산 (18 mL)으로 희석시켰다. 여기에 3-아미노-4-에톡시카르보닐-1H-피라졸 (8.4 g) 및 피페리딘 (1.1 mL)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 생성된 고체 물질을 건조시켜, 분말로서 5-[2-(2-클로로페닐)-2-메톡시카르보닐비닐아미노]-4-메톡시카르보닐-1H-피라졸 (11.8 g, 수율: 62 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 350/352 [M+H]⁺

(2) 에탄올 (250 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (10.7 g)의 용액에 탄산나트륨 3.24 g을 가하고, 혼합물을 4일 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다 (이러한 여과 단계를 5 회 반복하였다). 생성된 고체 물질을 건조시켜, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (8.5 g, 수율: 87 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 318/320 [M+H]⁺

(3) 아세토니트릴 (2 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (300 mg)의 용액에 N,N-디메틸아닐린 (319 μL) 및 옥시염화인 (270 μL)를 가하고, 혼합물을 1일 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음이 있는 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하여, 분말로서 7-클로로-6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (108 mg, 수율: 34 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 336/338 [M+H]⁺

(4) 1,4-디옥산 (3 mL) 중 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (100 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드-염화메틸렌 착물 (7.3 mg), 인산칼륨 (189 mg) 및 4-플루오로페닐보론산 (846 mg)의 용액을 질소 가스 분위기하에 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 염화메틸렌 및 염수를 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 65/35)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (106 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 396/398 [M+H]⁺

참고 실시예 4B

디메틸포름아미드 (400 mL) 중 메틸 2-클로로페닐아세테이트 (25 g)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (36 mL)에 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고 혼합물을 교반하고, 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물 아세트산 (60 mL)으로 희석시켰다. 여기에 3-아미노-4-에톡시카르보닐-2-메틸-1H-피라졸 (19.7 g)을 가하고, 혼합물 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 합하고, 세정하여 분말로서 6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (26.0 g, 두 단계에서 수율: 62%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 332/334 [M+H]⁺

참고 실시예 5

(1) 아세트산 (13 mL) 중 5-아미노-4-에톡시카르보닐-3-메틸티오-1H-피라졸 (참고 실시예 18에서 수득한 화합물, 6.8 g), 3-(N,N-디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-프로펜-1-온 (10.9 g) 및 피페리딘 (578 mg)의 용액을 8O℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸티오피라졸로 [1,5-a]피리미딘 (5.88 g, 수율: 38 %)을 수득하였다.

(2) 염화메틸렌 (200 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (5.86 g)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (70 %, 9.46 g)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 결정을 빙냉 에탄올로 세정하고, 건조시켜, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸술포닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.52 g, 수율: 88 %)을 수득하였다.

(3) 에탄올/테트라히드로푸란 (26 mL/30 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (1.0 g)의 용액에 나트륨 에톡시드 (1.66 g)를 가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 나트륨 아세테이트를 가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 40/60)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-에톡시-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (86 mg, 수율: 9.2 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 456/458 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (455 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-에톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (490 mg)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 428/430 [M+H]⁺

참고 실시예 6

(1) 1-(4-클로로페닐)에탄온 (13.1 g)과 C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메틸렌디아민 (16.3 g)의 혼합물을 6O℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜, 황색 고체로서 1-(4-클로로페닐)-3-(N,N-디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (18.4 g, 수율: 100 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 210/212 [M+H]⁺

(2) 염화메틸렌 (105 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (18.4 g)의 용액에 브롬 (13.6 g)을 빙냉하에 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르 (130 mL) 중 트리에틸아민 (11.8 mL)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물에 염화메틸렌 (20 mL) 및 디이소프로필에테르 (50 mL)을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 합하고, 진공 상태에서 건조시켜, 엷은 황색 고체로서 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-3-(N,N-디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (20.2 g, 수율: 82 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 288/290 [M+H]⁺

(3) 에탄올 (65 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (20.2 g) 및 3-아미노-4-에톡시카르보닐피라졸 (10.9 g)의 용액에 25% 브롬화수소/아세트산 용액 (13 mL)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트/클로로포름 = 0/100 내지 10/90)로 정제하고, 디이소프로필에테르에서 결정화시켜, 무색의 고체로서 6-브로모-7-(4-플루오로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (13.8 g, 수율: 52 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 380/382 [M+H]⁺

(4) 1,4-디옥산 (51 mL) 중 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (1.0 g), 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (549 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드-염화메틸렌 착물 (77 mg) 및 인산칼륨 (1.55 g)의 용액을 질소 가스 분위기하에 80℃에서 밤새 및 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (34 mL)로 희석시켰다. 여기에 1N 수산화리튬 수용액 (16 mL)을 가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 클로로포름, 물 및 수성 1N HCl 을 가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 생성물을 재결정화시켜, 엷은 황색 고체로서 3-카르복시-7-(4-클로로페닐)-6-(2-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (370 mg, 수율: 34 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 418/420 [M+H]⁺

참고 실시예 7

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 참고 실시예 4(3)에서 수득한 화합물 (168 mg)의 용액에 피롤리딘 (50 μL) 및 탄산칼륨 (138 mg)를 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 5 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 교반하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 65/35)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-7-(1-피롤리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (116 mg, 수율: 63 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 371/373 [M+H]⁺

참고 실시예 7B

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 4B 및 4(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-클로로페닐)-7-클로로-3-에톡시카르보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

(2) 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (300 mg)의 용액에, 티오모르폴린 (103 μL) 및 탄산칼륨 (237 mg)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 40 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 5/2)로 정제하여, 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-티오모르폴리노-3-에톡시카르보닐-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (324 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 417/419 [M+H]⁺

참고 실시예 8

에탄올/테트라히드로푸란 (58 mL/58 mL) 중 참고 실시예 5(1)에서 수득한 화합물 (11.5 g)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (50.2 mL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 클로로포름, 염수 및 수성 2N HCl을 가하고, 혼합물을 교반하였다(pH 2 내지 3). 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 침전된 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 엷은 황색 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리미딘 (11.1 g, 수율: 100 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 430/432 [M+H]⁺

참고 실시예 9

(1) tert-부틸 알코올 (15 mL) 중 참고 실시예 1(4)에서 수득한 화합물 (2.0 g)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (1.15 mL) 및 트리에틸아민 (725 μL)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 55/45)로 정제하여, 분말로서 3-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 수율: 42 %) 을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 455/457 [M+H]⁺

(2) 1,4-디옥산 (8 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (1.0 g)의 용액에 4N HCl-1,4-디옥산 (16 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (2 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여, 엷은 오렌지색 분말로서 3-아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로-[1,5-a]피리미딘 히드로클로라이드 (809 mg, 수율: 94 %)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 355/357 [M+H]⁺

참고 실시예 10

(1) 염화메틸렌 (4.0 mg) 중 참고 실시예 1(4)에서 수득한 화합물 (300 mg)의 용액에 N-tert-부톡시카르보닐히드라진 (135 mL), 수용성 카르보디이미드 HCl (224 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (179 mg) 및 트리에틸아민 (326 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 NH-실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (크로마토렉스 NH-실리카겔/후지 실리카 켐(Fuji Silicia Chem.), 용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 40/60)로 정제하여, 분말로서 3-(N'-tert-부톡시카르보닐히드라지노)카르보닐-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (379 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 498/500 [M+H]⁺

(2) 1,4-디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (345 mg)의 용액에 4N HCl-1,4-디옥산 (500 μL)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl을 가하고, 혼합물을 40℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 0/100)로 정제하여, 황색 검(gum)으로서 3-히드라지노카르보닐-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (142 mg, 수율: 52 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 398/400 [M+H]⁺

참고 실시예 11

(1) 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 실시예 33에서 수득한 화합물 (1.5 g)의 용액에 나트륨 아지드 (1.11 g)를 가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 진공 상태에서 농축시킨 후, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 30/70)로 정제하여, 2-아지도-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.15 g, 황색 점착성 물질(viscidity))을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 생성물 (870 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (896 mg)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 97/3)로 정제하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-트리페닐포스포라닐리덴아미노-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (942 mg, 수율: 58 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 726/728 [M+H]⁺

참고 실시예 12

(1) 7-클로로-6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 g)을 참고 실시예 4(5)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-7-(4-포르밀페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (910 mg)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 428/430 [M+H]⁺

(2) 염화메틸렌 (1 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (406 mg)의 용액에 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (상표명: 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor), Scott INc.) (184 μL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (25 mg, 수율: 37 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 428/430 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (223 mg, 수율: 86%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 400/402 [M+H]⁺

참고 실시예 13

(1) 에탄올 (100 mL) 중 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 (2.32 g)의 용액에 나트륨 아세테이트 (3.28 g) 및 히드록실아민 HCl (1.81 g)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 무색의 고체로서 4-히드록시이미노-테트라히드로-4H-티오피란 (2.53 g, 수율: 96 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 132 [M+H]⁺

(2) 디에틸에테르 (10 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (500 mg)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (289 mg)을 질소 가스 분위기 및 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화리튬알루미늄 (72 mg)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (1 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 황색 유체로서 4-아미노-테트라히드로-4H-티오피란 (150 mg, 수율: 34 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 118 [M+H]⁺

참고 실시예 14A

(1) (R)-메티오니놀 (4.95 g), 벤조니트릴 (8.3 mL) 및 브롬화아연 (250 mg)의 혼합물을 질소 가스 분위기 하에 120℃에서 90 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 다시 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여, 무색의 오일로서 (R)-4-(2-메틸티오에틸)-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸 (3.94 g, 수율: 48.6 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 222 [M+H]⁺

(2) 아세트산 (65 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (3.94 g)의 용액에 진한 염산 (7.7 mL)을 가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액 (50 mL) 및 클로로포름 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층에 황산마그네슘 및 실리카겔을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 이소프로필에테르로 세정하고, 건조시켜, 무색의 고체로서 (R)-N-(테트라히드로티오펜-3-일)벤즈아미드 (2.80 g, 수율: 76 %)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 208 [M+H]⁺

(3) 염화메틸렌 (70 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (3.59 g)의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (75 %, 10 g)을 빙냉하에 점진적으로 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (35 mL), 아황산나트륨 (3.5 g) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 고체 물질을 에틸 아세테이트로 처리하여, 무색의 고체로서 (R)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)벤즈아미드 (3.5 g, 수율: 85 %)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 240 [M+H]⁺

(4) 에탄올 (13 mL) 중 상기 단계 (3) 에서 수득한 화합물 (3.51 g)의 용액에 6N HCl (52 mL)을 가하고, 혼합물을 1 일 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 침전된 고체 물질을 에탄올/디에틸에테르로 세정하고, 여과하여 합하고, 디에틸에테르로 추가로 세정하여, 무색의 고체로서 (R)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)아민 히드로클로라이드 (2.52 g, 수율: 100 %)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 136 [M+H]⁺

참고 실시예 14B

(S)-메티오니놀 (4.83 g)을 참고 실시예 14A에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 고체로서 (S)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)아민 히드로클로라이드 (3.86 g)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 136 [M+H]⁺

참고 실시예 15

(1) 물 중 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (2.0 g)의 용액에 2N 수산화나트륨 (7.6 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질산나트륨 (1.75 g)을 실온에서 가하고, 아세트산 (1.27 mL)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 4,4-디플루오로-1-니트로소피페리딘 (1.89 g, 수율: 99 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 151 [M+H]⁺

(2) 테트라히드로푸란 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (1.89 g)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (837 mg)을 빙냉하에 일부분씩 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물에 물을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 엷은 황색 오일로서 1-아미노-4,4-디플루오로피페리딘 (500 mg, 수율: 29 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 137 [M+H]⁺

참고 실시예 16

(1) 물 (400 μL) 중 3-플루오로메톡시페닐메틸아민 (278 mg)의 용액에, 물 (600 μL) 중 질산나트륨 (201 mg) 및 아세트산 (125 μL)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 교반하였다. 여기에 메탄올 (500 μL) 및 테트라히드로푸란 (500 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 87/13)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 N-(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸 니트로소아민 (282 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 192 [M+H]⁺

(2) 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (82.7 mg)의 용액에, 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (282 mg)의 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 질소 가스 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (90 μL), 수성 15 % 수산화나트륨 용액 (90 μL) 및 물 (180 μL)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 65/35)로 정제하여, 오렌지색 점착성 물질로서 N-메틸-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)히드라진 (187 mg, 수율: 71 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 207 [M+H]⁺

참고 실시예 17

물/에탄올 (10 mL/10 mL) 중 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 (500 mg)의 용액에 칼륨 시아나이드 (1.4 g) 및 염화암모늄 (1.15 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리한고, 수층을 디에틸에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염화칼슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70)로 정제하여, 무색의 고체로서 4-아미노-4-시아노-테트라히드로-4H-티오피란 (315 mg)을 수득하였다.

참고 실시예 18

에탄올 중 에틸 2-시아노-3,3-비스메틸티오아크릴레이트 (40 g), 히드라진 히드로클로라이드 (12.6 g) 및 나트륨 아세테이트 (22.6 g)의 용액을 9O℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 헥산을 가하였다. 침전된 고체 물질을 여과하여 합하고, 건조시켜 무색의 고체로서 5-아미노-4-에톡시카르보닐-3-메틸티오-1H-피라졸 (17.4 g, 수율: 47 %)을 수득하였다.

참고 실시예 19 내지 20

3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]-피리미딘 또는 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로-[1,5-a]피리미딘을 참고 실시예 10에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 화합물을 수득하였다.

(참고 실시예 19) 3-히드라지노카르보닐-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘; MS(APCI)m/z; 448/450 [M+H]⁺

(참고 실시예 20) 3-히드라지노카르보닐-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘; MS(APCI)m/z; 432/434 [M+H]⁺

참고 실시예 21 내지 40

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 1, 4 및 6 중 어느 하나에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 Bl에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 41 내지 45

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 7에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 B2에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 46

(1) 에탄올 (200 mL) 중 5-니트로피라졸-3-카르복실산 (19.9 g)의 용액에 염화티오닐 (9.7 mL)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 에탄올 (50 mL)로 희석시키고, 혼합물을 탄산수소나트륨 (54 g)로 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세정하였다. 여액 및 세정된 액을 합하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 공비증류하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물에 이소프로필에테르를 가하였다. 침전물을 여과하여 합하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르 (1/2)로 세정하여, 무색의 고체로서 에틸 5-니트로피라졸-3-카르복실레이트 (20 g, 수율: 85%)를 수득하였다.

MS(APCI): 186 [M+H]⁺

(2) 아세트산 (130 mL) 및 테트라히드로푸란 (130 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (22.5 g)의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (4.1 g)를 가하고, 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 가하고, 혼합물을 교반하고, 기울여 따라내어 헥산을 제거하였다. 잔류물에 에테르/디이소프로필에테르 (1/1)를 가하고, 침전물을 여과함으로써 합하여, 무색의 고체로서 에틸 5-아미노피라졸-3-카르복실레이트 (17.2 g, 수율: 91%)을 수득하였다.

MS(APCI): 156 [M+H]⁺

참고 실시예 47

(1) 에탄올 (20 mL) 중 2-[(시아노)(에톡시카르보닐)비닐]-1,3-디옥솔란 (2.0 g)의 용액에 히드라진 히드로클로라이드 (748 mg) 및 나트륨 아세테이트 (1.34 g)를 가하고, 혼합물을 80℃ (외부 온도)에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 세라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 엷은 분홍색 고체로서 3-아미노-4-에톡시카르보닐-5-(2-히드록시)에톡시피라졸 (2.01 g, 수율: 86 %)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 216 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (2.65 g) 및 3-(N,N-디메틸아미노)-1-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-프로펜-1-온 (참고 실시예 1(2) 참조)에 에탄올 (20 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 21% 나트륨 에톡시드를 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 혼합물을 2N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 72/28 내지 30/70)로 정제하고, 디에틸에테르 중에서 처리하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.25 g, 수율: 39%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 472/474 [M+H]⁺

(3) 아세토니트릴 (10 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (100 mg)의 용액에 산화은(I) (320 mg) 및 요오드화 메틸 (350 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 50/50)로 정제하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (98.6 mg, 수율: 96%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 486/488 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (98 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-카르복시-2-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (92 mg, 수율: 99%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 458/460 [M+H]⁺

참고 실시예 48

(1) 디메틸술폭시드 (200 mL) 중 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판 (26.45 g)의 용액에 황산나트륨 (9.46 g)을 가하고, 혼합물을 110 내지 140℃ (외부 온도)에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 디에틸에테르로 희석하고, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르 로 추출하였다(x 2). 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/디에틸에테르 = 100/0 내지 15/1)로 정제하여, 엷은 황색 액체로서 3,3-디메톡시티아시클로부탄 (10.55 g, 수율: 78%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 103 [M+H-MeOH]⁺

(2) 아세톤 (70 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (9.0 g)의 용액에이온 교환 수지 (암베를리트(Amberlyt) 15E, 3.5 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세정하였다. 여액 및 세정된 액을 합하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 침전물을 여과하여 합하고, 냉각 헥산으로 세정하여, 무색의 결정으로서 3-옥소티아시클로부탄 (1.58 g, 수율: 27%)을 수득하였다.

(3) 에탄올 (3 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (100 mg)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (236 mg) 및 탄산나트륨 (360 mg)을 가하고, 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/디에틸에테르 = 90/10 내지 50/50)로 정제하여, 무색의 고체로서 3-히드록시이미노티아시클로부탄 (93 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.

(4) 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (58 mg)의 용액에, 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (93 mg)의 용액을 빙냉 및 질소 가스 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (60 μL), 15% 수산화나트륨 용액 (60 μL) 및 물 (120 μL)을 빙냉하에 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 세라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 조 생성물로서 3-아미노티아시클로부탄을 수득하였다.

참고 실시예 49

(1) 에탄올 (20 mL) 중 나트륨 에톡시드 (14.32 g)의 용액에 에틸 시아노아세테이트 (4.7 mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디플루오로아세트산 (4.85 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 60℃ (외부 온도)에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 톨루엔 (10 mL) 및 염화인 (3.2 g)을 가하고, 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화인 (1.9 g)을 가하고, 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 세라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올 (20 mL), 히드라진 일수화물 (0.8 mL) 및 트리에틸아민 (3.0 mL)을 가하고, 혼합물을 6O℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고(x 4), 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 94/6)로 정제하고, 클로로포름으로 세정하여, 무색의 고체로서 3-아미노-4-에톡시카르보닐-5-디플루오로메틸피라졸 (1.26 g, 수율: 41%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 206 [M+H]+

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (400 mg)을 참고 실시예 1(2) 내지 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 분말로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (405 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 434/436 [M+H]⁺

참고 실시예 50

(1) 염화메틸렌 (260 mL) 중 메틸 시아노아세테이트 (14.6 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (37.2 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (51.7 mL)을 O℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 메틸 2-시아노-2-(2-트리플루오로아세틸)아세테이트 (화합물 2a) 및 메틸 2-시아노-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메톡시카르보닐-2-부테노에이트 (화합물 2b)을 혼합물(55.3 g)로서 수득하였다.

화합물 2a: MS(APCI)m/z; 196 [M+H]⁺

화합물 2b: MS(APCI)m/z; 292 [M+H]⁺

(2) 염화메틸렌 (200 mL) 중 화합물 2a와 2b의 혼합물 (27.6 g)의 용액에 염화 옥살릴 (31.6 mL) 및 피리딘 몇 방울을 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 점진적으로 서서히 붓고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 조 생성물로서 메틸 2-시아노-3-클로로-4,4,4-트리플루오로-2-부테노에이트를 수득하였다.

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물에 물 (20 mL)을 가하고, 히드라진 일수화물 (80 %, 6.74 g)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (2 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 클로로포름을 가하고, 침전물을 여과함으로써 합하여 오렌지색 고체로서 3-아미노-4-에톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸피라졸 (3.96 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 210 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (2.37 g)을 참고 실시예 1(2) 내지 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물 (분말)로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.81 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 452/454 [M+H]⁺

참고 실시예 51

(1) 사염화탄소 (20 mL) 중 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.50 g: 참고 실시예 39에서 수득한 화합물의 상응하는 에틸 에스테르)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.88 g) 및 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴 (30 mg)을 가하였다. 혼합물을 85℃ (외부 온도)에서 26 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 세라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/디에틸에테르 = 85/15 내지 67/33)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 2-브로모메틸-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (827 mg, 수율: 47%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 504/506 [M+H]⁺

(2) 메탄올/테트라히드로푸란 (7 mL/4 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (825 mg)의 용액에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (3 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 75/25 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-메톡시카르보닐-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (404 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 442/444 [M+H]+

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (404 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (367 mg, 수율: 94%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 428/430 [M+H]⁺

참고 실시예 52

(1) 디메틸포름아미드 (75 mL)에 수소화나트륨 (60%, 6.77 g)을 질소 가스 분위기 하에 가하고, 여기에 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (9.57 g)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸포름아미드 (12 mL) 중 탄소 디술피드 (5.09 mL)의 용액을 0℃ (내부 온도 ≤ 10℃)에서 냉각하에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물에 디메틸포름아미드 (23 mL) 중 브롬화 벤질 (20.1 mL)의 용액을 0℃ (내부 온도 ≤ 25℃)에서 냉각하에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음이 있는 물에 붓고, 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과하여 합하고, 고온 에탄올로부터 재결정화하고, 냉각 에탄올로 세정하여, 무색의 고체로서 에틸 2-시아노-3,3-비스벤질티오아크릴레이트 (25.63 g, 수율: 82%)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 370 [M+H]⁺

(2) 테트라히드로푸란/에탄올 (16 mL/41 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (15.0 g)의 용액에 에탄올 (18 mL) 중 히드라진 일수화물 (2.04 g)의 용액을 5 분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르/헥산으로부터 결정화하였다. 침전된 결정을 여과하여 합하고, 세정하여 무색의 고체로서 3-아미노-4-에톡시카르보닐-5-벤질티오-피라졸 (9.45 g, 수율 84%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 278 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (8.15 g)을 참고 실시예 5(1)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 고체로서 2-벤질티오-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (8.24 g, 수율: 51%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 534/536 [M+H]⁺

참고 실시예 53

(1) 참고 실시예 33에서 수득한 화합물 (3.0 g)을 참고 실시예 9(1)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 오렌지색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.06 g, 수율: 30%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 489/491 [M+H]⁺

(2) 디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (1.06 g)의 용액에 4N HCl-디옥산 (10 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 40/60)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 3-아미노-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (850 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 389/391 [M+H]⁺

참고 실시예 54

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 1(1)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, (2-클로로벤질)(4-트리플루오로메틸페닐) 메탄온을 수득하였다.

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (3.0 g) 및 3-아미노-5-메틸피라졸 (977 mg)을 참고 실시예 1(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 갈색 오일로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.63 g, 수율: 67%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 388/390 [M+H]⁺

(3) 클로로포름 (50 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (2.27 g)의 용액에 클로로술폰산 (1.35 mL)을 점진적으로 서서히 적가하고, 혼합물을 70℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 염화티오닐 (20 mL)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 빙수를 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-클로로술포닐-2-메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘 (2.71 g, 수율: 95%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 486/488 [M+H]⁺

참고 실시예 55

(1) 아세토니트릴 (3.5 mL) 중 에틸 칼륨 말로네이트 (465 mg)의 용액에 염화 마그네슘 (309 mg) 및 트리에틸아민 (580 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다(용액 A). 아세토니트릴 (3 mL) 중 참고 실시예 1에서 수득한 화합물 (500 mg)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (232 mg) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 용액 A에서 수득한 용액 A를 실온에서 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 75/25)로 정제하여 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (488 mg, 수율: 83%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 454/456 [M+H]⁺

(2) 에탄올/테트라히드로푸란 (2.5 mL/2.5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (475 mg)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.05 mL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.05 mL) 및 에탄올 (2.5 mL)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 수성 2N HCl (2.1 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 70/30)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 3-아세틸-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (233 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 382/384 [M+H]⁺

참고 실시예 56

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 2(1)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (2-클로로벤질)(5-클로로티오펜-2-일) 메탄온 (5.06 g, 수율: 61%)을 수득하였다.

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (2.92 g)을 참고 실시예 1(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물로서 3-(N,N-디메틸아미노)-2-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-프로펜-1-온을 수득하였다.

(3) 아세트산 (2 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물의 용액에 3-아미노-4-에톡시카르보닐-5-메틸피라졸 (1.3 g) 및 피페리딘 (153 μL)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (3 mL) 및 톨루엔 (30 mL)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉하에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 침전물을 여과하여 합하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 여액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 60/40)로 정제하고, 용출된 분획물을 농축시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/10)으로 세정하고, 상기 언급한 침전물과 합하여, 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(5-클로로티오펜-2-일)-3-에톡시카르보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.52 g, 두 단계에서 수율: 45%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 432/434 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (1.51 g)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 황색 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(5-클로로티오펜-2-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.18 g, 수율: 84%)을 수득하였다. MS(APCI)m/z; 404/406 [M+H]⁺

참고 실시예 57

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 4(1) 내지 (4)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-(2-클로로페닐)-7-클로로-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

(2) 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (672 mg)의 용액에 팔라듐 아세테이트 (2.2 mg), 2-디시클로헥실-포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (4.1 mg), 인산칼륨 삼수화물 (1.27 g) 및 물 (120 μL)을 질소 가스 분위기 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 50/50)로 정제하였다. 용출된 분획물을 농축시키고, 침전물을 디에틸 에테르/헥산으로 세정하여, 황색 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-디메틸아미노-페닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (288 mg, 수율: 34%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 421/423 [M+H]⁺

참고 실시예 58

실시예 440에서 수득한 화합물 (0.67 g)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 조 생성물 (분말)로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (0.64 g)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 525/527 [M+H]⁺

참고 실시예 59

(1) 디메틸술폭시드 (2 mL) 중 참고 실시예 51(1)에서 수득한 화합물 (200 mg)에 나트륨 티오메톡시드 (15 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 =87/13 내지 60/40)로 정제하여, 엷은 황색 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리미딘 (170 mg, 수율: 91%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 472/474 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (170 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 엷은 황색 분말로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸티오메틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 444/446 [M+H]⁺

참고 실시예 60

(1) 염화메틸렌 (125 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린 (5.0 g)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (12.17 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고(x 2), 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액 (100 mL x 2) 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 오일로서 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3,1,0]헥산-3-카르복실레이트 (5.58 g, 수율: 100%)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 220 [M+H]⁺

(2) 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (26.5 g), (1R,2R)-(-)-[1,2-시클로헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)]크롬 클로라이드 (1.57 g) 및 트리메틸실릴아지드 (17.7 mL)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1 → 클로로포름/메탄올 = 20/1 내지 9/1)로 정제하여, 각각 오일로서 (3S, 4S)-4-아지도-1-벤질옥시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시피롤리딘 (화합물 a: 20.6 g, 수율: 55%) 및 (3S, 4S)-4-아지도-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 (화합물 b: 8.16 g, 수율: 28%)을 수득하였다.

화합물 a: MS(APCI)m/z; 335 [M+H]⁺

화합물 b: MS(APCI)m/z; 263 [M+H]⁺

(3) 테트라히드로푸란 (740 mL) 중 화합물 a (20.6 g) 및 화합물 b (8.16 g)의 용액에 트리페닐포스핀 (26.67 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 메탄올 (380 mL) 및 0.5N 수산화나트륨 수용액 (380 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물에 수성 6N HCl (pH 3)을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 세정하고, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하였다(pH 9). 혼합물을 클로로포름으로 추출하고(x 3), 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 오일로서 (3S, 4S)-4-아미노-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 (19.6 g, 수율: 90%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 237 [M+H]⁺

(4) 클로로포름 (135 mL) 중 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (14.61 g)의 용액에 클로로포름 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르복실레이트 (16.18 g)의 용액을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여기에 NH-실리카겔 (2 g)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 중에서 처리하여, 결정으로서 (3S, 4S)-1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-(tert-부톡시-카르보닐)피롤리딘 (18.59 g, 수율: 94%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 337 [M+H]⁺

(5) 메탄올 (200 mL) 중 상기 단계 (4)에서 수득한 화합물 (18.56 g)의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (1.16 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 가스 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디이소프로필에테르 중에서 처리하여, 결정으로서 (3S, 4S)-3-히드록시-4-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘 (10.8 g, 수율: 97%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 203 [M+H]⁺

참고 실시예 61 내지 83

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 1, 4 또는 6에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 B3에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 84 내지 87

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 40 또는 50 에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 B4에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 88

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 51에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 고체로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (602 mg, 수율: 95%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 442/444 [M+H]⁺

참고 실시예 89

(1) 물 (4 mL) 중 4-메톡시피페리딘 (202 mg)의 용액에 아세트산 (200 μL)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 4-메톡시-1-니트로소피페리딘 (260 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 145 [M+H]⁺

(2) 메탄올 (3 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (280 mg)의 용액에 아연 분말 (654 mg)을 가하였다. 여기에 아세트산 (3 mL)을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 혼합물을 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시켜, 엷은 황색 오일로서 1-아미노-4-메톡시피페리딘 (119 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 131 [M+H]⁺

참고 실시예 90

2,5-디브로모피리딘 (500 mg)과 메틸히드라진 (1 mL)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고,포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름)로 정제하고, 용출된 분획물을 농축시켰다. 잔류물을 tert-부탄올 중에 용해시키고, 동결 건조시켜, 오일로서 5-브로모-2-(N-메틸히드라지노)피리딘 (460 mg)을 수득하였다

MS(APCI)m/z; 202/204 [M+H]⁺

참고 실시예 91 내지 93

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 90에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 B5에 기재된 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 94

(1) 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 참고 실시예 4(2)에서 수득한 화합물 (1.0 g)의 용액에 4-히드록시피페리딘 (361 mg) 및 트리에틸아민 (830 μL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 디이소프로필에테르 중에서 처리하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-히드록시-1-피페리디닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (646 mg, 수율: 54%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 401/403 [M+H]⁺

(2) 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (200 mg)의 용액에 수소화나트륨 (48 mg)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화 에틸 (120 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 수성의 묽은 HCl를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 82/18 내지 60/40)로 정제하여, 무색의 점착성 물질로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-에톡시-1-피페리디닐)-3-에톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (65 mg, 수율: 30%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 429/431 [M+H]⁺

(3) 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (65 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-에톡시-1-피페리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 401/403 [M+H]⁺

참고 실시예 95

(1) 상응하는 출발 물질을 참고 실시예 4(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 6-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-에톡시카르보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

(2) 디메톡시에탄 (5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (525 mg) 의 용액에 p-클로로브롬화 벤질 (370 mg), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 디클로라이드 (53 mg) 및 아연 분말 (235 mg)을 가하고, 혼합물을 질소 가스 분위기 하에 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여, 엷은 황색 분말로서 7-(4-클로로벤질)-6-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (113 mg, 수율: 17%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 440/442 [M+H]⁺

참고 실시예 96

(1) 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 참고 실시예 51(1)에서 수득한 화합물 (200 mg)의 용액에 칼륨 아세테이트 (116 mg)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 물을 가하였다. 유기층을 분리하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 55/45)로 정제하여, 무색의 분말로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-아세톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (109.4 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 484/486 [M+H]⁺

(2) 에탄올/테트라히드로푸란 (3 mL/3 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (109 mg)의 용액에 21% 나트륨 에톡시드/에탄올 (0.2 mL)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 내지 50/50)로 정제하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-히드록시메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘 (75 mg, 수율: 75%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 442/444 [M+H]⁺

(3) 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 상기 단계 (2)에서 수득한 화합물 (75 mg)의 용액에 이미다졸 (23 mg) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (31 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 이미다졸 (10 mg) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (15 mg)를 가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 85/15 내지 60/40)로 정제하여, 무색의 고체로서 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피라졸로 [1,5-a]피리미딘 (66.8, mg, 수율: 71%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 556/558 [M+H]⁺

(4) 상기 단계 (3)에서 수득한 화합물 (66.8 mg)을 참고 실시예 1(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 분말로서 3-카르복시-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 414/416 [M+H]⁺

참고 실시예 97

(1) 톨루엔/2N 수산화나트륨 수용액 (10 mL/10 mL) 중 벤질 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (1.0 g)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (550 mg) 및 메톡시에틸 브로마이드 (1.2 mL)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 17 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 (0.95 g) 및 메톡시에틸 브로마이드 (1.2 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트 = 75/25 내지 40/60)로 정제하여, 엷은 황색 액체로서 벤질 4-(2-메톡시에톡시)-1-피페리딘카르복실레이트 (266 mg, 수율: 21%)를 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 294 [M+H]⁺

(2) 에탄올 (5 mL) 중 상기 단계 (1)에서 수득한 화합물 (266 mg)의 용액에 10% 팔라듐-탄소 (30 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 가스 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 무색의 액체로서 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 (138 mg, 수율: 96%)을 수득하였다.

MS(APCI)m/z; 160 [M+H]⁺

참고 실시예 98 내지 99

상응하는 출발 물질을 실시예 484에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리한 다음, 생성물을 참고 실시예 1(3)에서와 같이 처리하여, 하기 표 B6에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

참고 실시예 100 내지 102

상응하는 출발 물질을 참고 실시예 7B에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 하기 표 B7에 나타낸 것과 같은 화합물을 수득하였다.

실험 1

[인간 CB1 수용체 결합 분석]

(1) 인간 CB1 수용체 (막 분획물)의 제조:

물질)

인간 CB1-발현 세포주: hCB1/CHO#C3 (유로스크린(Euroscreen))

배지: F-12 (GIBCO# 11765-062), 10% 소태아혈청, 항생제 (400 μg, 제네티신(Geneticin) (GIBCO# 11811-031))

완충액 A: 에틸렌디아민테트라아세트산 (2.5 mM), MgCl₂ (5 mM) 및 수크로오스 (200 mM)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5)

절차)

상기 배지에서 배양된 수용체-발현 세포를 인산염 완충액으로 세정하고(x 2), 여기에 완충액 A (2 mL)를 빙냉하에 또는 4℃에서 가하였다 (하기 절차 또한 동일한 온도에서 수행하였음). 세포를 세포-스크래퍼(scraper)를 사용하여 합하고, 20 초 동안 마이크로팁형 초음파분쇄기(ultrasonicator)로 처리하고 (펄스 온(pulse-on): 2 초, 펄스 오프(pulse-off):1 초), 원심분리하였다 (500 x g, 15 분). 상등액을 분리하고 원심분리하였다 (43000 x g, 60 분). 생성된 펠렛을 완충액 A에 현탁시키고, 포터형(potter-type) 균질화기로 균질화하였다. 균질화액에 동일한 부피의 80% 글리세롤을 가하고, -80℃에서 보관하였다.

(2) CB1 수용체 결합 분석의 절차

물질)

완충액 B: 에틸렌디아민테트라아세트산 (2.5 mM), MgCl₂ (5 mM) 및 소혈청알부민 (2 mg/mL, 지방산 부재, SIGMA-A7030)을 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5)

완충액 C: 에틸렌디아민테트라아세트산 (2.5 mM), MgCl₂ (5 mM) 및 소혈청알부민 (2 mg/mL, SIGMA-A7906)을 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5)

코팅액: 0.3 % 에틸렌이민 중합체

방사성리간드: 방사성리간드의 8.3 μM 용액을 완충액 B로 희석하여 제조한 [³H]-CP55940 (30 nM/7992 dpm/μL)

방법)

분석용 플레이트(96-웰, 코스타(Costar) 코드#3371)의 각각의 웰을 완충액 B (140 μL), 디메틸술폭사이드 중 각 시험 화합물의 용액 (20 μL, 최종 농도: 0.1%), 방사성리간드 (20 μL) 및 막 제제 (20 μL, 0.5 μg/20 μL)로 채우고, 혼합물을 30℃에서 90 분 동안 인큐베이션하여, 결합 반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 상기 코팅 용액 (팩카드 유니필터(Packard Unifilter) GF/B, #6005177)에 미리 담궈 둔 플레이트의 각 웰로 수거하였다. 플레이트를 완충액 C (200 μL x 10)로 세정하고, 50℃에서 1 시간 동안 건조시키고, 마이크로신티(Microscinti) 40 (40 μL)을 각각의 웰에 가하였다. 결합된 방사능 표지를 섬광 계수기 (톱 카운트(Top Count) NXT, 팩카드)에 의해 정량화하였다. CB1 수용체에 결합하는 방사성리간드에 대한 각 시험 화합물의 IC₅₀ 값을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 3.02를 사용함으로써, 정량화된 방사능표지 활성에 기초하여 계산하였다.

3) 결과:

각각의 시험 화합물의 IC₅₀ 값을 하기 표 C1에 나타내었다. 한편, 부호 (++ 및 +++)는 다음과 같이 정의된다:

++ : 10 nM < IC₅₀ < 100 nM

+++ : 10 nM > IC₅₀

본 발명의 화합물 [I]은 정신분열병을 포함하는 정신병과 같은 각종 CB1 수용체-매개 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물 [I]은 또한 만성적인 치료, 알코올 의존 또는 약물 남용으로부터의 탈피에 있어서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 [I]은 진통 활성을 증진시키는 약제 또는 금연용 약제로서 유용하다.

Claims (27)

1. 하기 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.

   <화학식 I>

   

   식 중에서,

   R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, (i) 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기 및 C_1-6 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기, 또는 (ii) 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기 및 C_1-6 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이고,

   Q는 단일 결합, 메틸렌기 또는 화학식: -N(R^Q)-의 기이고,

   R^Q는 C_1-6 알킬기이고,

   고리 A는 하기 화학식 (A)를 갖는, 인접한 피리미딘 고리에 융합된 치환된 피라졸 고리이고:

   

   R³은 수소 원자, 시아노기 또는 C_1-6 알킬옥시기이고,

   R⁴는 (a) 수소 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3개의 할로겐 원자(들), 히드록실기, C_1-6 알킬옥시기 또는 C_1-6 알킬술포닐기에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알킬옥시기(여기서, 상기 기의 알킬 잔기는 할로겐 원자, 히드록실기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_1-6 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있다), (e) C_1-6 알킬티오기, (f) C_1-6 알킬술포닐기 또는 (g) 화학식: -N(R')(R")의 기이고,

   R' 및 R"는 동일 또는 상이하고, (a) 수소 원자, (b) C_1-6 알킬기, (c) 아실기 또는 (d) C_1-6 알킬술포닐기이거나, 또는 R' 및 R" 모두는 서로 그들의 말단에서 결합하여, 인접한 질소 원자와 함께, 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

   E는 하기 (ii) 내지 (v)의 기 중 하나이고:

   

   Q¹은 단일 결합이고,

   Q²는 단일 결합 또는 C_1-6 알킬렌기이고,

   R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는

   (a) 할로겐 원자; 시아노기; C_1-6 알킬옥시기; 시아노기 및 C_1-6 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_3-8 시클로알킬기; 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기; C_1-6 알킬티오기; C_1-6 알킬술포닐기; 아실기; 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 시아노기에 의해 치환될 수 있는 페닐기; 및 (i) 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는, 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기 및 (ii) 상술된 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기를 C_3-8 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택된 다른 시클릭 기와 융합하여 형성된, 포화 또는 불포화 8 내지 12 원 질소-함유 비시클릭 헤테로시클릭기로부터 선택된 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii)는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 옥소기, C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, 아미노-C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 페닐-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬옥시기, 아실기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 아실아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있다]로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기,

   (b) 시아노기 및 C_1-6 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_3-8 시클로알킬기,

   (c) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기,

   (d) 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 또는

   (e) (i) 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는, 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기 및 (ii) 상술된 헤테로모노시클릭기를 C_3-8 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택된 다른 시클릭 기와 융합하여 형성된, 포화 또는 불포화 8 내지 12 원 질소-함유 비시클릭 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii)는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 옥소기, C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, 아미노-C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 페닐-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬옥시기, 아실기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 아실아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있다]이거나, 또는

   R⁵ 및 R⁶ 모두는 서로 결합하여, 인접한 질소 원자와 함께, (a) 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 2개 이상의 질소 원자들을 함유할 수 있고, 상기 질소 원자(들) 이외에, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유할 수 있다) 및 (b) 상술된 헤테로모노시클릭기를 C_3-8 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택된 다른 시클릭 기와 융합하여 형성된, 포화 또는 불포화 8 내지 12 원 질소-함유 비시클릭 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된, 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭기 (a) 및 (b)는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 옥소기, C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, 아미노-C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 페닐-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬옥시기, 아실기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 아실아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있다]를 형성하고,

   R⁸ 및 R⁹ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는

   (a) 할로겐 원자, 시아노기 및 페닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, (b) C_3-8 시클로알킬기, (c) 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기 및 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기, (d) C_1-6 알킬옥시-카르보닐기 또는 (e) (i) 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는, 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기 및 (ii) 상술된 헤테로모노시클릭기를 C_3-8 시클로알킬기, 5 또는 6 원 모노시클릭 아릴기 및 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유한다)로부터 선택된 다른 시클릭 기와 융합하여 형성된, 포화 또는 불포화 8 내지 12 원 질소-함유 비시클릭 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기[여기서, 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii)는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 옥소기, C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, 아미노-C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 페닐-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 C_1-6 알킬옥시기, 아실기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 아실아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있다]이고,

   R⁵⁰ 및 R⁶⁰ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 아실기이거나, 또는 둘 모두 인접한 질소 원자와 결합하여 하기 화학식의 시클릭기를 형성하고:

   

   여기서, 고리 A¹은 옥소기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 7 원 지방족 질소-함유 헤테로시클릭기이고,

   R⁵¹은 C_1-6 알킬기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐술포닐기이고,

   R⁶¹은 C_1-6 알킬아미노기 또는 아지도기이며,

   상기 정의된 R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R⁵⁰ 또는 R⁶⁰이 아실 또는 아실-함유 기인 경우, 상기 아실기는 화학식: R^x-CO-의 기이고, 여기서 R^x는 (a) 수소 원자, (b) 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬술포닐기 및 피리딜기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, (c) 페닐기에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기, (d) C_3-8 시클로알킬기, (e) 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알킬옥시기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, (f) 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기 또는 (g) 푸로일기, 테노일기, 브로모테노일기, 시아노테노일기, 피리딜카르보닐기, 클로로피리딜카르보닐기, 시아노피리딜카르보닐기, 트리플루오로메틸-피리딜카르보닐기 및 피라지닐카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이다.
2. 제1항에 있어서,

   R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기가

   (A) 푸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티아시클로부틸기, 티에닐기, 테트라히드로티에닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 크로메닐기, 이소크로메닐기, 벤조티에닐기 및 디히드로벤조티에닐기로부터 선택된 포화 또는 불포화 산소- 또는 황-함유 헤테로시클릭기; 또는

   (B) 아제티딜기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 2H-피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 티아졸리디닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사졸리디닐기, 피리딜기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리딜기, 피라지닐기, 피페라지닐기, 피리미디닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 피리다지닐기, 모르폴리닐기, 아조시닐기, 아자시클로헵틸기, 인돌리지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1H-인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 테트라졸릴기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴놀릴기, 디히드로퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 디히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 디히드로프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 디히드로나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로벤조티아지닐기, 디히드로벤족사지닐기, 신놀리닐기 및 프테리디닐기로부터 선택된 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기

   인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
3. 제2항에 있어서,

   R⁵, R⁶, R⁸ 또는 R⁹ 중의 상기 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기가 테트라히드로푸라닐기, 피롤릴기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아자시클로헵틸기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 티아시클로부틸기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 인돌리닐기, 피롤로피리딜기 또는 테트라히드로나프티리디닐기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
4. 제1항에 있어서,

   R⁵를 R⁶와 결합하여 형성한 상기 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기가 아제티딜기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기, 아자시클로헵틸기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1H-인다졸릴기, 테트라졸릴기, 푸리닐기, 디히드로퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 디히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 디히드로프탈라지닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 디히드로벤조티아지닐기 및 디히드로벤족사지닐기로부터 선택된 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
5. 제4항에 있어서,

   R⁵를 R⁶와 결합하여 형성된 상기 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로시클릭기가 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 피페라지노기 또는 아자시클로헵틸기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
6. 제1항에 있어서,

   상기 화학식 (ii)의 기가 하기 (a) 또는 (b)의 기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염:

   (a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

   (b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶)

   (여기서, Alk는 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬렌기이다).
7. 제1항에 있어서,

   R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, (a) 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기 및 C_1-6 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 또는 (b) 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬옥시기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이고,

   E는 하기 화학식 (a) 내지 (c)의 기 중 하나이고:

   (a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

   (b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

   (c) -C(=NR⁵¹)-R⁶¹,

   (여기서, Alk는 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬렌기이다),

   R³는 수소 원자, 시아노기 또는 C_1-6 알킬옥시기이고,

   R⁴는 (a) 수소 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3개의 할로겐 원자(들), 히드록실기, C_1-6 알킬옥시기 또는 C_1-6 알킬술포닐기에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, (d) 할로겐 원자, 히드록실기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_1-6 알킬술포닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬옥시기, (e) C_1-6 알킬티오기, (f) C_1-6 알킬술포닐기 또는 (g) 화학식: -N(R')(R")의 기이고,

   R' 및 R"는 동일 또는 상이하고, (a) 수소 원자, (b) C_1-6 알킬기, (c) 아실기 또는 (d) C_1-6 알킬술포닐기이거나, 또는 (e) 둘 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

   R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는

   (1) 할로겐 원자, C_1-6 알킬옥시기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알킬티오기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 모르폴리노카르보닐기, 시아노기에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기(여기서, 헤테로모노시클릭기는 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 및 트리할로게노-C_1-6 알킬기로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다)로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기;

   (2) 시아노기 또는 C_1-6 알킬기에 의해 치환될 수 있는 C_3-8 시클로알킬기;

   (3) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기;

   (4) 페닐기; 또는

   (5) 할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 옥소기, 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_1-6 알킬옥시-카르보닐기, C_1-6 알킬술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노술포닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 카르바모일기, C_1-6 알킬옥시-카르보닐기, C_1-6 알킬옥시-카르보닐아미노기, 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 및 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 7 원 헤테로모노시클릭기이거나; 또는

   (6) R⁵ 및 R⁶ 모두는 인접한 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 할로겐 원자 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7 원 질소-함유 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

   R⁸는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고,

   R⁹는 (a) 할로겐 원자, 시아노기 및 페닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기; (b) 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬옥시기 및 C_1-6 알킬옥시기로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기; (c) C_1-6 알킬옥시-카르보닐기; 또는 (d) 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 트리할로게노-C_1-6 알킬기로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기이고,

   R⁵¹은 C_1-6 알킬기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐술포닐기이고,

   R⁶¹은 C_1-6 알킬아미노기 또는 아지도기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
8. 제7항에 있어서,

   R¹은 (a) 할로겐 원자, 시아노기, 디할로게노-C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기 및 디(C_1-6 알킬)아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 또는 (b) 옥소기, C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬옥시기 및 디(C_1-6 알킬)아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7 원 헤테로모노시클릭기이고,

   R²는 (a) 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기 또는 (b) 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기이고,

   R³은 수소 원자이고,

   R⁴는 수소 원자, C_1-6 알킬기, 디할로게노-C_1-6 알킬기, 히드록시-C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, 히드록시-C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬술포닐-C_1-6 알킬기 또는 화학식: -N(R')(R")의 기이고,

   R' 및 R" 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 아실기 또는 C_1-6 알킬술포닐기이고,

   E는 하기 화학식 (a), (b) 및 (e)의 기 중 하나이고:

   (a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

   (b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

   (e) -C(=NR⁵¹)-R⁶¹,

   R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 (a) C_1-6 알킬기, (b) C_3-8 시클로알킬기, (c) 페닐기, (d) 할로겐 원자, 옥소기, 시아노기, 히드록실기, C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, 디(C_1-6 알킬)카르바모일기, C_1-6 알킬술포닐기, 디(C_1-6 알킬)아미노술포닐기, 페닐기, 할로게노페닐기 및 피리딜기로부터 선택된 1 내지 4개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 10 원 모노- 또는 비-시클릭 헤테로시클릭기 또는 (e) 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기이거나, 또는 (f) 둘 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 할로겐 원자 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

   R⁸는 C_1-6 알킬기이고,

   R⁹는 (a) C_1-6 알킬기, (b) 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기, (c) 피리딜기에 의해 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기 또는 (d) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, 트리할로게노-C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알킬옥시기로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 6 원 헤테로모노시클릭기이고,

   R⁵¹은 C_1-6 알킬기 또는 할로게노페닐-술포닐기이고,

   R⁶¹은 C_1-6 알킬아미노기 또는 아지도기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
9. 제7항에 있어서,

   R¹은 (a) 염소 원자, 플루오르 원자, 시아노기, 디플루오로-C_1-4 알킬기 및 트리플루오로-C_1-4 알킬기로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기 또는 (b) 트리플루오로-C_1-4 알킬기에 의해 치환될 수 있는 피리딜기이고,

   R²는 염소 원자, 플루오르 원자, 브롬 원자 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고,

   R³은 수소 원자이고,

   R⁴는 수소 원자, C_1-4 알킬기, 디플루오로-C_1-4 알킬기, 트리플루오로-C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시-C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알킬-카르보닐-아미노기이고,

   E는 하기 화학식 (a) 및 (b)의 기 중 하나이고:

   (a) -C(=O)-N(R⁵)(R⁶),

   (b) -C(=O)-Alk-N(R⁵)(R⁶),

   R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 C_1-4 알킬기; 피리딜-C_1-4 알킬기; C_5-7 시클로알킬기; 클로로페닐기; 할로겐 원자, 옥소기 및 C_1-4 알킬옥시-C_1-4 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 4 내지 6 원 헤테로모노시클릭기; 또는 화학식: -N(R⁸)(R⁹)의 기이거나; 또는 둘 모두 인접한 질소 원자와 결합하여, 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하고,

   R⁸는 C_1-4 알킬기이고, R⁹는 C_1-4 알킬기, 클로로페닐기, 피리딜기 또는 C_1-4 알킬-피리딜기인 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
10. 제1항에 있어서,

    R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 및 트리할로게노-C_1-6 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, R³는 수소 원자이고, R⁴는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, E는 화학식 (iii)의 기이고:

    <화학식 iii>

    

    상기 식 중, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 (a) C_1-6 알킬기, (b) C_3-8 시클로알킬기 또는 (c) 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이거나, 또는 (d) 둘 모두는 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하는 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
11. 제10항에 있어서,

    R¹은 트리할로게노-C_1-6 알킬-페닐기이고, R²는 할로게노페닐기이고,

    R⁴는 C_1-6 알킬기이고,

    R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 (a) C_1-6 알킬기, (b) C_3-8 시클로알킬기 또는 (c) 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 황- 또는 질소-함유 헤테로모노시클릭기이거나, 또는 (d) 둘 모두는 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 헤테로모노시클릭기를 형성하는 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
12. 제1항에 있어서,

    R¹ 및 R²는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 및 트리할로게노-C_1-6 알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐기이고, R³는 수소 원자이고, R⁴는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, E는 화학식 (iv)의 기이고:

    <화학식 iv>

    

    상기 식 중, R⁵⁰ 및 R⁶⁰ 중 하나는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, 다른 하나는 C_1-6 알킬기 또는 아실기이거나, 또는 둘 모두는 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 1 또는 2개의 옥소기(들)에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 또는 6 원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성한 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
13. 6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(N'-메틸-N'-페닐히드라지노)-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로헥실카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[(N',N'-디메틸히드라지노)카르보닐]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피롤리디노카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-테트라히드로피라닐)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소 -테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소 -테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[2-(2-피리딜)에틸]카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-2-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R,S)-6-(2-브로모페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-(3-클로로페닐)-N-메틸아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-이소부틸카르바모일)피라졸로[1,5 -a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)-아미노]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-시아노페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R,S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-에틸카르바모일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-시클로프로필카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-디플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-메톡시피리딘-5-일)- 히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(2-트리플루오로메틸피리딘-5-일)-3-(N-시클로펜틸카르바모일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]- 카르보닐]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(N',N'-디메틸히드라지노) -카르보닐]-2-아세틸아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]-카르보닐]-2-아세틸아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]-카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)-2-디플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소티아시클로부탄-3-일)- 카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노-4-플루오로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-(N-피페리디노카르바모일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    7-(4-클로로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(2-메톡시메틸-1-피롤리디닐)- 카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-플루오로피페리디노)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-에톡시피리딘-5-일)- 히드라지노]카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (R)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    (S)-6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1,1-디옥소테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[[N'-메틸-N'-(2-피리딜)히드라지노]- 카르보닐]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-시아노페닐)-3-[N-(1-피롤리디닐)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)아세틸]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;

    6-(2-시아노페닐)-7-(4-클로로페닐)-3-[N-(4-플루오로피페리디노)카르바모일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘; 및

    6-(2-클로로페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[N-(테트라히드로티오펜 -3-일)-카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 제약상 허용가능한 염.
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