KR101047042B1 - 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체이용률이 향상된 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘의 경구용 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 탄산 알칼리금속염, 탄산수소 알칼리 금속염 및 탄산 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 탄산염 및/또는 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경구용 제제는 초기 용출단계에서 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 겔 형성을 억제하여 용출속도를 증가시키고 생체 이용률을 현저하게 상승시킬 수 있다.
Description
도 1은 본 발명에 따른 경구용 제제(캡슐제)의 용출시험 결과를 나타내고,
도 2는 본 발명에 따른 경구용 제제(정제)의 용출시험 결과를 나타내고,
도 3은 본 발명에 따른 무기부형제 또는 유기부형제가 첨가된 경구용 제제의 용출시험 결과를 나타내고,
도 4는 본 발명에 따른 경구용 제제의 생체이용률 시험결과를 나타낸다.
본 발명은 생체이용률이 향상된 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘의 경구용 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 탄산 알칼리금속염, 탄산수소 알칼리 금속염 및 탄산 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 탄산염 및/또는 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
<화학식 1>
본 발명자들은 상기 화학식 1의 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 및 그의 염이 파골세포의 기능을 저해하여 과다한 골흡수를 억제함으로써 골다공증의 예방 및 치료에 효과가 뛰어나다고 대한민국 공개특허 제10-2003-8654호에 밝힌 바 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 물에 녹기 어렵고, 약 염기성 약물로 위액과 같은 낮은 pH에서 거의 이온화되고, 지용성이 크기 때문에 강산성의 조건에서 약산 또는 약알칼리의 조건으로 이동함에 따라(pH 3 ~ pH 7.5 사이) 물에 대한 용해도가 낮아지고, pH 5에서부터 거의 녹기 어려우며, 수분과 접촉하는 경우 스스로 겔을 형성하는 특성을 가진 물질이다.
상기 화학식 1의 화합물이 생체 내에 투여되어 적절한 약효를 발휘하기 위해 서는 위 내에서 신속하게 붕해되고, 제제에 함유되어 있는 약물이 신속하게 용출되어 용이하게 체내에 흡수되어야 하는데, 제제학적인 측면에서 상기 화학식 1의 화합물은 pH 의존적인 용해특성을 갖는 약물로, 위액과 같이 낮은 pH에서는 이온화되어 수용해성이 있지만, 약산 및 중성의 pH에서는 거의 녹기 어렵고, 수분과 접촉 시 스스로 겔을 형성하여 약물 방출을 지연시키므로 효과적인 체내 흡수가 매우 곤란한 약물이다.
일반적으로 난용성 약물의 용출속도를 높이기 위한 약제학적인 방법으로는 약물 입자경의 미세화, 결정다형, 무정형, 분무건조, 혼합분쇄, 수용성 고분자 물질에 의한 고체분산체, 용매화 화합물, 첨가제와의 상호작용 등의 방법이 제시되어 왔다. 그 중에서, 난용성 약물의 용출속도를 증가시키기 위한 수단으로, 난용성 약물을 약리적으로 활성이 없는 수용성 고분자와 결합시켜 고체분산체를 형성시키는 방법이 많이 알려져 있다(Albert et al., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, p169~174, 1994; J. M. Gines et al., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p247~253, 1996).
상기 방법들을 이용하여 상기 화학식1의 화합물의 용출을 증가시키기 위해 수용성 고분자 물질에 의한 고체분산체, 분무건조, 혼합분쇄, 무정형화 등 다양한 연구들을 수행하였으나, 이러한 방법들을 이용한 경우 용출을 전혀 개선시키지 못하고 오히려 용출을 저해하는 등, 만족할 만한 결과를 얻지 못하였다.
이에, 본 발명자들은 화합물의 용출율이 낮은 원인을 면밀히 분석하고 이를 해결하기 위한 연구를 진행하던 중, 특정 전분유도체 또는 셀룰로오스 유도체 등의 특정 붕해제와, 탄산염을 단독 또는 혼합하여 상기 화학식1의 화합물을 제형화하는 경우 용출율 및 생체이용률을 현저히 증가시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 탄산염 및/또는 특정 붕해제를 이용하여 생체이용률이 향상된 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구용 제제를 제공하는 데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 탄산염을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 탄산염 및 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
상기 화학식1의 화합물은 pH 의존적인 용해특성을 나타내며, 정전기적 인력이 강하고, 소수성으로 젖음성(wetting)이 매우 떨어질 뿐만 아니라, 수용액 중에서 겔을 형성하는 특성이 매우 큰 약물로, 통상의 제제로 약물을 경구투여 할 경우 초기용출단계에서 제제의 표면에서부터 물을 서서히 흡수하고 겔화가 진행되어 제제의 표면에 점액성의 플러그를 형성한다. 이는 제제속으로의 빠른 수분의 침투를 방해하고, 약물 입자들의 분산을 더욱 지연시킴으로써 제제의 형태를 그대로 유지한 채 겔 덩어리를 형성한다. 이후, 약물이 수분과 접촉한 겔층에서 서서히 용출되어 흡수되기 때문에 약효를 발휘하기에 충분한 생물학적 이용성을 확보하기 어려운 단점이 있다.
또한, 상기 화학식1의 화합물은 겉보기 밀도가 작은 매우 벌크한 물질이며, 정전기적 인력도 매우 강하여 입자간의 뭉침 현상이 매우 크기 때문에 제제공정에서 여러 가지 부형제와의 혼합성이 떨어지고, 유동성이 좋지 않아서 제제의 균질성과 재현성을 확보하기가 어려운 문제점을 가지고 있다.
본 발명자들은 다양한 약제학적 방법을 이용하여 상기 화학식 1의 화합물의 생체이용률을 증가시키고자 노력하였으나, 초기 용출단계에서 스스로 단단한 형태의 겔을 형성하는 물리적인 특성으로 인하여 만족할 만한 결과를 얻을 수 없었다. 일례로, 난용성 약물의 용출율을 증가시키기 위하여 가장 널리 사용되는 방법으로 상기 화학식 1의 화합물을 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 기제에 담지시키는 고체분산체를 시도하여 보았으나, 용출을 전혀 개선시키지 못하고 오히려 용출을 저해하는 효과를 가져왔다. 이는 흔히 사용하는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자가 상기 화학식 1의 화합물로 하여금 초기 용출단계에서 스스로 단단한 형태의 겔을 형성하는 것을 저해하지 못하고 오히려 이러한 겔 형성을 더욱 가속화시켰기 때문으로 나타났다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물에 통상 강력붕해제로 널리 사용되고 있는 크로스포비돈, 또는 붕해제로도 널리 사용되는 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 미세결정셀룰로오스 등을 첨가하여 경구용 제제를 제조하여 상기 화학식 1의 화합물의 용출을 확인하였으나 목적하는 빠른 용출을 달성할 수 없었다.
상기와 같은 다수의 시행착오를 거친 후, 본 발명자들은 탄산염 또는 특정 붕해제을 첨가하여 상기 화학식 1의 화합물을 제형화하는 경우, 용출 시 물과 접촉하는 확산층의 pH 환경을 국소적으로 중성 또는 약 알칼리화시키거나 조성물을 빠르게 분산시켜서 용출초기 수화에 의한 겔화를 효과적으로 억제할 수 있음을 알아냈다.
본 발명의 경구용 제제에서 상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로도 사용될 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄설폰산, 캠포설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 히드록시-O-설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 무기산으로 염산, 유기산으로 메탄설폰산이 사용될 수 있다. 특히 메탄설폰산을 사용하여 염을 제조하는 경우에는 상기 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염이 바람직하다.
상기 화학식1의 화합물의 2 메탄설폰산염의 경우 물에 대한 수용해성이 증가 되지만, 경구투여 후 위장관내에서 용출 시 메탄설폰산과 상기 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘으로 해리되기 때문에 여전히 pH 의존적인 난용성 약물의 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따라 경구용 제제로 제조할 경우 용출초기 겔화가 진행되기 전 약물을 빠르게 분산시킴으로써 용출속도와 생체이용율을 크게 증가시킬 수 있다. 상기 화학식1의 화합물의 함량은 원하는 약효를 나타내는 양으로서 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 1~60%의 범위이다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 경구용 제제에서 사용되는 탄산염은 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리금속염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소 알칼리금속염; 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등의 탄산 알칼리토금속염으로 이루어지는 군에서 선택된다.
종래에 활성성분의 물리화학적 특성과는 무관하게 단순한 산염기 중화반응에 의한 발포반응만을 이용하여 약물의 용출율을 증가시키려는 시도들이 있었다. 예를 들면, 일본 특허공개 90-704호 공보(대응특허 US 5,091,191 공보)에는 pH 의존적인 용출특성을 보이는 화합물을 만니톨, 탄산수소나트륨 및 다량의 수용성 고분자 기제와 혼합하거나 과립화할 때 pH 비의존적인 용출특성을 나타낼 수 있다고 개시하고 있으나, 이러한 효과가 탄산수소나트륨 단독으로 사용했을 때의 용출개선이 아닌 여러 가지 첨가제를 함께 사용할 때 기대되는 상호작용이라고 기재되어 있다.
이러한 종래의 시도들과 달리, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물과 탄산염이 수용성 고분자 기제와 같은 다른 첨가제 없이 함께 제제화되어도 단순한 발포반응뿐만 아니라 다양하고 복합적인 겔 형성 억제 효과를 발휘하여 용출율을 현저히 개선함을 밝힌 것으로서 종래 기술과 구별되는 차별성이 있다.
즉, 본 발명의 상기 화학식1의 화합물은 pH 의존적인 용해특성과 pH 의존적인 겔 형성 특성을 갖는 약물로, 강산성의 조건에서 약산 또는 약알칼리의 조건으로 이동함에 따라(pH 3 ~ pH 7.5 사이) 용해도뿐만 아니라 겔 형성 특성도 급격히 감소하는 경향을 보인다.
즉, 본 발명의 상기 화학식1의 화합물의 경구용 제제에서 겔 형성을 저해하는 탄산염은 용출 초기 위액과 반응하여 이산화탄소를 발생시켜 발포성 붕해를 일으킴으로써 약물의 분산이 가능하도록 하여 용출속도를 증가시킬 뿐만 아니라, 용출 시 물과 접촉하는 확산층의 pH 환경을 국소적으로 중성 혹은 약 알칼리화시킴으로써 상기 화학식 1의 화합물의 겔형성을 효과적으로 저해할 수 있어 용출속도를 증가시킨다.
본 발명의 상기 탄산염은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.4 중량부 내지 6 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 내지 2 중량부가 포함될 수 있다. 0.4 중량부 미만이면 용출속도 증가 효과를 얻을 수 없고, 6 중량부 이상이면 위장관 내 가스 발생으로 복부 팽만의 단점이 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식1의 화합물의 경구용 제제는 카르복시메틸스타 치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제를 포함하며, 그 중에서도 카르복시메틸스타치나트륨 또는 크로스카르멜로오스나트륨이 바람직하다. 상기 붕해제들은 용출 초기에 빠르게 수분을 흡수하여 크게 팽윤함으로써 상기 화학식1의 화합물의 약물입자를 분산시켜 제제의 표면에서부터 진행되는 겔화를 효과적으로 저해하여 용출속도를 증가시킨다.
상기 겔 형성을 저해하는 특정 붕해제의 함량은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 내지 5 중량부를 포함한다. 0.5 중량부 미만이면 약물이 고르게 분산되지 않아 담체에 의한 용출 초기 겔 형성 저해 효과가 적어 용출속도의 개선효과가 감소될 수 있고, 5 중량부 이상이면 더 이상 용출속도의 개선이 나타나지 않으며, 제제의 크기가 커져 복용시 여려움으로 인해 환자 순응도가 떨어지는 문제점이 있다.
나아가, 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물의 용출특성을 개선하기 위해 사용되는 특정 붕해제와 탄산염은 두 가지 모두를 상기 화학식 1의 화합물과 혼합하여 제제화할 수 있다. 이 경우, 상기 붕해제 또는 탄산염을 각각 단독으로 이용하는 경우에 비하여 개선된 용출특성을 나타낸다. 또한, 붕해제와 탄산염 각각의 양을 감소시켜도 동등 내지 우수한 용출 특성을 얻을 수 있기 때문에, 경구 제형으로 성형 시 제제의 총량을 최소화할 수 있어 하나의 유니트에 약물을 고용량으로 포함할 수 있고, 최종 제형의 크기를 줄일 수 있으므로 환자의 복용순응도를 높이 는 이점을 제공한다.
상기 붕해제와 탄산염을 혼합하여 사용하는 경우, 본 발명의 경구용 제제는 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.5 내지 5 중량부의 붕해제 및 0.1 내지 6 중량부의 탄산염을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 붕해제 및 탄산염이 각각 0.5 및 0.1 중량부 미만인 경우에는 적절한 겔 형성 저해 효과가 나타나지 않으며, 각각 5 및 6 중량부를 초과하는 경우에는 복약 순응도가 좋지 않다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 경구용 제제는 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 부형제로는 겔형성을 효과적으로 저해하여 약물을 빠르게 분산시킴으로써 용출속도를 증가시킨다는 관점에서, 바람직하게는 인산수소칼슘, 인산칼슘, 중질 산화마그네슘, 침강 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등과 같은 무기부형제가 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 인산수소칼슘, 인산칼슘, 침강 탄산칼슘 또는 중질 산화마그네슘이 사용될 수 있다. 한편, 상기 추가되는 부형제로서 아비셀, 만니톨, 옥수수 전분, 유당 등과 같은 유기 부형제를 사용하는 경우에는 약물의 용출속도 증가효과를 기대할 수 없다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 경구용 제제에 있어서, 상기 무기 부형제로서 인산수소칼슘, 인산칼슘 또는 침강 탄산칼슘을 사용하는 경우, 용출속도를 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 칼슘 공급원으로서의 역할을 수행하게 된다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 경구용 제제에 부형제로 인산수 소칼슘, 인산칼슘 또는 침강 탄산칼슘을 추가할 경우, 인산수소칼슘, 인산칼슘 또는 침강 탄산칼슘은 화학식 1의 화합물의 용출속도를 개선시켜 생체이용률을 증가시킬 수 있고, 동시에 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 칼슘의 공급원으로서의 역할을 수행하므로 상기 화학식 1의 화합물에 의한 골다공증의 예방 또는 치료 효과의 상승작용을 기대할 수 있다.
본 발명의 경구용 제제는 상기 구성성분 이외에 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제 또는 보조제를 첨가하여 통상의 약제학적 방법으로 제제화하여 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 등의 경구투여용 고형제형으로 제조될 수 있다. 즉, 본 발명에 따라 과립체를 제조하여 과립체에 활택제 및 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 직접 경질캡슐에 충진 하거나, 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하고 공지된 방법에 따라 압축 성형하여 정제로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 경구용 제제에는 통상 약제학적으로 허용되는 제제용 첨가제가 사용될 수 있으며, 예컨대 결합제, 활택제, 계면활성제, 착색제, 교미교취제(taste masking agent/smell masking agent) 등을 들 수 있다.
결합제 및 활택제로서는 약제학적으로 허용되는 통상적인 결합제 및 활택제가 사용될 수 있다. 예를 들면 결합제로서는 엿, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 활택제로서는 카르나우바 납, 경질무수규산, 합 성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제의 조립방법으로는 이미 알려진 습식 조립법을 사용할 수 있다. 즉, 화학식 1의 화합물 및 이들의 염과, 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합하고, 필요에 따라 기타 첨가제를 혼합하여, 에탄올, 이소프로판올 등의 단일용매 또는 이들의 혼합용매에 결합제를 녹인 액을 첨가하고, 교반조립기, 고속교반조립기 등을 사용하여 교반조립한다.
본 발명에 따른 경구용 제제의 다른 조립방법으로는 상기 혼합물에 결합액을 첨가 후 연합하여 압출조립기를 사용하여 조립, 정립한다.
본 발명에 따른 경구용 제제의 또 다른 조립방법으로는 상기 혼합물에 유동층 조립기, 전동교반 유동층조립기 등을 사용하여 유동 하에 결합액을 분무하여 조립한다.
본 발명의 경구용 제제에서 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염의 일일 투여량은 1~1,000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 10~500 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참고예
1: 2
메탄설폰산염의
제조
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염을 하기의 방법에 의해 제조하였다.
에탄올 1.1 L에 N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시벤즈아미딘 150 g(0.33 mol)을 용해시키고 여기에 메탄술폰산 47 ㎖(2.2 당량)을 적가한 다음, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 아세톤 3 ℓ와 헥산 1.1 ℓ를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후, 진공 건조하였다. 그 결과, N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시벤즈아미딘 2 메탄술폰산염을 백색의 고체로서 188 g(수율: 88 %)을 얻었다.
융점 : 156.4 ℃
참고예
:
겔화
시험
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염의 농도에 따른 겔화 정도를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 200 ㎎을 물 10 ㎖에 잘 분산시켜 녹이고(20 ㎎/㎖), 이를 단계별로 희석하여 20, 10, 5 및 1 ㎎/㎖의 용액을 준비하였다. 상기 희석된 용액을 일정 조건하에서 점도를 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 조건 | 농도(㎎/㎖) | 점도(cP) |
| (a) 기기 : 브룩필드 디지탈 점도계 Brook-field digital viscometer DV-Ⅱ+) (b) 온도 : 10 ℃ ± 0.3 ℃ (c) 각속도(Spindle) : S 51 |
2.5 | 6.34 |
| 5 | 11.9 | |
| 10 | 20.0 | |
| 20 | 78.9 |
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염의 수용액 중에서 겔을 형성하는 특성이 매우 큰 약물로, 농도가 증가함에 따라 점도가 크게 증가하였으며, 이러한 겔 형성 특성에 대해 상기 화학식 1의 화합물의 유리염기 및 다른 염에 대해서도 시험한 결과 겔 형성의 특성을 보임을 확인하였다.
실시예
1~ 24: 캡슐제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기와 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합하고, 필요에 따라 기타 부형제를 혼합한 후, 에탄올, 이소프로판올 등의 단일용매 또는 이들의 혼합용매에 폴리비닐피롤리돈을 녹인 뒤 이 액으로 연합하여 제립하고, 50℃에서 건조한 후 25 메쉬 체로 정립하여 과립체를 얻었다. 이를 캡슐충전기를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기로서 200mg 해당량을 충전하여 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기의 캡슐제를 제조하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염과 겔 형성을 저해하는 탄산염을 혼합한 실시예 1~6의 조성비는 하기 표 2에 나타내었고, 겔 형성을 저해하는 특정 붕해제를 혼합한 실시예 7~12의 조성비를 하기 표 3에, 겔 형성을 저해하는 탄산염 및 특정 붕해제를 혼합한 실시예 13~18의 조성비를 표 4에 나타내었다.
또한 본 발명의 화학식 1의 화합물의 염산염 또는 유리 염기와 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합한 실시예 19~24의 조성비를 표 5에 나타내었다
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실시예(과립체 mg) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 탄산수소나트륨 | 100 | 40 | ||||
| 탄산칼슘 | 100 | |||||
| 탄산칼륨 | 100 | |||||
| 탄산나트륨 | 100 | |||||
| 탄산수소칼륨 | 100 | |||||
| 유당 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
| 인산수소칼슘 | 110 | |||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
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실시예(과립체 mg) | |||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 카르복시메틸스타치나트륨 | 100 | 50 | 80 | |||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 100 | 50 | ||||
| 카르멜로오스칼슘 | 100 | |||||
| 유당 | 50 | |||||
| 만니톨 | 20 | |||||
| 인산수소칼슘 | 50 | |||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
|
|
실시예(과립체 mg) | |||||
| 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
| 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 카르복시메틸스타치나트륨 | 50 | 100 | ||||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 50 | 100 | ||||
| 카르멜로오스칼슘 | 50 | 100 | ||||
| 탄산수소나트륨 | 10 | 20 | ||||
| 탄산칼슘 | 10 | 20 | ||||
| 탄산수소칼륨 | 10 | 20 | ||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
|
|
실시예(과립체 mg) | |||||
| 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | |
| 화학식 1의 화합물의 염산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 화학식 1의 화합물의 유리 염기 | 50 | 100 | 100 | 100 | ||
| 카르복시메틸스타치나트륨 | 100 | 50 | 100 | 50 | ||
| 탄산수소나트륨 | 100 | 10 | 100 | 10 | ||
| 유당 | 50 | 50 | ||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
실시예
25 ~ 30 : 정제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기와 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합하고, 필요시 추가로 기타 부형제를 혼합한 후, 에탄올, 이소프로판올 등의 단일용매 또는 이들의 혼합용매에 폴리비닐피롤리돈을 녹인 뒤 이 액으로 연합하여 제립하고, 50℃에서 건조한 후 25 메쉬 체로 정립하여 과립체를 얻었다. 이를 스테아린산마그네슘과 혼합하여 타정기에 넣고 타정하여 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염으로서 100mg 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 4 KP ~ 5 KP의 범위로 제조하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기와 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합한 실시예 25~30의 조성비를 표 6에 나타내었다. 또한 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염과 겔 형성을 저해하는 특정 붕해제와 추가로 미세결정셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 유당 등의 유기부형제 또는 중질 산화마그네슘, 인산수소칼슘 또는 인산칼슘 등의 무기 부형제를 혼합한 실시예 31~36의 조성비를 표 7에 나타내었다.
|
|
실시예(mg) | |||||
| 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | |
| 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 화학식 1의 화합물의 염산염 | 100 | 100 | ||||
| 화학식 1의 화합물의 유리 염기 | 100 | |||||
| 카르복시메틸스타치나트륨 | 100 | 70 | 100 | 100 | ||
| 탄산수소나트륨 | 100 | 15 | 100 | |||
| 유당 | 50 | 50 | ||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 스테아린산마그네슘 | 7 | 8 | 6 | 7 | 8 | 7 |
|
|
실시예(mg) | |||||
| 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | |
| 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 카르복시메틸스타치나트륨 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 미세결정셀룰로오스 | 160 | |||||
| 옥수수전분 | 160 | |||||
| 유당 | 160 | |||||
| 중질산화마그네슘 | 160 | |||||
| 인산수소칼슘 | 160 | |||||
| 인산칼슘 | 160 | |||||
| 포비돈 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 스테아린산마그네슘 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
비교예
1~18 :
캡슐제
또는 정제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기의 원료를 45 메쉬 체로 정립하고, 이를 캡슐충전기로 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기의 캡슐제를 제조하였다(비교예 1, 10, 13).
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기와 미량의 탄산염, 기타 부형제 또는 붕해제를 혼합한 후, 실시예와 같은 방법으로 과립체를 얻고, 이를 캡슐충전기 또는 타정기를 이용하여 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염, 염산염 또는 유리 염기의 캡슐제(비교예 2 ~ 9, 11, 12, 14, 15) 또는 정제(비교예 16~18)를 제조하였고 그 조성비를 표8, 9, 10에 나타내었다.
|
|
비교예(mg) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 크로스포비돈 | 100 | |||||
| 저치환도 셀룰로오스 | 100 | |||||
| 미세결정셀룰로오스 | 100 | |||||
| 옥수수전분 | 100 | |||||
| 유당 | 100 | |||||
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
|
|
비교예(mg) | |||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 화학식 1의 화합물의 염산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 탄산수소나트륨 | 10 | 10 | ||||
| 탄산칼슘 | 10 | |||||
| 탄산칼륨 | 10 | |||||
| 크로스포비돈 | 50 | 100 | ||||
| 유당 | 140 | 140 | 140 | 50 | 140 | |
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
|
|
비교예(mg) | |||||
| 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
| 화학식 1의 화합물의 2메탄설폰산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 화학식 1의 화합물의 염산염 | 100 | 100 | 100 | |||
| 탄산수소나트륨 | 10 | 10 | ||||
| 크로스포비돈 | 100 | 100 | ||||
| 저치환도 셀룰로오스 | 100 | |||||
| 유당 | 50 | 140 | 50 | 50 | 140 | |
| 폴리비닐피롤리돈 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| 스테아린산마그네슘 | 8 | 8 | 8 | |||
실험예
1
: 용출시험
실시예 1~36 및 비교예 1~18에서 제조된 캡슐제와 정제를 하기의 조건에 따라 용출시험을 실시하였다.
검액 채취는 5, 10, 15, 30, 60 및 120분에 용출액 3 ㎖를 취하였고, 이때 미리 37℃로 가온한 제 1액 3 ㎖로 보충하였다. 검액은 먼저 원심분리하고 상등액을 취하여, 0.4 ㎛ 막으로 여과한 후 UV(모델명 : HITACHI U3000)로 약물의 함량을 측정하여 각 시간별 용출된 약물의 양(% released)을 구하였다.
결과는 표 11~12 및 도 1~3에 나타내었다.
※ 용출시험 조건
- 대한약전 제 8개정 일반시험법 용출시험법 제 2법(패들법)
- 용출액 ： 제 1액(pH 1.2) 900 ㎖
- 온도 : 37±0.5 ℃
- 패들 회전수 : 50 rpm
- 용출시간 : 2 시간
- 분석방법 : UV 파장 254 ㎚
|
|
용출율(%) | |||||
| 10분 | 10분 | 15분 | 30분 | 60분 | 120분 | |
| 실시예 1 | 82.3 | 88.8 | 94.4 | 97.5 | 99.7 | 99.9 |
| 실시예 2 | 61.3 | 76.8 | 81.4 | 87.7 | 91.7 | 92.1 |
| 실시예 3 | 0.6 | 4.4 | 9.7 | 35.8 | 79.2 | 89.2 |
| 실시예 4 | 1.4 | 11.9 | 31.4 | 73.8 | 92.1 | 94.8 |
| 실시예 5 | 9.8 | 18.1 | 27.5 | 54.5 | 83.1 | 89.7 |
| 실시예 6 | 33.3 | 48.2 | 58.8 | 72.2 | 84.5 | 89.5 |
| 실시예 7 | 9.0 | 53.9 | 75.8 | 89.9 | 94.5 | 100.3 |
| 실시예 8 | 7.2 | 42.3 | 70.2 | 85.4 | 92.8 | 99.8 |
| 실시예 9 | 5.1 | 38.6 | 62.3 | 78.3 | 85.2 | 94.5 |
| 실시예 10 | 2.5 | 11.6 | 31.5 | 90.5 | 99.1 | 99.8 |
| 실시예 11 | 5.2 | 12.8 | 23.7 | 40.0 | 66.0 | 85.3 |
| 실시예 12 | 3.3 | 13.3 | 26.4 | 51.9 | 64.7 | 74.0 |
| 실시예 13 | 43.2 | 69.3 | 80.2 | 89.1 | 92.3 | 96.6 |
| 실시예 14 | 24.6 | 57.3 | 70.5 | 80.9 | 84.1 | 89.4 |
| 실시예 15 | 27.5 | 61.0 | 68.8 | 76.8 | 82.3 | 88.0 |
| 실시예 16 | 48.0 | 76.3 | 87.8 | 95.5 | 97.7 | 100.2 |
| 실시예 17 | 60.9 | 77.5 | 86.0 | 95.7 | 97.4 | 98.1 |
| 실시예 18 | 53.3 | 70.7 | 82.0 | 90.1 | 94.3 | 99.6 |
| 실시예 19 | 8.9 | 35.8 | 53.2 | 81.2 | 91.5 | 101.4 |
| 실시예 20 | 35.0 | 58.2 | 68.2 | 78.7 | 88.1 | 95.2 |
| 실시예 21 | 40.2 | 64.3 | 71.8 | 82.6 | 90.1 | 99.2 |
| 실시예 22 | 5.5 | 25.1 | 42.1 | 72.8 | 88.9 | 95.5 |
| 실시예 23 | 30.1 | 45.5 | 57.2 | 76.1 | 90.9 | 100.5 |
| 실시예 24 | 39.2 | 62.1 | 72.3 | 84.4 | 92.1 | 95.8 |
| 실시예 25 | 10.2 | 50.9 | 64.5 | 80.0 | 95.3 | 98.4 |
| 실시예 26 | 29.9 | 52.6 | 67.2 | 87.7 | 98.0 | 99.4 |
| 실시예 27 | 36.3 | 64.4 | 81.8 | 94.4 | 99.5 | 99.9 |
| 실시예 28 | 11.6 | 51.0 | 63.9 | 80.3 | 94.1 | 96.9 |
| 실시예 29 | 31.6 | 56.5 | 68.4 | 89.6 | 100.2 | 100.5 |
| 실시예 30 | 10.5 | 49.0 | 60.8 | 78.4 | 93.8 | 95.8 |
| 실시예 31 | 2.5 | 7.2 | 14.4 | 30.7 | 52.6 | 80.4 |
| 실시예 32 | 2.1 | 6.5 | 13.4 | 41.3 | 70.2 | 89.6 |
| 실시예 33 | 3.2 | 9.7 | 17.3 | 47.6 | 78.4 | 90.2 |
| 실시예 34 | 49.3 | 65.7 | 72.4 | 80.1 | 88.4 | 96.2 |
| 실시예 35 | 35.8 | 72.4 | 88.6 | 92.7 | 96.6 | 98.6 |
| 실시예 36 | 28.2 | 59.3 | 71.4 | 87.2 | 92.3 | 98.4 |
|
|
용출율(%) | |||||
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 60분 | 120분 | |
| 비교예 1 | 0.3 | 1.6 | 2.5 | 5.3 | 9.8 | 17.6 |
| 비교예 2 | 4.0 | 9.3 | 13.6 | 22.3 | 33.2 | 48.1 |
| 비교예 3 | 1.0 | 1.5 | 2.3 | 4.2 | 8.2 | 13.5 |
| 비교예 4 | 0.8 | 3.0 | 8.0 | 17.9 | 29.5 | 38.2 |
| 비교예 5 | 1.1 | 3.6 | 8.5 | 16.2 | 31.2 | 42.8 |
| 비교예 6 | 0.3 | 1.6 | 3.1 | 7.4 | 13.4 | 22.2 |
| 비교예 7 | 2.7 | 8.9 | 15.4 | 26.7 | 36.5 | 51.1 |
| 비교예 8 | 1.6 | 5.4 | 11.0 | 23.4 | 30.8 | 41.0 |
| 비교예 9 | 1.2 | 2.8 | 7.6 | 12.9 | 23.1 | 39.8 |
| 비교예 10 | 0.6 | 3.1 | 6.2 | 13.5 | 22.9 | 33.7 |
| 비교예 11 | 0.6 | 1.4 | 2.7 | 6.2 | 10.5 | 17.9 |
| 비교예 12 | 2.1 | 7.8 | 12.3 | 20.1 | 29.8 | 40.7 |
| 비교예 13 | 0.5 | 3.5 | 7.0 | 13.5 | 20.3 | 27.5 |
| 비교예 14 | 0.7 | 2.1 | 3.3 | 7.8 | 15.5 | 22.9 |
| 비교예 15 | 2.2 | 5.5 | 10.4 | 18.8 | 27.5 | 35.1 |
| 비교예 16 | 0.3 | 1.5 | 2.8 | 5.5 | 9.8 | 19.7 |
| 비교예 17 | 1.1 | 1.3 | 2.5 | 6.1 | 11.5 | 17.8 |
| 비교예 18 | 1.6 | 2.5 | 5.8 | 13.5 | 25.2 | 38.2 |
표 11~12에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 캡슐제 및 정제의 용출율이 비교예의 캡슐제 및 정제보다 현저히 증가되었음을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명에 따른 특정 붕해제와 탄산염이 일반적인 붕해제나 부형제보다 수분을 빠르게 흡수하여 크게 팽창하면서 붕괴되고 이후 약물이 용출액 중으로 빠르게 용출되기 때문인 것으로 판단된다.
반면, 비교예 1, 10, 13의 경우(겔 형성 저해제가 없는 경우) 약물이 수분을 서서히 흡수하면서 겔화가 진행되고 캡슐제의 피막과 함께 응집되어 20분이 경과해도 캡슐 피막이 완전히 제거되지 않아 용출이 느리게 일어났으며, 이후 캡슐제의 모양을 그대로 유지하고 있는 겔 층으로부터 약물이 서서히 용출되었다.
또한, 경구용 제제의 제조시 흔히 사용하는 강력붕해제인 크로스포비돈과 기타 붕해제 또는 부형제로서 사용한 저치환도셀룰로오스, 미세결정셀룰로오스, 옥수수전분 또는 유당 등을 첨가하여 과립체를 제조한 경우(비교예 2~6) 뚜렷한 용출 개선효과가 나타나지 않았다.
또한, 탄산염을 첨가하여 제조한 경우(실시예 1~6), 급격한 발포반응을 일으키며 정제가 붕괴되고 이후 약물이 용출액 중으로 빠르게 용출됨을 확인할 수 있었다. 이는 탄산염의 발포작용에 의해서 초기 캡슐 피막이 효과적으로 제거되고 또한 겔화가 진행되기 이전에 과립입자를 효과적으로 분산시킬 뿐 아니라, 용출이 일어나는 확산층의 pH 환경을 국소적으로 약 산성 혹은 약 알칼리화함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물의 겔 형성을 저해하기 때문인 것으로 생각된다.
또한, 겔 형성을 저해하는 특정 붕해제에 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가하여 경구제형으로 제제화할 경우, 유당과 같은 유기부형제(실시예 31 ~ 33)보다 인산수소칼슘과 같은 무기부형제(실시예 34 ~ 36)를 사용할 경우 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염의 용출개선에 효과적임을 알 수 있었다. 이는 인산수소칼슘 등의 무기 부형제는 단순한 부형제가 아니라, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 사이사이에 위치하면서 용출 시 겔화를 효과적으로 저해하여 약물의 빠른 분산에 기여하기 때문으로 판단된다. 이로부터, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 고형제형에 있어서, 무기부형제는 초기 용출을 개선시킴으로써, 탄산염, 특정 붕해제의 겔 형성 저해 작용을 보조하는 역할을 하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 염산염과 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합하여 과립체화 한 경우(실시예 19 ~ 21), 화학식 1의 화합물의 염산염(비교예 10)에 비해 용출율이 현저하게 증가함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 유리 염기와 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합하여 과립체화 한 경우(실시예 22 ~ 24), 화학식 1의 화합물의 유리 염기(비교예 13)에 비해 용출율이 현저하게 증가함을 확인할 수 있었다.
또한, 특정 붕해제와 탄산염을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 혼합하여 사용하였을 때 적은 양으로도 동등 내지 우수한 용출 특성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 화학식 1의 화합물은 용출 초기 약물 입자 간에 서로 응집되면서 단단한 형태의 겔을 형성하기 전에, 겔 형성을 효과적으로 억제하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 첨가하여 과립체를 제조함으로써 목적하는 빠른 용출을 달성할 수 있다.
실험예
2
: 체내 동태시험
실시예 16, 비교예 1에서 제조된 캡슐제의 생체 내 흡수율을 알아보기 위하여, 하기와 같은 시험을 수행하였다.
1) 실험동물
실험동물로 사용한 비글견(beagle dog)는 수컷으로서 중앙실험동물에서 공급받아 사용하였다. 생체 내 흡수율 실험에 사용된 동물의 체중은 7.6 ~ 10.5 ㎏이었으며, 실험에 사용되기 전에 약 1주일 이상을 실험실에서 순화시킨 후 사용하였고, 동물실험은 투여제제 당 3 마리 이상을 사용하였다.
2) 약물 투여
동물을 실험 전 8시간 동안 절식시킨 후, 상기 실시예 16과 비교예 1에서 제조된 각각의 캡슐제를 무게 1 ㎏당 상기 화학식 1의 화합물의 양으로서 50 ㎎의 용량으로 경구투여하였다.
3) 채혈 및 분석
상기와 같이 각 캡슐제를 경구투여한 후, 위장을 통하여 혈액으로 흡수된 혈장 내 활성성분의 농도를 측정하기 위하여 다음과 같이 수행하였다. 약물 투여 후, 일정 시간 간격(0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 24시간)으로 비글견의 요측피정맥에서 혈액을 채취하고 농도 분석 시까지 -20 ℃의 온도에서 냉동 보관하였다. 혈장의 시료 처리는 혈장 부피에 해당하는 내부표준물질용액(베타메타손을 아세토니트릴에 녹여 30 ㎍/㎖ 농도로 제조)을 가하고, 1분간 진탕기로 혼합한 후 12,000 rpm에서 10 분간 원심 분리시키고 혈장중의 활성성분을 HPLC(모델명 : Waters Module 1)로 정량하였다.
화학식 1의 화합물를 실험동물에 경구투여한 후의 혈중농도 변화는 표 13 및 도 4에 나타내었으며, 이들의 모든 약물동태학적 파라미터는 표 14에 함께 나타내었다.
| 시간(hr) |
화학식 1의 화합물의 혈중농도(㎍/㎖, n=3) | |
| 실시예 16 | 비교예 1 | |
| 0.5 | 0.21±0.01 | 0.09 |
| 1.0 | 0.28±0.01 | 0.12±0.01 |
| 1.5 | 0.35±0.04 | 0.12±0.02 |
| 2.0 | 0.44±0.06 | 0.12±0.01 |
| 3.0 | 0.69±0.16 | 0.18±0.11 |
| 5.0 | 0.32±0.05 | 0.10±0.01 |
| 8.0 | 0.22±0.17 | - |
| 24.0 | 0.22±0.01 | - |
|
|
화학식 1의 화합물의 약물동태학적 파라미터 | |
| 실시예 16 | 비교예 1 | |
| Cmax(㎍/㎖) | 0.69±0.16 | 0.19±0.10 |
| Tmax(hr) | 3.00±0.00 | 2.67±0.58 |
| 반감기(hr) | 3.61±1.17 | 측정불가 |
| AUC0 -t(㎍·hr/㎖) | 2.89±0.33 | 0.61±0.16 |
| 총 AUC(㎍·hr/㎖) | 4.03±0.12 | 측정불가 |
| Cmax 비율 | 3.6 | 1 |
| AUC0 -t 비율 | 4.7 | 1 |
표 14에 있어서,
Cmax : 최대혈중농도
Tmax : 최대혈중농도 도달시간
AUC0 -t : 0 ~ t 시간대 혈중농도곡선하면적
총 AUC : 0 ~ ∞ 시간대 혈중농도곡선하면적이다.
표 14 및 도 4에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 화합물의의 혈중농도의 화합물의 2 메탄설폰산염 원료(비교예 1)의 경우 시간에 따른 혈중농도변화가 거의 없었다.
또한, 표 14에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 캡슐제(실시예 16)를 비글견에 경구투여시킨 결과, 화학식 1의 화합물의 2 메탄설폰산염 원료(비교예 1)에 비해 Cmax는 3.6배로 증가 되었고, AUC0 -t는 4.7배 증가하였다.
본 발명의 경구용 제제는 수분과 접촉 시 스스로 겔을 형성하는 특성을 가진 활성성분N-히드록시-4-5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시-벤즈아미딘 및 그의 염에, 겔 형성을 저해하는 탄산염 또는 특정 붕해제 또는 이 두 가지 모두를 혼합시켜 제형화하여, 초기 용출단계에서 겔을 형성하기 전에 빠르게 분산시킴으로써 상기 화학식 1의 화합물의 용출속도를 증가시켜 생체이용율을 향상시킨다.
또한, 무기부형제인 인산수소칼슘, 인산칼슘 또는 침강 탄산칼슘은 본 발명의 경구용 제제의 용출속도를 개선하는 효과뿐만 아니라, 체내 칼슘 공급원으로 작용할 수 있기 때문에 유용하다.
Claims (12)
- 하기의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및탄산 알칼리금속염, 탄산수소 알칼리금속염 및 탄산 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 탄산염을 포함하는 경구용 제제.<화학식 1>
- 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;<화학식 1>
및탄산 알칼리금속염, 탄산수소 알칼리금속염 및 탄산 알칼리토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 탄산염; 및카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 제제. - 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 2 메탄설폰산염 또는 염산염인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 탄산염은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.4 중량부 내지 6 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
- 제3항에 있어서, 상기 탄산염은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 내지 6 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
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- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 붕해제는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 내지 5 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 카르복시메틸스타치나트륨 또는 크로스카르멜로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
- 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 중에서 선택된 제제인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
- 제1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 제제는 용출속도 개선을 위해 무기부형제로서 인산수소칼슘, 인산칼슘, 침강 탄산칼슘 또는 중질 산화마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
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