KR101031825B1

KR101031825B1 - 거대고리형 퀴녹살리닐 ｃ형 간염 세린 단백질분해효소억제제

Info

Publication number: KR101031825B1
Application number: KR1020057019856A
Authority: KR
Inventors: 수앤 나카지마; 잉 쑨; 다-통 탕; 거우여우 쉬; 브라이언 포터; 얏 선 오르; 져 왕; 젼웨이 먀오
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-04-18
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2011-04-29
Also published as: ES2535147T3; CY1109748T1; JP2007525455A; SI1615613T1; EP2143727B1; ATE447573T1; AU2010200619A1; CA2522561A1; EP1615613B1; AU2004231987C1; CN1788006A; KR20050123170A; PT1615613E; JP2011178781A; WO2004093798A3; JP4778893B2; WO2004093798A2; EP2143727A1; CA2522561C; HK1083337A1

Abstract

본 발명은 세린 단백질분해효소의 활성, 특히 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3-NS4A 단백질분해효소의 활성을 억제하는, 상기 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 생활 주기를 억제하며, 항바이러스제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 HCV 감염 치료가 필요한 대상체에 투여하기 위한 약학적 조성물로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 HCV 감염 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염 치료 방법에 관한 것이다.

세린 단백질분해효소, C형 간염 바이러스, 거대고리형 퀴녹살리닐 화합물, 약학적 조성물

Description

거대고리형 퀴녹살리닐 Ｃ형 간염 세린 단백질분해효소 억제제 {QUINOXALINYL MACROCYCLIC HEPATITIS C SERINE PROTEASE INHIBITORS}

관련 출원에의 상호 참조

본 출원은 2003년 4월 18일에 출원한 미국 가출원 (US 10/418,759의 conversion)에 대하여 우선권 주장을 수반하며, 그 전문이 본원에 참조로 도입되었다.

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대하여 활성이 있는 신규한 거대고리 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 거대고리 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

HCV는 비-A형 및 비-B형 간염의 주요 원인으로, 선진국 및 개발도상국 모두에서 증가일로에 있는 심각한 공중 건강 문제이다. 전 세계적으로 2억 명이 넘는 사람이 상기 바이러스에 감염되었으며, 이는 인간면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)로 감염된 사람의 거의 5배에 달하는 것이다. HCV로 감염된 환자는, 만성감염의 비율이 높기 때문에, 이들 환자에서는 간경화, 및 뒤이은 간세포암종 및 말기 간질환 발생의 위험성이 증가한다. HCV는 서양에서 간세포 암종의 가장 주요한 원인이며, 환자의 간이식을 필요하게 만드는 가장 주요한 원인이다.

항-HCV 치료제의 개발에 대한 상당한 장벽이 존재하며, 이는 숙주세포에서의 바이러스의 복제 동안의 바이러스의 유전적 다양성, 바이러스의 지속성, 약물-저항성 돌연변이체 발생의 높은 비율, 및 재현성 있는 감염 배양 시스템 및 HCV 복제 및 병인에 대한 소동물 모델의 결여를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 대다수의 경우에, 경한 감염 경로 및 간 생물학의 복잡성을 고려하면, 심각한 부작용을 나타낼 수도 있는 항바이러스 약물 개발에 상당한 주의를 기울여야 한다.

현재, 단지 두 개의 승인된 HCV 감염용 치료제가 있다. 일세대 치료요법은 일반적으로 3-12개월 과정의 α-인터페론(INF-α) 정맥주사 방법을 포함하는 반면, 승인된 새로운 2세대 요법은 INF-α 및 리바비린과 같은 일반적 항바이러스성 뉴클로오사이드 모방체를 병용한 치료법을 포함한다. 이들 모든 방법은 인터페론과 관련된 부작용 및 HCV 감염에 대한 낮은 효능이라는 단점을 갖는다. 이미 존재하는 치료법은 견디기가 매우 어렵고, 또한 실망스러운 효능으로 인하여 HCV 감염 치료용의 효과적인 항바이러스제에 대한 개발 필요성이 있다.

대다수의 환자가 만성적으로 감염되고, 무증상이며, 예후가 알려지지 않은 환자 집단에서, 효과적인 약물이라면 바람직하게 현재 사용할 수 있는 치료보다 상당히 더 적은 부작용을 나타내야한다. C형 간염 바이러스의 비-구조성 단백질-3(NS3)는 바이러스 다기능단백질(polyprotein)의 처리 및 궁극적으로는 바이러스의 복제에 요구되는 단백질 분해효소이다. HCV 감염과 관련된 무수히 많은 수의 변이 체에도 불구하고, NS3 단백질의 활성부위는 매우 보존이 잘되어 있기 때문에 이를 억제하는 것은 매우 훌륭한 방법이다. 최근의 단백질 분해효소 억제제를 이용한 HIV의 치료에 있어서의 성공이 NS3의 억제가 HCV 퇴치법에 있어 주요 표적이라는 것을 지지한다.

HCV는 플라비리데(flaviridae) 과의 RNA 바이러스이다. HCV 유전체는 싸여있으며, 환형의 9600 염기로 구성된 단일 가닥의 RNA 분자를 포함한다. 이는 대략 3010 아미노산을 포함하는 폴리펩티드를 코딩한다.

HCV 다기능단백질은 바이러스 및 숙주의 펩티드분해효소에 의해 다양한 기능을 하는 10개의 별개의 펩티드로 잘린다. 이들은 살펴보면, 세 개의 구조 단백질, C, E1 및 E2가 있으며, P7은 기능이 알려지지 않았으나, 매우 변이가 많은 서열을 포함한다. 6개의 비-구조 단백질이 있다. NS2는 아연-의존성 금속단백질분해효소로서 NS3 단백질의 일부와 함께 기능한다. NS3에는 두 개의 촉매 기능(이의 NS2와의 관련된 기능은 별도임)이 포함되어 있다: 보조인자로서 NS4A를 필요로하는 N-말단의 세린 단백질분해효소, 및 카르복시-말단의 ATP분해효소-의존성 헬리케이즈. NS4A는 강하게 결합되어 있으나, 비-공유결합성의 세린 단백질분해효소이다.

NS3.4A 단백질분해효소는 바이러스 다기능단백질 상의 4개 부위의 절단을 담당한다. NS3-NS4A 절단은 자가촉매성으로 시스(cis)상태에서 일어난다. 남아있는 세 개의 가수분해, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, 및 NS5A-NS5B는 모두 트랜스 상태에서 일어난다. NS3은 구조적으로 카이모트립신-유사 단백질분해효소로 분류되는 세린 단백질분해효소이다. NS 세린 단백질분해효소는 그 자체로 단백질분해 활성을 갖지 만, HCV 단백질분해효소는 다기능단백질의 절단과 관련하여서는 효과적인 효소가 아니다. NS4A 단백질 중앙의 소수성 부위가 상기 효소의 향상에 필요하다는 것이 알려졌다. NS3 단백질의 NS4A와의 복합체 형성은 모든 부위에서의 단백질분해 효능을 향상시켜, 상기 절단과정에 필요한 것으로 보인다.

항바이러스제의 개발을 위한 일반적 전략은 바이러스에 의해 코딩되는, NS3를 포함하는, 바이러스의 복제에 필수적인 효소를 불활성화하는 것이다. 현재 NS3 단백질분해효소 억제제의 발견을 향한 노력은 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status 및 Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1,867-881 (2002))에 그 개요가 기재되어 있다. HCV 단백질분해효소 억제제의 합성을 기술하는 다른 특허문헌은 하기와 같다: WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); 및 US2002/0037998 (2002).

발명의 요약

본 발명은 신규한 거대고리 화합물 및 상기 거대고리 화합물로 C형 간염의 치료가 필요한 대상체의 C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구물질을 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 구현예로서, 하기 일반식 (I) 및 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

상기 각각의 일반식 (I) 및 (II)에서,

A는 독립적으로 수소; -(C=O)-O-R₁, -(C=O)-R₂, -C(=O)-NH-R₂, -C(=S)-NH-R₂, 및 -S(O)₂-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

G는 독립적으로 -OH, -O-(C₁-C₁₂ 알킬), -NHS(O)₂-R₁, -(C=O)-R₂; -(C=O)-O-R₁, 및 -(C=O)-NH-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

L은 부재하거나, 또는 독립적으로 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, 및 -CF₂CH₂-로 이루어진 군에서 선택되고,

X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 환형 모이어티를 형성하고,

W는 부재하거나, 또는 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, -C(O)NR₁-, 및 -NR₁-으로 이루어진 군에서 선택되고,

Z는 독립적으로 수소; -CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH₂, -N₃, 할로겐, -R₄, -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -NH-N=CH(R₁)으로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₁은 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 치환된 C₁-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 알키닐, 치환된 C₁-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₂는 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 치환된 C₁-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 알키닐, 치환된 C₁-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₄ 서로 독립적으로,

(i) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자(heteroatom)를 포함하는 -C₁-C₆ 알킬;

(ii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알케닐; 및

(iii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,

j = 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,

m = 0, 1, 또는 2이며,

s = 0, 1 또는 2임.

발명의 상세한 설명

일면으로서, 본 발명은 위에서 설명한 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 일면으로서, 본 발명은 위에서 설명한 바와 같은 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 대표적인 화합물로서는 하기 화합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다:

하기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물:

상기 일반식 (III)에서, 각각의 R₇ 및 R₈은 R₄로부터 선택됨; 및

하기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물:

상기 일반식 (IV)에서, 각각의 R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 R₄로부터 선택됨;

상기 일반식 (I), (II), (III), 또는 (IV)로 표시되는 화합물 (단, W가 부재하고, Z는 티오페닐임);

상기 일반식 (I), (II), (III), 또는 (IV)로 표시되는 화합물 (단, W는 -CH=CH-이고, Z는 티오페닐임);

상기 일반식 (I), (III), 또는 (IV)로 표시되는 화합물 (단, L은 부재하고, 각각의 R₅ 및 R₆는 수소이고, j=3, m=1, 및 s=1임);

또한, 본 발명에 따른 대표적인 화합물로서는 하기 화합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다:

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재(不在)하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일, j= 3, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-(포름아미도)-티아졸-4-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 에틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-메톡시페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-에톡시페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 5-브로모티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-피리드-3-일 에틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 3,4-디메톡시-페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-티오펜-2-일 에틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 인돌-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-인돌-3-일 메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 퓨란-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-벤조이미다졸-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-이미다졸-2-일 메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OEt이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 클로로이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-3-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-피리드-3-일 아세틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -NH-이고, Z= 프로파르길이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -N(에틸)-이고, Z= 벤질이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -NH-이고, Z= 피리드-3-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 테트라졸릴이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 모르폴리노이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -O-이고, Z= 티오펜-3-일-메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OEt이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로부틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로헥실임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹=

임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹=

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-NH-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=S)-NH-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -S(O)₂-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -O-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -NH-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -NHS(O)₂-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-O-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-NH-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -(C=O)CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -CH(CH₃)CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -O-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S(O)-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S(O)₂이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -SCH₂CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= CF₂CH₂이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆ = 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -CHFCH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆ = 수소인 화합물; 및

상기 일반식 (II)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆ = 수소인 화합물.

본 발명은 하기 일반식 (V)로 표시되는 추가적인 화합물을 제공한다:

상기 일반식 (V)에서, 각각의 A 및 B는 A-매트릭스 및 B-매트릭스 표에서와 동일하게 정의됨. 상기 일반식 (V)로 표시되는 코어 고리 구조체 상에 존재하는 치환체 (단, 1개의 A 치환체는 A-매트릭스 중에서 선택되고, 1개의 B 치환체는 B-매트릭스 중에서 선택됨)는 다음의 A-매트릭스 및 B-매트릭스 표에 나타낸 바와 같다. A-매트릭스 및 B-매트릭스에서 각각 임의의 원소를 선택하여 얻어지는 화합물은 상기 일반식 (V)로 표시되는 A,B-치환된 거대고리 화합물이다. 예를 들면, A가 A-매트릭스에서 선택되는 원소 101이고, B가 B-매트릭스에서 선택되는 원소 301인 경우, 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물로서, 101301의 번호로 매겨지는 화합물이 얻어진다.

따라서, 본 발명은 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물 (단, A는 A-매트릭스 내의 임의의 원소이고, B는 B-매트릭스 내의 임의의 원소임), 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

상기 화합물을 예시하면, 하기 번호의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 101301; 101358; 101306; 101302; 101322; 101311; 101325; 101303; 103304; 101326; 101327; 101330; 101331; 101332; 101335; 101336; 101348; 101340; 101334; 101348; 101359; 101328; 101360; 101361; 101362; 101329; 105301; 123301; 112301; 124301; 109301; 122301; 111301; 114301; 107301; 104301; 101324; 101304; 101355; 101356; 101307; 101357; 101347; 101352; 110301; 101364; 101308; 101309; 128301; 124301; 113301; 143301; 115301; 101367; 101368; 101323; 101317; 108301; 101318; 101319; 101351; 101353; 101349; 118301; 120301; 101333; 101320; 101321; 129301; 121301; 117301; 123352; 101347; 101350; 107365; 101313; 145301; 101366; 101354; 101343; 101314; 101339; 101341; 107341; 114341; 106301; 144301; 126301; 127301; 130301; 116301; 102301; 140301; 141301; 139301; 138301; 142301; 137301; 135301; 134301; 133301; 131301; 132301; 136301; 101345; 101344; 101342; 105316; 107316; 101315; 101346; 101337; 116365; 및 101338.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 그 밖의 항-HCV제를 더 포함할 수 있다. 이러한 항-HCV제를 예시하면, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린(ribavirin), 및 아만타딘(amantadine)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 항-HCV제와 관련하여 보다 상세한 설명은, 본 발명의 참조 문헌으로서 그 전문이 본 명세서에 병합되어 있는 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); 및 US2002/0037998 (2002)를 참조할 수 있다.

또한, 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 그 밖의 HCV 단백질분해효소 억제제를 더 포함할 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면 본 발명의 약학적 조성물은, HCV 생활 주기에 있어서 헬리케이즈(helicase), 중합효소(polymerase), 금속단백질분해효소(metalloprotease), 및 (IRES: internal ribosome entry site)가 포함되나 이에 제한되지 않는 억제제로서를 더 포함한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, C형 간염 감염의 치료가 필요한 대상체의 치료 방법으로서, 항-HCV 바이러스에 유효한 양 또는 억제량의 본 발명의 약학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 생물학적 샘플의 치료 방법으로서, 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

다른 일면으로, 본 발명은 전술한 합성 수단을 이용하여, 전술한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

용어 정의

본 발명을 설명하는 데 사용된 용어들의 정의는 다음과 같다. 별도의 언급이 없는 한, 명세서 및 청구의 범위에 걸쳐서 각 용어들의 정의는 개별적인 용어, 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 적용된다.

먼저, 본 명세서에서 사용된 각각의 용어 "C₁-C₃ 알킬", " C₁-C₆ 알킬", 및 "C₁-C₁₂ 알킬"은, 각각 1개 내지 3개, 1개 내지 6개, 및 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 C₁-C₃ 알킬 라디칼을 예시하면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필 라디칼을 들 수 있고; 상기 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 예시하면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 및 n-헥실 라디칼을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며; 상기 C₁-C₁₂ 알킬 라디칼을 예시하면, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

치환된 알킬이란, "C₂-C₁₂ 알킬" 또는 "C₁-C₆ 알킬"기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, C(O)H, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬(halo alkyl), C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오(thio), 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 "C₂-C₁₂ 알킬" 또는 "C₁-C₆ 알킬"기를 의미한다.

그리고, 각각의 용어 "C₂-C₁₂ 알케닐" 및 "C₂-C₆ 알케닐"이란, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 각각의 2개 내지 12개, 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 모이어티로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유래된 1가의 기를 의미한다. 상기 알케닐 기를 예시하면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 명세서에서 "치환된 알케닐"이란, "C₂-C₁₂ 알케닐" 또는 "C₂-C₆ 알케닐"기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 "C₂-C₁₂ 알케닐" 또는 "C₁-C₆ 알케닐"기를 의미한다.

그리고, 용어 "C₂-C₁₂ 알키닐" 또는 "C₂-C₆ 알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 각각의 2개 내지 12개, 및 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 모이어티로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유래된 1가의 기를 의미한다. 이러한 알키닐을 예시하면, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

아울러, "치환된 알키닐"이란, "C₂-C₁₂ 알키닐" 또는 "C₁-C₆ 알키닐"기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 "C₂-C₁₂ 알키닐" 또는 "C₁-C₆ 알키닐"기를 의미한다.

또한, 본 명세서에 사용된 "C₁-C₆ 알콕시"란, 위에서 정의한 바와 같은 C₁-C₆ 알킬기로서, 산소 원자를 통해 모체 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 결합된 알킬기를 의미한다. 상기 C₁-C₆ 알콕시를 예시하면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, 및 n-헥속시(n-hexoxy)를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

아울러, 본 명세서에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은, 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택되는 원자를 의미한다.

그리고, "아릴"은, 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 탄소고리 시스템을 의미하며, 이러한 아릴을 예시하면, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, "치환된 아릴"이란, 위에서 정의한 바와 같은 아릴기로서, 상기 아릴기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 아릴기를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴알킬"은, 아릴 고리에 결합된 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₆ 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 아릴알킬을 예시하면, 벤질, 펜에틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 용어 "치환된 아릴알킬"이란, 위에서 정의한 바와 같은 아릴알킬기로서, 상기 아릴알킬기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, NHC(O)H, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 아릴알킬기를 의미한다.

아울러, "헤테로아릴"이란, 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 라디칼 또는 고리로서, 상기 고리 원자 중 하나는 S, O, 및 N로 이루어진 군에서 선택되고; 0개, 1개, 또는 2개의 고리 원자는 독립적으로, S, O, 및 N으로 이루어진 군에서 선택되는 추가적인 헤테로 원자이고; 그 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이러한 헤테로아릴을 예시하면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사디아졸릴, 티오페닐, 퓨라닐(furanyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"이란, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기로서, 상기 아릴알킬기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.

또한, "C₃-C₁₂사이클로알킬"이란, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 탄소고리 화합물로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유래된 1가의 기를 의미한다. 이러한 C₃-C₁₂사이클로알킬을 예시하면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1]헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2]옥틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

아울러, "치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬"이란, 위에서 정의한 바와 같은 C₃-C₁₂ 사이클로알킬기로서, 상기 C₃-C₁₂ 사이클로알킬기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬기를 의미한다.

그리고, 용어 "헤테로사이클로알킬"이란, 비(非)방향족 5원환(5-membered ring), 6원환 또는 7원환, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기가 융합된 시스템(fused system)으로서, 여기서 (i) 각각의 고리는 독립적으로, 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, (ii) 각각의 5원환은 0개 내지 1개의 이중 결합을 가지고, 각각의 6원환은 0개 내지 2개의 이중 결합을 가지고, (iii) 상기 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, (iv) 상기 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4급화(quaternization)될 수 있으며, (v) 전술한 고리 중 임의의 고리는 벤젠 고리와 융합될 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬기를 예시하면, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl)을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 용어 "치환된 헤테로사이클로알킬"이란, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬기로서, 상기 헤테로사이클로알킬기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"이란, 헤테로아릴 고리에 결합된 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₆ 알킬 잔기를 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬을 예시하면, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"이란, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴알킬기로서, 상기 헤테로아릴알킬기 상에 존재하는 1개, 2개, 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)H, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)H, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C₁-C₆-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C₁-C₆-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, C₁-C₆ 알킬, 할로 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 디-C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 치환된 헤테로아릴알킬기를 의미한다.

위에서와 같이 정의된 임의의 치환된 기 (예: 치환된 C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알케닐, 치환된 C₁-C₆ 알키닐, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬)는 다음의 적절한 치환체로 추가로 치환될 수 있다: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, 지방족 에테르, 방향족 에테르, 옥소, -NO₂, -CN, 할로겐으로 선택적으로 치환된 -C₁-C₁₂-알킬(예를 들면, 퍼할로알킬(perhaloalkyl)), 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂-알케닐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 -C₂-C₁₂-알키닐, -NH₂, 보호된 아미노, -NH-C₁-C₁₂-알킬, -NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C₁-C₁₂-알킬, -O-C₂-C₁₂-알케닐, -O-C₂-C₁₂-알키닐, -O-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)H, -C(O)-C₁-C₁₂-알킬, -C(O)- C₂-C₁₂-알케닐, -C(O)- C₂-C₁₂-알키닐, -C(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-알킬, -CONH-C₂-C₁₂-알케닐, -CONH-C₂-C₁₂-알키닐, -CONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CO₂-C₁-C₁₂-알킬, -CO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -CO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -CO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -CO₂-아릴, -CO₂-헤테로아릴, -CO₂-헤테로사이클로알킬, -CO₂-C₁-C₁₂-알킬, -OCO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -OCO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -OCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로사이클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-알킬, -OCONH-C₂-C₁₂-알케닐, -OCONH-C₂-C₁₂-알키닐, -OCONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(O)-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO₂- C₁-C₁₂-알킬, -NHCO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -NHCO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -NHCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(O)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(S)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(NH)-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -C(NH)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -(NH)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂-알킬, -S(O)-C₂-C₁₂-알케닐, -S(O)-C₂-C₁₂-알키닐, -S(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-알킬, -SO₂NH-C₂-C₁₂-알케닐, -SO₂NH-C₂-C₁₂-알키닐, -SO₂NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHSO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -NHSO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -NHSO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C₃-C₁₂-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂-알킬, -S-C₂-C₁₂-알케닐, -S-C₂-C₁₂-알키닐, -S-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸. 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있다.

아울러, 본 발명에 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NH(C₁-C₁₂ 알킬) (단, C₁-C₁₂ 알킬은 위에서와 동일하게 정의됨)의 구조를 갖는 기를 의미한다.

또한, 용어 "디알킬아미노"는 -N(C₁-C₁₂ 알킬)₂ (단, C₁-C₁₂ 알킬은 위에서와 동일하게 정의됨)의 구조를 갖는 기를 의미한다. 상기 디알킬아미노를 예시하면, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

아울러, 용어 "디아릴아미노"는 -N(아릴)₂ 또는 -N(치환된 아릴)₂ (단, 치환된 아릴은 위에서와 동일하게 정의됨)의 구조를 갖는 기를 의미한다. 상기 디아릴아미노를 예시하면, N,N-디페닐아미노, N,N-디나프틸아미노, N,N-디(톨루에닐)아미노 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

그리고, 용어 "디헤테로아릴아미노"는 -N(헤테로아릴)₂ 또는 -N(치환된 헤테로아릴)₂ (단, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 위에서와 동일하게 정의됨)의 구조를 갖는 기를 의미한다. 상기 디헤테로아릴아미노를 예시하면, N,N-디퓨라닐아미노, N,N-디티아졸리디닐아미노, N,N-디(이미다졸)아미노 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 센터(asymmetric center)를 포함하며, 이로써, 거울상 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 및 아미노산에서의 (R)- 또는 (S)- , 또는 (D)- 또는 (L)- 이성질체와 같은, 실제의 입체화학 분야에서 정의될 수 있는 그 밖의 입체이성질체가 얻어진다. 본 발명은 라세미 형태, 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 얻어질 수 있는 모든 이성질체를 포함한다. 광학 이성질체는 위에서 설명한 과정에 따라서 광학 활성이 있는 각각의 전구체로부터, 또는 라세미 화합물을 분할함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에서 분해 공정은 분해제의 존재 하에, 크로마토그래피 또는 반복적인 결정화에 의해, 또는 동 기술 분야의 당업자들에게 알려진 기법을 조합하여 수행될 수 있다. 분해와 관련하여 상세한 설명은 하기 문헌을 참조한다: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 또는 그 외의 기하학적 비대칭성을 갖는 센터를 포함하는 경우, 별도의 언급이 없는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것으로 간주된다. 아울러, 상기 화합물은 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 간주된다. 그리고, 본 발명에서 표시되는 탄소-탄소 이중 결합의 형태는 편의상 선택되는 것일 뿐으로, 본문에서 특정 형태를 나타내는 것이라는 언급이 없다면, 상기 탄소-탄소 이중 결합은 특정 형태를 나타내는 것이 아니다. 따라서, 본 명세서에서 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트란스, 또는 이들이 임의의 분율로 혼합된 혼합형일 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상체"란, 포유류를 의미한다. 따라서, 이러한 대상체를 예시하면, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지, 또는 기니아피그 등을 들 수 있다. 상기 대상체는 인간인 것이 바람직하다. 상기 대상체가 인간인 경우에는 상기 대상체를 환자라 칭한다.

또한, 본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 본 발명의 제조 방법에 의해 생성된 화합물의 염으로서, 적절한 의학적 판단 범위 내에서 바람직하지 않은 독성, 자극성, 알레르기 반응 등을 수반하지 않으면서, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적절하고, 적절한 유익/유해 비율을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 동 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 상기 약학적으로 허용 가능한 염에 관해 기재된 하기 문헌을 참조할 수 있다: S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). 이러한 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 중에 그대로 제조되거나, 또는 유리 염기 작용기를 적절한 유기 산과 반응시킴으로써 개별 화합물로서 얻어질 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 예시하면, 비독성 산 부가염을 들 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 이러한 비독성 산 부가염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산), 또는 유기산(예: 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산)으로 생성되는 아미노기의 염, 또는 이온 교환과 가은 동 기술 분야에서 사용되는 기타 방법에 의해 생성된 염이다. 그 밖의 약학적으로 허용 가능한 염을 예시하면, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트(bisulfate), 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 퓨마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트(oleate), 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 밸러레이트(valerate) 염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않느다. 또한, 대표적인 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 예시하면, 소듐염, 리튬염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 비독성 암모늄; 4급 암모늄; 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C₁-C₆ 알킬, 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온(counterion)을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

또한, 본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 에스테르"란, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 화합물의 에스테르로서, 체내에서 가수분해되는 성질을 가지며, 인체 내에서 쉽게 분해됨으로써, 모체 화합물 또는 그의 염으로부터 분리되는 에스테르를 포함한다. 적절한 에스테르기를 예시하면, 약학적으로 허용 가능한 지방족 카르복시산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산, 및 알칸디오산(alkanedioic acid) (단, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐)을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 에스테르를 예시하면, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 및 에틸숙시네이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

아울러, 본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 전구약물"이란, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조딘 화합물의 전구약물을 칭하는 것으로서, 적절한 의학적 판단 범위 내에서 바람직하지 않은 독성, 자극성, 알레르기 반응 등을 수반하지 않으면서, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적절하고, 적절한 유익/유해 비율을 가지며, 의도한 용도에 유효하게 이용되는 전구약물, 및 양쪽성이온(zwitterion) 형태의 전구약물, 그리고 경우에 따라서는 본 발명의 화합물 형태의 전구약물을 의미한다. 상기 "전구약물"이란, 체내의 대사 수단(예: 가수분해)에 의해, 위에서 설명한 일반식으로 표시되는 화합물을 형성하도록 전환 가능한 화합물을 의미한다. 다양한 제형의 전구약물이 동 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)에 기재된 것을 들 수 있다.

본 발명에 기재된 치환체 및 변형체의 조합은 안정환 화합물을 형성하는 것들로 제한된다. 여기서, "안정한 화합물"이란, 본 명세서에 기재된 목적(예를 들면, 대상체 치료용 또는 예방용, 투여용)을 위해 이용되는 충분히 오랜 기간 동안, 제조하기에 충분한 안정성을 가지며, 상기 화합물의 온전성을 유지하는 화합물 화합물을 칭한다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리된 다음, 칼럼 크로마토그래피법, 고압 액체 크로마토그래피법, 또는 재결정화법에 의해 정제될 수 있다. 전문가라면 알 수 있는 바와 마찬가지로, 상기 일반식들로 표시되는 화합물의 합성 방법은 동 기술 분야의 당업자들이라면 분명하게 이해할 수 있다. 아울러, 원하는 화합물을 얻기 위해서, 다양한 합성 단계를 교대로 또는 일정 순서에 따라 수행할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 용매, 온도, 반응 시간 등은 설명하기 위한 것일 뿐, 동 기술 분야의 당업자들이라면, 반응 조건을 다양하게 변화시킴으로써 원하는 본 발명의 브릿지화 거대고리형 생성물을 제조할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물을 합성하기에 유용한 합성 화학의 전환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)는 동 기술 분야에 공지되어 있으며, 그 예로서, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)에 기재된 것을 들 수 있다.

선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위해서 전술한 임의의 합성 방법을 통해 다양한 기능을 부가시킴으로써, 본 발명의 화합물을 개질시킬 수 있다. 이 같은 개질 방법은 동 기술 분야에 공지되어 있으며, 상기 개질 방법으로서는 주어진 생물 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투성 향상, 경구 투여에 의한 이용률 향상, 주사 투여를 위한 용해도의 향상, 대사율 변화, 및 배출 속도의 변화 방법이 포함된다.

약학적 조성물

본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier)와 함께 제제화된 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 캐리어"란, 비독성, 비활성의 고체, 반고체(semi-solid), 또는 액상 필터, 희석제, 캡슐화 물질(encapsulating material) 또는 임의의 타입의 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 캐리어로서 제공될 수 있는 물질을 예시하면, 락토오스, 글루코오스, 및 슈크로오스와 같은 당; 옥수수 전분, 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 분말형 트라가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 오일, 예를 들면, 피넛 오일, 면실유, 홍화씨 오일, 참깨씨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두유; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠 비함유수(pyrogen-free water); 등장 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액, 아울러, 비독성의 상용 가능한 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있으며, 조제자의 판단에 따라서, 본 발명의 조성물에 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제, 및 항산화제를 더 첨가할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 인간 및 그 외의 동물에게, 경구, 직장내, 비경구, 수조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 또는 점적으로서), 볼에, 또는 경구 또는 비강내 분무 투여될 수 있다.

경구 투여 시의 액상 제형으로서는, 약학적으로 허용 가능한 에멀전, 미세에멀전, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르(elixir)가 포함된다. 상기 액상 제형은 전술한 활성 화합물 이외에도, 동 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 그 밖의 용매, 가용화제, 유화제, 이를테면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일(germ oil), 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨씨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르퓨릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 소르비탄(sorbitan)의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 상기 비활성 희석제 외에도, 본 발명의 경구용 조성물은 습윤화제, 유화제, 및 현탁제와 같은 아주반트(adjuvant), 감미제, 방향제, 향료를 더 포함할 수 있다.

주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤화제, 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 아울러, 상기 멸균 주사 가능한 제제는 비독성의 비경구 투여에 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액, 또는 에멀전, 예컨대, 1,3-부탄디올 용액일 수 있다. 허용 가능한 비히클(vehicle) 및 용매로서 본 발명에 이용될 수 있는 것을 예시하면, 물, 링거 용액(U.S.P.), 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 이 외에도, 통상적으로, 멸균된 비휘발성 오일(sterile fixed oils)이 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 전술한 바와 동일한 목적에서, 합성 모노글리세라이드 또는 합성 디글리세라이드를 비롯한, 상용 가능한 비휘발성 오일을 이용할 수 있다. 아울러, 상기 주사 가능한 제제에 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.

주사 가능한 제제는, 예를 들면, 세균 포집 필터를 통해 여과시킴으로써, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질에 배합시킴으로써, 멸균될 수 있다.

약물의 효능을 연장시키기 위해서는 종종, 피하 또는 근육내 주사에 의한 약물의 흡수 속도를 늦추는 것이 바람직한 경우가 있다. 즉, 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용함으로써, 약물의 효능을 연장시킬 수 있다. 전술한 경우, 약물 흡수 속도는 약물의 용해 속도, 다시 말하면, 결정의 크기와 결정형에 따라 좌우된다. 약물의 효능을 연장시키는 다른 방법으로서, 약물을 유성 비히클에 용해 또는 현탁시켜, 비경구 투여용 약물 제형의 흡수 속도를 늦추는 것을 들 수 있다. 주사 가능한 디포우(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 내에 상기 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조된다. 상기 약물 대 폴리머의 비, 및 사용된 특정 폴리머의 속성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 그 밖의 생분해성 폴리머를 예시하면, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 상기 디포우 주사 제제는 약물을 체조직과 혼화성이 있는 리포좀 또는 미세에멀전 내에 봉입시킴으로써 제조될 수 있다.

직장 또는 질에 투여하기 위한 조성물로는 좌약이 바람직한데, 이것은 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형체 또는 캐리어와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물도 락토오스 즉 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충전재로서 활용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 전술한 부형제를 하나 이상 함유한 마이크로 캡슐 형태로 되어 있을 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제(丸劑) 및 과립 등의 고체 투여 형태는 장용 코팅(enteric coating), 방출 제어 코팅, 및 기타 약제학적 제형 기술분야에 잘 알려진 코팅과 같은 코팅과 외피를 구비하여 제조될 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 슈크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 상기 투여 형태는 또한, 통상 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 이외에, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 정제 윤활제 및 기 타 정제 보조제 등의 추가 물질을 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 선택적으로 유백제를 함유할 수도 있고, 활성 성분만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로는 지연 방식으로 방출하는 조성으로 되어 있을 수도 있다. 사용할 수 있는 매립 조성물의 예로는 폴리머 물질 및 왁스를 들 수 있다.

본 발명의 화합물을 국소적 또는 경피적으로 투여하기 위한 투여 형태로는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치 등이 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안약 제형, 점이제, 안약 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.

연고제, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물에 부가하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산(silic acid), 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 부가하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 분사제(propellant)를 함유할 수 있다.

경피용 패치는 체내에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적 이점을 가진다. 그러한 투여 형태는 적절한 매질 중에 상기 화합물을 용해하거나 분배하여 제조할 수 있다. 피부를 통과하는 상기 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 흡수 증강제도 사용할 수 있다. 유동 속도는 속도 제어막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 젤 내에 상기 화합물을 분산시킴으로써 제어할 수 있다.

항바이러스 활성

본 발명의 화합물의 억제량 또는 투여량은 약 0.1mg/Kg 내지 약 500mg/Kg, 또는 약 1mg/Kg 내지 약 50mg/Kg 범위일 수 있다. 억제량 또는 투여량은 또한 투여 경로 및 다른 제제와 공동 사용의 가능성에 따라 달라지게 된다.

본 발명의 치료 방법에 따르면, 바이러스 감염은 인간 또는 하급 포유류와 같은 대상에 있어서, 원하는 결과를 얻는 데 필요한 양으로, 또한 그러한 시간 동안, 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스에 유효한 양 또는 억제량을 대상에 투여함으로써 치료 또는 예방된다. 본 발명의 또 다른 방법은 원하는 결과를 얻는 데 필요한 양으로, 또한 그러한 시간 동안, 본 발명의 화합물의 억제량으로 생물학적 샘플을 치료하는 것이다.

여기서 언급하는 본 발명의 화합물의 "항-C형 간염 바이러스에 유효한 양"이라 함은, 생물학적 샘플 또는 대상에 있어서 바이러스 부하(viral load)를 감소시키기 위한 상기 화합물의 충분량을 의미한다. 의료 분야에서 익히 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스에 유효한 양은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적 유익/유해 비율에 있을 것이다.

본 발명의 화합물의 "억제량"이라 함은, 생물학적 샘플 또는 대상에 있어서 C형 간염 바이러스 부하를 감소시키는 데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 상기 억제량이 대상에 투여될 때, 의사에 의해 결정된 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적 유익/유해 비율일 것으로 이해된다. 여기서 언급하는 "생물학적 샘플(들)"이라 함은, 대상에 투여하고자 의도된 생물학적 유래의 물질을 의미한다. 생물학적 샘플의 예로는, 한정되지는 않지만, 혈장, 혈소판, 적혈구의 소집단 등과 같은 혈액과 그 성분; 신장, 간, 심장, 폐 등과 같은 기관; 정자와 난자; 골수와 그 성분; 또는 줄기 세포 등이 포함된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 억제량에 생물학적 샘플을 접촉시킴으로써 생물학적 샘플을 처리하는 방법이다.

대상의 상태가 호전되면, 필요할 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 계속해서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 두 가지 모두를 증상의 함수로서, 증상이 소망 수준으로 경감되었을 때 호전된 상태가 유지되고 치료를 중지해야 하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 대상은 질환 증상이 조금이라도 재발되면 장기적 관점에서 중간 치료 과정을 필요로 할 수 있다.

그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정하게 됨을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적 억제 투여량은 다음과 같은 것을 포함하는 여러 가지 인자에 의존할 것이다: 치료되는 장애 및 그러한 장애의 심한 정도; 사용하는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 및 환자의 식이요법; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료의 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용하는 약물; 및 의료 분야에서 잘 알려진 유사한 인자들.

단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 대상에게 투여되는 본 발명의 화합물의 일일당 억제제의 총량은, 예를 들면 체중 1kg당 0.01∼50mg, 또는 더 보편적으로는 0.1∼25mg의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기 일일 투여량을 충족하기 위한 양 또는 그의 약수(submultiple) 해당량을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 섭생은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다중 투여로 1일당 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg을 투여하는 단계를 포함한다.

달리 한정하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 알려져 있는 의미에 준한다. 본원에 언급된 모든 출판물, 특허, 공개된 특허출원, 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로서 본원에 포함된다.

약어

스킴 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:

ACN: 아세토니트릴;

BME: 2-메르캅토에탄올;

BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

COD: 사이클로옥타디엔;

DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드;

DABCYL: 6-(N-4'-카르복시-4-(디메틸아미노)아조벤젠)-아미노헥실-1-O-(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)-포스포르아미다이트;

DCM: 디클로로메탄;

DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트;

DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드;

DIEA: 디이소프로필 에틸아민;

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘;

DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르;

DMEM: Dulbecco's Modified Eagles Media;

DMF: N,N-디메틸 포름아미드;

DMSO: 디메틸설폭사이드;

DUPHOS:

;

EDANS: 5-(2-아미노-에틸아미노)-나프탈렌-1-설폰산;

EDCI 또는 EDC: 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드;

EtOAc: 에틸 아세테이트;

HATU: O (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N"-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트;

Hoveyda's Cat.: 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II);

KHMDS: 포타슘 비스(트리메틸실릴) 아미드;

Ms: 메실(mesyl);

NMM: N-4-메틸모르폴린

PyBrOP: 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

Ph: 페닐;

RCM: 고리 형성 반응(ring closure metathesis);

RT: 역전사(reverse transcription);

RT-PCR: 역전사-중합효소연쇄반응(reverse transcription-polymerase chain reaction);

TEA: 트리에틸 아민;

TFA: 트리플루오로아세트산;

THF: 테트라하이드로퓨란;

TLC: 박막 크로마토그래피;

TPP 또는 PPh₃: 트리페닐포스핀;

tBOC 또는 Boc: tert-부틸옥시 카르보닐; 및

Xantphos: 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐.

합성 방법

이하, 본 발명에 따른 제조 방법이 도시된 하기 합성 스킴(scheme)을 참조하여, 본 발명의 화합물 및 제조 방법에 대해 설명한다.

(스킴 1)

통상의 중간 생성물 If로부터 모든 퀴녹살린 유도체를 제조하였다. 화합물( 1 -6)의 합성 과정은 스킴 1에 도시된 바와 같다. 먼저, 상업적으로 입수 가능한 boc-하이드록시프롤린( 1 -1)을 디옥산 중에서 HCl로 처리한 다음, HATU를 이용하여 산( 1 -2)과 결합시킴으로써, 중간생성물( 1 -3)이 생성된다. 상기 ( 1 -2) 대신, 말단 알켄을 포함하는 그 밖의 아미노산 유도체를 이용함으로써, 각종 거대고리형 구조체를 얻을 수 있다 (보다 상세하게는 WO/0059929 참조). LiOH로 상기 ( 1 -3)을 가수분해한 다음, 사이클로프로필 아민( 1 -4)과 또 다른 펩타이드 결합을 형성함으로써, 트리-펩타이드( 1 -5)가 얻어진다. 끝으로, 루테늄계 촉매를 이용한 고리 형성 반응에 의해 수행함으로써, 바람직한 키 중간생성물(key intermediate)( 1 -6)이 생성된다 (고리 형성 반응에 대한 보다 상세한 설명으로서는 다음의 문헌을 참조: Grubbs et al., Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446; Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Trnka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; and Hoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945).

(스킴 2)

각각 서로 다른 몇 가지 합성 경로에 따라, 본 발명의 퀴녹살린 유사체를 제조하였다. 상기 스킴 2에 도시한 바와 같은 가장 간단한 방법에 따르면, 화합물 2 -1 - 2 -5를 포함하나 이에 제한되지 않는 유사체로서, 상업적으로 입수 가능한 1H-퀴녹살린-2-온 유사체와, 상기 키 중간생성물 1 -6을 미쓰노부(Mistonobu) 반응 조건 하에서 축합시킨 다음, LiOH로 가수분해시킨다. 공지된 문헌에 따르면, 미쓰노부 생성물은 1번 위치의 질소에서 생성되지만, 카르보닐기의 탄소에서 결합에 의해 화합물 2 -2가 생성된다. 예상 밖의 생성물인 옥소 미쓰노부 부가 생성물의 확인 및 특성에 대한 상세한 논의는 실시예에 기재된 바와 같다. 미쓰노부 반응에 대한 상세한 설명으로서, O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162 (1983); D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164 (1996); 및 J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283 (1997)를 참조할 수 있다.

(스킴 3)

실온의 무수 메탄올 중에서, 상기 일반식 ( 3 -1)로 표시되는 페닐 디아민, 및 상기 일반식 ( 3 -2)로 표시되는 케토산 또는 케토에스테르를 이용하여 일반식 ( 3 -3)으로 표시되는 다양한 퀴녹살린 유도체를 제조하였으며, 여기서, R₄는 위에서와 동일하게 정의된다 (상기 반응에 대한 보다 상세한 설명으로서는 다음 문헌을 참조: Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133). 상기 일반식 ( 3 -3)으로 표시되는 퀴녹살린 유도체를 제조하기에 적절한 페닐 디아민을 예시하면, 1,2-디아미노-4-니트로벤젠, o-페닐렌디아민, 3,4-디아미노톨루엔, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민, 메틸-3,4-디아미노벤조에이트, 벤조[1,3]디옥솔-5,6-디아민, 1,2-디아미노-4,5-메틸렌 디옥시벤젠, 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,2-벤젠디아민 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 그리고, 상기 스킴 3에 따른 반응에 적절한 케토산을 예시하면, 벤조일포름산, 페닐피루브산, 인돌-3-글리옥실산, 인돌-3-피루브산, 니트로페닐피루브산, (2-퓨릴)글리오실산 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 스킴 3에 따른 반응에 적절한 케토에스테르를 예시하면, 에틸 티오펜-2-글리옥실레이트, 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트, 에틸 2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴 글리옥실레이트, 에틸-2-아미노-4-티아졸릴 글리옥실레이트, 에틸-(5-브로모티엔-2-일)글리옥실레이트, 에틸-3-인돌릴글리옥실레이트, 에틸-2-메틸벤조일 포르메이트, 에틸-3-에틸벤조일 포르메이트, 에틸-4-시아노-2-옥소부티레이트, 메틸(1-메틸인돌릴)-3-글리옥실레이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

(스킴 4)

먼저, 4-메톡시-2-니트로 아닐린( 4 -1)과, 치환된 글리콜산( 4 -2) (여기서, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)의 아미드 커플링 반응으로 반응이 개시됨으로써, 화합물( 4 -3)을 얻은 다음, 6번 위치에서의 치환을 더 선호하는 입체선택적 방법에 따라, 일반식 ( 4 -4)로 표시되는 3,6-치환된 퀴녹살린-2-온을 제조하였다. 상기 3,6-치환된 퀴녹살린-2-온( 4 -4)은, 화합물( 4 -3)의 니트로를 촉매에 의해 환원시킨 다음, 상기 3,6-치환된 퀴녹살린-2-온( 4 -4)으로 축합시킴으로써 얻어진다. 상기 스킴 4에 따른 반응에서는 그 밖의 2-니트로아닐린을 이용하여, 다른 치환체를 도입할 수 있다. 상기 스킴 4에 따른 반응에 적절하게 이용되는 케토산을 예시하면, 벤조일포름산, 페닐피루브산, 인돌-3-글리콜산, 인돌-3-피루브산, 니트로페닐피루브산, (2-퓨릴)글리콜산 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 스킴 4에 따른 반응에 적절하게 이용되는 2-니트로아닐린을 예시하면, 4-에톡시-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드, 4,5-디메틸-2-니트로아닐린, 4-플루오로-2-니트로아닐린, 4-클로로-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로메틸벤조에이트, 4-벤조일-2-니트로아닐린, 3-브로모-4-메톡시-2-니트로아닐린, 3'-아미노-4'-메틸-2-니트로아세토페논, 5-에톡시-4-플루오로-2-니트로아닐린, 4-브로모-2-니트로아닐린, 4-(트리플루오로메톡시)-2-니트로아닐린, 에틸-4-아미노-3-니트로벤조에이트, 4-브로모-2-메틸-6-니트로아닐린, 4-프로폭시-2-니트로아닐린, 5-(프로필티오)-2-니트로아닐린 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

(스킴 5)

A. 전술한 바와 같이, 상기 일반식 ( 3 -1)로 표시되는 페닐 디아민과 상기 옥살산 디에틸 에스테르( 5 -1)를 스킴 3에서와 유사한 조건 하에 반응시켜(Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133 참조), 1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온( 5 -2)을 얻은 다음, (1:40 DMF:톨루엔) 중에서 SOCl₂(1.37 당량)로 처리함으로써, 키 중간생성물인 3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온( 5 -3)을 얻는다(이에 관한 보다 상세한 설명으로서는, Loev et al, J. Med. Chem. (1985), 28, 363-366 참조).

B. 상기 키 중간생성물인 3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온( 5 -3)을 미쓰노부 반응 조건 하에 거대고리 전구체( 1 -6)에 첨가하였으며, 이 때, 예상됐던 1번 위치 질소보다는 카르보닐의 산소를 통해 첨가함으로써, 일반식 ( 5 -4)로 표시되는 거대고리 키 중간생성물이 제조되었다. 상기 중간생성물을 이용하여, 상기 퀴녹살린의 3번 위치에 다양한 치환체를 도입할 수 있다.

스즈키 커플링

Pd(PPh₃)₄, 및 CsCO₃의 존재 하에, DME 중에서 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 보론산을 이용하여 스즈키 커플링 반응시킴으로써, 일반식 ( 5 -5)로 표시되는 화합물(단, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)을 합성할 수 있다. 스즈키 커플링 반응에 관한 보다 상세한 설명으로서는 다음 문헌을 참조한다: A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 63, 419-422 (1991) 및 A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, 221-230 (1993). 상기 거대고리 키 화합물( 5 -5)을 생성하기 위한 스즈키 커플링 반응에 적절한 보론산을 예시하면, 2-브로모 티오펜, 페닐보론산, 5-브로모티오펜-3-보론산, 4-시아노페닐보론산, 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

소노가시라 반응(Sonogashira Reaction)

소노가시라 반응에 따라, 트리에틸아민, PdCl₂(PPh₃)₂, 및 CuI의 존재 하에, 90℃의 온도에서 거대고리 키 중간생성물 및 말단 알킨(alkyne)을 아세토니트릴 중에서 12시간 동안 반응시킴으로써, 일반식 ( 5 -6)로 표시되는 화합물 (단, R₁은 위에서와 동일하게 정의됨)을 합성할 수 있다. 상기 소노가시라 반응에 대한 보다 상세한 설명으로서는 다음 문헌을 참조한다: Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Chapters 2,4, 및 Sonogashira, Synthesis 1977, 777. 상기 거대고리 키 중간생성물( 5 -5)을 이용한 소노가시라 반응에 적절한 말단 알켄을 예시하면, 에티닐벤젠, 4-시아노-에티닐벤젠, 프로파르길벤젠 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

스틸 커플링(Stille Coupling)

Pd(PPh₃)₄의 존재 하에 디옥산 중에서, 일반식 ( 5 -4)로 표시되는 거대고리 키 중간생성물과 아릴 스탄난의 스틸 커플링 반응에 의해, 일반식 ( 5 -7)로 표시되는 화합물(단, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)을 합성할 수 있다. 스틸 커플링 반응에 대한 보다 상세한 설명으로서, 다음 문헌을 참조한다: J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-524 (1986), M. Pereyre et al., Tin in Organic Synthesis (Butterworths, Boston, 1987) pp 185-207 passim, 및 a review of synthetic applications in T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803-815. 상기 거대고리 키 중간생성물( 5 -4)과 함께 스틸 커플링 반응에 적절하게 이용되는 유기스탄난을 예시하면, 트리부틸틴 시아나이드, 알릴-트리-n-부틸틴, 2-트리부틸틴-피리딘, 2-트리-n-부틸틴 퓨란, 2-트리-n-부틸틴 티오펜, 2,3-디하이드론-5-(트리-n-부틸틴)벤조퓨란 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

(스킴 6)

거대고리 키 중간생성물인 3-클로로-퀴녹살리닐 ( 5 -4)을 이용하여, 상기 퀴녹살린 고리의 3번 위치에 3종류의 추가적인 치환체를 도입할 수 있다. 도입될 수 있는 여러 기들 중에서도, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 에테르, 및 티오-에테르가 바람직하다.

10 ml의 DMF 중에 거대고리 퀴녹살리닐 중간생성물 ( 5 -4)을 용해시켜 얻은 0.1M 용액에 K₂CO₃ (2 당량), 및 HNR₁R₄ (1.2 당량) 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 5∼12시간 동안 교반함으로써, 아미노 치환된 퀴녹살린 ( 6 -1) (단, R₁ 및 R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)이 얻어진다. 상기 반응에 적절한 아민을 예시하면, 에틸 아민, 2-페닐 에틸 아민, 사이클로헥실아민, 에틸메틸아민, 디이소프로필 아민, 벤질에틸 아민, 4-펜에틸 아민, 프로파르길 아민 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 전술한 반응 조건과 다른 반응 조건에 따라서, R₁이 수소이고, R₄가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인 아민을 이용하여, 상기 화합물 ( 6 -1)을 얻을 수 있다. 먼저, THF 중에 용해된 거대고리 퀴녹살리닐 중간생성물 ( 5 -4)의 0.1M 용액에 NaH (2 당량) 및 HNR₅R₆ (1.2 당량)을 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 5∼12시간 동안 교반함으로써, 아닐린 치환된 화합물( 6 -1)이 얻어진다. 상기 반응 조건에 적절한 아민을 예시하면, 아닐린, 4-메톡시 아닐린, 2-아미노-피리딘 등을 들 수 있다.

상기 퀴녹살린 고리의 2번 위치에 에테르를 도입하기 위해서는 먼저, DMF 중에 용해된 거대고리 퀴녹살리닐 중간생성물( 5 -4)의 0.1M 용액을, K₂CO₃ (2 당량) 및 HOR₄(1.2 당량) (단, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)로 처리한다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 5∼12시간 동안 교반함으로써, 도입하고자 하는 에테르 모이어티를 3번 위치에 도입할 수 있다. 상기 반응에 적절하게 이용되는 알코올을 예시하면, 에탄올, 프로판올, 이소부탄올, 트리플루오로메탄올, 페놀, 4-메톡시페놀, 피리딘-3-올 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 전술한 바와 동일한 방법을 통해 티오에테르를 도입할 수 있다.

(스킴 7)

일반식 ( 7 -2)로 표시되는 할로겐 치환된 퀴녹살린을 통해, 상기 퀴녹살린 고리의 벤조 부분 유도가 가능하다. 먼저, 브로모-치환된 페닐디아민 ( 7 -1)과 일반식 ( 3 -2)로 표시되는 디케토 화합물 (단, 각각의 W, Z, 및 R₃는 위에서와 동일하게 정의됨)을 무수 메탄올 중에서 전술한 바와 같이 반응시켜, 일반식 ( 7 -2)로 표시되는 퀴녹살린을 얻을 수 있다. 그런 다음, 상기 브로모-치환된 퀴녹살린 ( 7 -2)과 거대고리 전구체 ( 1 -6)를 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킴으로써, 중간생성물( 7 -3)을 얻는다. 얻어진 중간생성물 ( 7 -3)의 브로모 위치에서 스즈키 커플링 반응, 소노가시라 반응, 또는 스틸 커플링 반응을 수행한다. 각각의 스즈키 커플링 반응, 소노가시라 반응, 및 스틸 커플링 반응에 대해서는 위에서 기술한 참조 문헌을 참조할 수 있다. 부흐발트 반응(Buchwald reaction)에 의해서는 상기 아릴 브로마이드에서 1H-질소 헤테로사이클 외에도, 1차 아민 및 2차 아민으로의 치환이 일어난다. 상기 부흐발트 반응에 관한 보다 상세한 설명은 하기 문헌을 참조할 수 있다: J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067 (1998).

(스킴 8)

에틸 3,4-디아미노벤조에이트 ( 8 -1)와 상기 일반식 ( 8 -2)로 표시되는 옥소 아세트산 (단, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)의 축합 반응을 통해, 위에서 설명한 스킴 3에 따른 방법에서와 같이, 3-치환된 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 중간생성물( 8 -4)을 얻을 수 있다 (이에 관련한 보다 상세한 설명은 하기 문헌을 참조함: Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133). 상기 축합 반응에 의해 얻어진 에틸 에스테르 ( 8 -3)를 실온의 MeOH 중에서 LiOH로 가수분해시킴으로써, 카르복시산 중간생성물 ( 8 -4)이 얻어진다.

그런 다음, 얻어진 카르복시산 ( 8 -4)을 Weinreb의 아미드 ( 8 -5)를 첨가하여 처리한 다음, 각종 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 첨가하여 처리함으로써, 카르복시산 ( 8 -4)을 치환된 케톤 ( 8 -6)으로 전환시킬 수 있다 (Weinreb 아미드를 이용한 상기 반응에 관해서는, Weinreb et al. Tetrahedron Lett. 1977, 4171; 및 Weinreb et al, Synth. Commun. 1982, 12, 989를 참조함; 또한, B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^th ed., Longman, 1989를 참조함). 상기 첨가 반응은 불활성 용매 중에서, 통상적으로 저온에서 수행된다. 상기 반응에 적절하게 이용되는 용매를 예시하면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 헥산을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 용매로서 테트라하이드로퓨란, 또는 디에틸에테르를 이용한다. 상기 첨가 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

다른 구현예로서, 카르복시산( 8 -4)을 이용하여 상기 스킴 8에 나타낸 통상의 방법에 따라, 일반식 ( 8 -7)로 표시되는 다양한 아미드 (단, 각각의 R₁ 및 R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)를 제조할 수 있다. 상기 스킴 8에 나타낸 각종 퀴녹살린 2-온은 위에 기재된 미쓰노부 반응 조건 하에, 상기 거대고리 전구체에 추가적으로 커플링된다.

(스킴 9)

또한, 상기 스킴 9에 따라, 6-치환된 퀴녹살린-2-온 화합물을 제조할 수 있다.

A. 6-니트로의 환원 및 아미드 생성

3,4-디아미노니트로벤젠, 및 상기 일반식 ( 9 -2)로 표시되는 옥소 아세트산 (단, R₄ 는 위에서와 동일하게 정의됨)으로부터, 상기 스킴에 나타낸 반응을 통해서 6-니트로-1H-퀴녹살린-2-온 ( 9 -3)을 제조할 수 있다. 그런 다음, MeOH를 환류시키면서 H₂NNH₂ㆍH₂O와 Pd/C를 병용함으로써, 상기 6-니트로-1H-퀴녹살린-2-온 ( 9 -3)의 6번 위치에 존재하는 니트로기를 환원시킬 수 있다. 상기 환원 반응에 의해 6번 위치에 아민이 도입된 화합물 ( 9 -4)이 얻어지고, 상기 화합물 ( 9 -4)를 다양한 종류의 산 클로라이드로 처리함으로써, 상기 일반식 ( 9 -5)로 표시되는 다양한 아미드를 얻을 수 있다.

B. 벤질 알코올의 산화 반응 및 환원성 아미노화 반응

상기 스킴에 나타낸 바와 같이, 3,4-디아미노벤질 알코올과 일반식 ( 9 -2)로 표시되는 각종 옥소 아세트산(단, R₄는 위에서와 동일하게 정의됨)과의 축합 반응을 통해, 상기 일반식 ( 9 -7)로 표시되는 퀴녹살린-2-온을 제조할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 벤질 알코올( 9 -7)을 Swern 반응 조건 또는 그 밖의 산화 반응 조건 하에서 산화시킴으로써, 상기 일반식 ( 9 -8)로 표시되는 알데히드가 얻어진다. Swern 반응과 관련한 상세한 설명으로서는 하기 문헌을 참조한다: A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185 passim; T. T. Tidwell, Org. React. 39, 297-572 passim (1990). 또한, 기타 산화 반응 조건에 대해서는 하기 문헌을 참조한다: B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^th ed., Longman, 1989. 이어서, NaCNBH₃ 및 아세트산의 존재 하에, 1차 아민 또는 2차 아민을 이용한 환원성 아미노화 반응을 수행함으로써, 상기 일반식 ( 9 -9)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

(스킴 10)

전술한 거대고리형 퀴녹살리닐 화합물의 환원은, THF/MeOH/H₂O 중에 에틸 에스테르( 7 -4)를 용해하여 얻은 용액을 LiOHㆍH₂O로 처리함으로써, 해당 유리 산(free acid)를 얻는 단계를 포함한다.

본 명세서에 인용된, 인쇄 매체, 전자 매체, 컴퓨터로 판독 가능한 저장 매체 또는 그 외의 형태의 모든 문헌은 본 발명의 참조 문헌으로서, 요약, 기사, 저널, 공보, 텍스트, 조약, 인터넷 웹 사이트, 데이터베이스, 특허, 및 특허 공개를 포함하나 이에 제한되지 않는 그 전문이 본 명세서에 병합되어 있다.

실시예

이하, 하기 실시예를 통해 본 발명의 화합물 및 제조 방법을 보다 상세하게 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 제한되지 않는다. 동 기술 분야의 당업자들이라면, 화학적 구조, 치환체, 유도체, 조성물, 및/또는 방법 등에 있어서, 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형 및 변경이 가능하다.

실시예 1. 환형 펩타이드 전구체의 합성

1A. Boc-L-2-아미노-8-노넨산 1a (1.36 g, 5 mmol), 및 상업적으로 입수 가능한 cis-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르 1b (1.09 g, 6 mmol)이 15 ml의 DMF 중에 용해되어 있는 용액에, DIEA(4 ml, 4 당량), 및 HATU(4 g, 2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃의 온도에서 1시간 동안 커플링 반응시켰다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석시킨 후, 5% 시트르산 2x20 ml, 물 2x20 ml, 1M NaHCO₃ 4x20 ml, 및 염수 2x10 ml로 각각 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기 상(organic phase)을 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 증발시킨 다음, HPLC (머무름 시간(retention time)= 8.9분, 30∼70%, 90%B), 및 MS (실측값 421.37, M+Na⁺)에 의해 분석을 통해 확인된 디펩타이드 1c (1.91 g, 95.8%)가 얻어졌다.

1B. 15 mL의 디옥산, 및 15 mL의 1 N LiOH 수용액 중에 상기 디펩타이드 1c (1.91 g)를 용해시킨 다음, 실온에서 4시간 동안 가수분해 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화한 다음, 100 mL EtOAc로 추출한 후, 각각의 물 2x20 ml, 1M의 NaHCO₃ 2x20 ml, 및 염수 2x20 ml로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공 증발시킴으로써, 유리 카르복시산 화합물 1d (1.79 g, 97%)이 얻어졌으며, 얻어진 생성물은 더 정제하지 않고 다음 합성 단계에서 사용되었다.

1C. 전술한 바와 같이 얻은 유리 산(1.77, 4.64 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시켜 얻은 용액에, D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르 1e (0.95g, 5 mmol), DIEA (4 ml, 4eq.), 및 HATU (4g, 2eq)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 0℃의 온도에서 5시간 동안 커플링 반응을 수행하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 80 mL의 EtOAc로 희석시킨 후, 각각 5% 시트르산 2x20 ml, 물 2x20 ml, 1M NaHCO₃ 4x20 ml, 및 염수 brine 2x10 ml로 세척하였다. 얻어진 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 용리상(elution phase)으로서 헥산:EtOAc을 서로 다른 비율(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)로 이용하면서, 그 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용리 용매를 제거한 다음, 분리하여 얻은 생성물을 HPLC (머무름 시간= 11.43분) 및 MS (실측값 544.84, M+Na⁺)에 의해 분석한 결과, 오일 형태의 선형 트리펩타이드 1f인 것으로 확인되었다(1.59 g, 65.4%).

1D. 고리 형성 반응(RCM: Ring Closing Metathesis). 200 ml의 건조 DCM 중에 상기 선형 트리펩타이드 1f (1.51 g, 2.89 mmol)를 용해시켜 얻은 용액을 N₂ 버블링(bubbling)에 의해 산소를 제거하였다. 그런 다음, Hoveyda 1차 재생 촉매(5 mol% 당량)를 고체 형태로 첨가하였다. 얻어진 반응물을 N₂ 분위기 하에서 12시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증발시킨 다음, 용리상(elution phase)으로서 헥산:EtOAc을 서로 다른 비율(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)로 이용하면서, 그 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용리 용매를 제거한 다음, 분리하여 얻은 생성물을 HPLC (머무름 시간= 7.84분, 30∼70%, 90%B) 및 MS (실측값 516.28, M+Na⁺)에 의해 분석한 결과, 환형 펩타이드 전구체 1인 것으로 확인되었다. 상기 환형 전구체 1을 얻기 위해 사용된 상기 합성 방법에 대해서는 WO 00/059929 (2000)에 기재된 설명을 참조할 수 있다.

실시예 2. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임.

단계 2A.

THF 중에 용해된 거대고리 전구체 1와 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온 2a(1.1 당량)과 트리페닐포스핀(2 당량)의 냉각된 혼합물에, 0℃의 온도에서 DIAD(2 당량)를 적하 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분간 유지시킨 다음, 실온으로 온도를 증가시켰다. 그로부터 18시간 후에, 상기 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 잔류물을 60% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 청징한 오일인 2b를 얻었다(35 mg, 99%).

MS (실측값) : 704.4 (M+H).

H¹-NMR [CDCl₃, d (ppm)]: 8.6 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (brs, 1H), 6.0 (brt, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.3 (brd, 1H), 5.2 (t, 1H), 5.0 (m. 1H), 4.6 (brt, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.3 (brs, 9H), 1.2 (t, 3H).

단계 2B.

THF/MeOH/H₂O (2:1:0.5) 중에 화합물 2b 및 리튬 하이드록사이드(10 당량)를 용해시켜 얻은 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 증발시킨 다음, 얻어진 잔류물을 pH ~5로 산화시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척한 다음, 건조시킨 후(MgSO₄), 여과 및 진공 농축시킴으로써, 오일상 잔류물을 얻었으며, 얻어진 생성물을 2-10% 메탄올-클로로포름으로 용리하면서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(87%).

MS (실측값): 676.3

¹H-NMR [CD₃OD, d (ppm)]: 8.14 (1H), 7.96 (1H), 7.86 (1H), 7.65 (1H), 7.62 (1H), 7.59 (1H), 7.19 (1H), 6.07 (1H), 5.53 (1H), 5.52 (1H), 4.81 (1H), 4.75 (1H), 4.23 (1H), 4.12 (1H), 2.65-2.75 (2H), 2.52 (1H), 2.21 (1H), 1.97 (1H), 1.80 (1H), 1.62 (2H), 1.54 (1H), 1.47 (2H), 1.44 (2H), 1.41 (2H), 1.09 (9H).

¹³C-NMR [CD₃OD, d (ppm)]: 176.2, 174.1, 173.4, 156.0, 152.9, 141.0, 139.6, 138.9, 138.6, 131.5, 130.6, 130.0, 129.3, 128.1, 127.8, 127.1, 126.6, 78.6, 76.1, 59.8, 53.3, 52.3, 41.4, 34.5, 32.3, 30.0, 27.5, 27.4, 27.2 (3C), 26.1, 22.6, 22.4.

실시예 3. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-(포름아미도)-티아졸-4-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임.

단계 3A.

상업적으로 입수 가능한 4-메톡시-벤젠-1,2-디아민 3a (3.6 mmol) 및 (2-포르밀아미노-티아졸-4-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 3b (1 당량)를 에탄올(40 mL) 중에서 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 과량의 에탄올을 진공 증발시킨 다음, 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 둠으로써, 녹색을 띄는 노란색(greenish yellow) 분말인 화합물 3c를 얻었다.

MS (실측값): 303.1 (M+H).

H¹-NMR [DMSO-d, d (ppm)]: 8.7 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 3.8 (s, 3H).

단계 3B.

THF 중에 용해된 1, 퀴녹살린-2-온 3c (1.1 당량), 트리페닐포스핀 (2 당량)의 냉각된 혼합물에, 0℃의 온도에서 DIAD (2 당량)를 적하 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분간 유지시킨 다음, 실온으로 온도를 증가시켰다. 그로부터 18시간 후에, 상기 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 잔류물을 80∼100% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일 3d를 얻었다.

MS (Found): 778.5 (M+H).

단계 3C.

THF/MeOH/H₂O (2:1:0.5) 중에 화합물 3d 및 리튬 하이드록사이드(10 당량)를 용해시켜 얻은 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공 증발시킨 다음, 얻어진 잔류물을 pH ~5로 산화시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척한 다음, 건조시킨 후(MgSO₄), 여과 및 진공 농축시킨 다음, HPLC에 의해 정제함으로써, 고체 잔류물을 얻었다.

MS (실측값): 750.4 (M+H).

MS (실측값): 722.4 (M+H).

실시예 4. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 에틸, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-에틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 5. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 페닐, j= 3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-페닐-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 6. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-메톡시페닐, j=3, m=s= 1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 7. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-에톡시페닐, j= 3, m=s= 1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-(4-에톡시페닐)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 8. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 5-브로모티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 9. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-피리딜-3-일 에틸레닐, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-[2-(피리드-3-일)-비닐]-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 10. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 3,4-디메톡시-페닐, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 11. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-티오펜-2-일 에틸레닐, j= 3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

본 실시예의 표제 화합물은 3-[2-티오펜-2-일-비닐]-1H-퀴녹살린-2-온 및 실 시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 12. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, Z= 인돌-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

3-(1H-인돌-3-일)-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온을 제조하기 위해서는 먼저, 상업적으로 입수 가능한 페닐-1,2-디아민(3.6 mmol) 및 인돌-3-글리옥실산(1 당량)을 에탄올(40 mL) 중에서 가열시켜 5시간 동안 환류시킨다. 그런 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 과량의 에탄올을 진공에서 증발시킨 후, 그 잔류물을 2시간 동안 고진공 하에 둠으로써, 3-(1H-인돌-3-일)-1H-퀴녹살린-2-온이 얻어진다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링 반응

상기 표제 화합물은, 3-(1H-인돌-3-일)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 13. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1 H -인 돌-3-일 메틸, j=3, m=s=1, R ₅ =R ₆ = 수소임.

3-(1H-인돌-3-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온의 제조 반응에서는 페닐-1,2-디아민, 및 인돌-3-피루브산을 이용하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 3-(1H-인돌-3-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온이 생성된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링 반응

본 실시예의 표제 화합물은 3-(1H-인돌-3-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 14. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 퓨란-2-일, j=3, m=s=1, R ₅ =R ₆ = 수소임.

3-(퓨란-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온의 제조 반응에서는 페닐-1,2-디아민, 및 퓨란-2-일 글리옥실산을 이용하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수행함으로써, 3-(퓨란-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온이 생성된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링 반응

본 실시예의 표제 화합물은 3-(퓨란-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에 서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 15. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= tBOC, G= OH, L= 없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1 H -벤조이미다졸-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ = 수소임.

3-(1 H -벤조이미다졸-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해 페닐-1,2-디아민과 (1H-벤조이미다졸-2-일) 옥소-아세트산을 반응시켜 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온을 형성하여 제조된다.

매크로사이클에 대한 미쓰노부 커플링 반응

본 실시예의 표제 화합물은 -(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온 및 실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 16. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=1 H -이미다졸-2-일메틸, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해 페닐-1,2-디아민과 (1H-이미다졸-2-일메틸)옥소-아세트산을 반응시켜 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온을 형성하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제 화합물은 3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서 반응시킨 다음, 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원시킴으로써 제조된다.

실시예 17. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OEt, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=클로로, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해 페닐-1,2-디아민과 옥살산을 반응시켜 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온을 형성하여 제조된다. 이어서 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온을 2.5% DMF:톨루엔 용매 중에서 SOCl₂를 사용하여 130℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후 여과하고 농축하여 3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온을 조제품 형태로 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서 3-클로로-1H-퀴녹 살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 사용하여 제조된다.

실시예 18. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, Z=티오펜-3-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17의 표제 화합물의 혼합물(0.055mmol)에, 3-티오펜 보론산(0.28mmol), 탄산세슘(0.22mmol), 플루오르화칼륨 1수화물(0.44mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소로 두 번 플러싱한다. 이 혼합물에 DME를 첨가하고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(10mol%)을 첨가하기 전에, 상기 얻어진 용액을 질소로 다시 플러싱한다. 추가로 두 번의 질소 플러싱 후에, 상기 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 냉각한 다음, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. EtOAc층을 합치고 소금물로 한 번 더 세척하고, 건조(MgSO₄)한 다음 여과하고 진공 하에 농축한다. 잔류물은 20-40% EtOAc-헥산을 용리액으로 한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르 전구체를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 실시예 2에 설명된 바와 같이 LiOH 사용한 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 19. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=2-피리드-3-일 아세틸레닐, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 17로부터의 표제 화합물의 탈가스 용액(4mmol), 2-피 리드-3-일 아세틸렌(4mmol), 트리에틸아민 1ml 및 아세토니트릴 10ml를 PdCl₂(PPh₃)₂(0.2mmol)과 CuI(0.1mmol)를 반응시켜 제조한다. 얻어지는 반응 혼합물을 탈가스하고 실온에서 5분간 교반한다. 이어서, 반응물을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반한다. 계속해서, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 이어서, 상기 에틸 에스테르를 실시예 2에 설명된 바와 같이 LiOH 사용한 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 20. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17의 표제 화합물의 탈가스 용액(1mmol) 및 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일 스태네이트(2mmol)에 Pd(PPh₃)₄(10mol%)를 첨가한다. 혼합물을 질소로 2회 탈가스시키고 100℃로 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다, 이어서 상기 에틸 에스테르를 실시예 2에 설명된 바와 같이 LiOH 사용한 처리를 통해 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 21. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W=-NH-, Z=프로파르길, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 프로파르길아민(1.2당량)과 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 22. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W=-N(에틸)-, Z=벤질, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 벤질에틸아민(1.2당량)과 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 23. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이 들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W=-NH-, Z=피리드-3-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 3-아미노피리딘(1.2당량)과 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 24. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=테트라졸릴, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 테트라졸(1.2당량)과 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 25. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=모르폴리노, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 모르폴리노(1.2당량)와 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 26. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W=-O-, Z=티오펜-3-일-메틸, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 17로부터의 표제 화합물의 DMF 중의 0.1M 용액을 K₂CO₃(2당량)의 존재 하에 티오펜-3-일-메탄올(1.2당량)과 실온에서 5∼12시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 형성한다. 얻어지는 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO₃, 물, 소금물로 세척하고, 세척된 추출액을 진공 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 에틸 에스테르는 이어서 LiOH를 사용하는 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 27. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4-메톡시-벤젠-1,2-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 28. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 2-니트로 아미드 전구체는 DMF 중의 4-메톡시-2-니트로아닐린(1당량) 및 2-(티오펜-2-일)옥소아세트산(1당량)을 사용하여 DCC 존재 하에 실온 내지 80℃의 온도에서 반응시켜 전구체인 2-니트로아미드(N-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-2-옥소-2-티오펜-2-일-아세트아미드)에 도달하도록 하여 제조된다. 전구체 2-니트로아미드는 촉매 사용 수소첨가반응 조건(MeOH 중 H₂/Pd/C)으로 처리하여 상기 아민을 형성한 다음 고리 형성 반응시켜 6-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 형성한다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 29. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6,7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6,7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4,5-디메톡시-벤젠-1,2-디아민 및 (티 오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6,7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 30. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-시아노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6-시아노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4-시아노-벤젠-1,2-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-시아노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 31. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이 들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-테트라졸-5-일-3--티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6-시아노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4-시아노-벤젠-1,2-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다. 이어서, 상기 시아노 화합물을 밀봉관 내에서 크실렌을 용매로하여 NaN₃(5당량), Et₃N(3당량)으로 처리하고, 140℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하여 추출 및 정제 후, 6-테트라졸-5-일-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-테트라졸-5-일-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 32. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

2-티오펜-2-일-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온의 제조

본 실시예의 피라진-3-온은 2-티오펜-2-일-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 2,3-디아미노피리딘 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 2-티오펜-2-일-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 33. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

7-티오펜-2-일-5H-1,3-디옥사-5,8-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-온의 제조

본 실시예의 나프탈렌-6-온은 7-티오펜-2-일-5H-1,3-디옥사-5,8-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 벤조[1,3]디옥솔-5,6-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 7-티오펜-2-일- 5H-1,3-디옥사-5,8-디아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 34. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

3-티오펜-2-일-1H-벤조[g]퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 3-티오펜-2-일-1H-벤조[g]퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 나프탈렌-2,3-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 3-티오펜-2-일-1H-벤조[g]퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 35. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-메탄설포닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6-메탄설포닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4-메탄설포닐-벤젠-1,2-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-메탄설포닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 36. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-술폰산의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-술폰산을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 3,4-디아미노-벤젠술폰산 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-술폰산과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응 시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 37. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-하이드록시메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6-하이드록시메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 (3,4-디아미노-페닐)-메탄올 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-하이드록시메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 38. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-피페리딘-1-일메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 먼저, DMSO 및 6-하이드록시메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 (COCl)₂를 사용한 Swern 산화반응을 통해 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르브알데히드를 형성하여 제조된다. 이어서, 6-카르복스알데히드 화합물을 NaCNBH₃와 아세트산의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 피페리딘으로 환원성 아민화 반응시키고, 수세 및 정제 후 6-피페리딘-1-일메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-피페리딘-1-일메틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 39. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-니트로-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 6-니트로-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻기 위해, 실시예 12에 기재된 방법을 통해 4-니트로-벤젠-1,2-디아민 및 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 사용하여 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-니트로-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 40. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-아미노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 환류 상태의 MeOH 중에서 Pd/C의 존재 하에 실시예 39의 6-니트로-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 H₂NNH₂ㆍH₂O로 환원시킴으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-아미노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 41. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이 들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

N-(2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-일)-2-페닐-아세트아미드의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 40의 6-아미노-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 펜에틸 산 염화물로 처리하여, 수세 및 정제 후, N-(2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-일)-2-페닐-아세트아미드를 얻음으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, N-(2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-일)-2-페닐-아세트아미드와 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 42. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-니트로-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해, 4-니트로-벤젠-1,2-디아민과 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 반응시켜 6-니트로-3-티오펜-2-일- 1H-퀴녹살린-2-온을 얻음으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

실시예 43. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-하이드록시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해, 3,4-디아미노페놀(MeOH 중 환류 하에서 H₂NNH₂ㆍH₂O, Pd/C로 3,4-디니트로페놀을 처리하여 제조됨)과 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 반응시켜 6-하이드록시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻음으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-하이드록시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 44. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-벤질옥시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 43으로부터의 6-하이드록시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 DMF 중에서 K₂CO₃의 존재 하에 25∼80℃의 온도에서 브로모메틸 벤젠으로 처리하여 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 수세 및 정제 후, 6-벤질옥시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-벤질옥시-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 45. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 에틸 에스테르 의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해, 3,4-디아미노-벤조산 에틸 에스테르와 (티오펜-2-일)옥소-아세트산을 반응시켜 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 에틸 에스테르를 얻음으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 에틸 에스테르와 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 46. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-페닐아세틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

단계 40a

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 2의 과정에 따른 에틸 에스테르의 가수분해를 통해, 실시예 45로부터의 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 에틸 에스테르로 카르복시산을 얻음으로써 제조된다.

단계 40b

상기 카르복시산은 이어서 DCC 및 트리에틸아민의 존재 하에서 DMF 중에 용해되고, 얻어진 반응 혼합물에 (MeO)NHMe를 첨가하여 바인렙 아미드(Weinreb's amide)를 형성한다. 다음에, 상기 바인렙 아미드를 -75℃에서 THF 중에서 마그네슘벤질 브로마이드로 처리하여, 추출 및 정제 후에 6-페닐아세틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-페닐아세틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 47. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 벤질아미드의 제조

단계 41a

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 2의 과정에 따른 에틸 에스테르의 가수분해를 통해, 실시예 45로부터의 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린- 6-카르복시산 벤질아미드로 카르복시산을 얻음으로써 제조된다.

단계 41b

상기 카르복시산은 이어서 DCC 및 트리에틸아민의 존재 하에서 DMF 중에 용해되고, 얻어진 반응 혼합물에 벤질아민을 첨가하고, 추출 및 정제 후에 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 벤질아미드를 얻는다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 2-옥소-3-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카르복시산 벤질아미드와 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 48. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-펜에틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 아세트산의 존재 하에서 H₂/Pd-C를 사용한 처리를 통해, 실시예 46으로부터의 6-페닐아세틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온으로 6-펜에틸 화합물을 형성함으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-펜에틸-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물을 반응시키고, 이어서 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 LiOH를 사용하는 처리를 통해 에틸 에스테르를 환원함으로써 제조된다.

실시예 49. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

6-브로모-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온의 제조

본 실시예의 퀴녹살린-2-온은 실시예 12에 기재된 방법을 통해, 4-브로코-2-니트로아닐린과 (티오펜-2-일)옥소-아세트산으로 6-브로모-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온을 얻음으로써 제조된다.

거대고리에 대한 미쓰노부 커플링

표제의 화합물은 실시예 2에 기재된 미쓰노부 조건 하에서, 6-브로모-3-티오펜-2-일-1H-퀴녹살린-2-온과 실시예 1로부터의 표제 화합물로 표제 화합물을 얻음으로써 제조된다.

실시예 50. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

실시예 49의 표제 화합물의 탈가스 용액(1mmol) 및 티아졸-2-일 스탠넨(2mmol)에 Pd(PPh₃)₄(10mol%)를 첨가한다. 상기 혼합물을 질소로 2회 추가로 탈가스 처리하고 100℃로 3시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 진공 하에서 농축하고 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 이어서, 상기 에틸 에스테르를 실시예 2에 설명한 바와 같이 LiOH를 사용한 처리를 거쳐 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 51. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

를 형성하고, W는 없고 Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

실시예 49의 표제 화합물(0.055mmol)의 혼합물에, 페닐 보론산(0.28mmol), 탄산세슘(0.22mmol), 플루오르화칼륨 1수화물(0.44mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소로 두 번 플러싱한다. 이 혼합물에 DME를 첨가하고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(10mol%)을 첨가하기 전에, 상기 얻어진 용액을 질소로 다시 플러싱한다. 추가로 두 번의 질소 플러싱 후에, 상기 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 냉각한 다음, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. EtOAc층을 합치고 소금물로 한 번 세척하고, 건조(MgSO₄)한 다음 여과하고 진공 하에 농축한다. 잔류물은 20∼40% EtOAc-헥산을 용리액으로 한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르 전구체를 얻는다. 상기 에틸 에스 테르는 이어서 실시예 2에 설명된 바와 같이 LiOH 사용한 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 52. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

표제 화합물은 실시예 49의 표제 화합물의 탈가스 용액(4mmol), 2-피리드-3-일 아세틸렌(4mmol), 1ml의 트리에틸아민, 10ml의 아세토니트릴과 PdCl₂(PPh₃)₂(0.2mmol) 및 CuI(0.1mmol)의 반응에 의해 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 탈가스 처리하고 실온에서 5분간 교반한다. 이어서, 상기 반응물을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반한다. 계속해서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 이어서, 상기 에틸 에스테르를 실시예 2에 설명된 바와 같이 LiOH 사용한 처리를 통해 유리산으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 53. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께

표제 화합물은 실시예 49로부터의 표제 화합물의 건조 혼합물(0.068mmol)에, 질소 디옥산 분위기 하에서 Cs₂CO₃(3당량), Xantphos(30mol%) 및 Pd(OAc)₂를 첨가함으로써 제조된다. 다음으로, 반응 혼합물을 탈가스 처리하고 75℃에서 18시간 동안 교반한다. TLC로 모니터하여, 반응이 완결되면, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과한 후 진공 하에 농축한다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 칼럼 크로마토크래피(5% MeOH/CHCl₃)를 통해 정제하여 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 이어서, 상기 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 조건으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻는다.

실시예 54. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

54a - 아민 탈보호(deprotection)

실시예 2의 표제 화합물 0.041mmol을 디옥산 중에서 4M HCl 용액 4ml에 용해하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 잔류물(54a)을 진공 하에서 농축한다.

54b - 클로로포르메이트 반응제

클로로포르메이트 반응제(54b)는 사이클로펜탄올 0.045mmol을 THF(3ml)에 용해하고 톨루엔 중의 포스겐(20%) 0.09mmol을 첨가함으로써 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 용매를 제거한다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 계속해서 진공 하에서 2회 건조하여 클로로포르메이트 반응제(54b)를 얻는다.

54c - 카르바메이트 형성

카르바메이트는 잔류물(54a)을 THF 1ml에 용해하고, TEA 0.045mmol을 첨가한 다음 얻어지는 반응 혼합물을 0℃로 냉각함으로써 제조된다. 이 0℃ 반응 혼합물에 THF 3ml 중의 클로로포르메이트 반응제(54b)를 첨가한다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시키고, EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산나트륨, 물, 소금물의 순으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 다음 진공 하에서 농축하여 건조시킨다. 상기 크루드(crude) 화합물을 실리카 칼럼에 의해 정제하고, 계속해서 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 방법으로 가수분해한다.

실시예 55. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로부틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 사이클로부탄올을 사용하여 실시예 54에 기재된 방법에 의해 제조된다.

실시예 56. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로헥실임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 사이클로헥산올을 사용하여 실시예 54에 기재된 방법에 의해 제조된다.

실시예 57. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =

임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 (R)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란을 사용하여 실시예 54에 기재된 방법에 의해 제조된다.

실시예 58. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 (S)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란을 사용하여 실시예 54에 기재된 방법에 의해 제조된다.

실시예 59. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과

을 사용하여 실시예 54에 기재된 방법에 의해 제조된다.

실시예 60. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2로부터의 표제 화합물을 디옥산 중에서 4M HCl 용액 4ml에 용해하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 잔류물을 진공 하에서 농축한다. 이 잔류물에 THF 4ml 및 TEA 0.045mmol을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 여기에 사이클로펜틸 산 클로라이드 0.045mmol을 첨가한다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산나트륨, 물, 소금물의 순으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 진공 하에서 건조될 때까지 농축한다. 크루드 화합물을 실리카 칼럼에 의해 정제하고, 계속해서 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 방법으로 가수분해한다.

실시예 61. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-NH-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2로부터의 표제 화합물을 디옥산 중에서 4M HCl 용액 4ml에 용해하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 잔류물을 진공 하에서 농축하고, THF 4ml에 용해하여 0℃로 냉각한다. 0℃ 용액에 사이클로펜틸 이소시아네이트 0.045mmol을 첨가하고, 얻어지는 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1% HCl, 물, 소금물의 순으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 진공 하에서 건조될 때까지 농축한다. 크루드 화합물을 실리카 칼럼에 의해 정제하고, 계속해서 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 방법으로 가수분해한다.

실시예 62. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=S)-NH-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2로부터의 표제 화합물을 디옥산 중에서 4M HCl 용액 4ml에 용해하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 잔류물을 진공 하에서 농축하고, THF 4ml에 용해하여 0℃로 냉각한다. 0℃ 용액에 사이클로펜틸 이소티오시아네이트 0.045mmol을 첨가하고, 얻어지는 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1% HCl, 물, 소금물의 순으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 진공 하에서 건조될 때까지 농축한다. 크루드 화합물을 실리카 칼럼에 의해 정제하고, 계속해서 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 방법으로 가수분해한다.

실시예 63. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -S(O) ₂ -R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 2로부터의 표제 화합물을 디옥산 중에서 4M HCl 용액 4ml에 용해하고, 1시간 동안 교반한다. THF 4ml에 용해되어 있는 얻어지는 농축된 반응 잔류물에 TEA 0.045mmol을 첨가하고, 0℃로 냉각한다. 0℃ 용액에 사이클로펜틸 설포닐클로라이드 0.045mmol을 첨가하고, 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산나트륨, 물, 소금물의 순으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 진공 하에서 건조될 때까지 농축한다. 크루드 화합물을 실리카 칼럼에 의해 정제하고, 계속해서 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 방법으로 가수분해한다.

실시예 64. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G=O-펜에틸, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 54의 표제 화합물의 용액에 DCM 0.5ml 중의 펜에틸 알코올(64a)을 첨가한 다음, 0℃에서 PyBrOP 1.2당량, DIEA 4당량 및 DMAP 촉매량을 가하여 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 4∼12시간에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 반응 혼합물을 용리상(elution phase)으로서 상 이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물인 분리된 펜에틸 에스테르(64b)를 얻는다.

다른 에스테르도 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

실시예 65. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -NH-펜에틸, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 54의 표제 화합물의 용액에 DCM 0.5ml 중의 펜에틸아민(65a)(0.05ml), EDC(1.2당량) 및 DIEA(4당량)을 0℃에서 첨가함으로써 제조된다. 계속해서, 상기 반응물을 4∼12시간에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 반응 혼합물을 용리상으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물인 분리된 펜에틸아미드(65b)를 얻는다. 다른 아미드도 동일한 방법을 거쳐 제조할 수 있다.

실시예 66. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -NHS(O) ₂ -펜에틸, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 54의 표제 화합물의 용액에 DCM 0.5ml 중의 α-톨루엔설폰아미드(66a)(10ml), PyBrOP 1.2당량, DIEA(4당량) 및 촉매량의 DMAP를 0℃에서 첨가함으로써 제조된다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 4∼12시간에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 반응 혼합물을 용리상으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물인 설폰아미드(66b)를 얻는다. 다른 설폰아미드도 동일한 방법을 거쳐 제조할 수 있다.

실시예 67. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -(C=O)-OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 54의 표제 화합물의 DCM 0.5ml 중의 용액에 EDC(1.2당량) 및 DIEA(4당량)을 0℃에서 첨가함으로써 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 계속해서, 상기 반응물을 4∼12시간에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 반응 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 하이드록시아미드를 얻는다. 이어서, 하이드로아미드를 THF 중에서 -78℃에서 DIBAL-H로 2시간 동안 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 8ml로 희석하고, 물과 소금물로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 알데히드(67a)를 얻는다. THF 0.5ml 중의 알데히드(67a)의 용액에 α-하이드록시-α-메틸-프로피오니트릴(0.1ml) 및 촉매량의 TFA를 0℃에서 첨가한다. 얻어지는 반응 혼합물을 4∼12시간에 걸쳐 0℃로부터 실온이 되도록 한 다음, 디옥산 중의 진한 염산으로 가수분해한다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 추출하고, 물과 소금물로 세척하여 α-하이드록 시 화합물(67b)을 크루드 형태로 얻는다. 크루드 화합물(67b)을 THF(0.5ml) 중에서 Dess-Martin 산화반응시켜 α-카르보닐 화합물(67C)을 크루드 형태로 얻는다. 크루드 화합물(67C)을 용리상으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물인 분리된 케토산(67C)을 얻는다.

실시예 68. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -(C=O)-펜에틸, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 67의 표제 화합물인 케토산 및 펜에탄올을 사용하여 실시예 64에 제시된 방법에 따라 제조된다.

실시예 69. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -(C=O)-NH-펜에틸, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 67의 표제 화합물인 케토산 및 펜에틸아민을 사용하여 실시예 65에 제시된 방법에 따라 제조된다.

실시예 70. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A= -(C=O)-O-R ¹ (여기서 R ¹ =사이클로펜틸임), G= -(C=O)-NH-S(O) ₂ -벤질, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

표제 화합물은 실시예 67의 표제 화합물인 케토산 및 α-톨루엔설폰아미드를 사용하여 실시예 66에 제시된 방법에 따라 제조된다.

실시예 71. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -(C=O)CH ₂ -, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

2(S)-N-Boc-아미노-5-옥소-논-8-엔산의 합성

71A. 전술한 아미노산은 N₂ 분위기 및 -78℃에서, 무수 THF 중 말론산의 모노알릴 에스테르의 용액에 n-Bu₂Mg를 5분에 걸쳐 적하하여 첨가함으로써 제조된다. 그런 다음, 얻어지는 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 건조될 때까지 증발시킨다. 고체 마그네슘염(71b)을 진공 하에 건조한다.

먼저, 글루탐산 유도체(71a)를 무수 THF 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 유리 산(free acid) 성분을 활성화시킨다. 계속해서, 활성화 글루탐산 유도체를 마그네슘염(49b)의 용액에 주입하고, 얻어지는 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 0.5N HCl(0℃에서) 및 소금물로 세척하고 건조 후 증발시킨다. 얻어지는 잔류물을 헥산 중의 40% 에틸아세테이트 용리액 시스템을 사용하는 실리카 크로마토그래피를 통해 용해하여 디에스테르(71c)를 얻는다.

71B. 무수 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0)의 용액을 교반하면서 DMF 중의 상기 디에스테르를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 감압 하에서 DMF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석한다. EtOAc 용액을 0.5N HCl 및 소금물로 세척하고 건조 후 증발시킨다. 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 메틸 에스테르 중간체를 얻는다.

이어서, 상기 메틸 에스테르 중간체를 THF 및 물로 희석하고, LiOHㆍH₂O를 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하고, TLC에 의해 가수분해의 완결 상태를 모니터한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 염화메틸렌으로 더 희석한다. 얻어지는 용액을 1N HCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 다음 진공 하에서 농축한다. 소량의 불순물과 초과량의 Boc₂O를 제거하기 위해, 상기 조생성물을, 용리액으로서 100% 헥산→100% EtOAc 용매 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S)-N-Boc-아미노-5-옥소- 논-8-엔산(71d)을 얻는다. 선행 아미노산 합성의 보다 구체적 사항은 참고문헌 T. Tsuda et al., J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6381-6384 및 특허문헌 WO 00/59929에서 찾아 볼 수 있다.

71C. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트(mesylate)의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 (2S)-N-Boc-아미노-5-옥소-논-8-엔산(71d)를 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 71C에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.

실시예 72. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -CH(CH ₃ )CH ₂ -, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

(2S, 5R)-N-Boc-2-아미노-5-메틸-논-8-엔산(72h)의 합성

72A. 고체인 에틸 2-아세트아미도말로네이트(72b)에 피리딘 용액 중의 (R)-(+)-시트로넬랄(72a)을 1분에 걸쳐 첨가한다. 얻어지는 용액을 10℃ 배스에서 냉각하고, 무수 아세트산을 4분에 걸쳐 첨가한다. 얻어지는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 2-아세트아미도말로네이트(72b)를 또 한 번 첨가한다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 추기로 11시간 동안 교반한다. 이어서, 얼음을 넣고 용액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 250ml의 물로 희석하고, 에테르로 2회 추출한다. 유기상을 1N HCl, 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조 후 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물(72c)을 얻는다.

72B. 무수 에탄올 중의 72c의 탈가스 용액에 (S,S)-Et-DUPHOS Rh(COD)OTf를 첨가한다. 상기 혼합물을 30 psi의 수소로 처리하고 Parr 진탕기에서 2시간 동안 교반한다. 얻어지는 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 크루드 화합물(72d)을 얻고, 이것을 정제하지 않고 후속 단계에서 사용한다.

72C. 화합물(72d)를 tBuOH/아세톤/H₂O(1:1:1) 혼합물에 용해하고 얼음 배스(0℃)에 넣는다. NMMO 및 OsO₄를 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 대부분의 아세톤을 진공 증발에 의해 제거한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기물층을 물과 소금물로 추가 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 건조 상태가 될 때까지 증발시킨다. 용리액으로서 에틸아세테이트 중 1% 에탄올을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 처리한 후 디올(72e)을 고순도로 얻는다.

72D. THF/H₂O(1:1) 중의 디올(72e) 용액에 0℃에서 NaIO₄를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. THF 용매의 대부분을 진공 증발에 의해 제거하고, 잔류한 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기물층을 합치고, 5% 시트르산 수용액, 5% NaHCO₃ 수용액 및 소금물로 세척한 다음, 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 진공 하에서 건조 상태로 될 때까지 증발시킨다. 그 조생성물 형태로 알데히드 중간체(72f)를 후속 단계에서 사용한다.

72E. 무수 톨루엔 중의 Ph₃PCH₃Br의 용액에 KHMDS를 첨가하여 현탁액을 형성하고 N₂ 분위기 하에 실온에서 30분간 교반한다. 교반 후, 상기 현탁액을 0℃로 냉각하고, THF 중의 알데히드 중간체(72f)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온이 되도록 하여 1시간 동안 교반한다. 대부분의 THF를 진공 증발시키고, 혼합물에 EtOAc를 가하고, 유기상을 물, 5% NaHCO₃ 수용액 및 소금물로 세척한다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 진공 하에서 건조 상태로 될 때까지 증발시킨다. 용리액으로서 헥산:EtOAc(3:2)를 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 순수 화합물(72g)을 분리한다.

72F. THF 중의 크루드(72g)의 용액에, Boc₂O 및 DMAP를 가하고, 반응 혼합물을 환류 상태로 2.5시간 동안 가열한다. 계속해서, 대부분의 THF를 증발시키고, 크루드 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 1N HCl로 세척하여 DMAP를 제거한다. 유기물층을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조 후 진공 농축한다. 이어서, 조생성물을 THF 및 물로 희석하고, LiOHㆍH₂O를 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하고, TLC에 의해 가수분해의 완결 상태를 모니터한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 염화메틸렌으로 더 희석한다. 얻어지는 용액을 1N HCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 다음 진공 하에서 농축한다. 소량의 불순물과 초과량의 Boc₂O를 제거하기 위해, 상기 조생성물을, 용리액으로서 100% 헥산→100% EtOAc 용매 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2S, 5R)-N-Boc-2-아미노-5-메틸-논-8-엔산(71h)을 얻는다. 선행 아미노산 합성의 보다 구체적 사항은 특허문헌 WO 00/59929를 참고한다.

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 (2S, 5R)-N-Boc-아미 노-5-메틸-논-8-엔산(71h)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 71G에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.

실시예 73. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -O-, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

N-Boc-O-알릴-(L)-트레오닌(73d)의 합성

73A. Boc-(L)-트레오닌(73a)을 0℃에서 염화메틸렌/메탄올 중에 부분적으로 용해시킨다. 디에틸에테르 중의 디아조메탄의 용액을, 디아조메탄의 존재를 나타내는 황색으로 변할 때까지 첨가한다. 용매를 증발시켜 크루드 메틸 에스테르(73b)를 얻는다.

73B. 중간체(73b)를 무수 디에틸에테르에 용해하고, Ag₂O를 첨가하고 4Å 분자체(molecular sieve)로 새로이 활성화시킨다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물에 요오드화 알릴을 가하고 환류 상태에서 교반한다. 20시간 및 30시간 경과 후에 추가로 두 부분의 요오드화 알릴을 반응 혼합물에 가하고, 총 36시간의 시간 동안 교반을 계속한다. 이어서, 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:4)을 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(73c)을 얻는다.

73C. 화합물(73c)을 THF/MeOH/H₂O(2:1:1) 혼합물에 용해하고, LiOHㆍH₂O를 첨가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH가 약 3이 되도록 산성화한 다음 진공 하에서 용매를 제거한다. 크루드 화합물(73d)가 얻어진다. 선행 합성의 보다 구체적 사항은, 본원에 참고로 인용되는 특허문헌 WO 00/59929를 참고한다.

73D. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 N-Boc-O-알릴-(L)트레오닌(73d)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 73D에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.

실시예 74. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -S-, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

(2S,3S)-N-Boc-2-아미노-3(메르캅토알릴)부탄산(74e)의 합성

74A. 화합물(74a)을 피리딘에 용해하여, 용액을 얼음 배스에서 0℃로 냉각하고, 염화토실을 소량 첨가하고 반응 혼합물을 디에틸에테르와 H₂O 사이로 분할한다. 에테르층을 0.2N HCl과 소금물로 더 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과한 다음 건조 상태까지 진공 농축한다. 용리액으로서 헥산/EtOAc(구배 8:2 내지 7:3 비율)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 조생성물을 정제하여 토실 유도체(74b)를 분리한다.

74B. 토실 유도체(74b)의 무수 DMF 용액에 티오아세트산칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 대부분의 DMP를 진공 하에서 증발시키고, 잔류 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이로 분할한다. 수층을 EtOAc로 재추 출하고, 유기층을 합쳐 소금물로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 건조 상태까지 증발시킨다. 용리액으로서 헥산/EtOAc(4:1 비율)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 조생성물을 정제하여 티오에스테르(74c)를 얻는다.

74C. H₂O/EtOH(비율 3:5) 중의 티오에스테르(74c) 용액에 0.2M NaOH 수용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 요오드화 알릴을 가하고 실온에서 추가 30분간 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 본래 체적의 1/2이 될 때까지 농축한 다음 EtOAc로 추출한다. 수층을 pH 약 3이 되도록 저온의 0.5N HCl로 산성화하고 EtOAc로 재추출한다. 유기물층을 합쳐 소금물로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 건조 상태까지 증발시킨다. 크루드 반응 혼합물은 적어도 제 가지 생성물을 함유하며; 그 모든 생성물은 헥산/EtOAc(구배 9:1 내지 3:1)를 사용하여 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 처리 후 분리한다. 원하는 생성물(74d)은 극성이 가장 적은 화합물이다.

74D. MeOH/H₂O(3:1) 중의 화합물(74d) 용액을 0.3N NaOH 수용액과 실온에서 24시간 동안 혼합하고 40℃에서 1시간 동안 혼합한다. 반응 혼합물을 저온의 0.5N HCl 수용액으로 산성화하고, 진공 하에서 MeOH를 제거하고, 잔류하는 수계 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고, 화합물(74e)을 얻기 위해 건조 상태까지 증발시킨다. 아미노산(74e)의 합성의 보다 구체적 사항에 관 해서는, 본원에서 참고로 포함되는 특허문헌 WO 00/59929를 참조할 수 있다.

74E. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 (2S,3S)-N-Boc-2-아미노-3(메르캅토알릴)부탄산(74e)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 74E에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 75. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -S(O)-, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

변형 아미노산

(75a)의 형성

75A. 변형 아미노산은 소듐 메타페리오데이트(1.1당량)을 물에 용해하고, 얼음 배스에서 0℃로 냉각한 다음, 화합물(75d)의 디옥산 용액을 적하하여 첨가함으로써 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가한 다음 혼합물을 염화메 틸렌으로 2회 추출한다. 유기물층을 합쳐 물, 소금물 순으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 진공 하에서 농축한다. 이어서, 메틸 에스테르는 실시예 74D에 제시된 방법을 통해 환원하여 변형 아미노산(75a)에 도달한다. 황의 산화반응에 관한 보다 구체적 사항에 대해서는, 본원에 참고로서 포함되는 문헌 S.A. Burrage et al., Tett. Lett., 1998, 39, 2831-2834를 참고할 수 있다.

75B. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 변형된 아미노산(75a)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 75B에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 76. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L= -S(O) ₂ , X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

변형 아미노산

(76a)의 형성

76A. 변형 아미노산은 소듐 메타페리오데이트(1.1당량)를 물에 용해하고, 얼음 배스에서 0℃로 냉각한 다음, 화합물(76d)의 디옥산 용액을 적하하여 첨가함으로써 제조된다. 얻어지는 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가한 다음 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기물층을 합쳐 물, 소금물 순으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고 진공 하에서 농축한다. 이어서, 메틸 에스테르는 실시예 74D에 제시된 방법을 통해 환원하여 변형 아미노산(76a)에 도달한다. 황의 산화반응에 관한 보다 구체적 사항에 대해서는, 본원에 참고로서 포함되는 문헌 S.A. Burrage et al., Tett. Lett., 1998, 39, 2831-2834를 참고할 수 있다.

76B. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 변형된 아미노산(76a)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 76B에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 77. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=-SCH ₂ CH ₂ -, X=Y= 티오펜-3-일, Z=수소, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =CH ₃ 임

77A. (S)-N-Boc-2-아미노-3-메틸-3(1-메르캅토-4-부텐일)부탄산(77b)의 합성

L-페니실아민(77a)을 DMF/DMSO(5:1) 중에 용해시키고, 계속해서 4-브로모펜텐 및 CsOHㆍH₂O를 상기 혼합물에 첨가하고 추가로 12시간 동안 교반을 계속한다. 이어서, DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류 혼합물을 0.5N HCl(0℃)로 희석하여 pH를 약 4 내지 5가 되도록 조절한 다음, EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 소금물(2회)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 증발시켜 크루드 카르복시산(77a)을 얻는다.

77B. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 변형된 아미노산(77a)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 77B에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 78. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=CF ₂ CH ₂ , X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

(2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-엔산(78b)의 합성

78A. DCM 5ml 중의 케톤 화합물(71d)(0.30g, 1mmol)의 용액에 DAST(디에틸아미노설퍼트리플루오라이드, 0.2g, 1.2당량)를 첨가한다. 반응을 2∼3일간에 걸쳐 실온으로 유지한다. 용매를 증발시키고 잔류물을, 용리액으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 분리된 메틸 에스테르(78a)를 얻는다. 선행 합성의 보다 구체적 사항은, 본원에서 참고로 포함되는 문헌 Tius, Marcus A. et al., Tetrahedron, 1993, 49, 16; 3291-3304를 참고한다.

78B. 메틸 에스테르(78a)를 THF/MeOH/H₂O(2:1:1) 중에 용해시키고 LiOHㆍH₂O를 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH가 약 3이 되도록 산성화한 다음 진공 하에 용매를 제거하여 크루드 (2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-엔산(78b)을 얻는다.

78C. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 크루드 (2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-엔산(78b)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 78C에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 79. 일반식 (I)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=-CHFCH ₂ -, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

(2S)-N-Boc-아미노-5-플루오로-논-8-엔산(79c)의 합성

79A. 메탄올 5ml 중의 케톤 화합물(71d)의 용액에 NaBH₄(2.2당량)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2∼6시간에 걸쳐 교반한 다음, 1M 염화암모늄으 로 급냉시키고 EtOAc(30ml)로 추출한다. 용매를 증발시켜 크루드 하이드록시 화합물(79a)을 얻는다.

79B. 상기 하이드록시 화합물(79a)을 DCM 5ml 중에 용해시키고, 여기에 DAST(0.2g, 1.2당량)을 첨가하고, 1시간 동안 -45℃에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올리고, 2∼3일 동안에 걸쳐 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리액으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 분리된 모노플루오로 화합물 메틸 에스테르(79b)를 얻는다. 선행 반응의 보다 구체적 사항은, 본원에서 참고로 포함되는 문헌 Buist, Peter H et al., Tetrahedron, 1987, 28, 3891-38944를 참고한다.

79C. 메틸 에스테르(79b)를 THF/MeOH/H₂O(2:1:1) 중에 용해시키고 LiOHㆍH₂O를 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH가 약 3이 되도록 산성화한 다음 진공 하에 용매를 제거하여 크루드 (2S)-N-Boc-아미노-5-플루오로-논-8-엔산(79c)을 얻는다.

79D. 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트는 실시예 1에 구체적으로 제시된 합성 경로를 이용하여, Boc-L-2-아미노-8-논엔산(1a) 대신에 크루드 (2S)-N-Boc-아미노-5-모노플루오로-논-8-엔산(79b)을 사용하고, 이어서 실시예 2에 기재된 방법을 통해 대응 메실레이트로 변환함으로써 제조된다.

표제 화합물은 79C에서 형성된 변형된 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

실시예 80. 일반식 (II)의 화합물, 식에서 A=tBOC, G=OH, L=없음, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 없고, Z=티오펜-2-일, j=3, m=s=1, 및 R ₅ =R ₆ =수소임

80A. 포화 환형 펩타이드 전구체는 실시예 1의 환형 펩타이드 전구체를 H₂ 존재 하에 MeOH 중의 Pd/C를 사용한 촉매작용 환원반응에 의해 제조된다.

표제 화합물은 80A에서 형성된 포화 환형 펩타이드 전구체 메실레이트 및 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹실린-2-온을 사용하여 실시예 2에서 설명한 미쓰노부 조건에 의해 처리하고, 이어서 실시예 2에 제시된 방법을 통해 에틸 에스테르를 가수분해함으로써 제조된다.

본 발명의 화합물은 HCV NS3 단백질분해효소에 대한 유력한 억제 성질을 나타낸다. 이하의 실시예는, 항 HCV 효과에 대하여 본 발명의 화합물을 테스트하는 분석 방법을 설명한다.

실시예 81. NS3/NS4a 단백질분해효소 분석

HCV 단백질분해효소 활성 및 억제를 내부적으로 약화되는 형광기질을 사용하여 분석한다. DABCYL 및 EDANS 기를 짧은 펩티드의 양 말단에 부착한다. DABCYL 기에 의한 EDANS 형광의 약화(Quenching)는 단백질분해효소에 의한 절단 시 없어진다. 형광은 355 nm의 여기파장 및 485 nm의 방출파장을 이용하여 Molecular Devices Fluoromax (또는 균등한 장비)로 측정한다.

상기 분석은 NS4A 보조인자 결합된 전장 NS3 HCV 단백질분해효소를 사용하여 Corning사의 백색 Half-Area 96-웰 플레이트 (VWR 29444-312 [Corning 3693]) 중에서 수행하였다. 분석용 완충액에 10μM NS4A 보조인자 Pep 4A (Anaspec 25336 또는 실험실제조, MW 1424.8)를 보충하였다. RET S1 (Ac-Asp-Glu-Asp (EDANS)- Glu-Glu-Abu-[COO] Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2, AnaSpec 22991, MW 1548.6)를 형광발색용 펩티드 기질로서 사용하였다. 상기 분석용 완충액은 pH 7.5의 50 mM Hepes, 30 mM NaCI 및 10 mM BME를 포함하였다. 상기 효소반응을 실온에서, 억제제의 존재 및 부재하에서 30분의 시간에 걸쳐 추적하였다.

펩티드 억제제 HCV Inh 1 (Anaspec 25345, MW 796.8) Ac-Asp-Glu-Met-Glu- Glu-Cys-OH, [-20℃] 및 HCV Inh 2 (Anaspec 25346, MW 913.1) Ac-Asp-Glu-Dif- Cha-Cys-OH를 참조 화합물로서 사용한다.

IC50 수치를 하기의 식에 의해 XLFit in ActivityBase (IDBS)를 사용하여 분석하였다 : 식 205: y=A+ ((B-A)/(l + ((C/x) AD)))

실시예 82. 세포를 이용한 복제단위 분석

세포주에서의 HCV 복제단위 RNA의 정량분석 (HCV 세포-기재 분석)

HCV 복제단위 (Lohmann, et al Science 285: 110-113,1999)를 갖는, Huh-11- 7 또는 Huh 9-13를 포함하는 세포주를 96 웰 플레이트에 5x10³ 세포/웰의 농도로 파종하고, DMEM (고농도 포도당), 10% 소태아혈청, 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수아미노산을 포함하는 배지 중에서 키운다. 세포를 37℃의 5% CO₂인큐베이터에서 인큐베이션 한다. 배양 종료시, Qiagen Rneasy 96 Kit (Catalog No. 74182)을 사용하여 세포로부터 총 RNA를 추출하여 정제한다. HCV 특이적 프로브(하기)로 검출될 수 있을 만큼 충분한 양의 HCV RNA의 증폭을 위해, HCV 특이적 프라이머(하기)는 HCV RNA의 역전사 반응 및 TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Kit (Applied Biosystems catalog no. 4309169)을 사용한 중합효소연쇄반응(PCR)에 의한 cDNA의 증폭 모두에 관여한다. HCV 유전체의 NS5B 부위에 위치한 상기 RT-PCR 프라이머의 뉴클레오티드 서열은 하기와 같다:

HCV 전방향 프라이머 "RBNS5bfor":

5'GCTGCGGCCTGTCGAGCT;

HCV 역방향 프라이머 "RBNS5Brev" :

5'CAAGGTCGTCTCCGCATAC.

RT-PCR 산물은, 형광 리포터 염료(dye)및 형광약화 염료로 표지된 프로브가, PCR 반응 동안 처리되면서 방출하는 형광을 검출하는 Applied Biosystems (ABI) Prism 7700 Sequence Detection System (SDS)를 사용하여 검출하였다. 형광량의 증가는 PCR 각 주기 동안에 측정되며 이는 RT-PCR 산물의 증가를 반영하는 것이다. 구체적으로, 정량은, 증폭 플롯이 정의된 형광 문턱값(threshold)과 교차하는 문턱 값의 주기를 기본으로 한다. 시료의 문턱값에서의 주기를 공지의 표준물질과 비교하면, 상이한 시료에서의 상대적 주형의 농도를 감도가 매우 높게 측정할 수 있다 (ABI User Bulletin #2 December 11, 1997). 테이터는 ABI SDS 프로그램 version 1.7를 이용하여 분석한다. 상대적 주형 농도는, 카피수가 알려진 HCV RNA 표준물질의 표준커브를 사용하여 RNA 카피수로 전환할 수 있다(ABI User Bulletin #2 December 11,1997).

RT-PCR 산물은 하기의 표지된 프로브를 사용하여 검출하였다:

5'FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA

FAM= 형광 리포터 염료.

TAMRA: = 형광약화 염료.

RT 반응을 48℃에서 for 30분간 수행한 후, PCR을 한다. ABI Prism 7700 Sequence Detection System에서의 PCR 반응에 사용한 PCR 반응 조건을 다음과 같다: 95℃에서 10분간의 인큐베이션 1회, 이후, 95℃에서 15초의 제1 인큐베이션 및 60℃에서 1 분간의 제2 인큐베이션을 포함하는 주기, 35회.

상기 테이터를 세포성 RNA의 내부 대조군 분자에 대하여 표준화(normalization)하기 위해, 세포성 메신저 RNA인 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH)에 대하여 RT-PCR을 수행한다. GAPDH 카피수는 사용된 세포주에서 매우 안정되어 있다. GAPDH RT-PCR을 HCV 카피수의 결정에 사용한 것과 완전히 동일한 RNA 시료에 대하여 수행한다. GAPDH 프라이머 및 프로브, 및 카피수 결정시 사용할 표준물질이 ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit (catalog no. 4310884E)에 포함되어 있다. HCV/GAPDH RNA의 비를, HCV RNA 복제의 억제에 대한 화합물 활성 평가의 계산에 사용한다.

복제단위를 포함하는 Huh-7 세포주에서의 HCV 복제 억제제로서의 화합물의 활성(세포-기재 분석)

Huh-11-7 또는 9-13 세포에서의 HCV 복제단위 RNA 수준에 대한 특정 항-바이러스성 화합물의 효과를, 화합물에 노출된 세포에서의 GAPDH에 대하여 표준화된 HCV RNA의 양 (e. g. HCV/GAPDH의 비)과 0% 억제 및 100% 억제 대조군 물질에 노출된 세포에서의 GAPDH에 대하여 표준화된 HCV RNA의 양을 비교하여 결정하였다. 구체적으로, 세포를 96 웰 플레이트에 5x 10³ 세포/웰의 농도로 파종하고 하기한 것 중 하나의 배지 중에서 인큐베이션 하였다: 1) 1% DMSO (0% 억제 대조군) 포함 배지, 2) 100 국제단위, IU/ml 인터페론-알파 2b 및 1% DMSO 포함 배지 또는 3) 고정된 농도의 화합물 및 1% DMSO 포함배지. 상술한 96 웰 플레이트를 이어서 37 ℃ 에서 3일(초기 스크리닝 분석) 또는 4일(IC50 측정) 동안 인큐베이션 하였다. 억제 백분율을 하기와 같이 결정하였다 : % 억제= [100-((S-C2)/C1-C2))] x100

식 중에서,

S= 시료 중의 HCV RNA 카피수/GAPDH RNA 카피수의 비;

Cl= 0% 억제 대조군 (배지/1% DMSO)에서의 HCV RNA 카피수/GAPDH RNA 카피수 의 비; 및

C2= 100% 억제 대조군 (100 IU/ml 인터페론-알파 2b)에서의 HCV RNA 카피수/GAPDH RNA 카피수의 비.

특정화합물에 있어 최고농도 lOμM에서 시작하여 가장 낮은 농도인 0.01μM로 끝나는, 3로그에 걸친 세배의 단계희석(serial dilution)된 화합물을 웰에 첨가하여 상기 억제제의 투여량-반응 커브를 생성하였다. IC50 값이 상기 커브의 직선구간범위에 있지 않은 경우에 추가의 단계희석 (실시예의 경우 lμM 내지 0.001μM)을 수행하였다. IC50을 Microsoft Excel"XL Fit"을 사용한 IDBS Activity Base 프로그램상에서 측정하였으며, 이 경우, A=100% 억제값 (lOOIU/ml 인터페론-알파 2b), B= 0% 억제 대조군 값 (배지/1% DMSO) 및 C= 커브의 중간값으로, C= (B-A/2) +A로 정의된다. A, B 및 C 값들은 상술한 대로 각각의 96 웰 플레이트 중의 각 시료에 대하여 측정된 HCV RNA/GAPDH RNA의 비로서 나타낸다. 각각의 플레이트에서, 평균 4개의 웰을 사용하여 100% 및 0% 억제 값을 결정하였다.

비록 본 발명은 다양한 바람직한 구현예와 관련하여 기술되었지만, 본 발명의 범위가 이로 제한되는 것은 아니며, 기술분야의 당업자라면 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변이 및 변형이 가해질 수 있다는 것을 인식할 것이다.

Claims

하기 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물:

상기 각각의 일반식 (I) 및 (II)에서,

A는 독립적으로 수소; -(C=O)-O-R₁, -(C=O)-R₂, -C(=O)-NH-R₂, -C(=S)-NH-R₂, 및 -S(O)₂-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

G는 독립적으로 -OH, -O-(C₁-C₁₂ 알킬), -NHS(O)₂-R₁, -(C=O)-R₂; -(C=O)-O-R₁, 및 -(C=O)-NH-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

L은 부재하거나, 또는 독립적으로 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, 및 -CF₂CH₂-로 이루어진 군에서 선택되고,

X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 환형 모이어티를 형성하고,

W는 부재하거나, 또는 독립적으로 -O-, -S-, -NH-, -C(O)NR₁-, 및 -NR₁-으로 이루어진 군에서 선택되고,

Z는 독립적으로 수소; -CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH₂, -N₃, 할로겐, -R₄, -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -NH-N=CH(R₁)으로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₁은 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 치환된 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₂는 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 치환된 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₄ 서로 독립적으로,

(i) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자(heteroatom)를 포함하는 -C₁-C₆ 알킬;

(ii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알케닐; 및

(iii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,

j = 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,

m = 0, 1, 또는 2이며,

s = 0, 1 또는 2임.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 하기 일반식 (III)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 일반식 (III)에서, 각각의 R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 제1항에서와 동일하게 정의되는 R₄로부터 선택됨.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 하기 일반식 (IV)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 일반식 (IV)에서, 각각의 R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 제1항에서와 동일하게 정의되는 R₄로부터 선택됨.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 부재하고, Z는 티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH=CH-이고, Z는 티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일, j= 3, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-(포름아미도)-티아졸-4-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 에틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-메톡시페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 4-에톡시페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 5-브로모티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-피리드-3-일 에틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 3,4-디메톡시-페닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-티오펜-2-일 에틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 인돌-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-인돌-3-일 메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 퓨란-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-벤조이미다졸-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 1H-이미다졸-2-일 메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OEt이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 클로로이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-3-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2-피리드-3-일 아세틸레닐이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -NH-이고, Z= 프로파르길이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -N(에틸)-이고, Z= 벤질이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -NH-이고, Z= 피리드-3-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 테트라졸릴이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 모르폴리노이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W= -O-이고, Z= 티오펜-3-일-메틸이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OEt이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께
를 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로부틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로헥실임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹=
임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹=
임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹=
임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-NH-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=S)-NH-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -S(O)₂-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -O-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -NH-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -NHS(O)₂-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-OH이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-O-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-NH-펜에틸이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= -(C=O)-O-R¹ (단, R¹= 사이클로펜틸임)이고, G= -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질이고, L은 부재하고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -(C=O)CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -CH(CH₃)CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆=수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -O-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S(O)-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -S(O)₂이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -SCH₂CH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이고, R₅= 메틸이며, R₆= 수소인 화합물;

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= CF₂CH₂이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆ = 수소인 화합물; 및

상기 일반식 (I)에서, A= tBOC이고, G= OH이고, L= -CHFCH₂-이고, X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z= 티오펜-2-일이고, j= 3이고, m=s=1이며, R₅=R₆ = 수소인 화합물.
하기 일반식 (V)로 표시되는 화합물:

상기 일반식 (V)에서, A는 하기 A-매트릭스 표에 정의된 화합물로부터 선택되고, B는 하기 B-매트릭스 표에 정의된 화합물로부터 선택됨.
제7항에 있어서,

상기 A 및 B는 하기 화합물 번호에 대응되는 A 및 B의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
억제량의 제1항 또는 제8항 기재의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 부형제와 함께 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료용으로 또는 C형 간염 바이러스 복제 억제용으로 사용되는 약학적 조성물.
삭제
제9항에 있어서,

추가적인 항-C형 간염 바이러스제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서,

상기 추가적인 항-C형 간염 바이러스제가 α-인터페론, β-인터페론, 리바바린(ribavarin), 및 아다만틴(adamantine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서,

상기 추가적인 항-C형 간염 바이러스제가 C형 간염 바이러스 헬리케이즈, 중합효소, 금속단백질분해효소(metalloprotease), 또는 IRES(internal ribosome entry site)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구물질:

상기 일반식 (I)에서,

A는 수소, -(C=O)-O-R₁, -(C=O)-R₂, -C(=O)-NH-R₂, -C(=S)-NH-R₂, 및 -S(O)₂-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂ 알킬), -NHS(O)₂-R₁, -(C=O)-R₂; -(C=O)-O-R₁, 및 -(C=O)-NH-R₂로 이루어진 군에서 선택되고,

L은 부재하고,

X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 환형 모이어티를 형성하고,

W는 부재하거나, 또는 -O-, -S-, -NH- 및 -NR₁-으로 이루어진 군에서 선택되고,

Z는 수소, -CN, -SCN, -NCO, -NCS, -NHNH₂, -N₃, 할로겐, -R₄, -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₁은 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 치환된 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₂는 수소, C₁-C₆ 알킬, 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 치환된 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

각각의 R₄

(i) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자(heteroatom)를 포함하는 -C₁-C₆ 알킬;

(ii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알케닐; 및

(iii) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, O, S, 및 N으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 -C₂-C₆ 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고,

j = 3이고,

m = 1이고,

s = 1이고,

각각의 R₅ 및 R₆는 수소임.
제14항에 있어서,

X와 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐을 형성하고, W는 부재하고, Z는 티오펜-2-일이고, A 및 G는 제14항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
유효량의 제14항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구물질을 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 부형제와 함께 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료용으로 또는 C형 간염 바이러스 복제 억제용으로 사용되는 약학적 조성물.
제16항에 있어서,

추가적인 항-C형 간염 바이러스제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제17항에 있어서,

상기 추가적인 항-C형 간염 바이러스제가 α-인터페론, β-인터페론, 리바바린(ribavarin), 및 아다만틴(adamantine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제17항에 있어서,

상기 추가적인 항-C형 간염 바이러스제가 헬리케이즈, 중합효소, 금속단백질분해효소(metalloprotease), 또는 IRES(internal ribosome entry site)로 이루어진 군으로부터 선택되는, C형 간염 바이러스의 생활 주기에 있어서 다른 타겟의 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.