KR101017885B1

KR101017885B1 - 모노알킬아미노케톤류의 제조 방법

Info

Publication number: KR101017885B1
Application number: KR1020057003238A
Authority: KR
Inventors: 카이 파비안; 클라우스-페터 니제르트; 요아힘 크랄리크; 카를-하인츠 글뤼젠캄프
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2002-08-27
Filing date: 2003-08-01
Publication date: 2011-03-04
Anticipated expiration: 2023-08-01
Also published as: WO2004020391A1; HK1081532A1; EP1532101A1; MXPA05002117A; CN100368384C; PL373599A1; AU2003260348A1; DE10240026A1; US20060122405A1; RU2340595C2; RU2005108974A; JP2005536557A; US7579484B2; KR20050059104A; BR0313796A; JP4593275B2; ZA200502457B; CN1678564A; AU2003260348B2; CA2497028A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 모노알킬아미노케톤류에 관한 것으로서, 여기서 R¹ 및 R² 는 지시된 바와 같은 의미를 가진다:

[화학식 I]

모노알킬아미노케톤, 카르보사이클릭 라디칼, 헤테로사이클릭 라디칼

Description

모노알킬아미노케톤류의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONOALKYLAMINOKETONES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 모노알킬아미노케톤류 및 이의 염 및 용매화물:

[식 중,

R¹ 은 비치환 또는 R³ 및/또는 R⁴ 에 의해 모노- 또는 폴리치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,

R² 는 탄소수 1 - 20 인 알킬을 나타내며,

R³, R⁴ 는 각각, 서로 독립적으로, H, 탄소수 1 - 20 인 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 COOR², F, Cl, Br, OH, CN, NO₂, N(R²)₂ 또는 NHCOR² 를 나타낸다];

및 식 [R²NH₂][식 중, R² 는 상기에 나타낸 의미를 가짐] 의 알킬아민의 존재 하에서, 하기 화학식 II 의 화합물의 반응에 의한 이들의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중,

R¹ 및 R² 는 상기 나타낸 의미를 가진다].

화학식 II 의 화합물은 바람직하게는 산-부가 염으로서 채용되며, 여기서 특히, 예를 들면, 할로겐화수소(hydrohalic acid), 메틸-, p-톨루엔- 또는 벤젠술폰산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 강산의 산-부가 염이 적합하다. 화학식 II 의 화합물의 염산염이 특히 바람직하다. 화학식 II 의 화합물의 산-부가 염을 사용함으로써, 화학식 I 의 화합물의 산-부가 염이 수득되고, 이로부터 자유 염기들이 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물과 같은 강염기의 첨가에 의해 유리될 수 있다.

특히, 본 발명은 예를 들면, 항우울제와 같은 의약품의 제조에 있어서 출발 화합물로서 적합한 광학적으로 활성인 3-모노알킬아미노프로판올의 전구 물질의 합성을 용이하게 한다.

특히, 이는 간단한 방법으로 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온의 수득의 가능성을 열어놓는데, 이는 (S)-3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조에 사용될 수 있다. 마찬가지로, 이는 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온의 수득을 가능하게 하는데, 이로부터 (S)-3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올이 수득될 수 있다. 특히, 이러한 프로판올들은 또한 예를 들면, 플루옥세틴, 토목세틴 및 LY227942 로 전환될 수 있다[문헌 W. J. Wheeler, F. Kuo, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213-223].

일반적으로, 만니히 반응 [문헌 C. Mannich, G. Heilner, Chem. Ber. 1922, 55, 362-365] 의 조건 하에서, 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 공급원(source), 예를 들면, 메틸 또는 에틸 아세탈과 같은 포름알데히드의 아세탈 또는 트리옥산의 존재 하에서, 화학식 III 의 화합물 및 식 [R²NH₂]의 알킬아민으로부터 화학식 I 의 2급 아미노케톤을 합성하는 것은 어려운 것으로 증명되었는데, 이는 형성되는 화학식 I 의 2급 아미노케톤이 우선 후속적인 2급 아미노메틸화반응의 출발 물질로서 직접 제공되기 때문이며, 여기서 수득되는 주된 생성물은 화학식 II 의 화합물이다:

특히, 이는 파라포름알데히드의 존재 하에서 아세틸티오펜 IIIa 와 메틸암모늄 클로라이드의 반응에 적용되는데, 이는 배타적으로 2량체 IIa 를 제공하며, 필요한 단량체 Ia 는 제공하지 않는다[문헌 F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454]:

따라서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법 및 특히 화합물 Ia 또는 이의 염의 제조 방법을 발견하는 목적에 기초하고 있는데, 이는 특히, 의약품의 합성에 있어서 중간체로 사용될 수 있으며, 상기 언급된 불이익을 갖지 않는다.

의약품의 제조, 특히 예를 들면, 중추 신경계에 대한 작용을 나타내는 의약품의 제조에 있어서 중요한 중간체인 화학식 I 의 화합물 및 이의 염은, 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 존재 하에서, 화학식 II 의 화합물 또는 이의 염, 특히 화학식 IIa 의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해 수득될 수 있다는 사실이 발견되었다.

본 출원은 바람직하게는 화학식 Ia 의 화합물에 관한 것이다:

마찬가지로, 예를 들어 염기에 의해 유리될 수 있는 염기 Ib 및 Ic:

및 이의 산과의 반응에 의해 수득 가능한 염 및 용매와의 반응에 의하여 수득 가능한 용매화물이 바람직하다.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴ 는, 특별히 다르게 언급되지 않았다면 화학식 I 내지 II 에서 나타낸 의미를 가진다.

상기 식에서, 알킬은 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1, 2, 3 또는 4 개이다. 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또한 프로필, 이소프로필, 또한 역시 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.

R¹은 바람직하게는 비치환 또는 R³ 및/또는 R⁴에 의해 치환된 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이다. 이러한 라디칼은 모노- 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭이지만, 특히 모노사이클릭이다.

R¹은 특히 바람직하게는 비치환된 것이다.

R¹이 카르보사이클릭 라디칼을 나타내는 경우, 상기 라디칼은 바람직하게는 예를 들면, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐이다.

R¹이 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는 경우, 예를 들면, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이 바람직하게 적합하다. 마찬가지로, 예를 들면 페로신, 특히 아세틸페로신 과 같은 메탈로신을 사용하는 것이 가능하다.

헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 따라서, 사용되는 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 예를 들면, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H- 1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-2-옥소푸라닐일 수 있다.

상기 헤테로사이클릭 라디칼은 R³ 및/또는 R⁴에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.

R¹은 특히 바람직하게는 페닐 또는 2-티에닐을 나타낸다.

R²는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내지만, 특히 메틸을 나타낸다.

R³ 및 R⁴는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H, 메틸, 특히 H 를 나타낸다.

아릴옥시는 바람직하게는, 예를 들면, 페닐옥시, o-, m- 또는 p-톨릴옥시, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐옥시, o-, m- 또는 p-메톡시페닐옥시, o-, m- 또는 p-플루오로페닐옥시를 나타낸다.

아릴은 바람직하게는, 예를 들면, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐을 나타낸다.

바람직하게는 화학식 II 의 화합물이 예를 들면, 물, 알콜, 에테르, 포화 또는 방향족 할로겐화 또는 할로겐-없는 탄화수소 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 용해되거나 현탁되므로, 본 발명에 따른 방법은 간단하다. 상기 혼합물은 예를 들면, 염산 또는 황산과 같은 강산의 첨가에 의해 강산성이 된다. 또한, 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 상응하는 산-첨가염은 화학식 II 의 화합물의 용액 또는 현탁액에 선택적으로 첨가될 수 있다.

용액의 pH는 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의해, 약 pH 2 - 7.5, 바람직하게는 pH 4 - 7, 특히 pH 5.2 내지 6.8 로 연속적으로 증가되고, 상기 반응 혼합물은 추가로 1 내지 24 시간, 바람직하게는 5 - 10 시간 동안, 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 10℃ - 100℃ 및 특히 30℃ - 90℃ 에서 가온되고, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

화학식 I 의 화합물의 제조에 있어서 하나-냄비 과정(one-pot process)이 특히 바람직한데, 여기서 우선 화학식 II 의 화합물이 특히 [문헌 F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454]에 따른 공지된 방법에 의 해 제조된다. 이 방법에서, 예를 들면, 파라포름알데히드 또는 트리옥산과 같은 포름알데히드 공급원의 혼합물은 바람직하게는 식 [R²NH₂ ^*HX] 의 상응하는 알킬암모늄 염과 반응되며, 여기서 HX는 예를 들면, 특히 염산과 같은 할로겐화 수소 또는 황산과 같은 강산을 나타내고, 바람직하게는 예를 들면, 물, 알콜 또는 이의 혼합물과 같은 용매중에서, 화학식 III 의 케톤 및 예를 들면, 염산과 같은 과량의 강산과 반응된다. 이러한 반응의 반응시간은 사용된 조건에 의존하는데, 일반적으로 수 시간 내지 14 일이며, 반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 보통 10℃ 내지 130℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃, 특히 30℃ 내지 90℃ 이다. 화학식 II 의 화합물은 일반적으로 반응 후에 반응 혼합물로부터 고체로서 침전한다.

지금까지 화학식 II 의 화합물을 함유하는 강산성 반응 혼합물의 pH는, 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의한 상기 화합물의 추가적 단리없이, 약 pH 2 - 7.5, 바람직하게는 pH 5 - 6 으로 연속적으로 증가되고, 상기 반응 혼합물은 추가로 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 5 - 10 시간 동안, 0℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 10℃ - 100℃ 및 특히 30℃ - 90℃ 에서 가온되고, 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 고온에서, 대기압 이상의 압력 하, 바람직하게는 1 내지 50 바(bar), 특히 2 내지 10 바에서, 상기 반응은 바람직하게 수행된다.

적합한 포름알데히드 공급원은 특히, 트리옥산이다.

가능한 반응 작용기전(mechanism)은 하기에 기술되는데: 우선, 화합물 II 는 열 처리에 의해 하기 화학식 IV 의 비닐케톤;

및 화학식 I 의 화합물의 필요한 염산염으로 전환된다. 메틸아민의 존재로 인하여, 화학식 IV 의 비닐케톤의 화학식 I 의 화합물로의 전환은 "같은 장소에서(in situ)" 동시에 발생하고, 후자는 다시 반응하여 화학식 I 의 화합물의 필요한 염산염 및 화학식 IV 의 비닐케톤을 제공한다.

이러한 방법에서, 화학식 II 의 화합물은 반응하여 거의 완벽하게 화학식 I 의 필요한 생성물을 제공하는데, 이는 예를 들면, 진한 염산을 사용한 반응 혼합물의 재-산화(酸化) 후에 간편하게 단리될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에 있어서 적합한 산은 특히, 무기산, 바람직하게는 비-산화성 무기산이다.

본 발명에 따른 방법의 선호되는 구현예는 하기에 언급된다:

화학식 II 의 화합물의 화학식 I 의 화합물로의 전환에 있어서 pH 가 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의해 약 pH 2 - 7.5 로 조정되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

화학식 II 의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환이 0℃ - 130℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

화학식 II 의 화합물의 화학식 I 의 화합물로의 전환이 0℃ - 200℃ 에서, 바람직하게는 대기압 이상의 압력 특히 2 내지 50 바에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

우선 화학식 II 의 화합물이 강산의 존재 하에서, 포름알데히드 공급원과 상응하는 알킬암모늄 염의 혼합물 및 화학식 III 의 케톤과의 반응에 의해 수득되고, 이러한 방법에서 수득된 화학식 II 의 화합물이 화학식 I 의 화합물의 제조에 있어서 추가적 단리없이 채용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

화학식 II 의 화합물을 함유하는 강산성 반응 혼합물의 pH 가, 화학식 II 의 화합물의 추가적 단리없이, 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의해 약 pH 2 - 7.5 로 증가되고, 이어서 상기 혼합물이 가온되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

화학식 II 의 화합물을 함유하는 상기 반응 혼합물이 상응하는 알킬아민의 첨가 후에 10℃ 내지 100℃ 로 가온되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.

본 발명에 따른 방법은 특히 케톤류 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 또는 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온의 제조에 적합하며, 이는 또한 활성 성분인 둘록섹틴, 플루옥세틴, 토목세틴 및 LY227942 로 유리하게 전환될 수 있다.

또한, 화학식 II 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질들은 문헌, (예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 의 표준 저술)에 기재된 바와 같이 공지되어 있고, 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에서 명확하게, 자체 공지된 방법에 의해 제조된다. 여기서 더욱 상세히 언급되지 않은 자체 공지된 변형법도 이용 가능하다.

필요하다면, 또한 출발 물질은 반응 혼합물로부터 그것을 단리하지 않으면서 같은 장소에서 생성될 수 있으나, 대신에 또한 그것을 화학식 I 의 화합물로 즉각적으로 전환시키게 된다.

몇가지 화학식 II 의 화합물은 공지되어 있다; 공지되어 있지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조될 수 있다.

적합한 용매는, 예를 들면, 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류이며, 필요하다면 또한 상기 용매 간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다.

화학식 I 의 염기 특히 Ib 는, 산을 사용하여, 예를 들면, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 당량인 양의 염기 및 산과의 반응에 의하여 회합된 산-부가 염으로 전환될 수 있으며, 그 후 증발된다. 생리학적으로 허용되는 염을 제공하는 산이 이러한 반응에 특히 적합하다. 이리하여, 무기산류, 예를 들면 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산류, 오르토인산과 같은 인산류, 술팜산, 또한 유기산류, 특히 지방족, 지환족, 방향성지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로사이클릭 모노- 또는 폴리염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용 불가한 산의 염은 화학식 I 의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

반면에, 화학식 I 의 화합물은 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 전활 될 수 있거나 또는 염기(예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨)을 사용하여 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있다.

또한, 본 발명은 의약품의 합성의 중간체로서의 화학식 I 의 화합물의 용도에 관련된다. 상응하는 의약품은 예를 들면, 문헌[Synlett, 689-690, 1991]에 언급되어 있다.

또한, 본 발명은 중추 신경계에 대한 작용을 나타내는 의약품의 합성을 위한 중간체로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관련된다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 를 나타낸다. 다음의 예에서, "관습적인 작업"은: 필요하다면, 물이 첨가되고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라서 pH 가 2 내지 10 의 값으로 조정되고, 혼합물은 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되고, 상은 분리되고, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조, 증발되고, 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제되는 것을 의미한다. Rf는 실리카겔 상에서의 값을 나타낸다.

실시예 1:

트리옥산 49 g, 메틸암모늄 클로라이드 111 g, 아세틸티오펜 162.2 g 및 에탄올 176 ml 및 물 44 ml 중의 37% 염산 12 g 의 혼합물을 17 시간 동안 환류한다. 메틸아민 용액(물 중 40%) 17.6 g 을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 65 - 84℃ 에서 7시간 동안 데운다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 37% 염산 23.7 g 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 이하까지 냉각한다. 침전된 결정을 흡입(suction)에 의해 여과 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 후속적으로 건조하여, 필요한 케톤을 얻는다.

실시예 2:

트리옥산 45.2 g, 메틸암모늄 클로라이드 102.3 g, 아세틸티오펜 127.3 g 및 에탄올 242 ml 및 물 61 ml 중의 37% 염산 10 ml 의 혼합물을 19 시간 동안 환류한다. 상기 혼합물을 후속적으로 에탄올 400 ml 로 희석하고, 메틸아민 용액(물 중 40%) 19.9 g 을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 7 시간 동안 환류한다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 우선 실온까지 냉각시키고, 48 시간 동안 -15℃ 로 냉각한다. 침전된 결정을 흡입에 의해 여과 제거하고, 후속적으로 에탄올 90 g 으로 세척하고, 진공중 45℃ 에서 17 시간 동안 건조한다.

실시예 3:

트리옥산 113 kg, 메틸암모늄 클로라이드 621 kg, 아세틸티오펜 400 kg 및 에탄올 783 kg 중의 37% 염산 35 kg 의 혼합물을 19 시간 동안 환류한다. 상기 혼합물을 연속적으로 에탄올 992 kg 으로 희석하고, 메틸아민 용액(물 중 40%) 36 kg 을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 4 시간 동안 환류한다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 우선 실온까지 냉각시키고, 48 시간 동안 5℃ 로 냉각한다. 침전된 결정을 분리 제거하고, 68℃ 에서 에탄올 994 kg 으로 현탁시키고, 다시 분리 제거하고, 진공중 50℃ 에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하여, 순수한 생성물 363 kg 을 수득한다.

Claims

하기 화학식 I 의 모노알킬아미노케톤류 또는 이의 염:

[화학식 I]

[식 중,

R¹ 은 비치환 또는 R³ 및/또는 R⁴ 에 의해 모노- 또는 폴리치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,

R² 는 탄소수 1 - 20 인 알킬을 나타내며,

R³, R⁴ 는 각각, 서로 독립적으로, H, 탄소수 1 - 20 인 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 COOR², F, Cl, Br, OH, CN, NO₂, N(R²)₂ 또는 NHCOR² 를 나타냄].
식 [R²NH₂][식 중, R² 는 하기에 나타낸 의미를 가짐] 의 알킬아민의 존재 하에서, 하기 화학식 II 의 화합물의 반응에 의한 하기 화학식 I 의 모노알킬아미노케톤류의 제조 방법:

[화학식 I]

[식 중,

R¹ 은 비치환 또는 R³ 및/또는 R⁴ 에 의해 모노- 또는 폴리치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,

R² 는 탄소수 1 - 20 인 알킬을 나타내며,

R³, R⁴ 는 각각, 서로 독립적으로, H, 탄소수 1 - 20 인 알킬 또는 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 COOR², F, Cl, Br, OH, CN, NO₂, N(R²)₂ 또는 NHCOR² 를 나타냄];

[화학식 II]

[식 중,

R¹ 및 R² 는 상기 나타낸 의미를 가짐].
제 2 항에 있어서, R¹이 페닐 또는 2-티에닐을 나타내는 것인 방법.
제 2 항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내는 것인 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물의 화학식 I 의 화합물로의 전환에 있어서 pH 가 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의해 약 pH 2 - 7.5 로 조정되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환이 0℃ - 200℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 우선 화학식 II 의 화합물이 강산의 존재 하에서, 포름알데히드 공급원 및 상응하는 알킬암모늄 염의 혼합물 및 하기 화학식 III 의 케톤의 반응에 의해 수득되고:

[화학식 III]

[식 중, R¹은 제 1 항에서 나타낸 의미를 가짐];

상기 방법에서 수득된 화학식 II 의 화합물이 화학식 I 의 화합물의 제조에 있어서 추가적 단리없이 채용되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
제 6 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물을 함유하는 강산성 반응 혼합물의 pH 가, 상기 화합물의 추가적 단리없이, 식 [R²NH₂]의 알킬아민의 첨가에 의해 약 pH 2 - 7.5 로 증가되고, 이어서 상기 혼합물이 가온되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
제 7 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물을 함유하는 상기 반응 혼합물이 상응하는 알킬아민의 첨가 후에 0℃ 내지 200℃ 로 가온되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판온 또는 3-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판온을 제조하는 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물의 산-부가 염이 채용되고, 화학식 I 의 화합물의 산-부가 염이 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 Ia 의 화합물:

[화학식 Ia]

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하기 화학식 Ib 의 화합물 또는 이의 염:

[화학식 Ib]

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