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KR100933646B1 - 5-아미노살리실산의 아조 유도체의 나트륨 염 - Google Patents

5-아미노살리실산의 아조 유도체의 나트륨 염 Download PDF

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KR100933646B1
KR100933646B1 KR1020087012339A KR20087012339A KR100933646B1 KR 100933646 B1 KR100933646 B1 KR 100933646B1 KR 1020087012339 A KR1020087012339 A KR 1020087012339A KR 20087012339 A KR20087012339 A KR 20087012339A KR 100933646 B1 KR100933646 B1 KR 100933646B1
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엘레나 카르세예르
호르헤 살라스
호세 이그나시오 에스카미야
호아큄 라미스
하비에르 포른
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팔라우 파르마 에스에이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염, 뿐만 아니라 이를 함유하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 염증성 장질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008036722451-pat00001
Figure R1020087012339
(Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1- 일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염, 염증성 장질환

Description

5-아미노살리실산의 아조 유도체의 나트륨 염 {SODIUM SALT OF AN AZO DERIVATIVE OF 5-AMINOSALICYLIC ACID}
본 발명은 5-아미노살리실산의 아조 유도체의 신규한 염, 더욱 구체적으로 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 염을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 염의 제조 방법, 및 염증성 장질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 상기 염의 용도에 관한 것이다.
염증성 장질환은 현재까지도 병인이 알려지지 않은 장의 만성 염증성 질환이다. 상기 질환의 가장 만연한 형태는 궤양성 대장염 및 크론 병이다.
특허출원 WO 97/09329 호에는 염증성 장질환의 치료에 유용한 일련의 5-아미노살리실산 (5-ASA)의 아조 유도체가 개시되어 있다. 이들 화합물은, 동일한 분자 5-ASA와 PAF-길항제 활성을 갖는 화합물이 아조 결합을 통해 결합된 것이며, 5-ASA 및 PAF 길항제를 전달하기 위해, 참조 화합물 술파살라진에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 장내 박테리아에 의해 결장에서 대사되도록 고안되었다. 상기 특허출 원에 기재된 화합물 중 하나는 문헌에 UR-12746으로 공지되어 있고 하기 식으로 표시되는 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산이다:
Figure 112008036722451-pat00002
본 발명자들은 상기 아조 결합의 대사작용에 대한 연구를 수행하면서, 상기 화합물에서 관찰되는 아조환원의 수준이 낮다는 것을 발견하였다. 이러한 종류의 화합물은 대사되어서 활성 분자인 5-ASA 및 PAF 길항제를 결장에 전달하도록 정확히 고안되었으므로, 결장 내에서 더욱 고도로 대사되는 화합물을 찾아야 하는 문제가 발생한다. 이러한 문제는, 본 발명의 목적인 신규한 염으로써 해결된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008036722451-pat00003
본 발명의 나트륨 염 (즉, UR-12746의 나트륨 염)은 다양한 형태로, 특히 비정질 또는 비결정성 형태 및 결정성 형태로 존재할 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명의 나트륨 염은, 하기에서 더욱 상세히 설명되듯이, 제조 조건에 따라 동질이상체 I 및 동질이상체 II로 표시되는 두 가지의 상이한 결정성 형태로 존재한다는 것이 발견되었다. 본 발명은 임의의 형태의 UR-12746의 나트륨 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 나트륨 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 나트륨 염의 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학 식 I의 나트륨 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 기재 전체에 있어서, 용어 "염증성 장질환"은 궤양성 대장염, 크론 병을 비롯하여 기타 임의 형태의 염증성 장질환을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기에 언급한 바처럼, 본 발명은 화학식 I의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)메틸]-3-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008036722451-pat00004
본원 전체를 통해, 본 발명의 목적인 신규한 나트륨 염을 구별 없이 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)메틸]-3-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염, 화학식 I의 나트륨 염 또는 UR-12746의 나트륨 염으로 칭할 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 나트륨 염이, 선행기술에 기재된 상응하는 산 화합물, 즉 UR-12746보다 결장 내에서 더 고도로 대사된다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적인 신규한 염은 염증성 장질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어 더욱 적합한 화합물이다.
상기 언급한 바처럼, 본 발명의 나트륨 염은 하기에 더욱 상세히 설명되듯이, 수득되는 조건에 따라 비정질 또는 비결정성 형태 및 결정성 형태로 존재할 수 있는 것으로 알려졌다. 본 발명은 임의 형태의 UR-12746의 나트륨 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염은 비정질 형태로 제공된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염은 결정성 형태로 제공된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, Cu Kα의 광원을 사용하여 λ=1.542 Å에서 수득되고, 6.04, 6.38, 8.01, 8.54, 11.73, 13.18, 13.65, 14.55, 14.97, 16.08, 16.90, 17.23, 19.10, 19.53, 20.15, 21.12, 21.86, 22.48, 23.71 및 24.23°± 0.2°의 2θ 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회전패턴을 나타내는 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 I을 제공한다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 I은 실질적으로 도 5에 나타낸 것과 일치하는 X-선 분말 회절패턴을 갖는다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 I은 실질적으로 도 4에 나타낸 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 I은 실질적으로 도 5에 나타낸 것과 일치하는 X-선 분말 회절패턴 및 실질적으로 도 4에 나타낸 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, Cu Kα의 광원을 사용하여 λ=1.542 Å에서 수득되고, 6.07, 8.30, 8.82, 11.71, 12.52, 13.24, 15.72, 17.77, 18.96, 19.67, 20.33, 20.84, 21.39, 21.71, 22.77, 22.97, 23.50, 23.95 및 29.50°± 0.2°의 2θ 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회전패턴을 나타내는 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 II를 제공한다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 II는 실질적으로 도 7에 나타낸 것과 일치하는 X-선 분말 회절패턴을 갖는다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 II는 실질적으로 도 6에 나타낸 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
또다른 구현예에서, 화학식 I의 나트륨 염의 동질이상체 II는 실질적으로 도 7에 나타낸 것과 일치하는 X-선 분말 회절패턴 및 실질적으로 도 6에 나타낸 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 임의 형태의 화학식 I의 나트륨 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 적합하다.
본 발명은 또한, 궤양성 대장염 및 크론 병을 포함하는 염증성 장질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 임의 형태의 화학식 I의 나트륨 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 궤양성 대장염 및 크론 병을 포함하는 염증성 장질환의 치료 또는 예방을 위한 임의 형태의 화학식 I의 나트륨 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 궤양성 대장염 및 크론 병을 포함하는 염증성 장질환의 치료 또는 예방을 위한, 치료에서의 사용을 위한 임의 형태의 화학식 I의 나트륨 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 궤양성 대장염 및 크론 병을 포함하는 염증성 장질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물, 특히 인간을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 포유동물에 임의 형태의 화학식 I의 나트륨 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 나트륨 염은 임의의 통상적 염 제조 방법에 의해서 수득할 수 있다. 예를 들면, (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)메틸]-3-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산을 적당한 용매 중에서 수산화나트륨 1 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적당한 용매의 예로는, 에탄올 및 메탄올을 언급할 수 있다.
*화학식 I의 나트륨 염은, 하기 실시예 1에서 더욱 상세히 설명되듯이, 상기 UR-12746의 나트륨 염의 용액으로부터, 용매의 증발 또는 침전에 의해, 예를 들면 보다 비(非)극성인 제 2의 용매 상으로의 첨가에 의해, 비정질 고체로서 수득된다.
화학식 I의 나트륨 염은 적당한 용매 또는 용매들 중의 UR-12746의 나트륨 염의 용액의 결정화에 의해 결정성 형태로 수득된다. 결정화가 수행되는 조건에 따라, 화학식 I의 나트륨 염은 동질이상체 I 또는 동질이상체 II로서 수득된다.
결정화를 수행할 UR-12746의 나트륨 염의 용액 원은, 상기 언급한 바처럼, UR-12746을 수산화나트륨으로 처리하여 수득할 수 있거나, 미리 수득한 UR-12746의 나트륨 염으로부터 제조할 수 있다.
동질이상체 I을 수득하기 위해, 결정화는 바람직하게는 에탄올을 용매로서 사용하여 수행된다. 본 발명자들은, 생성물이 에탄올 용액으로부터 20 내지 70℃ 범위의 결정화 온도에서 잘 결정화한다는 것을 발견하였다. 바람직하게는, 상기 용액은 UR-12746의 나트륨 염을 1.9 내지 6.0 ㎖/g 범위의 농도 (출발 물질로 사용되는 UR-12746의 g 당 용매의 ㎖로 표현됨)로 함유하고, 물을 가능한 한 최소량으로, 어떤 경우에서든지 4 % w/w 미만으로 함유해야 한다. UR-12746의 나트륨 염의 동질이상체 I의 제조는 실시예 2에서 더욱 상세히 설명된다.
동질이상체 II는 바람직하게는, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 헵탄과 같은 보다 비극성인 제 2의 용매와 에탄올 또는 메탄올과의 혼합물로부터, 및 선택적으로는 소량의 물의 존재 하에서 수득된다. 예를 들면, 본 발명자들은 동질이상체 II가 에탄올-에틸 아세테이트-물의 혼합물에서 잘 결정화한다는 것을 발견하였다. 바람직하게는, 상기 용액은 UR-12746의 나트륨 염을 2.8 내지 6.6 ㎖ 에탄올/g, 5.4 내지 15 ㎖ 에틸 아세테이트/g 및 0.13 내지 0.33 ㎖ 물/g의 농도 (UR-12746의 g으로 표시되는 출발 물질 (즉, UR-12746 또는 UR-12746 나트륨 염)의 g 당 용매의 ㎖로 표시됨)로 함유하며, 결정화는 25 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행 된다. UR-12746의 나트륨 염의 동질이상체 II의 제조는 실시예 3 및 4에서 더욱 상세히 설명된다.
당업자에게 자명하듯이, 결정화는, 원한다면, 수득하고자 하는 결정성 형태로 미리 수득한 순수 종결정을 사용하여 용액을 시딩 (seeding)함으로써, 자극할 수도 있다.
동질이상체 I 및 동질이상체 II는 현저히 상이한 X-선 분말 회절패턴 및 적외선 스펙트럼을 나타내며, 따라서 상기 두 기법 중 어느 것을 사용하여도 구별될 수 있다. 동질이상체 I 및 동질이상체 II의 대표적인 X-선 분말 회절패턴은 도 5 및 7에 각각 나타나는 반면, 대표적인 적외선 스펙트럼은 도 4 및 6에 나타난다.
X-선 분말 회절패턴에서 동질이상체 I 및 동질이상체 II를 구별하는 데에 보다 유용한 영역은 16.5°내지 18°(2θ각도) 영역이다. 동질이상체 I은 16.90°에서 동질이상체 II에는 존재하지 않는 강한 피크를 나타내는 반면, 동질이상체 II는 17.77°에서 동질이상체 I에는 존재하지 않는 강한 피크를 나타낸다.
적외선 분광법을 사용하여 상기 두 동질이상체를 구별하는 경우, 스펙트럼에서 두 동질이상체를 구별하는 데에 보다 유용한 영역은 800 내지 900 ㎝-1 및 550 내지 650 ㎝-1이다.
반면, DSC는 이들이 매우 유사한 용융점을 나타내기 때문에, 상기 두 동질이상체를 구별하는 데에 적합한 방법이 아니다.
당업자에게 자명하듯이, X-선 분말 회절패턴에서의 2θ 각도의 값뿐만 아니 라 피크의 상대적 강도는, 사용한 특정 장비뿐만 아니라 시료의 제조에 따라 달라질 수 있다. 이러한 이유로, 동질이상체 I 및 II를 설명하기 위해 언급한 2θ 값은 절대값으로 인정되어서는 안 되며, ±0.2° 정도로 변할 수 있다.
본 발명의 목적인 UR-12746의 나트륨 염은, 상기한 바처럼, 인간을 포함한 포유동물의 염증성 장질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 경구 투여되는 것이 바람직하나, 기타 투여 방식, 특히 직장 투여로도 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 필요한 경우 하나 이상의 부형제 또는 기타 보조제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은, 본원에 참조로서 인용된 특허출원 WO 97/09329에 UR-12746에 대해 기재된 것과 유사할 수 있으며, 표준 약학적 제형 기법에 따라 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물에는 정제, 분산성 분말, 과립 및 캡슐이 포함된다. 정제에서는, 활성 성분이, 락토스, 전분, 만니톨 또는 인산칼슘과 같은 불활성 희석제 하나 이상; 옥수수 전분, 젤라틴, 미세결정 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제와 함께 혼합된다. 정제는 통상의 약학적 관행에서 공지인 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구용 제형에는 또한, 불활성 고체 희석제 또는 기타 부형제가 첨가되거나 첨가되지 않은 활성 성분을 함유하는, 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐이 포함된다.
경구용 조성물은 또한, 물 또는 기타 적당한 매체의 첨가에 의한 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로서 제공될 수 있다. 이들 제제는 활성 성분 및 부형제, 예컨대 분산제 또는 습윤제, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸쓰 검, 잔탄 검, 아카시아 검과 같은 현탁제, 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유한다. 부가적 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제 등도 존재할 수 있다.
경구 투여용 액상 조성물에는, 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같이 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir)가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방부제 및 완충액과 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 수성 또는 유성 용액뿐만 아니라 현탁액 및 에멀젼을 포함하는 좌약 또는 관장제의 형태로서 직장 투여될 수 있다. 상기 조성물은 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조된다. 예를 들면, 좌약은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적 좌약 기재와 활성 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
투여량 및 투여 회수는, 환자의 증상, 연령 및 체중을 포함한 몇 가지 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 인간 환자에게 성인 기준으로 약 500 내지 약 10000 ㎎의 일일 투여량으로 경구 또는 직장 투여될 수 있으며, 상기 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여될 수 있다. 그러나, 특별한 경우 및 전문의의 판단에 따라, 상기 범위 밖의 투여량도 요구될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염은 결장 내에서 매우 고도로 대사되므로, 이는 염증성 장질환의 치료 또는 예방에 사용되기에 보다 적합하다.
[실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 설명하나, 이를 제한하지는 않는다.
사용된 장비:
- 적외선 스펙트럼은 Perkin Elmer 983 (실시예 1 및 2) 또는 Bomem MB-100 (실시예 3)을 사용하여 KBr 디스크에 기록하였다;
- DSC 스펙트럼은 Mettler TA-3000 장비, 및 Mettler Toledo STARe System 프로그램이 설치된 컴퓨터 장치에 연결된 DSC-20을 사용하여 기록하였다;
- X-선 분말 회절패턴은 Philips Xpert-MPD 자동 분말 회절계 및 Cu Kα (λ= 1.542Å)의 광원을 사용하여 기록하였다.
실시예 1
비정질 형태의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피 리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 제조
NaOH 107 ㎎을 끓는 메탄올 67 ㎖에 용해시켰다. (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산 (특허출원 WO 97/09329에 기재된 방법에 따라 수득함) 1.7 g을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 추가 가열하였다. 혼합물을 아직 뜨거울 동안 여과하고, 5 ㎖ 부피로 농축시키고, 수득한 용액을 실온에서 교반하면서 에틸 아세테이트 (30 ㎖)에 적가하여, 미세한 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과하고 70℃에서 진공 건조시켜, 비정질 형태의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산 1.5 g을 수득하였다.
수득한 생성물은 약 260℃에서 적은 열 흡수를 나타내는, 비정질 물질에 특징적인 편평한 DSC 패턴을 나타낸다. 상기 생성물의 대표적 적외선 스펙트럼을 도 1에 나타낸다. X-선 분말 회절로부터, 상기 화합물이 비정질임을 밝혀냈다; 이의 상응하는 회절패턴을 도 2에 나타낸다.
실시예 2
(Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일] 메틸 ] -1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 I의 제조
순수 에탄올 1.5 ℓ 중 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산 100.0 g의 현탁액에, 수산화나트륨 6.58 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 용해될 때까지 60-65℃에서 교반하였다. 수득한 용액을 여과하고, 진공 증류로써 200-300 ㎖ 부피로 농축시켰다. 상기 농축된 용액을 약 4 시간 동안 55-65℃에서 교반하여, 풍부한 침전물이 발생하게 하였다. 가열을 멈추고, 혼합물을 실온 (18-22℃)에서 약 16-20 시간 동안 추가 교반하였다. 생성물을 원심분리하고, 원심분리기 내에서 순수 에탄올 (2 ×10 ㎖)로 세척한 후, 80℃에서 진공 건조시켰다. (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 I 85-87 g을 수득하였다.
동질이상체 I의 대표적 DSC 패턴을 도 3에 나타낸다. 생성물은 보통 263-267℃의 범위에서 DSC 용융 피크를 나타낸다. 동질이상체 I의 대표적 적외선 스펙트럼을 도 4에 나타낸다. 동질이상체 I의 대표적 X-선 분말 회절패턴을 도 5에 나타낸다. 상기 X-선 회절패턴의 2θ 각도(°로 표시), 간격 "d" (Å으로 표시) 및 상대적 강도 (%)의 값을, 상대적 강도가 균등하거나 10 %보다 높은 피크에 대해 수치 형태로 표 1에 나타낸다.
Figure 112008036722451-pat00005
실시예 3
UR -12746의 나트륨 염의 동질이상체 I로부터 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4- [(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 II의 제조
UR-12746의 나트륨 염의 동질이상체 I 41 g을 60-65℃에서 순수 에탄올 160 ㎖ 및 물 11 ㎖에 용해시켰다. 온도를 65-70℃로 유지하면서, 상기 용액에 에틸 아세테이트 500 ㎖를 천천히 첨가하였다. 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켜, 생성물이 결정화하도록 하고, 2 시간 더 얼음 배쓰에서 추가 냉각시켰다. 생성물을 원심분리하고, 80℃에서 진공 건조시켜, 동질이상체 II 30 g을 수득하였다.
동질이상체 II의 대표적 DSC 패턴을 도 8에 나타낸다. 생성물은 보통 264-275℃ 범위에서 DSC 용융 피크를 나타낸다. 동질이상체 II의 대표적 적외선 스펙트럼을 도 6에 나타낸다. 동질이상체 II의 대표적 X-선 분말 회절패턴을 도 7에 나타낸다. 상기 X-선 회절패턴의 2θ 각도(°로 표시), 간격 "d" (Å으로 표시) 및 상대적 강도 (%)의 값을, 상대적 강도가 균등하거나 10 %보다 높은 피크에 대해 수치 형태로 표 2에 나타낸다.
Figure 112008036722451-pat00006
실시예 4
UR -12746으로부터 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2- 메틸 -1H- 이미다조 [4,5- c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 II의 제조
UR-12746 14.80 g 및 수산화나트륨 0.96 g을, 물 3.15 % (w/w)을 함유하는 에탄올 225 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 용해될 때까지 45-50℃에서 가열한 후, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜, 용액으로부터 약 180 ㎖의 에탄올을 증류 제거하였다. 상기 농축된 용액에 물 2 ㎖를 첨가하고, 수득한 용액을 65℃에서 가열하였다. 60-65℃에서 에틸 아세테이트 80 ㎖를 분할하여 천천히 첨가하였다. 수득한 용액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켜, 생성물을 결정화시켰다. 수득한 생성물을 원심분리하고, 80℃에서 진공 건조시켜, 동질이상체 II 4.75 g을 수득하였다.
실시예 5
경구 투여 후 UR -12746 및 UR -12746의 나트륨 염의 아조환원의 비교 연구
상기 언급한 바처럼, UR-12746은 5-ASA 및 PAF 길항제 활성을 갖는 아민인 UR-12715를 전달하기 위해 장내 박테리아에 의해 결장에서 대사되도록 고안된 화합물이다.
Figure 112008036722451-pat00007
랫트 (rat) 및 원숭이에서 UR-12746 및 그의 나트륨 염의 경구 투여 후, 대변 내 UR-12746 및 UR-12715의 분포를 측정하여, 아조환원 수준을 연구하였다.
1) 랫트를 이용한 연구
랫트를 이용한 연구에서는, 체중이 169 내지 185 g인 암컷 Sprague-Dawley 랫트 6 마리를 사용하였다. UR-12746 및 UR-12746의 나트륨 염 (동질이상체 I)을 각각 세 마리의 랫트에 0.2 % 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 중의 현탁액으로서, 50 ㎎/㎏ (시험 화합물 100 ㎎/0.2% CMC 10 ㎖)의 투여량으로 경구 투여하였다.
랫트를 신진대사 케이지 (metabolic cage)에 넣어, 소변과 대변이 별도로 채집될 수 있게 하였고, 대변을 0-24 시간 및 24-48 시간의 기간 동안 채집하였다. 동일 기간에 채집한 대변의 무게를 달고 분쇄하였다. 물을 첨가 (물 2 ㎖/대변의 g)하고, 수득한 페이스트를 균질하게 교반하였다. 이어서, 균질물의 총 중량을 측정하였다.
상기 균질물의 부분 표본 (약 2 g)을 MeOH 4 ㎖와 혼합하고, Vortex로 교반하고, 4500 rpm (3000g)에서 10 분간 원심분리하였다. 상층액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고, 투여 물질 및 시료에 존재하는 대사물의 농도를, 하기의 조건 하에 기울기 용리를 이용한 HPLC 크로마토그래피법 및 자외선 검출에 의해 측정하였다:
칼럼: Hypersil-Elite C18 5 ㎛ (4.6 ×150 ㎜)
용리액: 펌프 A: 아세토니트릴 - 메탄올 (25:75)
* 펌프 B: 인산 완충액, 25 mM pH: 7.5
물 1 리터 중 KH2PO4 0.54 g 및 Na2HPO4·2H2O 3.74 g
기울기 표:
시간 펌프 A 펌프 B 유량
시작점 30 70 1 ㎖/분
1 분 30 70 1 ㎖/분
26 분 80 20 1 ㎖/분
30 분 80 20 1 ㎖/분
32 분 30 70 1 ㎖/분
42 분 30 70 1 ㎖/분
주입 부피: 50 ㎕
검출: U.V., λ: 210 ㎚
체류 시간: UR-12746: 24.2 분; UR-12715: 20.1 분 (대략치)
대변에서 회수된 생성물 및 UR-12715의 양으로부터 아조환원 수준을 측정하였다. 경구 투여 후 대변 중에서 발견된 생성물 (UR-12746 또는 UR-12746의 나트륨 염)에 상응하는 양 및 대사물 (UR-12715)에 해당하는 양의 상대적 백분율을 표 3에 나타낸다. 결과는 평균값이다.
UR-12746 UR-12746의 나트륨 염
생성물 UR-12715 생성물 UR-12715
0-24 시간 78.8 % 21.2 % 21.1 % 78.9 %
24-48 시간 52.5 % 47.5 % 12.1 % 87.9 %
0-48 시간 76.1 % 23.9 % 20.8 % 79.2 %
비정질 형태의 UR-12746의 나트륨 염을 사용한 경우에도, 유사한 결과를 수득하였다.
2) 원숭이를 이용한 연구
본 연구에는 6 마리의 Cynomolgus 원숭이가 사용되었다. 각 시험 생성물을 세 마리의 원숭이에게 각각 투여하였다. UR-12746은 0.2 % CMC 중의 현탁액으로서, 100 ㎎/kg p.o. (UR-12746 1000 ㎎/0.2% CMC 10 ㎖)의 투여량으로 투여한 반면, UR-12746의 나트륨 염(동질이상체 I)은 각 동물에 대해 개별적 캡슐로서, 100 ㎎/kg p.o.의 투여량으로 투여하였다.
원숭이를 신진대사 케이지에 넣어, 소변과 대변이 별도로 채집될 수 있게 하였고, 대변을 0-24 시간, 24-48 시간 및 48-72 시간의 기간 동안 채집하였다.
대변의 처리, 및 투여된 생성물의 양과 시료에 존재하는 대사물의 양의 측정은 랫트의 연구에 대해 상기 기재한 것과 동일한 절차에 따라 수행하였다.
랫트 연구에서와 마찬가지로, 아조환원 수준을 대변에서 회수한 생성물 및 UR-12715의 양으로부터 측정하였다. 수득한 결과를 표 4에 나타낸다:
UR-12746 UR-12746의 나트륨 염
생성물 UR-12715 생성물 UR-12715
0-24 시간 > 99 % 0 % 12.6 % 87.4 %
24-48 시간 > 99 % 0 % 6.5 % 93.5 %
48-72 시간 > 99 % 0 % 5.0 % 95.0 %
0-72 시간 > 99 % 0 % 9.7 % 90.3 %
이들 연구의 결과는, UR-12746의 나트륨 염이 UR-12746보다 더 고도로 결장 내에서 대사된다는 것을 명백히 보여준다. 따라서, 랫트에서 UR-12746의 경구 투여 후 단지 24%의 아조환원이 일어난 것에 비해, UR-12746의 나트륨 염이 투여된 경우, 약 79%의 훨씬 높은 수준의 아조환원이 관찰된다. 이러한 상이한 거동은 원숭이에서 보다 명백히 관찰되는데, UR-12746의 경구 투여 후에는 아조환원이 전혀 관찰되지 않는 반면, UR-12746의 나트륨 염이 투여된 경우에는 결장 내 매우 고도의 대사작용 (약 90%)이 관찰된다. 따라서, UR-12746의 나트륨 염은 염증성 장질환의 치료 또는 예방에 사용되기에 보다 적합한 화합물이다.
도 1은 비정질 형태의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 대표적 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 비정질 형태의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 대표적 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 3은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 I의 대표적 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 나타낸다.
도 4는 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 I의 대표적 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 I의 대표적 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 6은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 II의 대표적 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1- 일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 II의 대표적 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 8은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 동질이상체 II의 대표적 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염으로서, 하기 도 5 에 나타난 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112009011369913-pat00008
    ;
    [도 5]
    Figure 112009011369913-pat00017
    .
  2. 제 1 항의 화학식 I 을 갖는 화합물로서, 하기 도 4 에 나타난 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는 결정성 형태의 화합물:
    [도 4]
    Figure 112009011369913-pat00018
    .
  3. 제 1 항의 화학식 I 을 갖는 화합물로서, 하기 도 7 에 나타난 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 형태의 화합물:
    [도 7]
    Figure 112009011369913-pat00019
    .
  4. 제 1 항의 화학식 I 을 갖는 화합물로서, 하기 도 6 에 나타난 것과 일치하는 적외선 스펙트럼을 갖는 결정성 형태의 화합물:
    [도 6]
    Figure 112009011369913-pat00020
    .
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정성 형태의 화합물의 제조 방법으로서, 에탄올 중의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 용액을 결정화시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 결정화가 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 용액은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 농도 (용매의 ㎖/출발 물질로서 사용되는 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 g으로 표시)가 1.9 내지 6.0 ㎖/g인 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 용액이 물을 4 % w/w 미만으로 함유하는 방법.
  9. 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 결정성 형태의 화합물의 제조 방법으로서, 에탄올 또는 메탄올과 보다 비극성인 제 2의 용매와의 혼합물 중의 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 용액을, 선택적으로 물의 존재 하에서 결정화시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기의 보다 비극성인 제 2의 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 헵탄으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기의 보다 비극성인 제 2의 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 결정화는 에탄올-에틸 아세테이트-물의 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 결정화는 25 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 용액은 (Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 나트륨 염의 농도 (용매의 ㎖/(Z)-2-히드록시-5-[[4-[3-[4-[(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]메틸]-1-피페리디닐]-3-옥소-1-페닐-1-프로페닐]페닐]아조]벤조산의 g으로 표시되는 출발물질의 g으로 나타냄)가 에탄올 2.8 내지 6.6 ㎖/g, 에틸 아세테이트 5.4 내지 15 ㎖/g 및 물 0.13 내지 0.33 ㎖/g인 방법.
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