JP2003530397A - ５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体の新規な塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関し、ならびにそれを含有する薬剤組成物、その製造方法および炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためのその使用に関している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体の新規な塩に関し、より詳細に
は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］
−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナ
トリウム塩に関する。本発明はさらに、それを含有する薬剤組成物、その調製方
法、および炎症性腸疾患の治療または予防に有用な薬剤を製造するためのその使
用に関する。

【０００２】 発明の背景 炎症性腸疾患は腸の慢性炎症性疾患であって、その病因はいまだ不明である。
この疾患のもっとも一般的な形態は、潰瘍性大腸炎、およびクローン病である。

【０００３】 特許出願ＷＯ９７／０９３２９は、炎症性腸疾患の治療に有用な、５−アミノ
サリチル酸（５−ＡＳＡ）の一連のアゾ誘導体を開示している。これらの化合物
は同一の分子内でアゾ結合を介して５−ＡＳＡとＰＡＦ拮抗活性を有する化合物
を結合しており、参照化合物スルファサラジンに関して記載されたものと類似の
方法で腸内細菌によって結腸で代謝され、５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗薬剤を放
出するように設計されている。この特許出願に記載された化合物の１つは、（Ｚ
）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オ
キソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸であり、文献
においてＵＲ−１２７４６と呼ばれ、その式を以下に示す：

【０００４】

【化２】

【０００５】 本発明の発明者等は、前記アゾ結合の代謝に関する研究を行っているとき、こ
の化合物で観察されるアゾ還元のレベルが低いことを見出した。この種の化合物
は結腸内で代謝され、活性分子である５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗物質を放出す
るように設計されるので、結腸内でより高程度に代謝される化合物を見出すこと
が問題となる。この問題は、本発明の目的である新規な塩によって解決される。

【０００６】 発明の概要 本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−
ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ
］安息香酸のナトリウム塩に関する。

【０００７】

【化３】

【０００８】 本発明のナトリウム塩（すなわち、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）は、種
々の形態、特に非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在し得ることが見
出された。さらに、本発明のナトリウム塩は、以下に詳しく説明するように、調
製条件に応じて、多形Ｉおよび多形ＩＩと称した２種の異なる結晶形態で存在す
ることが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩
に関する。

【０００９】 本発明はさらに、式Ｉのナトリウム塩を製造する方法に関する。

【００１０】 本発明はさらに、有効量の式Ｉのナトリウム塩、および１種以上の薬剤として
許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。

【００１１】 本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、
式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。本発明の説明において、「炎症性腸疾患」
という用語は、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の任意の形態の炎症性腸
疾患を含むものと理解される。

【００１２】 発明の説明 前述のとおり、本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３
−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）
メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］
フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。

【００１３】

【化４】

【００１４】 本発明の説明において、本出願人等は、本発明の目的である新規なナトリウム
塩を区別なく、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペ
リジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安
息香酸のナトリウム塩、式Ｉのナトリウム塩あるいはＵＲ−１２７４６のナトリ
ウム塩と呼ぶものとする。

【００１５】 驚いたことに、本発明の発明者等は、式Ｉのナトリウム塩が、従来技術に記載
の対応する酸化合物、すなわちＵＲ−１２７４６に比べて、結腸内ではるかに高
程度に代謝されることを見出した。したがって、本発明の目的である新規な塩は
、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためにより適した化合物で
ある。

【００１６】 前述のとおり、本発明のナトリウム塩は、以下により詳細に記載するように、
それが得られる条件に応じて、非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在
し得ることが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウ
ム塩に関する。

【００１７】 本発明の一実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、非晶質形態で提供され
る。

【００１８】 本発明の他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、結晶形態で提供され
る。

【００１９】 他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２
Åで得た、６．０４、６．３８、８．０１、８．５４、１１．７３、１３．１８
、１３．６５、１４．５５、１４．９７、１６．０８、１６．９０、１７．２３
、１９．１０、１９．５３、２０．１５、２１．１２、２１．８６、２２．４８
、２３．７１、および２４．２３°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉
末回折図を示す、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉを提供する。

【００２０】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示し
たものと一致するＸ線粉末回折図を有する。

【００２１】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図４に示し
たものと一致する赤外線スペクトルを有する。

【００２２】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示し
たものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図４に示したものと一致する
赤外線スペクトルを有する。

【００２３】 他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２
Åで得た、６．０７、８．３０、８．８２、１１．７１、１２．５２、１３．２
４、１５．７２、１７．７７、１８．９６、１９．６７、２０．３３、２０．８
４、２１．３９、２１．７１、２２．７７、２２．９７、２３．５０、２３．９
５および２９．５０°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を示
す、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩを提供する。

【００２４】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示
したものと一致するＸ線粉末回折図を有する。

【００２５】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図６に示
したものと一致する赤外線スペクトルを有する。

【００２６】 他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示
したものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図６に示したものと一致す
る赤外線スペクトルを有する。

【００２７】 本発明はさらに、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩および１種以上の薬剤とし
て許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。好ましい実施形態において、
この薬剤組成物は経口投与に適合される。

【００２８】 本発明はさらに、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療ま
たは予防する薬剤を製造するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用を提
供する。

【００２９】 本発明は、また、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療ま
たは予防するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。

【００３０】 本発明はさらに、治療に用いる、特に潰瘍性大腸炎、およびクローン病を含む
炎症性腸疾患を治療または予防するための、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩に
関する。

【００３１】 本発明はさらに、そのような治療または予防を必要としている哺乳動物、特に
ヒト、において、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療また
は予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の任意の形態の式Ｉの
ナトリウム塩を投与することを含む方法に関する。

【００３２】 式Ｉのナトリウム塩は、塩を調製するための通常の手順によって得ることがで
きる。たとえば、適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムと処理することによ
って、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル
］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸か
ら調製することができる。適切な溶媒の例として、エタノールおよびメタノール
を挙げることができる。

【００３３】 式Ｉのナトリウム塩は、実施例１に詳しく説明するとおり、溶媒の蒸発によっ
て、あるいはたとえばより非極性の第２の溶媒に添加することによって、前記Ｕ
Ｒ−１２７４６のナトリウム塩の溶液から非晶質固体として得られる。

【００３４】 式Ｉのナトリウム塩は、適切な溶媒または混合溶媒中で、ＵＲ−１２７４６の
ナトリウム塩の溶液を結晶化することによって結晶形態で得られる。結晶化が行
われる条件に応じて、式Ｉのナトリウム塩は、多形Ｉまたは多形ＩＩとして得ら
れる。

【００３５】 結晶化を行うためのＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の原料溶液は、前述のよ
うに、水酸化ナトリウムを用いてＵＲ−１２７４６を処理することによって得る
ことができ、あるいはあらかじめ得られたＵＲ−１２７４６のナトリウム塩から
調製することができる。

【００３６】 多形Ｉを得るために、結晶化は、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて行
われる。本出願人等は、この生成物が、２０〜７０℃の範囲の結晶化温度におい
て、エタノール中で溶液から良好に結晶化することを見出した。好ましくは、こ
の溶液は、１．９〜６．０ｍｌ／ｇの範囲の濃度（ｍｌ溶媒／出発原料として用
いたＵＲ−１２７４６のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有し、最低
必要量、ある場合は４％ｗ／ｗ未満、の水を含有しなければならない。ＵＲ−１
２７４６のナトリウム塩の多形Ｉの調製は、実施例２に詳細に説明する。

【００３７】 多形ＩＩは、好ましくは、エタノールまたはメタノールと、酢酸エチル、アセ
トニトリル、またはヘプタンなどの、より非極性な第２の溶媒との混合物から、
任意選択で少量の水の存在下で得られる。たとえば、本出願人等は、エタノール
−酢酸エチル−水の混合物において、多形ＩＩが良好に結晶化することを見出し
た。好ましくは、この溶液は、エタノール２．８〜６．６ｍｌ／ｇ、酢酸エチル
５．４〜１５ｍｌ／ｇ、水０．１３〜０．３３ｍｌ／ｇの濃度（溶媒ｍｌ／ＵＲ
−１２７４６のｇとして表す出発原料（すなわち、ＵＲ−１２７４６、またはＵ
Ｒ−１２７４６ナトリウム塩）のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有
し、結晶化は２５〜７０℃の範囲の温度で行われる。ＵＲ−１２７４６のナトリ
ウム塩の多形ＩＩの調製は、実施例３および４に詳細に説明する。

【００３８】 当分野の技術者に明らかなように、あらかじめ獲得した所望の結晶形態の純粋
な種結晶を溶液に入れることによって、所望であれば、結晶化を誘発することが
できる。

【００３９】 多形Ｉおよび多形ＩＩは、著しく異なるＸ線粉末回折図、および赤外線スペク
トルを示し、したがってこれら２種の任意の技法を用いて識別することができる
。多形Ｉおよび多形ＩＩの典型的なＸ線粉末回折図を図５および図７にそれぞれ
示し、典型的な赤外線スペクトルを図４および図６に示す。

【００４０】 多形Ｉおよび多形ＩＩを識別するのに有用なＸ線粉末回折図の領域は、１６．
５°から１８°（角度２θ）の間に生じる領域である。多形Ｉは、多形ＩＩに存
在しない、１６．９０°において強いピークを示し、多形ＩＩは、多形Ｉに存在
しない、１７．７７°に強いピークを示す。

【００４１】 ２種の多形を識別するために赤外分光学を用いる場合、この２種の多形を識別
するのにより有用なスペクトルの領域は、８００と９００ｃｍ^-1の間、および５
５０と６５０ｃｍ^-1の間である。

【００４２】 これに対してＤＳＣは、２種の多形が非常に類似した融点を示すので、それら
を識別する適切な方法ではない。

【００４３】 当分野の技術者に明らかなように、Ｘ線粉末回折図における角度２θ、ならび
にピークの相対強度の値は、用いる特定の計器、ならびに試料の調製に応じて多
様となる可能性がある。そのため、多形ＩおよびＩＩを説明するために述べた２
θの値は、絶対値とみなされるべきではなく、±０．２°変動してもかまわない
。

【００４４】 本発明の目的であるＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、前述のとおり、ヒト
を含む、哺乳動物において、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。本発
明の化合物は、好ましくは経口により投与されるが、他の投与、特に直腸投与、
方式にも適合させることができる。

【００４５】 本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の賦形剤、あるいは必要であ
れば他の助剤を含む薬剤組成物に関する。前記組成物は、参照により本明細書の
一部とする特許出願ＷＯ９７／０９３２９においてＵＲ−１２７４６に関して記
載されたものと類似していることができ、標準の製剤技法に従って調製すること
ができる。

【００４６】 経口投与のための固体組成物には、錠剤、分散性粉剤、顆粒剤、およびカプセ
ル剤が含まれる。錠剤では、活性成分は、ラクトース、デンプン、マンニトール
またはリン酸カルシウムの少なくとも１種の非活性希釈剤；たとえばコーンスタ
ーチ、ゼラチン、微結晶性セルロースまたはポリビニルピロリドンの結合剤；お
よび、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクの潤滑剤
と混合される。錠剤は、通常の製薬の実施においてよく知られている方法によっ
て被覆することができる。経口で用いるための調剤にはさらに、非活性固体希釈
剤または他の賦形剤を添加した、または添加しない活性成分を含有する、ゼラチ
ンのような、吸収性材料のカプセル剤が含まれる。

【００４７】 経口組成物はまた、水、または他の適切な賦形剤を添加することによって懸濁
剤を調製するのに適した分散性粉剤および顆粒剤として提供することができる。
これらの製剤は、活性成分ならびに、たとえば分散または湿潤剤の賦形剤、たと
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴム、キサンタンガム、アラビアゴムの懸濁剤および、たとえばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルの保存薬を含む。たとえば甘味剤、風味
剤および着色剤の追加の賦形剤も存在することができる。

【００４８】 経口投与のための液体組成物には、一般に用いられる非活性希釈剤、たとえば
蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、またはプロピレングリコー
ルなどを含有する、エマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤
が含まれる。そのような組成物は、通常の添加剤、たとえば湿潤剤、懸濁剤、甘
味剤、風味剤、保存薬および緩衝剤などを含むことができる。

【００４９】 本発明の化合物は、たとえば座剤または浣腸の形態で直腸に投与することもで
き、これには水性または油性液剤ならびに懸濁剤およびエマルジョンが含まれる
。そのような組成物は、当分野の技術者によく知られている標準の手順に従って
調製される。たとえば座剤は、活性成分を通常の座剤ベース、たとえばカカオ脂
、または他のグリセリドなどと混合することによって調製できる。

【００５０】 投与量および投与の頻度は、患者の症状、年齢、および体重を含むいくつかの
要因に応じて多様となる可能性がある。一般に本発明の化合物は、成人に対して
約５００〜約１００００ｍｇの１日量で、ヒトの患者に経口または直腸内で投与
することができ、それを単回投与、または分割投与によって投与することができ
る。しかしながら、特殊な場合、および主治医の裁量において、この限度外の用
量が必要とされることがある。

【００５１】 以下の実施例は本発明の範囲を例示するものであるが、それを限定するもので
はない。

【００５２】 使用した計器： ・赤外線スペクトルは、分光光度計Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ９８３（実施例１
および２）またはＢｏｍｅｎ ＭＢ−１００（実施例３）を用いるＫＢｒディス
クにて記録した。 ・ＤＳＣスペクトルは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＡ−３０００装置およびＭｅｔｔｌ
ｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲ^e Ｓｙｓｔｅｍソフトウェアを備えたコンピュ
ータシステムと連結したＤＳＣ−２０を用いて記録した。 ・Ｘ線粉末回折図は、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘｐｅｒｔ−ＭＰＤ自動粉末回折計およ
び放射線源ＣｕＫα（λ＝１．５４２Å）を用いて記録した。

【００５３】実施例１ （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３ −オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリ ウム塩の非晶質形態での製造 ＮａＯＨ１０７ｍｇを沸騰メタノール６７ｍｌに溶解した。（Ｚ）−２−ヒド
ロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フ
ェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸（特許出願ＷＯ９７／０９
３２９に記載の方法に従って得た）１．７ｇを加え、その混合物をさらに１０分
間加熱した。混合物がまだ熱い間にろ過し、容量５ｍｌに濃縮し、結果として生
じた溶液を室温で撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍｌ）に滴下して加え、細かい
黄色の固体を得た。その固体をろ過し、７０℃、真空中で乾燥して、非晶質形態
で（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩１．５ｇを得た。

【００５４】 得られた生成物は、約２６０℃で小さい熱吸収を有する、非晶質生成物に特有
のフラットなＤＳＣ図を示す。この生成物の典型的な赤外線スペクトルを図１に
示す。Ｘ線粉末回折によって、この化合物は非晶質であることが示され、対応す
る回折図を図２に示す。

【００５５】実施例２ （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３ −オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリ ウム塩の多形Ｉの製造 無水エタノール１．５ｌに（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４
−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル
］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニ
ル］アゾ］安息香酸（含有率９３．３％）１００．０ｇを懸濁した懸濁液に、水
酸化ナトリウム６．５８ｇを添加し、その混合物を溶解するまで６０〜６５℃で
攪拌した。結果として生じた溶液をろ過し、真空中で蒸留によって容量２００〜
３００ｍｌに濃縮した。この濃縮溶液を５５〜６５℃で約４時間攪拌し、豊富な
沈殿物を生じさせた。加熱を停止し、混合物をさらに室温（１８〜２２℃）で約
１６〜２０時間攪拌した。生成物を遠心分離し、遠心分離機内で無水エタノール
（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄、真空中、８０℃で乾燥した。（Ｚ）−２−ヒド
ロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フ
ェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉ
８５〜８７ｇを得た。

【００５６】 多形Ｉの典型的なＤＳＣ図を図３に示す。この生成物は、通常、２６３〜２６
７℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形Ｉの典型的な赤外線スペクトルを図
４に示す。多形Ｉの典型的なＸ線粉末回折図を図５に示す。１０％以上の相対強
度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ」（オ
ングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表１に示す。

【００５７】

【表１】

【００５８】実施例３ ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉからの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５ −［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１ −プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造 ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉ４１ｇを、無水エタノール１６０ｍ
ｌおよび水１１ｍｌに６０〜６５℃で溶解した。この溶液に、温度を６５〜７０
℃に保ちながら、酢酸エチル５００ｍｌをゆっくりと添加した。その溶液を２時
間かけて室温に冷却し、それによって生成物を結晶化し、氷浴でさらに２時間冷
却した。生成物を遠心分離し、真空中、８０℃で乾燥して、多形ＩＩ３０ｇを得
た。

【００５９】 多形ＩＩの典型的なＤＳＣ図を図８に示す。この生成物は、通常、２６４〜２
７５℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形ＩＩの典型的な赤外線スペクトル
を図６に示す。多形ＩＩの典型的なＸ線粉末回折図を図７に示す。１０％以上の
相対強度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ
」（オングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表２に示す。

【００６０】

【表２】

【００６１】実施例４ ＵＲ−１２７４６からの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４− ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］ −１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル ］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造 ＵＲ−１２７４６ １４．８０ｇおよび水酸化ナトリウム０．９６ｇを、３．
１５％（ｗ／ｗ）の水を含有するエタノール２２５ｍｌに溶解した。その混合物
を溶解するまで４５〜５０℃で加熱し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し
、エタノール約１８０ｍｌを溶液から留去した。その濃縮溶液に２ｍｌの水を添
加し、結果として生じた溶液を６５℃で加熱した。６０〜６５℃で、８０ｍｌの
酢酸エチルをゆっくりと、少しずつ添加した。生じた溶液を３時間かけて室温に
冷却し、それによって生成物を結晶化した。得られた生成物を遠心分離し、真空
中、８０℃で乾燥して、多形ＩＩ４．７５ｇを得た。

【００６２】実施例５ 経口投与後のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７４６のナトリウム塩のアゾ還 元の比較研究 前述のとおり、ＵＲ−１２７４６は、結腸内で腸内細菌によって代謝され、５
−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗活性を有するアミンＵＲ−１２７１５を放出するよう
に設計された化合物である。

【００６３】

【化５】

【００６４】 ＵＲ−１２７４６およびそのナトリウム塩を、ラットおよびサルに経口投与し
た後の糞便中のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７１５の分布を定量すること
によって、アゾ還元のレベルを研究した。

【００６５】 ｉ）ラットにおける研究 ラットにおける研究のために、体重が１６９〜１８５ｇである雌のＳｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット６匹を用いた。ＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７
４６のナトリウム塩（多形Ｉ）を、０．２％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）の懸濁液として、投与量５０ｍｇ／ｋｇ（試験化合物１００ｍｇ／０．２％
ＣＭＣ１０ｍｌ）で、それぞれ３匹のラットに経口で投与した。

【００６６】 尿および糞便を個々に採取できるように、ラットを代謝ケージに入れ、期間０
〜２４時間および２４〜４８時間の間、糞便を採取した。同一の期間に採取した
糞便の重さを量り、粉砕した。水を添加し（水２ｍｌ／糞便１ｇ）、得られたペ
ーストを攪拌して均質化した。次いでそのホモジネートの全重量を求めた。

【００６７】 ホモジネートの一定部分（約２ｇ）をＭｅＯＨ４ｍｌと混合し、Ｖｏｒｔｅｘ
で攪拌し、４５００ｒｐｍ（３０００ｇ）で１０分間遠心分離した。上澄みを０
．４５μｍフィルタでろ過し、試料中に存在する投与された生成物および代謝産
物の濃度を、以下に詳述する条件で、勾配溶離および紫外線検出を用いＨＰＬＣ
クロマトグラフィ法によって求めた。 カラム： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×１
５０ｍｍ） 溶離剤： ポンプＡ：アセトニトリル−メタノール（２５：７５） ポンプＢ：リン酸緩衝液、２５ｍＭ ｐＨ：７．５ ０．５４ｇＫＨ₂ＰＯ₄ ３．７４ｇＮａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ／水１ｌ

【００６８】

【表３】 注入量： ５０μｌ 検出： ＵＶ、λ：２１０ｎｍ 保持時間：ＵＲ−１２７４６：２４．２分、ＵＲ−１２７１５：２０．１
分（約）

【００６９】 アゾ還元のレベルは、糞便中に回収された生成物およびＵＲ−１２７１５の量
から求めた。経口投与後に糞便中に見出された生成物（ＵＲ−１２７４６、また
はＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）、および代謝産物（ＵＲ−１２７１５）に
対応する量の相対パーセントを表３に示す。結果は平均値として示す。

【００７０】

【表４】

【００７１】 非晶質形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を用いたときも、類似の結果が
得られた。

【００７２】 ｉｉ）サルにおける研究 この研究のために、カニクイザル６匹を用いた。各試験生成物を、それぞれ３
匹のサルに投与した。ＵＲ−１２７４６は、０．２％ＣＭＣの懸濁液として、経
口投与量１００ｍｇ／ｋｇ（ＵＲ−１２７４６、１０００ｍｇ／０．２％ＣＭＣ
１０ｍｌ）で投与し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩（多形Ｉ）は、各動物に
対して個別のカプセルとして、経口投与量１００ｍｇ／ｋｇで投与した。

【００７３】 尿および糞便を個々に採取できるように、サルを代謝ケージに入れ、期間０〜
２４時間、２４〜４８時間および４８〜７２時間に対応する糞便を採取した。

【００７４】 糞便の処理、試料中に存在する投与生成物および代謝産物の量の定量はラット
の研究に関して上に述べたものと同じ手順で行った。

【００７５】 ラットの研究と同様に、アゾ還元レベルは、糞便中に回収された生成物および
ＵＲ−１２７１５の量から求めた。得られた結果を表４に示す。

【００７６】

【表５】

【００７７】 これらの研究の結果は、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩が、ＵＲ−１２７４
６に比べてはるかに高程度に結腸内で代謝されることを明らかに示している。た
とえば、ラットにＵＲ−１２７４６を経口投与した後、わずか２４％のアゾ還元
が起こるのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときには、およ
そ７９％というはるかに高いレベルのアゾ還元が観察される。この異なる挙動は
サルにおいていっそう明らかに認められ、ＵＲ−１２７４６の投与後にはアゾ還
元が観察されないのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときに
は、結腸内で非常に高いレベルの代謝（およそ９０％）が観察される。したがっ
て、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、炎症性腸疾患の治療または予防に用い
るのにより適した化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペ
リジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安
息香酸のナトリウム塩の典型的な赤外線スペクトルを示す図である。

【図２】 非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペ
リジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安
息香酸のナトリウム塩の典型的なＸ線粉末回折図を示す図である。

【図３】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形Ｉの典型的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す図である。

【図４】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形Ｉの典型的な赤外線スペクトルを示す図である。

【図５】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形Ｉの典型的なＸ線粉末回折図を示す図である。

【図６】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形ＩＩの典型的な赤外線スペクトルを示す図である。

【図７】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形ＩＩの典型的なＸ線粉末回折図を示す図である。

【図８】 （Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−
３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナト
リウム塩の多形ＩＩの典型的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サラス、 ホルフェ スペイン国 エ−08170 モントルメス デル バージエ ラ リラ ２ (72)発明者 エスカミージャ、 ホセ、 イグナシオ スペイン国 エ−08190 サント クガト デル バージエ アベニーダ カタラナ 21 (72)発明者 ラミス、 ホアーキン スペイン国 エー08035 バルセローナ コルセローラ 55 ２番 (72)発明者 フォルン、 ハビエル スペイン国 エ−08034 バルセローナ パセオ デ ロス ティロス 25 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK10 LL01 PP13 QQ07 QQ09 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 GA13 GA15 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA66 ZB11 ZC20 ZC42 ZC75

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−
   ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］
   −１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル
   ］アゾ］安息香酸のナトリウム塩。 【化１】
2. 【請求項２】 非晶質形態である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 結晶形態である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０
   ４、６．３８、８．０１、８．５４、１１．７３、１３．１８、１３．６５、１
   ４．５５、１４．９７、１６．０８、１６．９０、１７．２３、１９．１０、１
   ９．５３、２０．１５、２１．１２、２１．８６、２２．４８、２３．７１およ
   び２４．２３°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を有する請
   求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有す
   る請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有
   する請求項３に記載の化合物。
7. 【請求項７】 実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図、およ
   び、実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する請求項３に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】 放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０
   ７、８．３０、８．８２、１１．７１、１２．５２、１３．２４、１５．７２、
   １７．７７、１８．９６、１９．６７、２０．３３、２０．８４、２１．３９、
   ２１．７１、２２．７７、２２．９７、２３．５０、２３．９５、および２９．
   ５０°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を有する請求項３に
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有す
   る請求項３に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを
    有する請求項３に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図、お
    よび、実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する請求項３
    に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物と１種
    以上の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
13. 【請求項１３】 炎症性腸疾患の治療または予防のための薬剤を製造するた
    めの請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 治療に用いるための請求項１〜１１のいずれかに記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】 炎症性腸疾患の治療または予防のための請求項１〜１１の
    いずれかに記載の化合物。
16. 【請求項１６】 適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムを用いて（Ｚ）
    −２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキ
    ソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸を処理すること
    を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
17. 【請求項１７】 溶媒がエタノールまたはメタノールである請求項１６に記
    載の方法。
18. 【請求項１８】 溶媒の蒸発によって、あるいはより非極性の第２の溶媒に
    添加することによる沈殿よって、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−
    ［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メ
    チル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フ
    ェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の溶液からその化合物を得ることを特徴
    とする請求項２に記載の化合物を調製する方法。
19. 【請求項１９】 適切な溶媒あるいは混合溶媒中で（Ｚ）−２−ヒドロキシ
    −５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
    リジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル
    −１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の溶液を結晶化す
    ることを含む、請求項３に記載の化合物を調製する方法。
20. 【請求項２０】 適切な溶媒あるいは混合溶媒中で１当量の水酸化ナトリウ
    ムと共に（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−
    １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニ
    ル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸
    を処理することによって、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−
    ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］
    −１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル
    ］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の原料溶液を製造する請求項１９に記載の方法
    。
21. 【請求項２１】 あらかじめ獲得した（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４
    −［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−
    イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペ
    ニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩から、（Ｚ）−２−ヒドロキシ
    −５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
    リジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル
    −１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の原料溶液を製造
    する請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 エタノール中で（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［
    ３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル
    ）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル
    ］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の溶液を結晶化することを含む、請
    求項４〜７のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
23. 【請求項２３】 結晶化が２０〜７０℃の範囲の温度で行われる請求項２２
    に記載の方法。
24. 【請求項２４】 溶液が１．９〜６．０ｍｌ／ｇの範囲の濃度（ｍｌ溶媒／
    出発原料として用いた（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（
    ２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１
    −ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］ア
    ゾ］安息香酸のｇ）の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（
    ２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１
    −ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］ア
    ゾ］安息香酸のナトリウム塩を含有する、請求項２２または２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 溶液が４％ｗ／ｗ未満の水を含有する、請求項２２〜２４
    のいずれかに記載の方法。
26. 【請求項２６】 エタノールまたはメタノールと、より非極性な第２の溶媒
    との混合物中、任意選択で少量の水の存在下で、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−
    ［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
    −１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−
    プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の溶液を結晶化すること
    を含む、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
27. 【請求項２７】 より非極性な第２の溶媒が、酢酸エチル、アセトニトリル
    およびヘプタンから選択される請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 より非極性な第２の溶媒が酢酸エチルである請求項２７に
    記載の方法。
29. 【請求項２９】 結晶化がエタノール−酢酸エチル−水の混合液中で行われ
    る請求項２６に記載の方法。
30. 【請求項３０】 結晶化が２５〜７０℃の温度範囲で行われる請求項２９に
    記載の方法。
31. 【請求項３１】 溶液がエタノール２．８〜６．６ｍｌ／ｇ、酢酸エチル５
    ．４〜１５ｍｌ／ｇおよび水０．１３〜０．３３ｍｌ／ｇの濃度（ｍｌ溶媒／（
    Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−
    オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のｇとして
    表される出発原料のｇ）の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−
    ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］
    −１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル
    ］アゾ］安息香酸のナトリウム塩を含有する、請求項２９または３０に記載の方
    法。