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KR100903969B1 - 마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조방법 - Google Patents

마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조방법 Download PDF

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KR100903969B1
KR100903969B1 KR1020070057459A KR20070057459A KR100903969B1 KR 100903969 B1 KR100903969 B1 KR 100903969B1 KR 1020070057459 A KR1020070057459 A KR 1020070057459A KR 20070057459 A KR20070057459 A KR 20070057459A KR 100903969 B1 KR100903969 B1 KR 100903969B1
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지성민
하정환
김경선
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Abstract

생산성이 향상된 마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조 방법이 제공된다. 마이크로 어레이는 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판, 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커로서 제1 영역의 기판에 직접 커플링되며 제2 영역의 기판에는 커플링되지 않는 다수의 링커 및 각 링커에 커플링되어 있는 프로브를 포함한다.
Figure 112007042549858-pat00001
(단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
마이크로 어레이, 알켄 화합물, 링커, 광반응

Description

마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조 방법{Microarray, substrate for microarray and methods of fabricating the same}
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 레이아웃이다.
도 2는 도 1의 Ⅱ-Ⅱ´선을 따라 자른 단면도이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 레이아웃이다.
도 4는 도 3의 Ⅳ-Ⅳ´선을 따라 자른 단면도이다.
도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 단면도이다.
도 6 내지 도 10은 도 2에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계별 단면도들이다.
도 11 내지 도 15는 도 4에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계별 단면도들이다.
도 16 및 도 17은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계별 단면도들이다.
도 18은 랩온어칩의 개념도이다.
(도면의 주요부분에 대한 부호의 설명)
101, 102, 103: 마이크로 어레이 110, 111: 기판
120: 링커 121: 링커용 화합물
130: 프로브 140: 마스크
141: 투광 영역 142: 차광 영역
150: 보호기 160, 170: 마스크 패턴
161, 171: 투명 기판 162,172: 차광 패턴
180: 스탬프 201: 마이크로 어레이용 기판
본 발명은 마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생산성이 향상된 마이크로 어레이, 마이크로 어레이용 기판 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 들어 게놈 프로젝트가 발전하면서 다양한 유기체의 게놈 뉴클레오타이드 서열이 밝혀짐에 따라 바이오 폴리머 마이크로칩, 그 중에서도 마이크로 어레이에 대한 관심이 증가하고 있다. 마이크로 어레이는 유전자 발현 분석(expression profiling), 유전자형 분석(genotyping), SNP와 같은 돌연변이(mutation) 및 다형(polymorphism)의 검출, 단백질 및 펩티드 분석, 잠재적인 약의 스크리닝, 신약 개발과 제조 등에 널리 사용되고 있다.
상기 열거된 분석이나 검출을 위해 사용되는 마이크로 어레이는 기판 상에 다수의 올리고머 프로브를 구비해야 하며, 다수의 올리고머 프로브들은 영역별로 서로 다른 서열을 가지고 기판 상에 고정되어 있다. 이 때, 보다 안정적이고 집적 된 올리고머 프로브를 고정하기 위해 기판 상에 올리고머 프로브의 커플링을 매개하는 액티브층을 형성할 수 있다. 이 후, 포토레지스트를 이용하여 액티브층을 패턴화하고, 패턴화된 액티브층 위에 작용기를 부착하는 등의 단계를 거쳐서 마이크로 어레이가 제작, 사용되고 있다. 이는, 마이크로 어레이를 생산할 때 여러 번의 공정 단계를 거쳐야 하는 어려움이 있었다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 생산성이 향상된 마이크로 어레이를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 생산성이 향상된 마이크로 어레이용 기판을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 생산성이 향상된 마이크로 어레이의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이는 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판, 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커로서 상기 제1 영역의 상기 기판에 직접 커플링되며 상기 제2 영역의 상기 기판에는 커플링되지 않는 다수의 링커 및 상기 각 링커에 커플링 되어 있는 프로브를 포함한다.
Figure 112007042549858-pat00002
(단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이용 기판은 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판 및 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커로서 상기 제1 영역의 상기 기판에 직접 커플링되며 상기 제2 영역의 상기 기판에는 커플링되지 않는 다수의 링커를 포함한다.
상기 또 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법은 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판을 제공하고, 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커를 상기 제1 영역의 상기 기판에 직접 커플링하고, 상기 각 링커에 프로브를 커플링하는 것을 포함한다.
상기 또 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법은 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판을 제공하고, 상기 기판 상에 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 링커용 화합물 을 적층하고, 상기 링커용 화합물에 자외선을 선택적으로 조사하여 상기 기판에 직접 커플링하는 다수의 링커를 형성하고, 상기 각 링커에 프로브를 커플링하는 것을 포함한다.
Figure 112007042549858-pat00003
(단, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참고하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있을 것이며, 본 실시예들은 단지 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 즉, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
따라서, 몇몇 실시예에서, 잘 알려진 공정 단계들, 잘 알려진 구조 및 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명 되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 포함한다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자 이외의 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용한다. 그리고, ″및/또는″은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 개략도들을 참고하여 설명될 것이다. 따라서, 제조 기술 및/또는 허용 오차 등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 또한 본 발명에 도시된 각 도면에 있어서 각 구성 요소들은 설명의 편의를 고려하여 다소 확대 또는 축소되어 도시된 것일 수 있다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들에 대해 설명한다.
도 1 및 도 2를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이에 대해 설명한다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이의 레이아웃이다. 도 2는 도 1의 Ⅱ-Ⅱ´선을 따라 자른 단면도이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이(101)는 기판(110), 기판(110) 에 직접 커플링되며 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커(120) 및 각 링커(120)에 커플링되어 있는 프로브(130)를 포함한다.
Figure 112007042549858-pat00004
(단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
기판(110)은 예를 들어, 가요성(flexible) 또는 강성(rigid) 기판일 수 있다. 적용되는 가요성 기판의 예로는 나일론, 니트로셀룰로오스 등의 멤브레인 또는 플라스틱 필름 등을 들 수 있다. 강성 기판으로는 실리콘 기판, 소다 석회 유리로 이루어진 투명 유리 기판 등이 예시될 수 있다. 실리콘 기판 또는 투명 유리 기판의 경우에는 혼성화 과정 동안 비특이적 결합이 거의 일어나지 않는다. 또, 투명 유리 기판의 경우에는 가시광 및/또는 UV 등에 투명해서 형광 물질의 검출에 유리하다. 실리콘 기판 또는 투명 유리 기판은 반도체 소자의 제조 공정 또는 LCD 패널의 제조 공정 등에서 이미 안정적으로 확립되어 적용되고 있는 다양한 박막의 제조 공정 및 사진 식각 공정 등이 그대로 적용될 수 있는 장점이 있다.
기판(110)은 링커(120)의 커플링 여부에 따라 제1 영역 및 제2 영역으로 구분될 수 있다.
제1 영역은 링커(120)가 커플링되어 있는 영역으로 링커(120)에는 프로브(130)가 커플링되어 있다. 따라서, 제1 영역의 적어도 일부는 다수의 프로브를 포함하는 프로브 셀 영역(A)을 구성한다. 반면, 제2 영역은 링커(120)가 커플링되지 않는 영역이다. 그 결과 제2 영역 상에는 프로브(130)가 커플링되지 않기 때문에, 제2 영역의 적어도 일부는 프로브 셀 영역을 분리하는 프로브 셀 분리 영역(B)을 구성할 수 있다. 도 1의 예시적인 실시예에서는 프로브 셀 분리 영역(B)이 프로브 셀 영역(A)을 둘러싸고 있으며, 그 결과, 프로브 셀 영역(A)을 다수개로 분리하는 경우를 도시한다.
프로브 셀 영역(A)은 링커(120)를 포함하므로 프로브 셀 영역(A)에는 타겟 물질이 커플링되는 프로브(130)가 배치되어 있다. 반면, 프로브 셀 분리 영역(B)은 링커(120)를 포함하지 않는다. 따라서, 셀 분리 영역(B)에서는 타겟 샘플이 기판(110)과 비특이적 결합하는 것이 어려워 질 수 있고, 이로 인해 타겟 샘플의 검출에 대한 정확도가 더욱 증가할 수 있다.
링커(120)는 기판(110)과 직접 커플링하고 있으며, 상기 화학식 1 또는 2로 표시된다.
구체적으로 설명하면, 상기 화학식 1 또는 2에 표시된 X가 링커(120)와 기판(110)이 커플링하는 사이트(site)이다. 커플링이란 화학 결합을 의미할 수 있으며, 예를 들어 공유 결합일 수 있다. 본 발명에 따른 몇몇 실시예들에서는, 기판(110)과 링커(120)는 Si-C 결합으로 커플링될 수 있다. Si-C 결합은 뒤에 따를 커플링 과정 등에서 일어나는 다양한 화학적 또는 열적 자극에 대해 충분한 안정성 을 갖기 때문에, 후속 공정 등에 의해 링커(120)의 손상을 방지할 수 있는 장점이 있다.
상기 화학식 1 또는 2에서
Figure 112007042549858-pat00005
또는
Figure 112007042549858-pat00006
은 스페이서(미도시)로서 작용한다. 즉,
Figure 112007042549858-pat00007
또는
Figure 112007042549858-pat00008
은 링커(120)가 기판(110)과 커플링하는 사이트(X) 및 프로브(130)와 커플링하는 작용기(R)를 연결하며, 프로브(130)가 타겟 샘플과 상호 작용(예컨대, 혼성화)이 자유롭게 이루어질 수 있도록 공간적 마진을 제공한다. 상기 관점에서, 링커(120)는 충분한 길이, 예컨대 약 6 내지 50atoms의 길이를 가질 수 있다. 그러나 그에 제한되는 것은 아니다. 노이즈 특성 개선의 면에서는, 적어도 일부가 소수성인 올리고 에틸렌 글라이콜 그룹이 유용하게 적용될 수 있을 것이다.
작용기란 유기 합성 공정의 시발점(starting point)으로 사용될 수 있는 기를 의미한다. 즉 미리 합성된 프로브(130) 또는 프로브(130)를 인-시츄 합성하기 위한 모노머가 커플링될 수 있는기를 지칭하며, 커플링될 수 있는 한 제한이 없다. 예를 들어, 작용기는 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는 다. 상기 화학식 1 또는 2에서 R이 작용기에 해당된다. 즉, 링커(120)에 포함된 여러가지 작용기에 따라, 링커(120)는 프로브(130)와 다양하게 특이적인(specific) 커플링을 할 수 있다.
프로브(130)는 예를 들어, 올리고머 프로브일 수 있다. 여기서, 올리고머(oligomer)라 함은, 공유 결합된 두 개 이상의 모노머(monomer)로 이루어진 폴리머(polymer)로서, 분자량이 대략 1000 이하인 것일 수 있다. 올리고머는 예컨대, 약 2 내지 500개의 모노머를 포함할 수 있다. 더욱 구체적인 예로서, 올리고머는 약 5 내지 30개의 모노머를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 언급되는 올리고머는 상기 예시된 수치들에 제한되지 않으며, 당업계에서 올리고머로 지칭될 수 있는 것을 모두 포함한다.
올리고머 프로브의 모노머는 예를 들면, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 아미노산 또는 펩티드일 수 있다.
뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 공지의 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함할 뿐만 아니라, 메틸화된 퓨린 또는 피리미딘, 아실화된 퓨린 또는 피리미딘 등을 포함할 수 있다. 상기 염기들로는 아데닌(adenine), 구아닌(guanine), 티민(thymine), 시토신(cytosine) 또는 우라실(uracil) 등이 예시될 수 있다. 또, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 종래의 리보스 및 디옥시리보스 당을 포함할 뿐만 아니라, 하나 이상의 히드록시기가 할로겐 원자 또는 지방족으로 치환되거나 에테르, 아민 등의 작용기가 결합한 변형된 당을 포함할 수 있다.
아미노산은 자연에서 발견되는 아미노산의 L-, D-, 및 비키랄(nonchiral)형 아미노산뿐만 아니라, 변형 아미노산(modified amino acid) 또는 아미노산 유사체(analog) 등일 수 있다.
펩티드는 아미노산의 카르복실기와 다른 아미노산의 아미노기 사이의 아미드 결합에 의해 생성된 화합물을 지칭한다.
따라서, 프로브(130)는 두 개 이상의 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드 등으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이(101)에서 링커(120)는 프로브 셀 영역(A)에만 커플링되고, 프로브 셀 분리 영역(B)에는 커플링되지 않는다. 따라서, 타겟 샘플의 비특이적 결합을 감소시킬 수 있다. 또한, 링커(120)는 기판(110)과 직접 커플링하는 사이트, 스페이서 및 프로브(130)와 커플링 할 수 있는 작용기를 동시에 포함한다. 따라서, 링커(120)가 기판(110)에 커플링되면 추가적인 구조물 없이도 프로브(130)의 커플링 및 타겟 샘플의 검출을 할 수 있는 마이크로 어레이(101)가 제공되므로 생산성이 더욱 향상될 수 있다.
이하, 도 3 내지 도 5를 참조하여, 본 발명의 다른 몇몇 실시예들에 따른 마이크로 어레이들에 대해 설명한다. 도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 레이아웃이다. 도 4 및 도 5는 도 3의 Ⅵ-Ⅵ´선을 따라 자른 단면도들이다.
본 발명의 다른 실시예들에 따른 마이크로 어레이(102, 103)는 3차원 표면을 포함하는 기판(111), 기판(111)의 프로브 셀 영역(A)에 커플링된 다수의 링커(120) 및 각 링커(120)가 포함하는 작용기를 통해 커플링된 프로브(130)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예들에 따른 마이크로 어레이들은 각 프로브 셀 영역(A)에 하나 이상의 그루브(groove)(G)가 배열되어 각 프로브 셀 영역(A)이 3차원 표면을 포함한다는 점에서 앞서 도 1 및 도 2에서 설명한 마이크로 어레이와 차이가 있다. 여기서, 3차원 표면이란 하나 이상의 그루브(G) 등에 의해 표면이 3차원 구조를 나타내는 것을 지칭한다. 도면들에 예시된 바와 같이 그루브(G)의 평면 패턴은 정사각형일 수 있으나 직사각형, 원형, 반원형 등의 다양한 형태로도 형성될 수 있다. 또, 예시된 도면에서는 그루브(G)의 측단면이 사각형으로 형성되어 연속된 그루브(G)가 톱니 모양을 이루고 있으나, 3차원 구조를 나타낼 수 있다면 이에 한정되지 않음은 물론이다.
기판(111)의 표면이 3차원인 경우, 동일한 디자인 룰이 적용되는 마이크로 어레이에 비해 프로브(130)가 커플링될 수 있는 면적이 증가하므로, 각 프로브 셀 영역(A)에 커플링되는 프로브(130)의 수도 증가할 수 있다. 따라서, 디자인 룰이 감소하더라도 원하는 검출 강도를 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 다른 실시예들에 따른 마이크로 어레이들의 구성 요소들에 대한 나머지 특징들은 앞서 설명한 실시예와 실질적으로 동일하므로 이에 대한 설명은 생략한다.
이하, 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법들에 대해 설명한다.
우선, 도 6 내지 도 9를 참조하여, 도 2에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법에 대해 설명한다. 도 6 내지 도 9는 도 2에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계별 단면도들이다.
도 6을 참조하면, 표면이 불화수소 처리된 기판(110)을 제공한다.
기판(110), 예를 들어 실리콘 기판이 공기 중에 노출되는 등의 이유로 기판(110)의 표면에 산화막이 형성될 수 있다. 산화막을 제거하기 위해 예를 들어, 불화수소(HF)로 기판(110)을 처리한다. 선택적으로(optionally), 불화수소 처리된 기판(110)의 표면을 세정할 수 있다. 예를 들어, 톨루엔과 에탄올을 차례로 이용하여 기판(110)의 표면을 세정할 수 있다. 최종적으로 기판(110)의 표면에는 수소 라디칼이 형성된다.
도 7을 참조하면, 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 링커용 화합물(121)을 기판(110) 상에 적층한다.
Figure 112007042549858-pat00009
(단, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
링커용 화합물(121)은 예를 들어 1,2-에폭시-5 헥센(1,2-epoxy-5-hexene)용액일 수 있다. 상기 용액은 분말 상태의 1,2-에폭시-5 헥센(1,2-epoxy-5-hexene)을 톨루엔 용매에 녹인 후, 질소 가스로 30분 동안 처리하여 얻을 수 있는데, 이에 제 한되지 않음은 물론이다. 또, 링커용 화합물(121)은 예를 들어, 스핀 코트(spin coat)법으로 적층할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
도 8을 참조하면, 링커용 화합물(121)에 자외선(UV)을 선택적으로 조사한다.
상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 링커용 화합물(121)은 탄소간 이중 결합을 포함한다. 링커용 화합물(121)의 탄소간 이중 결합은 열이나 자외선 등의 외부 에너지가 가해지면 기판(110) 표면에 형성되어 있는 수소 라디칼과 반응하여 Si-C 결합을 형성한다. 상기 외부 에너지는 예를 들어, 파장이 약 365nm인 광선(자외선)일 수 있으며, 약 25mW/cm²의 에너지를 가지는 광선일 수도 있다. 이 때, 링커용 화합물(121)은 자외선에 약 10분간 노광될 수 있다.
링커용 화합물(121)에 자외선을 조사할 때에는 투광 영역(141) 및 차광 영역(142)을 포함하는 마스크(140)를 이용하여 선택적으로 조사한다. 이 때, 자외선에 노출된 링커용 화합물(121)만이 기판(110)과 커플링하는 링커(120)로 전환되므로, 마스크(140)의 투광 영역(141)이 프로브 셀 영역(A)과 정렬되도록 마스크(140)를 배치한다. 마스크(140)를 배치한 상태에서 자외선을 조사하면, 투광 영역(141)에 정렬된 영역에는 링커(120)가 형성되고 차광 영역(142)에 정렬된 영역에는 링커용 화합물(121)이 그대로 존재한다.
도 9를 참조하면, 자외선에 노광되지 않은 링커용 화합물(도 8의 121 참조)을 세정 공정을 수행하여 제거한다. 세정 공정은 예를 들어, 기판(110)에 톨루엔, 에탄올, 물을 차례로 처리하는 것으로 진행할 수 있다. 세정 공정을 마친 기판(110)은 링커(120)를 포함하는 프로브 셀 영역(A)과 링커(120)를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역(B)을 포함한다.
이 때, 프로브 셀 분리 영역(B)에는 링커(120)가 결합하지 않으므로 기판(110)의 표면이 노출된다. 상술한 바에 의하면 기판(110)에 불화수소 처리를 하여 기판(110)의 표면에 수소 라디칼이 형성되었다. 그러나, 기판(110)이 여러 공정을 거치면서 반응성이 강한 수소 라디칼은 공기와 반응하게 되고, 따라서 기판(110) 표면의 수소 라디칼은 일반적인 기판의 표면에 존재하는 히드록시기로 변할 수 있다. 이로 인해, 기판(110)의 프로브 셀 영역(A)이 프로브 셀 분리 영역(B)보다 타겟 샘플과 커플링이 더욱 활발히 일어나므로 타겟 샘플 검출에 있어서 정확도가 더욱 증가할 수 있다.
세정 공정을 마치면, 중간 구조물로 도 9에 도시된 마이크로 어레이용 기판(201)을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 어레이용 기판(201)은 프로브 셀 분리 영역(B)에 의해 프로브 셀 영역(A)이 구분됨으로써 타겟 샘플과 기판(110) 사이의 비특이적 결합이 감소되어 정확도가 더욱 증가할 수 있다.
또한, 상기 링커는 기판(110)과 직접 커플링하는 커플링 사이트 및 프로브와 커플링할 수 있는 작용기를 동시에 포함한다. 따라서, 추가적인 구조물 없이도 프로브의 커플링 및 타겟 샘플의 검출을 할 수 있는 마이크로 어레이용 기판(201)을 제공하므로 생산성이 더욱 향상될 수 있다.
도 10을 참조하면, 링커(120)의 작용기(미도시)에 보호기(150)를 커플링한다. 구체적으로, 기판(110)의 전면에 보호기(150)를 형성하여 링커(120)의 작용기 와 커플링시킨다. 보호기(150)란 커플링되어 있는 위치가 화학 반응에 참여하는 것을 차단하는 기를 나타내며, 탈보호(deprotection)는 보호기가 커플링 위치로부터 분리되어 상기 위치가 화학 반응에 참여할 수 있도록 하는 것을 나타낸다. 다시 말하면, 보호기(150)는 링커(120)의 작용기에 커플링되어 작용기를 보호하고 있다가, 프로브의 인-시츄 합성을 위한 모노머의 커플링 또는 합성된 프로브의 커플링 전에 제거되어 작용기를 노출시킨다. 보호기(150)는 예를 들어 산분해성(acidlabile) 또는 광분해성(photolabile) 보호기일 수 있으므로, 보호기(150)는 산(acid) 또는 광(photo)에 의하여 제거될 수 있다.
다시 도 2를 참조하면, 링커(120)에 프로브(130)를 커플링한다. 프로브(130)는 미리 합성되거나, 프로브용 모노머의 인-시츄 합성에 의해 커플링될 수 있다. 프로브(130)의 인-시츄 합성 및 커플링에 대한 더욱 구체적인 방법은 당업계에 널리 공지되어 있는 방법으로부터 용이하게 유추될 수 있으므로, 그 설명은 생략하기로 한다. 프로브(130)가 링커(120)와 커플링한 결과로, 도 2에 도시된 바와 같은 마이크로 어레이(102)가 완성된다.
본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로 어레이의 제조 방법에 따르면 프로브 셀 분리 영역(B)의 표면에 히드록시기가 포함되어 타겟 샘플의 비특이적 결합을 감소시킴으로써 정확도가 증가된 마이크로 어레이를 제공할 수 있다. 또한, 기판과 커플링하는 사이트, 스페이서 및 작용기를 동시에 포함하는 링커를 포함하여 추가적인 구조물 없이도 타겟 샘플의 검출이 가능한 마이크로 어레이를 제공할 수 있다.
이하, 도 11 내지 도 15를 참조하여 도 4에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명한다. 도 11 내지 도 15는 도 4에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법, 특히 3차원 표면을 포함하는 기판의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계에서의 단면도들이다.
도 6 내지 도 9에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법과 비교해 볼 때, 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법은 기판(111)이 3차원 표면을 포함한다는 점에서 차이가 있다. 즉, 도 11 내지 도 15에 도시된 마이크로 어레이의 제조 방법은 기판(111)이 3차원 표면을 포함함으로써, 동일한 디자인 룰이 적용되는 마이크로 어레이보다 프로브가 커플링될 수 있는 면적이 증가한다. 따라서, 디자인 룰이 감소하여도 원하는 검출 강도를 얻을 수 있다.
도 11에 도시된 바와 같이, 기판(110) 상에 포토레지스트막(PRa)를 형성할 수 있다.
이 때, 도면에 도시되지는 않았으나 기판(110) 상에 폴리머층을 형성하여 보다 용이하게 3차원 패턴을 형성할 수 있다. 폴리머층으로는 예를 들어, PE-TEOS막, HDP 산화막 또는 P-SiH4 산화막, 열산화막 등의 실리콘 산화막, 하프늄 실리케이트, 지르코늄 실리케이트 등의 실리케이트, 실리콘 질화막, 지르코늄산질화막 등의 금속산질화막, 티타늄 산화막, 탄탈륨 산화막, 알루미늄 산화막, 하프늄 산화막, 지르코늄 산화막, ITO 등의 금속 산화막, 폴리이미드, 폴리아민, 금, 은, 구리, 팔라듐 등의 금속 또는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리비닐 등을 들 수 있다.
이 때, 투영(projection) 노광기를 사용하여 포토레지스트막(PRa)을 노광한 다. 투영 노광기는 기판(110)의 표면에 원하는 3차원 패턴을 형성할 수 있도록 디자인된 마스크 패턴(160)을 사용한다. 마스크 패턴(160)으로는 투명 기판(161) 상에 프로브 셀 영역(A)을 정의하는 차광 패턴(162)이 형성되어 바둑판 형태의 노광 영역을 가지는 마스크 패턴(160)이 예시되어 있으나 차광 패턴(162)의 형태는 사용하는 포토레지스트막(PRa)의 종류에 따라 변화될 수 있음은 물론이다.
도 12에 도시된 바와 같이, 노광된 포토레지스트막을 현상하여 포토레지스트 패턴(PRa´)을 형성하고, 포토레지스트 패턴(PRa´)을 식각 마스크로 하여 기판(111a)의 표면을 1차적으로 변경시킨다.
도 13을 참조하면, 1차적으로 표면이 변경된 기판(111a)에 더욱 정교한 3차원 표면을 형성하기 위해 변경된 기판(111a) 상에 포토레지스트막(PRb)을 형성할 수 있다. 마찬가지로, 투영 노광기를 사용하여 포토레지스트막(PRb)을 노광한다. 이 때, 사용하는 마스크 패턴(170)으로 바둑판 형태의 노광 영역을 가지는 마스크가 도시되어 있으나 차광 패턴(172)의 형태는 포토레지스트막(PRb)의 종류에 따라 변화될 수 있음은 물론이다.
도 14 및 도 15를 참조하면, 노광된 포토레지스트막(PRb)을 현상하여 포토레지스트 패턴(PRb´)을 형성한 후 포토레지스트 패턴(PRb´)을 식각 마스크로 하여 변경된 기판(111a)의 표면을 한번 더 변경시켜 3차원의 표면을 가지는 기판(111)을 제조할 수 있다.
도 11 내지 도 15에서는 마스크(160, 170)를 두번 사용하여 3차원 기판을 형성하였으나, 마스크를 사용하는 횟수 및 마스크의 패턴은 다양하게 변형될 수 있 다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법은 3차원 표면을 포함하는 기판을 형성함으로써 동일한 디자인 룰이 적용되는 마이크로 어레이 보다 프로브가 커플링될 수 있는 면적을 증가시킨다. 따라서 마이크로 어레이의 크기가 감소하더라도 커플링되는 프로브의 밀도가 증가하므로 원하는 검출 강도를 발생하는 마이크로 어레이를 제공할 수 있다.
이하, 도 16 및 도 17을 참조하여 본 발명의 또 다른 실시예에 의한 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명한다. 도 14 및 도 15는 본 발명의 또 다른 실시예에 의한 마이크로 어레이의 제조 방법을 설명하기 위한 공정 단계별 단면도들이다. 본 발명의 또 다른 실시예에 의한 마이크로 어레이의 제조 방법은 링커용 화합물(121)을 기판(110)에 적층하는 방법에 차이가 있다. 따라서, 그 외의 과정은 앞서 도 2 및 도 6 내지 도 10에서 설명한 마이크로 어레이의 제조 방법과 실질적으로 동일하므로 이에 대한 설명은 생략한다.
도 16을 참조하면, 표면에 링커용 화합물이(121) 형성된 스탬프(180)를 기판(110)에 접촉시킨다.
도면에 도시되지는 않았으나, 스탬프(180)는 별도의 마스터 패턴을 이용하여 제작될 수 있다. 예를 들어, 실리콘 기판 위에 전자빔(E-beam)이나 리소그래피 등의 방법으로 소정의 요철을 가지는 마스터 패턴을 제작한 후, 마스터 패턴 상에 프리폴리머(prepolymer)를 형성할 수 있다. 이어서, 화학적인 방법, 예를 들어 경화제(curing agent)를 사용하여 프리폴리머를 응고시킨 후, 응고된 프리폴리머를 마 스터 패턴에서 떼어냄으로써 스탬프(180)가 제작될 수 있다. 이 때, 스탬프(180)의 요철(凹凸)은 각각 프로브 셀 분리 영역(B)과 프로브 셀 영역(A)에 대응하도록 형성될 수 있다. 다시 말하면, 프로브 셀 영역(A)과 스탬프(180)의 철부(凸部)(181)가 대응되도록 형성하고, 프로브 셀 분리 영역(B)과 스탬프(180)의 요부(凹部)(182)가 대응되도록 형성할 수 있다.
이어서, 상기 스탬프(180)의 표면에 링커용 화합물(121)을 형성하고, 스탬프(180)를 기판(110)과 접촉시켜 링커용 화합물(121)을 기판(110) 상에 전사시킨다. 이 때, 스탬프(180)의 철부(凸部)(181)만이 기판(110)과 맞닿으므로, 철부(凸部)(181)상에 형성된 링커용 화합물(121)이 전사된다. 따라서, 스탬프(180)의 요부(凹部)(182)에 링커용 화합물(121)이 형성되어 있다고 하더라도, 요부(182)는 기판(110)에 닿지 않아서 요부(182)의 표면에 형성된 링커용 화합물(121)은 전사되지 않는다. 상술한 바와 같이 철부(181) 및 요부(182)를 각각 프로브 셀 영역(A) 및 프로브 셀 분리 영역(B)에 대응시킨 스탬프(180)를 사용한 경우, 마스크를 이용하지 않고서도 링커용 화합물(121)을 기판(110)의 프로브 셀 영역(A)에만 선택적으로 전사시킬 수 있다.
도 17을 참조하면, 기판(110) 상에 패턴으로 형성된 링커용 화합물(121)에 자외선(UV)을 조사하여 기판(110)과 직접 커플링하는 링커(120)를 형성한다. 앞서 설명한 바와 같이, 프로브 셀 분리 영역(B)에는 링커용 화합물(121)이 존재하지 않으므로, 자외선을 조사할 때 마스크(도 8의 140 참조)를 사용하지 않아도 된다. 따라서, 공정이 단순해지므로 공정 효율 및 공정의 속도가 증가되고, 훨씬 경제적으 로 마이크로 어레이를 생산할 수 있다. 이 후 링커(120)에 프로브를 커플링하는 것은 앞서 설명한 실시예들과 동일하다.
이 외에도 도면에 도시되지는 않았으나, 투명 기판에 전자빔이나 리소크래피를 이용하여 마스터 패턴을 제작하고, 프리폴리머를 적층한 기판에 상기 마스터 패턴을 접촉시키되 프리폴리머가 마스크 패턴 안으로 충진되도록 할 수 있다. 충진이 완료된 후, 자외선을 조사하여 프리폴리머를 경화시키고, 마스터 패턴을 제거하는 방법(나노 임프린팅법)으로 프로브 셀 영역(A)에 링커(120)를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 의한 마이크로 어레이의 제조 방법은 마이크로 어레이의 프로브 셀 영역 및 프로브 셀 분리 영역을 더욱 미세한 패턴으로 형성할 수 있으므로 집적도가 향상된 마이크로 어레이를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 몇몇의 실시예에 의한 마이크로 어레이들 및 이들의 제조 방법에 랩온어칩(Lab-On-a-Chip; LOC)의 개념을 도입하여 생체 시료나 약품, 천연물 등의 다양한 종류의 시료를 직접 사용하여 칩 안에서 모든 실험실 작업을 통합할 수 있다. 이로서, 본 발명에 따른 마이크로 어레이들 및 이들의 제조 방법은 연구용 뿐만 아니라, 진단, 치료용으로도 그 활용 범위가 대폭 확대될 수 있다.
도 18에 도시된 바와 같이, 랩온어칩(1)은 전처리부(2), 반응부(3), 분리분석부(4) 및 검출부(5)를 포함할 수 있다.
극소량의 실험용 액체가 주입구를 통해 칩의 미세채널로 들어오면, 전처리부(2)에서 실험용 액체에 적절한 처리가 이루어 질 수 있다. 그 후, 예를 들어 전기 신호나 미세 압축기 등을 동력으로 하여 실험용 액체가 반응부(3)로 전달되고, 반응부(3)에서 상기 실험용 액체가 형광 신호를 발생시키는 화학 물질과 반응을 일으킬 수 있다. 이어서, 분리분석부(4) 및 검출부(5)에서 그 결과를 컴퓨터로 분석하는 과정을 거친다.
이 과정에서, 마이크로 어레이가 사용될 수 있으며, 마이크로 어레이에 랩온어칩의 개념을 도입하게 되면 극미량의 시료(1 나노리터의 1000분의 1)로도 효과적이고 즉각적인 반응을 유도할 수 있게 되어 타겟 샘플에 대한 검출의 민감도와 정확도를 개선할 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 실시예들에 따른 마이크로 어레이에 의하면, 기판에 커플링되는 링커가 기판과 직접 커플링하는 커플링 사이트 및 프로브와 커플링할 수 있는 작용기를 동시에 포함하므로, 별도의 구조물 없이 프로브와 커플링될 수 있다. 따라서 생산성이 더욱 향상될 수 있다. 또, 링커의 길이와 작용기에 따라 타겟 샘플과의 상호 작용을 향상시켜 반응성이 더욱 향상될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 마이크로 어레이의 제조 방법에 의하면, 기판에 커플링되는 링커를 형성함과 동시에 기판에 프로브 셀 영역 및 프로브 셀 분리 영 역을 형성할 수 있으므로 공정 시간이 단축되어 공정 효율이 개선될 수 있다. 따라서 생산성이 더욱 향상될 수 있다. 또한, 프로브 셀 분리 영역에는 링커가 커플링되지 않아 작용기가 존재하지 않으므로 타겟 샘플의 비특이적인 결합이 감소하므로 정확도가 더욱 향상된 마이크로 어레이를 제공할 수 있다.

Claims (19)

  1. 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판;
    하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커로서, 상기 제1 영역의 상기 기판에 직접 커플링되며, 상기 제2 영역의 상기 기판에는 커플링되지 않는 다수의 링커; 및
    상기 각 링커에 커플링되어 있는 프로브를 포함하는 마이크로 어레이.
    Figure 112007042549858-pat00010
    (단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 링커는 상기 기판과 Si-C 결합으로 커플링되어 있는 마이크로 어레이.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제1 영역은 3차원 표면을 포함하는 마이크로 어레이.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제1 영역은 다수의 프로브 셀 영역을 포함하고 상기 제2 영역은 프로브 셀 분리 영역을 포함하되, 상기 각 프로브 셀 영역은 상기 프로브 셀 분리 영역에 의해 둘러싸여 상호 분리되어 있는 마이크로 어레이.
  5. 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판; 및
    하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커로서, 상기 제1 영역의 상기 기판에 직접 커플링되며, 상기 제2 영역의 상기 기판에는 커플링되지 않는 다수의 링커를 포함하는 마이크로 어레이용 기판.
    Figure 112007042549858-pat00011
    (단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
  6. 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판을 제공하고,
    하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 다수의 링커를 상기 제1 영역 의 상기 기판에 직접 커플링하고,
    상기 각 링커에 프로브를 커플링하는 것을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
    Figure 112007042549858-pat00012
    (단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 기판을 제공하는 것은 표면에 수소 라디칼이 형성된 기판을 제공하는 것을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 링커는 상기 기판과 Si-C 결합으로 커플링된 마이크로 어레이의 제조 방법.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 제1 영역은 3차원 표면을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 제1 영역은 프로브 셀 영역을 포함하고 상기 제2 영역은 프로브 셀 분리 영역을 포함하되,
    상기 각 프로브 셀 영역은 상기 프로브 셀 분리 영역에 의해 둘러싸여 상호 분리된 마이크로 어레이의 제조 방법.
  11. 제1 영역과 제2 영역으로 구분되는 기판을 제공하고,
    상기 기판 상에 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 링커용 화합물을 적층하고,
    상기 링커용 화합물이 적층된 상기 기판의 상기 제1 영역에 자외선을 선택적으로 조사하여, 상기 기판의 상기 제1 영역에 직접 커플링하는 다수의 링커를 형성하고,
    상기 각 링커에 프로브를 커플링하는 것을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
    Figure 112008090446926-pat00013
    (단, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 기판을 제공하는 것은 표면에 불화수소 처리된 기판을 제공하는 것을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 자외선을 선택적으로 조사하는 것은,
    투광 영역 및 차광 영역을 포함하는 마스크를 이용하되,
    상기 투광 영역은 상기 제1 영역에, 상기 차광 영역은 상기 제2 영역에 각각 대응하도록 정렬하는 것인 마이크로 어레이의 제조 방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 링커는 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 마이크로 어레이의 제조 방법.
    Figure 112007042549858-pat00014
    (단, 상기 X는 상기 기판과 커플링되는 사이트이고, 상기 R은 히드록시기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기, 에폭시기 또는 술포네이트기이고, 상기 m은 3 내지 10인 정수이고, 상기 p는 1 내지 30인 정수이고, 상기 q는 1 내지 15인 정수이다.)
  15. 제 11항에 있어서,
    상기 자외선을 선택적으로 조사한 후에, 세정 공정을 수행하여 상기 기판 상에 남아있는 상기 링커용 화합물을 제거하는 것을 더 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  16. 제 11항에 있어서,
    상기 다수의 링커를 형성한 후, 상기 각 링커의 말단에 보호기를 커플링하는 것을 더 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  17. 제 11항에 있어서,
    상기 링커용 화합물을 적층하는 것은,
    스탬프의 표면에 상기 링커용 화합물을 형성하고,
    상기 스탬프를 상기 기판에 접촉하여 상기 링커용 화합물이 기판에 전사되도록 하는 것을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 스탬프는 철부(凸部) 및 요부(凹部)를 포함하되, 상기 스탬프를 상기 기판에 접촉하는 것은 상기 스탬프의 상기 철부(凸部)를 상기 기판의 제1 영역에 접촉하는 것인 마이크로 어레이의 제조 방법.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 제1 영역은 3차원의 표면을 포함하는 마이크로 어레이의 제조 방법.
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