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KR100890533B1 - Ｃｄｋ1 저해제로서의 퀴나졸리닐메틸렌 티아졸리논 - Google Patents

Ｃｄｋ1 저해제로서의 퀴나졸리닐메틸렌 티아졸리논 Download PDF

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KR100890533B1
KR100890533B1 KR1020077008501A KR20077008501A KR100890533B1 KR 100890533 B1 KR100890533 B1 KR 100890533B1 KR 1020077008501 A KR1020077008501 A KR 1020077008501A KR 20077008501 A KR20077008501 A KR 20077008501A KR 100890533 B1 KR100890533 B1 KR 100890533B1
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hydrogen
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 CDK1 항증식 활성을 나타내며, 항암제로서 유용한 화학식 I 의 퀴나졸린 티아졸리논 유도체를 개시한다:
[화학식 I]
Figure 112007028468199-pct00097
[식 중, R1, R3, R4, X 및 n 은 본원에 정의된 의미를 갖는다].

Description

ＣＤＫ1 저해제로서의 퀴나졸리닐메틸렌 티아졸리논{QUINAZOLINYLMETHYLENE THIAZOLINONES AS CDK1 INHIBITORS}
본 발명의 분야는 CDK1 항증식 활성을 나타내며, 항암제로서 유용한 퀴나졸린 티아졸리논 유도체에 관한 것이다.
싸이클린-의존성 키나아제 (CDKs) 는, 세포 주기의 상이한 상들 사이에서의 전이, 예컨대 정적인 단계인 G1 (새로운 순환의 세포 분열을 위한 유사 분열과 DNA 복제 개시 사이의 틈) 에서 S (활성 DNA 합성 기간) 까지의 진행, 또는 활성 유사 분열 및 세포 분열이 일어나는 G2 에서 M 상까지의 진행을 조절하는 중요한 역할을 담당하는 세린-트레오닌 단백질 키나아제이다 (참고문헌은, 예를 들어, Science, 274:1643-1677 (1996); 및 Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 13:261-291 (1997) 에 있는 문헌). CDK 복합체는 조절 싸이클린 서브유닛 (예를 들어, 싸이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매 키나아제 서브유닛 (예를 들어, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6) 의 회합을 통해 형성된다. 명칭이 암시하듯, CDK 는 그의 표적 기질을 인산화하기 위해 사이클린 서브유닛에 대한 절대적인 의존성을 나타내며, 상이한 키나아제/싸이클린 쌍들은 세포 주기의 특이적인 상을 통틀어 진행을 조절하는 기능을 한다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 단백질 키나아제는 다양한 세포 기능을 조절하는 단백질 (효소) 의 클래스이다. 이는 단백질 기질 상의 특이적인 아미노산의 인산화에 의해 달성되며, 그 결과 기질 단백질의 구조적인 변화가 초래된다. 구조적인 변화는 기질의 활성 또는 그의 능력을 변경시켜 다른 결합 파트너들과 상호작용하도록 한다. 단백질 키나아제의 효소 활성은 키나아제가 인산기를 기질에 더하는 속도를 지칭한다. 이는, 예를 들어 시간의 함수로서 생성물로 변환되는 기질의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나아제의 활성 부위에서 발생한다.
상기 특징들을 살펴볼 때, 상기 키나아제들은 세포 증식, 분화 및 이주를 유도하는 성장 인자 신호 전달의 파급에 중요한 역할을 한다. 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 는 종양 촉진 혈관형성의 중요한 매개자로서 인식되어 왔다. VEGF 는 2 가지 고친화성 수용체를 통해 신호전달하여 내피 세포를 활성화시키는데, 이들 중 하나는 키나아제 삽입 도메인-포함 수용체 (KDR) 이다. (참고 문헌, Hennequin L. F. 등, J. Med. Chem. 45(6):1300 (2002)). FGF 는 FGF 수용체 (FGFR) 를 통해 신호전달하여 내피 세포를 활성화시킨다. 고형 종양은 성장할 신규한 혈관 형성 (혈관신생; angiogenesis) 에 의해 좌우된다. 따라서, 성장 신호 전달을 방해함으로써 혈관신생을 느려지게 하거나 또는 방지하는 수용체 FGFR 및 KDR 의 저해제는 고형 종양의 예방 또는 치료에서 유용한 약제이다 (참고 문헌, Klohs W. E. 등, Current Opinion in Biotechnology, 10:544 (1999).
CDK, 예컨대 CDK1 은 세포 분열의 일반적인 활성화제로서 제공되기 때문에, CDK1 의 저해제는 항증식제로서 이용될 수 있다. 상기 저해제들은 탈조절화 세포 주기 진행 억제에 있어서 치료적인 개재 개발에 이용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물:
Figure 112007028468199-pct00001
[식 중,
R1 은 수소, 저급 알킬 또는
Figure 112007028468199-pct00002
이며;
X 는 저급 알킬렌, 탄소수 3 내지 6 의 시클로저급 알킬렌 및 히드록시 저급 알킬렌으로부터 선택되며;
Figure 112007028468199-pct00003
는
아릴 고리,
탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 고리,
3 내지 5 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 6 원 헤테로시클로알킬 고리, 및
산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되며;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로-저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 은 수소, -NH-R7 및 -NH-C(O)-R8 로부터 선택되며;
R4 는 수소, 저급 알킬 및 -O(CH2CH2O)y-R10 로부터 선택되며;
R7 은 수소 또는 저급 알킬이며;
R8 및 R10 은 저급 알킬이며;
n 은 0 내지 1 의 정수이며;
y 는 0 내지 3 의 정수이며;
단, n 이 0 이고 R1 이 수소 또는 저급 알킬인 경우, R3/R4 는 둘 모두가 수소는 아니다]; 또는
R1 이 헤테로방향족 고리에 질소를 포함하는 화합물의 N-옥시드, R1 이 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리에 황을 포함하는 술폰; 또는
약제학적으로 허용되는 이들의 염이,
CDK, 특히 CDK1 의 활성을 저해한다는 것을 발견했다. 본 발명의 약제 및 상기 약제를 함유하는 약제학적 조성물은 비제어적이거나 또는 원하지 않는 세포 증식과 연관된 각종 질환 또는 장애, 예컨대 암, 자가면역 질환, 바이러스 질환, 진균성 질환, 신경퇴행성 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 유용하다.
CDK, 특히 CDK1 활성의 저해 및/또는 변경은, 화학식 I 의 상기 화합물들 및 상기 화합물을 포함하는 조성물이 키나아제 활성에 의해 중재되는 질환, 특히 암, 특히 고형 종양 및 더욱 특별하게는 폐암, 유방암, 대장암 및 전립선암의 치료에서 항종양제로서 유용하게 되도록 한다.
본원에서 지적한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 잠재적인 항증식제이며, CDK, 특히 CDK1 의 활성 중재 및/또는 저해에 유용하여, 비제어적 또는 비정상적 세포 증식과 연관된 암 또는 기타 질환 치료를 위한 항종양제를 제공하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기와 같은 화학식 I 의 화합물:
R1 은 수소, 또는
Figure 112007028468199-pct00004
이며;
X 는 탄소수 3 내지 6 의 저급 알킬렌, 시클로저급 알킬렌 및 히드록시 저급 알킬렌으로부터 선택되며;
Figure 112007028468199-pct00005
은 아릴 고리, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 고리, 3 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 내지 2 개의, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 6 원 헤테로시클로알킬 고리, 및 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되며;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로-저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 은 수소, -NH-R7 및 -NH-C(O)-R8 로부터 선택되며;
R4 는 수소, 저급 알킬 및 -O(CH2CH2O)y-R10 로부터 선택되며;
R7 은 수소 또는 저급 알킬이며;
R8 및 R10 은 저급 알킬이며;
n 은 0 내지 1 의 정수이며;
y 는 0 내지 3 의 정수이며;
단, n 이 0 인 경우, R1, R3 및 R4 중 하나는 수소 이외의 것이다]; 또는
R1 이 헤테로방향족 고리에 질소를 포함하는 화합물의 N-옥시드, R1 이 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로방향족 고리에 황을 포함하는 술폰; 또는
약제학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
화학식 I 의 바람직한 화합물 중에는 n 이 0 인 화합물이 있다. 상기 화합물에는 하기 화학식의 화합물:
[화학식 I-A]
Figure 112007028468199-pct00006
[식 중,
R1' 은 수소 또는 저급 알킬이며;
R4' 는 저급 알킬 또는 -O(CH2CH2O)y-R10 이며;
R3, R10 및 y 는 상기와 같다]; 또는
약제학적으로 허용되는 그의 염이 포함된다.
n 이 0 인 화학식 I 의 화합물에는 하기 화학식의 화합물:
[화학식 I-B]
Figure 112007028468199-pct00007
[식 중,
R1" 은
Figure 112007028468199-pct00008
이며,
R3, R4, R5, R6 및
Figure 112007028468199-pct00009
는 상기와 같다]; 또는
R1" 이 헤테로방향족 고리에 질소를 포함하는 화합물의 N-옥시드, R1" 이 헤테로 고리 또는 헤테로방향족 고리에 황 원자를 포함하는 술폰; 또는
약제학적으로 허용되는 그의 염이 포함된다.
화학식 I 에서 n 이 1 인 경우, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나:
[화학식 I-C]
Figure 112007028468199-pct00010
[식 중,
R1", X, R3, R4 및
Figure 112007028468199-pct00011
은 상기와 같다]; 또는
R1" 이 헤테로방향족 고리에 질소를 포함하는 화합물의 N-옥시드, R1" 이 헤테로 고리 또는 헤테로방향족 고리에 황 원자를 포함하는 술폰;
또는
약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1 및 R1" 이 아릴 부분을 포함하는 치환기인 화합물 I, I-B 및 I-C 에서, 바람직한 아릴 부분은 페닐이다. 본원에 사용된 바와 같이, 할로겐에는 염소, 불소, 브롬 및 요오드와 같은 모든 4 가지 할로겐이 포함된다.
명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬" 은, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 1 내지 6 의 1 가 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 1 가의, 비치환 3- 내지 6-원 포화 탄화수소 고리로 정해지는 시클로-저급 알킬 치환기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 치환기들 중에는 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
용어 "저급 알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬로부터 형성된 직쇄 또는 분지쇄 -O-저급 알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
용어 "아릴" 은 1 가 단환 또는 이환 비치환 방향족 탄화수소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 3 또는 4 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 6 원 단환 포화 고리를 지칭한다. 바람직한 복소환 알킬기들 중에는 모폴리닐, 테트라히드로 티오피라닐 또는 테트라히드로 피라닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로방향족 고리" 는 4 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 내지 2 개의, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 1 가의 5 또는 6 원 단환 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 바람직한 헤테로방향족기들 중에는 티오페닐, 티오아졸, 피리디닐, 퓨라닐 등이 포함된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는, 2 가의 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 의미한다.
용어 "히드록시-저급 알킬렌" 은 상기 정의된 바와 같이 히드록시기로 치환, 바람직하게는 일치환된 저급 알킬렌 치환기를 의미한다. 유사하게, "아미도-저급 알킬렌" 이 사용된 경우, 이는 아미도 치환기로 치환된 상기 제시된 것과 같은 저급 알킬렌을 의미한다.
용어 "시클로 저급 알킬렌" 또는 "시클로알킬렌" 은 2 가의 비치환 3 내지 6 원 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 시클로알킬렌 치환기들 중에는 2 가 시클로프로필 및 시클로부틸이 있다.
용어 "퍼플루오로-저급 알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 임의의 저급 알킬기를 의미하는데, 여기서 저급 알킬기의 모든 수소는 불소로 치환 또는 대체된다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기들 중에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있으며, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 생물학적 유효성을 보유한 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하며, 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C 의 화합물의 특징은 적합한 무독성 유기산 또는 무기산으로부터 형성된다. 예시 산 부가염에는 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 락트산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 예시 염기-부가 염에는 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4 차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것이 포함된다. 약제학적 화합물 (예를 들어, 약물) 의 염으로의 화학적인 변형은, 개선된 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약제화학자에게 널리 공지된 기술이다. 참고 문헌은, 예를 들어, H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457.
본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식으로 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112007028468199-pct00012
[식 중, R3 및 R4 는 상기와 같다].
화학식 II 의 화합물은 하기 반응식 1 에 따라 화학식 I 의 화합물로 변환되며, 여기서 X, R1, R3, R4 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007028468199-pct00013
본 발명에 따라, 화학식 II 의 화합물은 화학식 III-A 의 화합물 [로다닌 (2-티오-4-티아졸린-4-온)] 과 노에베나겔 (Knoevenagel) 반응을 통해 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 제공한다. 노에베나겔 반응 수행에서의 임의의 통상적인 조건이 상기 축합 수행에 이용될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 알칼리 금속 아세테이트 및 아세트산의 존재 하에 환류 온도에서 수행된다.
상기 합성의 차기 단계에서, 화학식 IV 의 수득한 치환 티아졸리딘은 화학식 IV 의 화합물의 티오기를 메틸화시키기 위해 메틸화제로 처리하여 화학식 V 의 화합물을 제공한다. 바람직한 메틸화제는 요오도메탄이다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 과 같은 유기 아민 염기이다. 상기 반응 수행에 있어서, 온도 및 압력은 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온 및 상압에서 수행될 수 있다. 사실, 상기 반응 수행에 있어서, 티오기의 메틸화에 통상적인 임의의 조건이 이용될 수 있다.
상기 합성의 차기 단계에서, 화학식 V 의 화합물은 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 화학식 IV 의 화합물은 아민이며, 메틸티오기의 아민 치환에 통상적으로 사용되는 임의의 수단이 상기 반응 수행에 이용될 수 있다. 한 구현예에 따르면, 상기 치환은 아세토니트릴과 같은 통상적인 용매의 존재 하에 화학식 VI 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에 수행된다.
한편, 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 VII]
Figure 112007028468199-pct00014
[식 중, R1 은 상기와 같다].
화학식 I 의 화합물을 제공하는 화학식 VII 의 화합물과 화학식 II 의 화합물의 반응은 폐쇄된 계에서의 100℃ 내지 200℃ 의 고온에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 방식에서, 상기 반응은 고온 및 고압 하에 수행된다. 화학식 VII 의 화합물은 하기 화학식의 화합물과 화학식 III-A 의 화합물의 반응을 통한 직접적인 치환에 의해 직접 형성될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure 112007028468199-pct00015
[식 중, R1, X 및 n 은 상기와 같다].
치환 반응은 일반적으로 활성화제 및 아민 염기의 존재 하에 수행된다. 바람직한 활성화제들 중에는 염화수은이 있다. 상기 반응은 불활성 유기 용매에서 수행된다. 임의의 통상적인 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 등이 사용될 수 있다. 상기 반응의 수행에서, 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민이 사용된다. 상기 반응의 수행에서, 온도 및 압력은 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온 및 상압에서 수행될 수 있다. 상기 반응의 수행에서, 메르캅토기를 아민으로 대체하는 임의의 통상적인 치환 방법이 이용될 수 있다.
화학식 II 의 화합물에서 상기의 한 구현예에 따르면, R4 가 -O(CH2CH2O)y-R10 이며, R10 및 y 가 상기와 같은 경우, 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 II-A]
Figure 112007028468199-pct00016
[식 중, R3, R10 및 y 는 상기와 같다].
화학식 II-A 의 화합물은 화학식 X 의 화합물로부터 제조될 수 있는데;
[화학식 X]
Figure 112007028468199-pct00017
이는 화학식 XI 의 화합물과 반응시켜:
[화학식 XI]
NaO(CH2CH2O)y-R10 XI
[식 중, R10 및 y 는 상기와 같다],
화학식 XII 의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
[화학식 XII]
Figure 112007028468199-pct00018
[식 중, R10, R3 및 y 는 상기와 같다].
화학식 XII 의 화합물을 제공하는 화학식 X 의 화합물과 화학식 XI 의 화합물의 반응은 염화물과 알칼리 금속 알콕시드를 반응시켜 에테르를 제공하는 통상적인 수단에 의해 수행된다. 화학식 XII 의 화합물의 제조를 위해 염화물과 알칼리 금속 알콕시드를 반응시키는 임의의 통상적인 수단이 이용될 수 있다. 상기 반응의 차후 단계에서 페닐 고리 상의 브로모기를 CHO 치환기로 전환시키기 위해 포르밀화 반응을 이용하여 화학식 II-A 의 화합물을 제조한다. 상기 반응은 디페닐 프로필 포스핀 (dpp) 및 염기의 존재 하에 가압 하에서, 팔라듐 아세테이트를 촉매로서 이용하여 60 내지 100℃ 의 온도에서 화학식 XI 의 화합물을 일산화탄소화 반응시켜 수행한다. 상기 반응의 수행에는 일반적으로 70 내지 80 psi 의 압력을 이용한다. 상기 전환의 수행을 위해서는 일산화탄소와의 반응을 수단으로 하는, 페닐 고리 상의 할라이드기를 전환시키기 위한 임의의 통상적인 포르밀화 반응 방법이 이용될 수 있다.
화학식 X 의 화합물의 R3 이 -NHR7 인 경우, 상기 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
[화학식 X-A]
Figure 112007028468199-pct00019
[식 중, R7 은 상기와 같다].
화학식 X-A 의 화합물은 화학식 XV 의 화합물로부터 제조될 수 있는데:
[화학식 XV]
Figure 112007028468199-pct00020
이는 화학식 XV 의 화합물 (화학식 XV 의 화합물의 합성은 실시예 12b 에 기재되어 있다) 을 하기 화학식 XVI 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고:
[화학식 XVI]
Figure 112007028468199-pct00021
[식 중, R7 은 상기와 같다],
이는 화학식 X-A 의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 XVII 의 화합물을 제공한다:
[화학식 XVII]
Figure 112007028468199-pct00022
[식 중, R7 은 상기와 같다].
화학식 XV 의 화합물은, 화학식 XV 의 화합물과 화학식 XVI 의 화합물의 반응으로 화학식 XVII 의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 불활성 용매의 존재 하에 화학식 XVI 의 화합물을 화학식 XV 의 화합물에 첨가함으로서 수행된다. 아세토니트릴 및 물과 같은 임의의 통상적인 불활성 용매가 반응 매질로서 이용될 수 있다. 반응은 수득한 혼합물을 환류까지 가열하여 수행될 수 있다. 화학식 XVII 의 화합물은, 옥시염화인과 같은 통상적인 염소화제로 처리하여 화학식 X-A 의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 질소 분위기 하에 환류까지 가열함으로써 수행된다.
화학식 XVI 의 화합물은 시판되어 입수가능하거나, 또는 요오도메탄과 같은 알킬화제를 사용하여 그의 상응하는 티오우레아, R7-NH-C(=S)-NH2 로부터 제조될 수 있다.
화학식 I, I-B 및 I-C 의 화합물에서, R3 및 R4 가 모두 수소인 화합물의 클래스 및 R3 이 -NHR7 이며, R4 가 수소 또는 -O(CH2CH2O)y-R10 인 화합물의 클래스가 바람직하다.
n 이 1 이며, R1 및 R1' 에 대한 치환기가 아릴 고리인 화합물 I 및 I-B 에서, 바람직한 고리는 R5 및 R6 로서 정의된 상기 치환기로 치환되거나 또는 비치환일 수 있는 페닐이다.
화학식 I-A 의 화합물의 한 구현예는 R1' 이 수소인 화합물이다. 상기 클래스의 화합물들 중에는 특히 R4' 가 -O(CH2CH2O)y-R10 인 화합물이 있다.
본 발명의 또다른 구현예는 n 이 0 이며,
Figure 112007028468199-pct00023
이 페닐 또는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리인 화학식 I-B 의 화합물이다. 바람직한 헤테로방향족 고리는, 하나는 질소이며 나머지 하나는 황인 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 고리로, 티아졸이 가장 바람직하다. 또다른 바람직한 헤테로방향족 고리는, 바람직하게는 황인 1 개의 헤테로 원자를 가진 것으로, 티오펜이 특히 바람직하다.
n 이 1 인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 구현예에 따르면, X 이 저급 알킬렌 치환기인 화합물이 있다. 상기 구현예에는 R1 이 페닐 또는 치환 페닐일 수 있는 페닐 고리를 포함하는 화합물의 클래스가 포함된다. n 이 1 인 또다른 클 래스의 화합물은, X 가 저급 알킬렌 치환기이며 R1' 이 헤테로방향족 고리인 화합물이다. 바람직한 헤테로방향족 고리는, 하나는 질소이며 나머지 하나는 황인 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 것으로, 티아졸이 가장 바람직하다. 또다른 바람직한 헤테로방향족 고리는, 바람직하게는 황인 1 개의 헤테로원자를 포함하는 것으로, 티오펜이 특히 바람직하다. 바람직한 클래스의 화합물에서, R4 는 바람직하게는 -O(CH2CH2O)y-R10 이다.
n 이 1 인 화학식 I-B 의 화합물의 또다른 구현예는 X 가 히드록시-저급 알킬렌 치환기인 화합물이다. 상기 클래스의 화합물에는 R1 이 헤테로방향족 고리인 화합물이 포함된다. 바람직한 헤테로방향족 고리는, 하나는 질소이며 나머지 하나는 황인 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 것이며, 티아졸이 가장 바람직하다. 또다른 바람직한 헤테로방향족 고리는, 바람직하게는 황인 1 개의 헤테로원자를 가진 것으로, 티오펜이 특히 바람직하다. 상기 바람직한 클래스의 화합물에서, R4 는 바람직하게는 -O(CH2CH2O)y-R10 이다. n 이 1 이며, X' 가 히드록시-저급 알킬렌 치환기인 또다른 바람직한 클래스의 화합물은 R1 이 페닐 또는 치환 페닐일 수 있는 페닐 고리인 화합물이다. 상기 바람직한 클래스의 화합물에서, R4 는 바람직하게는 -O(CH2CH2O)y-R10 이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 화학식 I 의 화합물에 대안적으로 또는 부가하여, 활성 성분으로서 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 약 제학적으로 활성인 대사물, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사물을 함유한다. 상기 화합물, 프로드러그, 다량체, 염 및 대사물들은 종종 본원에서 집합적으로 "활성제" 또는 "약제" 로서 지칭된다.
고체인 약제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형상 형태로 존재할 수 있고, 이들은 전부 본 발명 및 명시화된 화학식의 범위에 속하게 된다는 것을 의도한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 활성제의 치료 유효량은 단백질 키나아제 CDK1 의 변경 또는 조절에 의해 매개되는 질환의 치료에 이용될 수 있다. "유효량" 은 현저하게 진핵 세포, 예를 들어, 포유류, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 저해하고/하거나 탈-분화를 방지하며, 표시된 용도, 예를 들어 특정 치료에 유효한 약제의 양을 의미한다.
상기 양에 해당할 주어진 약제의 양은 특별한 화합물, 질환 상태 및 그의 심각성, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 특성 (예를 들어, 체중) 과 같은 요인들에 따라 변동할 것이나, 그럼에도 불구하고 예를 들어, 투여되는 특정 약제, 투여 경로, 치료될 상태 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는 각각의 경우를 포함하는 특별한 주변 정황에 따라 공지된 방법 내에서 일상적으로 결정될 수 있다. "치료" 는 포유류 (예를 들어, 인간) 와 같은 대상체에서의, CDK1 단백질 키나아제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 질환 상태를 적어도 완화시키는 것을 의미하려는 의도로, 하기를 포함한다: 특히 질환 상태가 되기 쉬우나 그렇게 된 것으로 진단된 적은 없는 포유류의 경우에 있어서, 포유류에서 발생될 질환 상태를 방지함; 질환 상태를 변경 및/또는 저해함; 및/또는 질환 상태를 완화함.
본 발명은 추가로, 본 발명의 약제를 투여함으로써, 예를 들어 포유류 조직에서 단백질 키나아제 CDK1 활성을 변경 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 항증식제로서의 약제의 활성은, 예를 들어 MTT 검정에서 전체 세포 배양물을 이용함으로써 공지된 방법으로 쉽게 측정된다. CDK1 단백질 키나아제 활성의 조절제로서의 본 발명의 약제의 활성은, 생체내 및/또는 시험관내 검정을 포함하는 당업자가 이용가능한 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 활성 측정의 적합한 검정법의 예시에는 국제 공보 WO 99/21845; Parast 등, Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany)(1995); 국제 공보 WO 97/34876; 및 국제 공보 WO 96/14843 에 기재된 것이 포함된다. 상기 특징들은, 예를 들어 하기 실시예에 제시된 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 이용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 활성제는 하기에 기재된 것과 같은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I 의 화합물의 변경, 조절 또는 저해 유효량 및 불활성인, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유한다. 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 항증식 능력과 결부된 치료 장점을 제공하기 위해 효능 수준의 본 발명의 약제를 제공한다. "효능 수준" 은 증식이 저해 또는 제어되는 수준을 의미한다. 상기 조성물은 투여 양태, 예를 들어 비경구 또는 경구 투여에 적당한 단위체-투여 형태로 제조된다.
본 발명의 약제는 활성 성분으로서의 치료 유효량의 약제 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물) 와 적당한 약제학적 담체 또는 희석제를 통상적인 과정에 따라 배합하여 통상적인 투여량 형태로 투여될 수 있다. 상기 과정은 원하는 제제에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 가압 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예시는 락토오스, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예시는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제에는 당업계에 공지된 지연성 또는 서방성 재료를, 예컨대 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트 등과 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 함께 포함할 수 있다.
다양한 약제학적 형태가 채용될 수 있다. 이에 따라, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 타정되거나, 경질 젤라틴 캡슐에 분말로 위치하거나 또는 펠렛 형태 또는 환제 또는 마름모제의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 가변적일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 캡슐, 앰플 또는 바이알 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태이다.
안정한 수용성 투여량 형태를 수득하기 위해, 본 발명의 약제의 약제학적으로 허용되는 염은 유기산 또는 무기산의 수용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능한 경우, 약제는 적당한 보조용매 또는 보조용매의 배합물에 용해 될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 약제의 실제적인 투여량은 사용되는 특정 복합체, 제형화되는 특정 조성물, 투여 양태 및 치료되어야 할 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라 가변적이라는 것이 인정될 것이다. 주어진 설정의 조건에 대한 최적의 투여량은 약제의 실험실 데이터의 관점에서 통상적인 투여량 결정 시험을 이용해 당업자에 의해 확정될 것이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 일반적인 방법, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 환제 제조, 호화 (levigating), 에멀전화, 캡슐화, 트랩핑 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 이용가능한 제조 가공하는 것을 촉진할 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로, 화합물들은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 화합물들을 배합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 상기 담체들은 본 발명의 화합물이 치료될 환자들에 의해 경구적으로 투입되기 위한 정제, 필, 환제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 한다. 경구용 약제학적 제제는 활성 성분 (약제) 와 혼합된 고체 부형제를 이용해, 임의로는 수득한 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 정제 또는 환제 핵 수득에 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 수득될 수 있다.
본 발명은 그의 제한을 의미하지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 다른 설명이 없더라도, 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 나타낸다.
실시예
실시예 1
5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-[(티오펜-2- 일메틸 )-아미노]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00024
6-퀴나졸린카르복스알데히드의 제조
Figure 112007028468199-pct00025
6-메틸-퀴나졸린 (5.0 g, 34.7 mmol) 및 이산화셀렌 (7.7 g, 69.4 mmol) 의 혼합물을 160℃ 에서 12 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 교반하면서 메탄올을 첨가했다. 여과에 의한 고체 제거 후, 여과액을 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 mesh, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트로 30 분) 로 6-퀴나졸린카르복스알데히드 (2.4 g, 43.7%) 을 백색 고체로서 수득했다: LC-MS m/e 159 (MH+).
5-퀴나졸린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00026
6-퀴나졸린카르복스알데히드 (실시예 1a, 1.5 g, 9.5 mmol), 로다닌 (1.26 g, 9.5 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (3.11 g, 38 mmol) 의 아세트산 (10 mL) 중 현탁액을 130℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물 (40 mL) 을 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5-퀴나졸린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (2.6 g, 100%) 을 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 274 (MH+).
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00027
5-퀴나졸린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 (실시예 1b, 2.6 g, 9.52 mmol), 요오도메탄 (1.2 mL, 19.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (2.4 mL, 14.3 mmol) 의 무수 에탄올 (100 mL) 중 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 물 (200 mL) 의 첨가 후, 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온 (2.5 g, 92%) 을 흑색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 288 (MH+).
5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온 (실시예 1c, 58 mg, 0.2 mmol), 티오펜 메틸 아민 (45.3 mg, 0.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (70 ㎕, 0.4 mmol) 의 아세토니트릴 (1 mL) 중 현탁액을 145℃ 에서 마이크로파로 20 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과로써 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck Silica gel 60, 230-400 mesh, 메틸렌 클로라이드 중 0% 내지 5% 메탄올로 30 분) 로 5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온을 담황색 고체로서 수득했다: LC-MS m/e 353 (MH+).
실시예 2
5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-2-(티아졸-2-일아미노)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00028
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 티아졸-2-일아민 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-2-(티아졸-2-일아미노)-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 340 (MH+).
실시예 3
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00029
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 2-(3-플루오로-페닐)-에틸아민 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 379 (MH+).
실시예 4
2-(2- 에톡시 - 페닐아미노 )-5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00030
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 2-에톡시아닐린 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-(2-에톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 377 (MH+).
실시예 5
2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00031
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 4-플루오로-2-메톡시-아닐린 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 381 (MH+).
실시예 6
2-(3-플루오로-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00032
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 3-플루오로아닐린 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-(3-플루오로-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 351 (MH+).
실시예 7
2-((R)-1- 히드록시메틸 -2- 페닐 - 에틸아미노 )-5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00033
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아민 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-((R)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 391 (MH+).
실시예 8
2-(3- 플루오로 - 벤질아미노 )-5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00034
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 3-플루오로-벤질아민 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-(3-플루오로-벤질아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 379 (MH+).
실시예 9
2-(2,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )-5-[1- 퀴나졸린 -6-일- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00035
2-메틸술파닐-5-퀴나졸린-6-일메틸렌-티아졸-4-온, 2,4-디메톡시-페닐아민 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 1d 에 기재된 것과 같은 과정으로 2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 수득했다: LC-MS m/e 을 관찰했다. LC-MS m/e 393 (MH+).
실시예 10
5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00036
6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린의 제조
Figure 112007028468199-pct00037
6-브로모-4-클로로-퀴나졸린 (4.87g, 20 mmol), 나트륨 에톡시드 (95%, 14.32 g, 200 mmol) 의 무수 에틸 알콜 (150 ml) 중 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 후, 용매를 증발시켰다. 이어서, 얼음물을 첨가한 후, 3 N HCL 수용액을 첨가해 pH 를 9 로 조정하고, 석출물을 형성시켰다. 고체를 수집하고, H2O 로 3 회 세척한 후 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck silica gel 60, 230-400 mesh, 헥산 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 30 분) 로 6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린 (2.13 g, 55%) 을 담황색 고체로 수득했다. LC-MS m/e 254 (MH+).
4-에톡시-퀴나졸린-6-카르브알데히드의 제조
Figure 112007028468199-pct00038
6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린 (실시예 10a, 506 mg, 2 mmol,), 디페닐프로필 포스핀 (45.6 mg, 0.2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (44.8 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸 아민 (505 mg, 5 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (25 ml) 중 혼합물을 75 psi 에서 일산화탄소로 충전했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 일산화탄소를 방출시키고, 트리헥실실란 (1140 mg, 4 mmol) 을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 75 psi 에서 일산화탄소로 충전시키고, 80℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 디클로로메탄을 첨가했다. 수득한 용액을 물로 3 회 추출했다. 유기층을 수집하고 농축하여 황색 고체를 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피 (Merck silica gel 60, 230-400 mesh, 헥산 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 40 분) 로 4-에톡시-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (256 mg, 66%) 를 담황색 고체로 수득했다. LC-MS m/e 203 (MH+).
2-[(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온의 제조.
Figure 112007028468199-pct00039
(3-플루오로페닐)-에틸아민 (3.06 g, 22 mmol) 및 로다닌 (2.66 g, 20 mmol) 의 아세토니트릴 (70 mL) 중 용액에 DIEA (7.66 mL, 44 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 이어서, 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고 염화수은 (5.97 g, 22 mmol) 을 2 부로 첨가했다. 첨가 후, 현탁액을 실온까지 승온시키고 3 일 동안 교반했다. 수득한 흑색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (250 mL) 로 세척했다. 조합한 용매를 진공 하에 제거하고, 미 정제 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL) 에 뜨거운 상태에서 용해시키고 냉장고에서 밤새 저장했다. 이어서, 고체를 여과로써 수집하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 공기 중에서의 건조 후, 3.65 g (76.6% 수율) 의 2-[(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온을 백색 무정형 고체로서 분리했다: HRES(+) m/e C11H11FN2OS 에 대한 계산값 (M+H)+ 239.0649, 실측값 239.0647.
5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00040
4-에톡시-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 10b, 20 mg, 0.1 mmol), 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온 (실시예 10c, 24 mg, 0.1 mmol) 및 피페리딘 (10 ㎕, 0.1 mmol) 의 무수 에틸 알콜 (1 ml) 중 혼합물을 마이크로파로 160℃ 에서 25 분 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과로써 수집하고, 이어서 MeOH 로 세척하고 건조시켜 5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온 (12 mg, 30%) 을 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 423 (MH+).
실시예 11
2-아미노-5-[1-(4- 에톡시 - 퀴나졸린 -6-일)- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00041
4-에톡시-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 10b) (1 당량), 슈도티오히단토인 (1 당량) 및 나트륨 아세테이트 (4 당량) 의 아세트산 중 현탁액을 환류 하에 12 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가했다. 고체를 여과로써 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 LC-MS m/e 301 (MH+) 의 2-아미노-5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-티아졸-4-온을 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 256 (MH+).
실시예 12
5-[1-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00042
2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00043
(1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 10c 에 기재된 것과 유사한 과정으로 2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 232 (MH+).
6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온의 제조
Figure 112007028468199-pct00044
2-아미노-5-브로모-벤조산 (270 g, 1.25 mol) 의 아세토니트릴 (1250 mL) 중 현탁액에 트리포스겐 (123.8 g, 416.7 mmol) 의 디클로로메탄 (DCM) (500 mL) 중 용액 및 피리딘 (197.5 g, 2.5 mol) 을 55℃ 에서 동시에 첨가했다. 수득한 혼합물을 추가로 3 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과로써 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 담색 분말로서 수득했다 (280 g, 93%).
Figure 112007028468199-pct00045
6-브로모-2-메틸아미노-1H-퀴나졸린-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00046
아세토니트릴 (360 mL) 및 물 (90 mL) 의 배합 용액에 6-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (24.2 g, 0.1 mol), 1,2-디메틸-이소티오우레아 요오드화수소산 (23.2 g, 0.1 mol) 을 첨가한 후, 무수 탄산나트륨 (11.7 g, 0.11 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과로써 수집하고, 물로 세척하여 6-브로모-2-메틸아미노-1H-퀴나졸린-4-온 (16.5 g, 65 mmol, 65%) 을 담황색 분말로서 수득했다.
Figure 112007028468199-pct00047
(6-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민의 제조
Figure 112007028468199-pct00048
옥시염화인의 용액 (50 mL) 에 분말화된 6-브로모-2-메틸아미노-1H-퀴나졸린-4-온 (10.0 g, 39.4 mmol) 에 이어 디메틸-페닐-아민 (8 mL) 을 첨가하고, N2 분위기 하에 혼합물을 환류에서 30 분 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고 NaOH 수용액 (2 M) 으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과로써 수집하고 컬럼으로 정제하여 (6-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민 (5 g, 18.3 mmol, 46.6 %) 을 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112007028468199-pct00049
(6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민의 제조
Figure 112007028468199-pct00050
나트륨 에톡시드 (8.11 g, 119.3 mmol) 의 무수 알콜 (150 mL) 중 용액에 분말 (6-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민 (13 g, 47.7 mmol) 을 한 부로 첨가하고, N2 분위기 하에 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 과량의 알콜을 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼으로 정제하여 (6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민 (4 g, 14.2 mmol, 29.8%) 을 담황색 고체로서 수득했다.
Figure 112007028468199-pct00051
4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드의 제조
Figure 112007028468199-pct00052
아세토니트릴 (40 mL) 및 DMSO (40 mL) 의 배합 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.65 g, 1.43 mmol), 무수 나트륨 포르메이트 (5.82 g, 85.6 mmol) 에 이어 분말 (6-브로모-4-에톡시-퀴나졸린-2-일)-메틸-아민 (4 g, 14.3 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 CO 분위기 하에 50 psi 로 85℃ 까지 가열했다. 48 시간 동안 교반한 후, 냉각된 혼합물을 물에 붓고 DCM (3 x 200 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고체를 수득하여, 컬럼으로 정제하여 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (1 g, 4.3 mmol, 30%) 를 담색 고체로서 수득했다.
Figure 112007028468199-pct00053
5-[1-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-(트란스)-페닐시클로필아미노-티아졸-4-온 (실시예 12a, 38.0 mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 1 시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석했다. 고체를 여과로써 수집하고, 고체를 톨루엔, CH2Cl2 및 에테르로 세척하여 5-[1-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온을 갈색 고체로서 수득했다: 52 mg (72.9%), MS: m/e 446 (MH+).
실시예 13
2-(2-클로로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00054
2-(2-클로로-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00055
2-클로로-벤질아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 10c 에 기재된 유사한 과정을 이용하여 2-(2-클로로-벤질아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 241 (MH+).
2-(2-클로로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-(2-클로로-벤질아미노)-티아졸-4-온 (실시예 13a, 38.5. mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파를 이용하여 150 ℃ 까지 45 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하여, 2-(2-클로로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온을 갈색 고체로서 수득했다: 43.2 mg (59.5%), MS: m/e 454 (MH+).
실시예 14
2-아미노-5-(4- 에톡시 -2- 메틸아미노 - 퀴나졸린 -6- 일메틸렌 )-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00056
슈도티오히돈토인 (40.6 mg, 0.35 mmole), 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린- 6-카르브알데히드 (실시예 12f, 81.0 mg, 0.35 mmole) 및 NaOAc (82.0 mg, 1.0 mmole) 의 2.5 mL 의 자일렌 중 현탁액에 아세트산 (78.6 mg, 1.3 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, MeCN 으로 세척하여 미정제 생성물을 수득하여 2-아미노-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온으로 분쇄했다: 4.5 mg (3.9%), MS: m/e 330 (MH+).
실시예 15
5-(4- 에톡시 -2- 메틸아미노 - 퀴나졸린 -6- 일메틸렌 )-2-[(3- 메틸 -티오펜-2- 일메틸 )-아미노]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00057
2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조.
Figure 112007028468199-pct00058
3-메틸-티오펜-2-일메틸아민 (700 mg, 5.5 mmol) 및 로다닌 (732 mg, 5.5 mmol) 의 아세토니트릴 (30 mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (1.91 mL, 11 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 이어서, 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 염화수은 (1.52 g, 5.6 mmol) 을 한 번에 첨가했다. 첨가 후, 현탁액을 실온으로 승온시키고 3 일 동안 교반했다. 수득한 흑색 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 세척했다. 여과액을 진공 하에 제거하고, 미정제 잔사를 디클로로메탄 (150 mL) 에 용해시키고, 물 및 식염수 용액으로 세척했다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과액을 진공 하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 헥산 (10 mL) 으로 희석했다. 냉장고에서 밤새 저장 후, 고체를 여과로써 수집하고 디클로로메탄으로 세척했다. 공기 중에서의 건조 후, 390 mg (31.5% 수율) 의 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온을 담황색 무정형 고체로서 분리했다: EI-HRMS m/e C9H10N2OS2 (M+) 에 대한 계산값 226.0235, 실측값 226.0232.
5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온 (36.2. mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 45 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하여 5-(4- 에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온을 갈색 고체로서 수득했다: 56.5 mg (80.4%), MS: m/e 440 (MH+).
실시예 16
2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00059
2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00060
3-클로로-4-플루오로-벤질아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 15a 에 기재된 것과 같은 과정을 이용하여 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 259 (MH+).
2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노-티아졸-4-온 (실시 예 16a, 41.4 mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중의 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 30 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔으로 세척하여 미정제 생성물 58.8 mg (77.9%) 를 수득하고 0.5 mL 의 뜨거운 DMF 에 재용해시키고, 실온에서 물로 희석했다. 침전물을 수집하고, 물, 아세톤 및 에테르로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시키고 농축하여 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온을 담황색 고체로서 수득했다: 43.6 mg (57.7%), MS: m/e 472 (MH+).
실시예 17
2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤질아미노 )-5-(4- 에톡시 -2- 메틸아미노 - 퀴나졸린 -6-일메틸렌)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00061
2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00062
2-클로로-4-플루오로-벤질아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 15a 에 기재된 것과 같은 과정을 이용하여 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 259 (MH+).
2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-티아졸-4-온 (실시예 17a, 41.4. mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중의 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 30 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하여 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온을 담갈색 고체로서 수득했다: 46.6 mg (61.7%), MS: m/e 472 (MH+).
실시예 18
2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메 틸렌)-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00063
2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00064
2-클로로-6-메틸-벤질아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 15a 에 기재된 것과 같은 과정을 이용하여 2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 259 (MH+).
2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-티아졸-4-온 (실시예 18a, 40.8. mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 30 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하여 2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온을 담갈색 고체로서 수득했다: 45.9 mg (61.3%), MS: m/e 468 (MH+).
실시예 19
5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00065
2-(티오펜-2-일메틸)-아미노)-티아졸-4-온의 제조
Figure 112007028468199-pct00066
티오펜-2-일메틸-아민, 로다닌, 염화수은 및 DIEA 로 출발하여, 실시예 15a 에 기재된 것과 같은 과정을 이용하여 2-(티오펜-2-일메틸-아미노)-티아졸-4-온을 수득했다. LC-MS m/e 259 (MH+).
5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온의 제조
마이크로파 관 중의 2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온 (34.0. mg, 0.16 mmole) 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 30 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하여 5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온을 갈색 고체로서 수득했다: 48.6 mg (69.1%), MS: m/e 426 (MH+).
실시예 20
5-(4- 에톡시 -2- 메틸아미노 - 퀴나졸린 -6- 일메틸렌 )-2-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-티아졸-4-온
Figure 112007028468199-pct00067
마이크로파 관 중의 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]티아졸-4-온 (실시예 10c, 38.1. mg, 0.16 mmole), 및 4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-카르브알데히드 (실시예 12f, 45.5 mg, 0.20 mmole) 의 2 mL 의 톨루엔 중의 현탁액에 벤조산 (2.0 mg, 0.016 mmole) 및 피페리딘 (1.5 mg, 0.02 mmole) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃ 까지 30 분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔, MeOH 및 에테르로 세척하 여 5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온을 담갈색 고체로서 수득했다: 52.3 mg (72.4%), MS: m/e 452 (MH+).
실시예 21
본 발명의 약학적 특징은 약학적 검정으로 확인될 수 있다. 하기에 제공되는 예시적인 약학적 검정은 본 발명의 화합물 및 그의 염으로 수행되었다. 본 발명의 화합물은 Ki 값이 5.0 μM 미만인 CDK1/싸이클린 B 활성을 나타낸다. 이는 모든 화합물이 CDK1/싸이클린 B 를 저해함에 있어서 활성임을 증명한다.
CDK1 활성 저해 측정을 위해, FlashPlateTM (NENTM-Life Science Products) 검정 또는 HTRF 검정을 수행했다. 두 유형의 키나아제 검정은 재조합 인간 CDK1/싸이클린 B 복합체를 이용하여 수행되었다. 바큘로바이러스 벡터 내의 GST-싸이클린B (GST-cycB) 및 CDK1 cDNA 클론은 Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 제공되었다. 단백질들은 High Five™ 곤충 세포에서 공동발현시켰고, 복합체는 상기 기재된 바와 같이 글루타티온 Sepharose 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 정제되었다 (Harper, J. W. 등, Cell 1993, 75, 805-816). 6x-Histidine 을 붙인 절단형 망막아종 (Rb) 단백질 (아미노산 386-928) 을 CDK1/싸이클린 B 검정용 기질로서 사용했다 (발현 플라스미드는 Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 에 의해 제공되었다). Rb 단백질은 CDK1 에 의한 인산화에 대한 천연 기질이다 (참고 문헌은, Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601 및 이에 인용된 문헌들). 62Kd 단백질의 발현은 M15 E. coli 균주의 IPTG 로 유도가능한 프로모터의 제어 하에 있었다. 세포를 초음파로 파쇄하고, pH 8.0 에서 파쇄물을 1 mM 이미다졸로 미리 처리한 Ni-킬레이트화 아가로스 컬럼에 결합시켜 수행했다. 이어서, 수지를 pH 6.0 까지 점차 감소하는 pH 의 완충액을 이용하여 여러번 세척했고, 500 mM 이미다졸로 용출했다. 용출된 단백질은 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl 및 1 mM DTT 에 대해 투석했다. 정제된 Rb 융합 단백질은 스톡은 단백질 농축을 위해 정량하고, 분취하여 -70℃ 에서 저장했다.
FlashPlate 키나아제 검정을 위해, 96-웰 FlashPlates 를 웰 당 100 ㎕ 를 이용하여 10 ㎍/ml 로 Rb 단백질을 코팅했다. 플레이트는 진탕기에서 4℃ 에서 밤새 또는 3 시간 동안 실온으로 인큐베이션했다. 비특이적 인산화를 제어하기 위해, 웰의 한 열은 100 ㎕/웰로 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 으로 코팅했다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액 (인산화-완충 식염수 중 0.01% Tween 20) 으로 2 회 세척했다. 시험할 화합물 ("시험 화합물") 을 최종 농도의 5 배로 하여 웰에 추가했다. 40 ㎕ 반응 믹스 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002% Tween 20, 2mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) 및 충분한 양의 효소를 재빨리 첨가하여 반응을 시작해 백그라운드를 10 배 이상 초과하는 계수를 수득했다. 플레이트를 실온에서 30 분 동안 진탕기에서 인큐베이션했다. 플레이트를 세척 완 충액으로 4 회 세척하고, 밀봉하고 TopCount 신틸레이션 카운터 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] 상에서 계수했다. CDK 활성 저해의 측정값인 Rb 인산화의 백분율 저해는 하기의 계산식에 따라 결정되었다:
Figure 112007028468199-pct00068
식 중, "시험 화합물" 은 2 회의 시험의 분 당 평균 계수를 의미하며, "비특이적" 은 CDK1/싸이클린 B 등이 첨가되지 않은 경우 분 당 평균 계수를 의미하며, "총합" 은 화합물이 첨가되지 않은 경우 분 당 평균 계수를 의미한다. IC50 값은 기재된 시험 조건 하에 방사선표지의 단백질-키나아제 유도성 혼입이 50% 로 감소하는 시험 화합물의 농도이다. 저해 상수값 Ki 은 하기와 같이 계산된다: Ki = IC50/(1 + [S]/Km), 여기서, [S] 는 ATP 농도이며, Km 은 Michaelis 상수이다.
균질 시간 상관 형광 (Homogeneous Time Resolved Fluorescence; HTRF) 키나아제 검정은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (BD Biosciences, Bedford, MA) 에서 수행했다. 시험 화합물은 우선 DMSO 에 용해시킨 후, DMSO 농도가 15% 인 키나아제 검정 완충액 1 (25 mM HEPES, pH7.0, 8 mM MgCl2, 1.5 mM DTT, 및 162 μM ATP) 로 희석한다. CDK1/싸이클린 B 효소는 키나아제 검정 완충액 2 (25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl2, 0.003% Tween 20, 0.045 % BSA, 1.5 mM DTT, 및 0.338 μM Rb 단백질) 에 희석시킨다. 키나아제 반응을 개시하기 위해, CDK1/싸이클린 B 및 Rb 의 최종 농도가 각각 0.1 ㎍/mL 및 0.113 μM 이 되도록 하여 검정 플레이트 중에서 20 ㎕ 의 화합물 용액을 40 ㎕ 의 CDK1/싸이클린 B 용액과 혼합하고 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 15 ㎕ 의 항-포스포-Rb (Ser 780) 항체 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) 를, 항체가 1:7692 로 희석되도록 첨가했다. 인큐베이션을 37℃ 에서 25 분 동안 지속한 후, LANCE Eu-W1024 표지화 항-토끼 IgG (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) 및 SureLight-Allophucocyanin (20 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) 에 콘쥬게이션된 항-His 항체를 웰에 첨가했다. 인큐베이션을 37℃ 에서 40 분 동안 더 지속했다. 인큐베이션 완료 후, 35 ㎕ 의 반응 혼합물을 새로운 384-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY) 로 옮기고, 340 nm 의 여기 파장 및 665/615 nm 의 발광 파장으로 형광 플레이트 검독기 상에서 검독했다.
본 발명의 주제 화합물에 적용되는 CDK1/싸이클린 B 활성을 나타내는 Ki 값은 약 0.001 μM 내지 약 5.000 μM 의 범위였다. 일부 실시예에 대한 구체적인 데이터는 하기와 같다:
실시예 Ki (μM)
1 1.224
3 0.881
5 1.838
7 1.110

Claims (50)

  1. 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112008062831125-pct00069
    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬 또는
    Figure 112008062831125-pct00070
    이며;
    X 는 C1-6 알킬렌, 탄소수 3 내지 6 의 C3-6 시클로알킬렌 및 히드록시 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며;
    Figure 112008062831125-pct00071
    은
    페닐 또는 나프틸 고리,
    탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 고리,
    모폴리닐, 테트라히드로 티오피라닐 또는 테트라히드로 피라닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬 고리, 및
    황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되며;
    R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 할로겐, 퍼플루오로-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 은 수소, -NH-R7 및 -NH-C(O)-R8 로부터 선택되며;
    R4 는 수소, C1-6 알킬 및 -O(CH2CH2O)y-R10 로부터 선택되며;
    R7 은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R8 및 R10 은 C1-6 알킬이며;
    n 은 0 내지 1 의 정수이며;
    y 는 0 내지 3 의 정수이며;
    단, n 이 0 이고 R1 이 수소 또는 C1-6 알킬인 경우, R3/R4 는 둘 모두가 수소는 아니다]; 또는
    약제학적으로 허용되는 그의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-A 을 갖는 화합물:
    [화학식 I-A]
    Figure 112008062831125-pct00072
    [식 중,
    R1' 은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R4' 는 C1-6 알킬 또는 -O(CH2CH2O)y-R10 이며;
    R3, R10 및 y 는 제 1 항에 정의된 것과 같다]; 또는
    약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1' 이 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 2-아미노-5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R3 이 -NHR7 이며, R7 이 제 1 항에서와 같이 정의되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 2-아미노-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-B 를 갖는 화합물:
    [화학식 I-B]
    Figure 112008062831125-pct00073
    [식 중,
    R1" 은
    Figure 112008062831125-pct00074
    이며,
    R3, R4, R5, R6 및
    Figure 112008062831125-pct00075
    는 제 1 항에서 정의된 것과 같다];
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1" 은
    Figure 112007028468199-pct00076
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00077
    은 페닐이며;
    R5 및 R6 는 제 1 항에서와 같이 정의되는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 2-(2-에톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    Figure 112007028468199-pct00078
    이 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로 방향족 고리인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가, 하나는 황이며 나머지 하나는 질소인 2 개의 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-2-(티아졸-2-일아미노)-티아졸-4-온인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물:
    [화학식 I-C]
    Figure 112008062831125-pct00079
    [식 중,
    R1" 은 제 1 항에서의 R1 과 같고;
    X, R3, R4 및
    Figure 112008062831125-pct00080
    은 제 1 항에서와 같다]; 또는
    약제학적으로 허용되는 그의 염.
  16. 제 15 항에 있어서, X 가 C1-6 알킬렌인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R3 이 수소이며,
    R4 가 수소 또는 -O(CH2CH2O)y-R10 이며,
    R10 및 y 가 제 1 항에서와 같이 정의되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1" 이
    Figure 112007028468199-pct00081
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00082
    이 페닐이며;
    R5 및 R6 이 제 1 항에서와 같이 정의되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, 2-(3-플루오로-벤질아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, 5-[1-(4-에톡시-퀴나졸린-6-일)-메틸리덴]-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
  22. 제 16 항에 있어서,
    R1" 이
    Figure 112007028468199-pct00083
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00084
    이 페닐이며;
    R3 이 -NHR7 이며,
    R4 가 수소 또는 -O(CH2CH2O)y-R10 이며,
    R5, R6, R7, R10 및 y 가 제 1 항에서와 같이 정의되는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 2-(2-클로로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온인 화합물.
  24. 제 22 항에 있어서, 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온인 화합물.
  25. 제 22 항에 있어서, 2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온인 화합물.
  26. 제 22 항에 있어서, 2-(2-클로로-6-메틸-벤질아미노)-5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸-4-온인 화합물.
  27. 제 22 항에 있어서, 5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
  28. 제 16 항에 있어서, R1" 이
    Figure 112007028468199-pct00085
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00086
    이 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리이며,
    R5 및 R6 가 제 1 항에 제시된 의미를 갖는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가, 하나는 황이며 나머지 하나는 질소인 2 개의 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가 티아졸 고리인 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 헤테로방향족 고리가, 황 원자인 1 개의 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R3 및 R4 가 수소인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, 5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    R3 이 -NHR7 이며,
    R4 및 R7 이 제 1 항에 정의된 것과 같은 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, 5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서, 5-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-4-온인 화합물.
  37. 제 15 항에 있어서, X 가 C3-6시클로알킬렌인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1" 이
    Figure 112007028468199-pct00087
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00088
    이 페닐이고;
    R5 및 R6 이 제 1 항에 정의된 것과 같은 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서, 5-[1-(4-에톡시-2-메틸아미노-퀴나졸린-6-일)-메트-(Z)-일리덴]-2-2-페닐-시클로프로필아미노)-티아졸-4-온인 화합물.
  40. 제 15 항에 있어서, X 가 히드록시-C1-6 알킬렌인 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R1" 이
    Figure 112007028468199-pct00089
    이며,
    Figure 112007028468199-pct00090
    이 페닐 고리이며;
    R5 및 R6 가 제 1 항에 정의된 것과 같은 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, 2-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-5-[1-퀴나졸린-6-일-메틸리덴]-티아졸-4-온인 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 I 의 화합물:
    R1 은 수소이거나, 또는
    Figure 112008062831125-pct00091
    이며;
    X 는 C1-6 알킬렌, 탄소수 3 내지 6 의 C3-6 시클로알킬렌 및 히드록시 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며;
    Figure 112008062831125-pct00092
    은 페닐 또는 나프틸 고리, 탄소수 3 내지 6 의 C3-6 시클로알킬 고리, 모폴리닐, 테트라히드로 티오피라닐 또는 테트라히드로 피라닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬 고리, 및 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 원 헤테로방향족 고리로부터 선택되며;
    R5 및 R6 은 수소, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 할로겐, 퍼플루오로-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3 은 수소, -NHR7 및 -NH-C(O)-R8 로부터 선택되며;
    R4 는 수소, C1-6 알킬 및 -O(CH2CH2O)y-R10 로부터 선택되며;
    R7 은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R8 및 R10 은 C1-6 알킬이며;
    n 은 0 내지 1 의 정수이며;
    y 는 0 내지 3 의 정수이며;
    단, n 이 0 인 경우, R1, R3 및 R4 중 하나는 수소가 아니다]; 또는
    약제학적으로 허용되는 그의 염.
  44. 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 II 의 화합물을 화학식 III-A 의 화합물의 존재 하에 노에베나겔 (Knoevenagel) 반응을 통해 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 II]
    Figure 112008062831125-pct00093
    [화학식 III-A]
    Figure 112008062831125-pct00094
    [화학식 IV]
    Figure 112008062831125-pct00095
    ; 및
    b) 상기 화학식 IV 의 화합물의 티오기를 요오도메탄과 같은 메틸화제의 존재 하에 메틸화시켜 화학식 V 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112008062831125-pct00096
    ; 및
    c) 상기 화학식 V 의 화합물의 메틸티오기를 화학식 VI 의 1 차 아민의 존재 하에 치환시켜 제 1 항의 화학식 I 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 VI]
    R1-(X)n-NH2
    d) 제 1 항의 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 원하는 경우 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
  45. 제 1 항에 있어서, 암의 치료를 위한 화합물.
  46. 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께 제 1 항의 화학식 I 의 화합물을 하나 이상 함유하는, 암의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 폐암, 유방암, 대장암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 제 1 항에 있어서, 폐암, 유방암, 대장암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 화합물.
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