CN101039939B - 作为cdk1抑制剂的喹唑啉基亚甲基噻唑啉酮类 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)的喹唑啉噻唑啉酮衍生物，其中R1，R3，R4，X和n具有如上定义的含义，其证明CDK1抗增殖活性，并且可以用作抗癌药剂。
Description
本发明的领域涉及喹唑啉噻唑啉酮衍生物，该衍生物显示CDK1抗增殖活性并且用作抗癌剂。
依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶(CDKs)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用，所述转换如从G1中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展，或从G2向M期的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。(参见，例如，以下编辑文章：Science，274：1643-1677(1996)；和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13：261-291(1997))。CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如，细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亚单位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含，CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物，不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。
如上所示，这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。
鉴于以上性质，这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中发挥重要作用。成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)已经公认为肿瘤促进的血管生成的重要介质。VEGF通过两个高亲和力的受体的信号传导激活内皮细胞，其中一个受体是含有激酶插入结构域的受体(KDR)。(参见Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)：1300(2002))。FGF通过FGF受体(FGFR)的信号传导来激活内皮细胞。实体瘤依赖于新血管形成(血管生成)来生长。因此，干扰生长信号转导和因此减缓或防止血管生成的受体FGFR和KDR的抑制剂是预防和治疗实体瘤的有效药剂。(参见Klohs W.E.等，Current Opinion in Biotechnology，10：544(1999))。
由于CDKs如CDK1用作细胞分裂的一般激活剂，所以CDK1的抑制剂可以用作抗增殖剂。这些抑制剂可以用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展方面的治疗剂干预。
根据本发明，已经公开了下式I的化合物：
其中
R1为氢，低级烷基或
X选自：低级亚烷基，含有3至6个碳原子的环低级亚烷基，和羟基低级亚烷基；
芳基环，
含有3至6个碳原子的环烷基环，
含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，以及
含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳环；
R5和R6独立地选自：氢，羟基，羟基-低级烷基，低级烷基，卤素，全氟-低级烷基和低级烷氧基；
R3选自：氢，-NH-R7和-NH-C(O)-R8；
R4选自：氢，低级烷基和-O(CH2CH2O)y-R10；
R7为氢或低级烷基；
R8和R10为低级烷基；
n为0至1的整数；以及
y为0至3的整数；
前提条件是，当n为0且R1为氢或低级烷基时，那么R3/R4不能都为氢；或
化合物的N-氧化物，其中R1包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1包含在杂环烷基环或杂芳环中的硫；或
其药用盐，
抑制CDKs、特别是CDK1的活性。本发明的药剂和含有这些药剂的药物组合物有效用于治疗各种与不受控制或不需要的细胞增殖相关的疾病或病症状态，如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
抑制和/或调节CDKs、特别是CDK1的活性使得这些式I化合物和含有这些化合物的组合物有效用于治疗通过激酶活性用药治疗的(medicated)疾病，特别是作为抗肿瘤剂用于治疗癌症，特别是实体瘤，并且更特别的是肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中。
如本文指出，式I化合物是潜在的抗增殖剂并有效用于介导和/或抑制CDKs、特别是CDK1的活性，由此提供抗肿瘤剂用于治疗癌症或其它与不受控制的或异常的细胞增殖相关的疾病。
在本发明一个优选的实施方案中，提供式I的化合物：
其中
R1为氢，或
X选自：低级亚烷基，含有3至6个碳原子的环低级亚烷基和羟基低级亚烷基；
R5和R6独立地选自：氢，羟基，羟基-低级烷基，低级烷基，卤素，全氟-低级烷基和低级烷氧基；
R3选自：氢，-NHR7，以及-NH-C(O)-R8；
R4选自：氢，低级烷基，以及-O(CH2CH2O)y-R10；
R7为氢或低级烷基；
R8和R10为低级烷基；
n为0至1的整数；以及
y为0至3的整数；
前提条件是，当n为0时，R1，R3和R4中的一个不是(other then)氢；或
化合物的N-氧化物，其中R1包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1包含在杂环烷基环或杂芳环中的硫，或
其药用盐。
其中，优选的式I化合物是其中n为0的化合物。这些化合物包括下式的化合物：
其中R1′为氢或低级烷基；
R4’为低级烷基或-O(CH2CH2O)y-R10；以及
R3，R10和y如上；或
其药用盐。
其中n为0的式I化合物还包括下式的化合物：
其中
R1″为
R3，R4，R5，R6和
如上；或
化合物的N-氧化物，其中R1″包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1″包含在杂环或杂芳环中的硫；或
其药用盐。
当式I化合物中的n为1时，该化合物具有下式：
其中
R1″，X，R3，R4和
如上；或
化合物的N-氧化物，其中R1″包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1″包含在杂环或杂芳环中的硫；或
其药用盐。
在其中R1和R1″为含有芳基部分的取代基的化合物I、I-B和I-C中，优选的芳基部分为苯基。如本文所用的，卤素包括所有四种卤素，如氯、氟、溴和碘。
如本说明书中使用的，术语“低级烷基”，单独或者组合，是指含有1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
术语“环烷基”是指环-低级烷基取代基，其是指一价未取代的3至6元饱和烃环。其中，优选的环烷基取代基有环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“低级烷氧基”是指由如上定义的低级烷基形成的直链或支链-O-低级烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
术语“芳基”是指一价的单-或二-环未取代的芳族烃环，如苯基或萘基，优选苯基。
术语“杂环烷基”是指含有3至4个碳原子和1个或2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元单环饱和环。其中，优选的杂环烷基包括吗啉基，四氢，噻喃基或四氢吡喃基。
术语“杂芳环”是指含有4至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的一价5或6元单环杂芳环。其中，优选的杂芳基包括噻吩基，硫代吡咯(thioazole)，吡啶基，呋喃基等。
术语“低级亚烷基”是指含有1至6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基。
术语“羟基-低级亚烷基”是指被羟基取代的，优选单取代的如上所定义的低级亚烷基取代基。类似地，在使用“酰氨基-低级亚烷基”的情况下，这是指被酰氨基取代基取代的如上所述的低级亚烷基取代基。
术语″环低级亚烷基″或“环亚烷基”是指二价未取代的3至6元饱和烃环。其中，优选环亚烷基取代基为二价的环丙基和环丁基。
术语“全氟-低级烷基”是指任何如上定义的低级烷基，其中低级烷基的所有氢被氟所取代或代替。其中，优选的全氟-低级烷基为三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等，特别优选三氟甲基。
术语“药用盐”是指保留了式I、I-A、I-B和I-C化合物的生物学功效和性质、并由合适的非毒性有机或无机酸、或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度，药物化合物(即，药物)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第6版，1995)第196页和第1456-1457页。
根据本发明，式I的化合物可以由下式II的化合物制备：
其中R3和R4如上。
通过下面的反应方案1，式II的化合物转化为为式I的化合物，其中X，R1，R3，R4和n如上所定义。
方案1
根据本发明，通过Knoevenegel反应，式II的化合物与式III-A的化合物[绕丹宁(2-硫代-4-噻唑啉-4-酮)]反应，生成式IV的化合物。在进行此缩合时，可以采用在进行Knoevenegel反应中常规的任何条件。通常，该反应在回流温度下，在碱金属乙酸盐和乙酸存在下进行。
在此合成的下一步骤，将得到的式IV的取代噻唑烷用甲基化试剂处理，以将式IV化合物上的硫代基团甲基化，从而生成式V的化合物。优选的甲基化试剂是碘代甲烷。该反应在有机胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)中进行。在进行时反应时，温度和压力不是关键的，并且此反应可以在室温和大气压下进行。事实上，在进行此反应时，可以采用在甲基化硫代基团中常规的任何条件。
在合成的下一步骤，式V的化合物与式IV的化合物反应，以制备式I的化合物。式VI的化合物为胺，并且在进行时反应时，可以采用在甲硫基的胺取代中常规使用的任何方式。根据本发明的一个实施方案，通过在常规溶剂如乙腈存在下，式VI的化合物与式V的化合物反应，进行此取代。通常，该反应在胺碱如二异丙基乙胺存在下进行。
另一方面，可以由式II的化合物与下式VII的化合物反应，制备式I的化合物：
其中R1如上。
式VII的化合物与式II的化合物制备式I的化合物的反应是在有机溶剂如苯或甲苯中，在100℃至200℃的高温，在密封体系中进行的。如此，该反应在高温度和压力下进行。式VII的化合物可以通过由式VI的化合物与式II-A的化合物反应的直接置换而直接地生成：
R1(X)n-NH2 VI
其中R1，X和n如上。
该置换反应通常是在活化剂和胺碱存在下进行的。其中，优选的活化剂是氯化汞。该反应在惰性有机溶剂存在下进行。可以使用任何常规的惰性有机溶剂如乙腈、二氯甲烷等。在进行此反应时，使用胺碱如二异丙基乙胺。在进行此反应时，温度和压力不是关键的，并且此反应可以在室温和大气压下进行。在进行此反应时，可以采用用胺置换巯基的任何常规方法。
根据本发明的一个实施方案，在式II的化合物，其中R4为-O(CH2CH2O)y-R10，以及R10和y如上，具有式II-A：
其中R3，R10和y如上。
式II-A的化合物可以由以下方法制备：由下式X的化合物：
通过与下式XI的化合物反应，
NaO(CH2CH2O)y-R10 XI
其中R10和y如上，
制备
其中R10，R3和y如上。
式X的化合物与式XI的化合物制备式XII的化合物的反应是由使氯化物与碱金属醇盐反应制备醚的常规方式进行的。可以将使氯化物与碱金属醇盐反应的任何常规方式用来生成式XII的化合物。在此反应的下一步骤中，为了制备式II-A的化合物，使用甲酰化反应，以将苯基环上的溴基团转化为CHO取代基。通过在压力下，在二苯基丙基膦(dpp)和碱存在下，利用乙酸钯作为催化剂，在60至100℃的温度，使式XI的化合物与一氧化碳反应，来进行此反应。在进行时反应时，采用通常为70至80psi的压力。可以将通过与一氧化碳反应而转化在苯基环上的卤化物的甲酰化反应的任何常规方法用来进行此反应。
在式X化合物中的R3为-NHR7的情况下，该化合物具有下式X-A：
其中R7如上。
可以通过下面的方法制备式X-A的化合物：由式XV的化合物：
通过使式XV的化合物(式XV化合物的合成描述于实施例12b中)与式XVI的化合物反应：
其中R7如上，
以制备下式XVII的化合物：
其中R7如上
其可以转化为式X-A的化合物。
通过使式XV的化合物与式XVI的化合物反应，将式XV的化合物转化为式XVII的化合物。该反应是通过在惰性溶剂存在下，将式XVI的化合物加入至XV的化合物中而进行的。可以将任何常规的惰性溶剂如乙腈和水用作反应介质。该反应可以通过加热得到的混合物至回流而进行。式XVII的化合物通过用常规的氯化试剂如磷酰氯处理可以转化为式X-A的化合物。该反应通过通常在氮气氛下加热至回流而进行的。
式XVI的化合物是可商购的，或可以由它们相应的硫脲，R7-NH-C(＝S)-NH-，与烷基化试剂如碘代甲烷制备的。
在式I，I-B和I-C的化合物中，优选的是那些种类的化合物，其中R3和R4都为氢，和那些种类的化合物，其中R3为-NHR7且R4为氢或-O(CH2CH2O)y-R10。
在其中n为1的化合物I和I-B中，R1和R1’的取代基为芳基环，优选的环为苯基，其可以是未取代的，或被如R5和R6定义的这些取代基取代的。
式I-A化合物的一个实施方案为那些化合物，其中R1′为氢。其中，这些种类的化合物为其中R4′为-O(CH2CH2O)y-R10的那些化合物。
本发明的另一个实施方案为式I-B的化合物，其中n为0且
为苯基或含有1至2个杂原子的杂芳环。优选的杂芳环为含有一个是氮且另一个是硫的两个杂原子的那些环，并且最优选噻唑环。另一优选的杂芳环是这样的环，其具有一个杂原子，所述的杂原子优选为硫，其中特别优选噻吩。
根据本发明的另一个实施方案，其中n为1的式I-B化合物是其中X为低级亚烷基取代基的那些化合物。此实施方案包括其中R1包含苯基环的一类化合物，所述的苯基环可以是苯基或取代的苯基。另一类化合物为n为1的那些化合物，是其中X为低级亚烷基取代基且R1′为杂芳环的那些化合物。优选的杂芳环为含有两个杂原子的那些环，所述的两个杂原子中的一个为氮且另一个为硫，并且最优选噻唑。另一优选的杂芳环是这样的环，其具有一个杂原子，所述的杂原子优选为硫，其中特别优选噻吩。在此优选类的化合物中，R4优选为-O(CH2CH2O)y-R10。
其中n为1的式I-B的化合物的另一个实施方案是其中X为羟基-低级亚烷基取代基的那些化合物。在此类化合物中，包括其中R1为杂芳环的那些化合物。优选的杂芳环为含有两个杂原子的那些环，所述的两个杂原子中的一个为氮且另一个为硫，并且最优选噻唑。另一优选的杂芳环是这样的环，其具有一个杂原子，所述的杂原子优选为硫，其中特别优选噻吩。在此优选类的化合物中，R4优选为-O(CH2CH2O)y-R10。其中n为1且X′为羟基-低级亚烷基的另一优选类的化合物是其中R1为苯基环的那些化合物，所述的苯基环可以是苯基或取代的苯基。在此优选类的化合物中，R4优选为-O(CH2CH2O)y-R10。
按照本发明的药物组合物可以备选地或除式I化合物之外，包含作为活性成分的药用前体药物、药学活性代谢物、和这些化合物和代谢物的药用盐。这些化合物、前体药物、多聚体、盐和代谢物有时在本文中合称为“活性剂”或“药剂”。
在药剂是固体的情形中，本领域技术人员应当理解本发明的化合物和盐可以以不同晶体或多晶型形式存在，所有这些都意欲被包括在本发明和具体通式的范围内。
治疗有效量的本发明的活性剂可以用于治疗通过调整或调节蛋白激酶CDK1而介导的疾病。“有效量”意欲是指显著抑制真核细胞增殖和/或防止真核细胞去分化并且对于指示效用有效的药剂的量，所述真核细胞例如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞，所述指示效用例如特定的治疗剂治疗。
对应于该量的给定药剂的量将依赖于多种因素而变化，所述因素如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的本体(例如重量)，尽管如此可以根据围绕该病例的具体情形以本领域已知的方式常规测定，所述具体情形包括例如施用的特定药剂、给药途径、被治疗的病症和被治疗的受试者或宿主。“治疗”意欲是指在受试者如哺乳动物(例如，人)中疾病状况至少缓和，所述受试者至少部分受CDK1蛋白激酶活性的影响，所述缓和包括：防止疾病状况在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物被发现易患所述疾病状况但是还未确诊含有该疾病状况；调节和/或抑制所述疾病状况；和/或减轻所述疾病状况。
本发明进一步涉及例如在哺乳动物组织中通过施用本发明的药剂来调节或抑制蛋白激酶CDK1活性的方法。药剂作为抗增殖剂的活性容易通过已知的方法来测量，例如在MTT测定中通过使用全细胞培养物。本发明药剂作为CDK1蛋白激酶活性的调节剂的活性可以通过本领域技术人员可利用的任何方法来测量，包括体内和/或体外测定。对于活性测量的适当测定的实例包括在国际公布号WO 99/21845；Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley和Harpes，Cell Cycle：Materials和Methods，(Michele Pagano，ed.Springer，Berlin，Germany)(1995)；国际公布号WO 97/34876；和国际公布号WO 96/14843中描述的那些。这些性质可以例如通过使用一种或多种在以下实施例中列举的生物学测试方法来评估。
本发明的活性剂可以配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效的调整、调节或抑制量的式I化合物和惰性、药用载体或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中，提供有效水平的本发明的药剂以便提供包括抗增殖活性的治疗益处。“有效水平”是指其中增殖被抑制或控制的水平。以适合于给药方式的单位剂量形式制备这些组合物，所述给药例如肠胃外或口服给药。
本发明的药剂可以以常规剂型施用，该剂型通过将治疗有效量的作为活性剂的药剂(例如式I化合物)和适当的药物载体或稀释剂按照常规方法组合来制备。这些方法可以包括混和、造粒和压片或者如果合适将组分溶解为所需制剂。
所用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的实例有乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或缓释材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或加上蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯等。
可以采用各种各样的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂化，放置在硬明胶胶囊中，以粉末或球丸形式或以药片或锭剂形式。固体载体的量可以变化。如果使用液体载体，制剂将是以下形式：糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液或在安瓿或小瓶中的混悬液或非水性液体混悬液。
为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明药剂的药用盐溶解在有机或无机酸的水溶液中。如果不能获得可溶性盐形式，那么药剂可以溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。
应当理解用于本发明组合物中的药剂的实际剂量将根据所用的具体复合物、配制的具体组合物、给药方式和具体位置、被治疗的宿主和疾病而变化。鉴于对于药剂的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量测定试验可以确定一组给定条件的最佳剂量。
本发明的化合物可以以通常已知用于制备药物组合物的方式制备，例如使用常规技术如混和、溶解、造粒、制糖衣丸、水飞(levigating)、乳化、包囊化、捕集或冻干。药物组合物可以以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体可以选自赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工为可以药用的制剂。
对于口服给药，化合物可以容易地通过将化合物与本领域已知的药用载体组合来配制。这些载体能够使得本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、淤浆、混悬剂等，用于受治疗的患者的口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以如下获得：使用固体赋形剂混和以活性成分(药剂)，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入适当助剂后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸的核。
现在由下面的实施例进一步解释本发明，所述的实施例并不意味着限制本发明的范围。如果没有另外清楚地指明，温度是以摄氏度(℃)表示的。
实施例
实施例1
5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
制备6-喹唑啉甲醛
将6-甲基-喹唑啉(5.0g，34.7mmol)和二氧化硒(7.7g，69.4mmol)的混合物于160℃加热12小时。在冷却至室温后，在搅拌下加入甲醇。在通过过滤除去固体后，将滤液浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，0％-30％乙酸乙酯，在己烷中，30min)提供6-喹唑啉甲醛(2.4g，43.7％)，为白色固体：LC-MS m/e 159(MH+)。
制备5-喹唑啉-6-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮
将6-喹唑啉甲醛(实施例1a，1.5g，9.5mmol)，绕丹宁(1.26g，9.5mmol)和乙酸钠(3.11g，38mmol)在乙酸(10mL)中的悬浮液于130℃搅拌12h。在冷却至室温后，加入水(40mL)。将固体通过过滤收集，用水洗涤，并且干燥，得到5-喹唑啉-6-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮(2.6g，100％)，为固体。LC-MS m/e 274(MH+)。
制备2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
将5-喹唑啉-6-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮(实施例1b，2.6g，9.52mmol)，碘代甲烷(1.2mL，19.0mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(2.4mL，14.3mmol)在无水乙醇(100mL)中的悬浮液于室温搅拌12h。在加入水(200mL)后，将固体通过过滤收集，用水洗涤，并且干燥，得到2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮(2.5g，92％)，为黑色固体。LC-MS m/e288(MH+)。
制备5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
将2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮(实施例1c，58mg，0.2mmol)，噻吩甲胺(45.3mg，0.4mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(70uL，0.4mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液由微波加热至145℃20min。在冷却至室温后，将固体通过过滤收集，用少量乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，0％-5％甲醇，在二氯甲烷中，30min)提供5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为淡黄色固体：LC-MS m/e 353(MH+)。
实施例2
5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，噻唑-2-基胺和DIEA，得到5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 340(MH+)。
实施例3
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，2-(3-氟-苯基)-乙胺和DIEA，得到2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MSm/e 379(MH+)。
实施例4
2-(2-乙氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，2-乙氧基苯胺和DIEA，得到2-(2-乙氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e377(MH+)。
实施例5
2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，4-氟-2-甲氧基-苯胺和DIEA，得到2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 381(MH+)。
实施例6
2-(3-氟-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，3-氟苯胺和DIEA，得到2-(3-氟-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 351(MH+)。
实施例7
2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙胺和DIEA，得到2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 391(MH+)。
实施例8
2-(3-氟-苄基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，3-氟-苄基胺和DIEA，得到2-(3-氟-苄基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 379(MH+)。
实施例9
2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
采用与实施例1d所述类似的步骤，开始于2-甲硫基-5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮，2，4-二甲氧基-苯基胺和DIEA，得到2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮：测量LC-MS m/e。LC-MS m/e 393(MH+)。
实施例10
5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮
制备6-溴-4-乙氧基-喹唑啉
将6-溴-4-氯-喹唑啉(4.87g，20mmol)，乙醇钠(95％，14.32g，200mmol)在无水乙醇(150ml)中的悬浮液于室温搅拌4h。反应后，蒸发溶剂。然后加入冰水，接着加入3N HCL水溶液，以调节pH至9，并且形成沉淀物。将固体收集，并且用H2O洗涤三次，然后干燥。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，10％-50％乙酸乙酯，在己烷中，30min)提供6-溴-4-乙氧基-喹唑啉(2.13g，55％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 254(MH+)。
制备4-乙氧基-喹唑啉-6-甲醛
将6-溴-4-乙氧基-喹唑啉(实施例10a，506mg，2mmol)，二苯基丙基膦(45.6mg，0.2mmol)，乙酸钯(44.8mg，0.2mmol)和三乙胺(505mg，5mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)的混合物用75psi的一氧化碳充入。在将上述混合物物室温搅拌15min后，放出一氧化碳，并且加入三己基硅烷(1140mg，4mmol)。将得到的反应混合物用75psi的一氧化碳充入，并且于80℃加热18hr。在将反应冷却至室温后，加入二氯甲烷。将得到的溶液用水萃取3次。收集有机层，并且浓缩，得到黄色固体。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，10％-40％乙酸乙酯，在己烷中，40min)得到4-乙氧基-喹唑啉-6-甲醛(256mg，66％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 203(MH+)。
制备2-[(3-氟苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮。
于室温，向(3-氟苯基)-乙胺(3.06g，22mmol)和绕丹宁(2.66g，20mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中，加入DIEA(7.66mL，44mmol)。然后，将溶液冷却至0℃，并且以两部分加入氯化汞(5.97g，22mmol)。加入后，将悬浮液温热至室温，并且搅拌3天。将得到的黑色固体通过硅藻土垫过滤，并且用二氯甲烷(500mL)和甲醇(250mL)洗涤。真空下去除合并的溶剂，并且将粗剩余物溶解于热条件下的乙酸乙酯(25mL)中，并且贮存于冰箱中过夜。然后，将固体通过过滤收集，并且用乙酸乙酯洗涤。在空气中干燥后，分离出3.65g(76.6％收率)的2-[(3-氟苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮，为白色无定形固体：HRES(+)m/e，对于C11H11FN2OS(M+H)+的计算值239.0649，实测值239.0647。
制备5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮
将4-乙氧基-喹唑啉-6-甲醛(实施例10b，20mg，0.1mmol，)，2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮(实施例10c，24mg，0.1mmol)和哌啶(10ul，0.1mmol)在无水乙醇(1ml)中的混合物于160℃微波处理25min。将反应冷却至室温后，将固体通过过滤收集，然后用MeOH洗涤，并且干燥，提供5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮(12mg，30％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 423(MH+)。
实施例11
2-氨基-5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
将4-乙氧基-喹唑啉-6-甲醛(实施例10b)(1当量)，假乙内酰硫脲(1当量)和乙酸钠(4当量)在乙酸中的悬浮液在加流下搅拌12h。在冷却至室温后，加入水。将固体通过过滤收集，用水洗涤，并且干燥成为2-氨基-5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 301(MH+)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 256(MH+)。
实施例12
5-[1-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮
制备2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例10c中所述类似的步骤，开始于(1R，2S)-2-苯基-环丙基胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 232(MH+)。
制备6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
于55℃，向2-氨基-5-溴-苯甲酸(270g，1.25mol)在乙腈(1250mL)中的溶液中，同时加入三光气(123.8g，416.7mmol)在二氯甲烷(DCM)(500mL)中的溶液和吡啶(197.5g，2.5mol)。将得到的混合物搅拌另外3小时，然后冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，用乙腈洗涤，并且干燥，提供6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，为灰白粉末(280g，93％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ11.83(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89-7.87(d，1H，)，7.09-7.07(d，1H)。
制备6-溴-2-甲氨基-1H-喹唑啉-4-酮
向乙腈(360mL)和水(90mL)的合并溶液中，加入6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(24.2g，0.1mol)，1，2-二甲基-异硫脲氢碘酸(hydriodic)(23.2g，0.1mol)，接着加入无水碳酸钠(11.7g，0.11mol)，并且将混合物加热回流3小时。在冷却后，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，提供6-溴-2-甲氨基-1H-喹唑啉-4-酮(16.5g，65mmol，65％)，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.20(b，1H)，7.91-7.90(d，1H)，7.64-7.63(d，1H)，7.20-7.18(d，1H)，6.30(b，1H)，2.82-2.81(d，3H)。
制备(6-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
向磷酰氯(50mL)的溶液中，加入粉末6-溴-2-甲氨基-1H-喹唑啉-4-酮(10.0g，39.4mmol)，接着加入二甲基-苯基-胺(8mL)，并且将混合物在N2气氛下加热回流半小时。在冷却后，将混合物倾倒在冰上，并且用NaOH水溶液(2M)碱化。将沉淀物通过过滤收集，并且由柱纯化，提供(6-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-甲基-胺(5g，18.3mmol，46.6％)，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.47-7.45(d，1H)，2.86-2.84(d，3H)。
制备(6-溴-4-乙氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-胺
向乙醇钠(8.11g，119.3mmol)在无水乙醇(150mL)中的溶液中，以一份加入粉末(6-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-甲基-胺(13g，47.7mmol)，并且将混合物于室温，在N2气氛下搅拌3小时。真空除去过量的乙醇，并且将剩余物由柱纯化，提供(6-溴-4-乙氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-胺(4g，14.2mmol，29.8％)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.90-7.89(d，1H)，7.70-7.67(dd，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.20(dd，1H)，4.45-4.44(q，2H)，2.83-2.82(d，3H)，1.40-1.37(t，3H)。
制备4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛
向乙腈(40mL)和DMSO(40mL)的合并溶液中，加入四(三苯膦)钯(0)(1.65g，1.43mmol)，无水甲酸钠(5.82g，85.6mmol)，接着加入粉末(6-溴-4-乙氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-胺(4g，14.3mmol)，并且在CO气氛下，将得到的混合物加热至85℃，50psi。在搅拌48小时后，将冷却的混合物倾倒入水中，并且用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发得到褐色固体，其由柱纯化，提供4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(1g，4.3mmol，30％)，为灰白固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.38(s，1H)，8.00-7.97(d，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.46-7.44(d，1H)，4.53-4.48(q，2H)，2.89-2.87(d，3H)，1.44-1.40(t，3H)。
制备5-[1-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-(反式)-苯基环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例12a，38.0mg，0.16毫摩尔)和4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃1h。然后将反应混合物冷却至室温，并且用甲苯稀释。将固体通过过滤收集，并且将固体用甲苯、CH2Cl2和乙醚洗涤，得到5-[1-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮，为褐色固体：52mg(72.9％)，MS：m/e 446(MH+)。
实施例13
2-(2-氯-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
制备2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例10c中所述类似的步骤，开始于2-氯-苄基胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 241(MH+)。
制备2-(2-氯-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-(2-氯-苄基氨基)-噻唑-4-酮(实施例13a，38.5.mg，0.16毫摩尔)和4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃45min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到2-(2-氯-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为褐色固体：43.2mg(59.5％)，MS：m/e 454(MH+)。
实施例14
2-氨基-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
向假乙内酰硫脲(40.6mg，0.35毫摩尔)、4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，81.0mg，0.35毫摩尔)和NaOAc(82.0mg，1.0毫摩尔)在2.5mL的二甲苯中的悬浮液中，加入乙酸(78.6mg，1.3毫摩尔)。将反应混合物加热回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用MeCN洗涤，得到粗产物，其研磨，得到2-氨基-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为褐色固体：4.5mg(3.9％)，MS：m/e 330(MH+)。
实施例15
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
制备2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
于室温，向3-甲基-噻吩-2-基甲基胺(700mg，5.5mmol)和绕丹宁(732mg，5.5mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(DIEA)(1.91mL，11mmol)。然后，将此溶液冷却至0℃，并且以一份加入氯化汞(1.52g，5.6mmol)。加入后，将悬浮液温热至室温，并且搅拌3天。将得到的黑色固体通过硅藻土垫滤出，并且用乙腈(200mL)和乙酸乙酸(250mL)洗涤。将滤液真空除去，并且将粗剩余物溶解于二氯甲烷(150mL)中，并且用水和盐水溶液洗涤，在用硫酸镁干燥后，将滤液真空除去，并且将剩余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且用己烷(10mL)稀释。在冰箱中贮存过夜后，将固体通过过滤收集，并且用二氯甲烷洗涤。在空气中干燥后，分离出390mg(31.5％收率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为淡黄色无定形固体：EI-HRMS m/e，对于C9H10N2OS2(M+)计算值226.0235，实测值226.0232。
制备5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(36.2.mg，0.16毫摩尔)和4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的县浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃45min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为褐色固体：56.5mg(80.4％)，MS：m/e 440(MH+)。
实施例16
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
制备2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例15a中所述类似的步骤，开始于3-氯-4-氟-苄基胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
制备2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-(3-氯-4-氟-苄基氨基-噻唑-4-酮(实施例16a，41.4.mg，0.16毫摩尔)和4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃30min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯洗涤，得到粗产物58.8mg(77.9％)，将其溶解于0.5mL热DMF，并且用室温的水稀释。将沉淀物收集，并且用水，丙酮和乙醚洗涤，用NaSO4干燥，并且浓缩，得到2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为淡黄色固体：43.6mg(57.7％)，MS：m/e 472(MH+)。
实施例17
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
制备2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例15a中所述类似的步骤，开始于2-氯-4-氟-苄基胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
制备2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-噻唑-4-酮(实施例17a，41.4.mg，0.16毫摩尔)和4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃30min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为淡褐色固体：46.6mg(61.7％)，MS：m/e 472(MH+)。
实施例18
2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
制备2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例15a中所述类似的步骤，开始于2-氯-6-甲基-苄基胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 259(MH+)。
制备2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-噻唑-4-酮(实施例18a，40.8.mg，0.16毫摩尔)，以及4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃30min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮，为淡褐色固体：45.9mg(61.3％)，MS：m/e 468(MH+)。
实施例19
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
制备2-(噻吩-2-基甲基)-氨基)-噻唑-4-酮
采用与实施例15a中所述类似的步骤，开始于噻吩-2-基甲基-胺，绕丹宁，氯化汞和DIEA，得到2-(噻吩-2-基甲基-氨基)-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 259(MH+)。
制备5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
在向微波管中的2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(34.0.mg，0.16毫摩尔)，以及4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃30min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为褐色固体：48.6mg(69.1％)，MS：m/e 426(MH+)。
实施例20
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮
向在微波管中的2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮(实施例10c，38.1.mg，0.16毫摩尔)，以及4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-甲醛(实施例12f，45.5mg，0.20毫摩尔)在2mL的甲苯中的悬浮液中，加入苯甲酸(2.0mg，0.016毫摩尔)和哌啶(1.5mg，0.02毫摩尔)。将反应混合物用微波加热至150℃30min。然后将反应混合物冷却至室温，并且将固体滤出，用甲苯，MeOH和乙醚洗涤，得到5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮，为淡褐色固体：52.3mg(72.4％)，MS：m/e 452(MH+)。
实施例21
本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定来证实。已经使用本发明的化合物和它们的盐进行了以下例举的药理学测定。本发明的化合物抑制CDK1/细胞周期蛋白B活性，Ki值小于5.0μM。这证明所有这些化合物具有抑制CDK1/细胞周期蛋白B的活性。
为了测定CDK1活性的抑制，进行FlashPlateTM(NENTM-Life ScienceProducts)测定或HTRF测定。两种类型的激酶测定都是使用重组人CDK1/细胞周期蛋白B复合物来进行的。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1 cDNA克隆由Houston，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High FiveTM昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作CDK1/细胞周期蛋白B测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，Roche Research Centre，分子病毒学系Dr.Veronica Sullivan提供)。Rb蛋白是被CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG诱导型启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH 8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合来进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH 6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mM HEPES[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，钠盐]pH 7.5，30％甘油，200mM NaCl，和1mM DTT(二硫苏糖醇)透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70℃。
对于FlashPlate激酶测定，用10μg/ml的Rb蛋白包被96-孔FlashPlate，每孔使用100μl。在4℃下温育平板过夜，或在振荡器、室温下温育平板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔包被缓冲液(20mMHEPES，0.2M NaCl)包被。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20，在磷酸盐缓冲液中)冲洗平板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5x终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM 33P-ATP)和足够量的酶来起始反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振荡器上、室温下温育平板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤平板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downeers Grove，IL)上计数。Rb磷酸化抑制百分数(其为CDK活性抑制的衡量标准)根据下式确定：
100×[1-(测试化合物-非特异性的)/(总数-非特异性的)]
其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性的”指当不加入CDK1/细胞周期蛋白B等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下使蛋白激酶诱导的放射标记的掺入减少50％的测试化合物的浓度。抑制剂常数Ki的值通过下列等式计算：Ki＝IC50/(1+[S]/Km)，其中[S]是ATP浓度并且Km是米氏常数。
均匀时间分辨荧光(HTRF)激酶测定在96-孔聚丙烯平板(BDBiosciences，Bedford，MA)中进行。首先将测试化合物溶解在DMSO中，然后稀释激酶测定缓冲液1(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，1.5mMDTT，和162μMATP)中，DMSO浓度为15％。将CDK1/细胞周期蛋白B酶稀释在激酶测定缓冲液2(25mM HEPES，pH 7.0，8mM MgCl2，0.003％吐温20，0.045％BSA，1.5mM DTT，和0.338μM Rb蛋白)中。为了起始激酶反应，将20μL的化合物溶液与40μL的CDK1/细胞周期蛋白B溶液在测定平板中混和，CDK1/细胞周期蛋白B和Rb的终浓度分别为0.1μg/mL和0.113μM，并在37℃下温育30分钟。加入15μL的抗-磷酸-Rb(Ser 780)抗体(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，)，抗体的稀释度为1∶7692。在37℃下持续温育25分钟，之后向各孔中加入LANCE Eu-W1024标记的抗-兔IgG(1nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)和与SureLight-别藻蓝蛋白(Allophucocyanin)(20nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)缀合的抗-His抗体。在37℃下继续温育另外40分钟。在温育完成后，将35μL的反应混合物转移到新的384-孔黑色聚苯乙烯平板(Corning Incorporated，Corning，NY)上，并在340nm的激发波长和665/615nm的发射波长下在荧光平板读数器上读数。
应用于本发明主题化合物的显示CDK1/细胞周期蛋白B活性的Ki值的范围为约0.001μM至约5.000μM。一些实施例的具体数据如下：
| 实施例 | Ki(μM) |
| 1 | 1.224 |
| 3 | 0.881 |
| 5 | 1.838 |
| 7 | 1.110 |
Claims (42)
1.下式的化合物：
其中
R1为
X选自：C1-6亚烷基，含有3至6个碳原子的环低级亚烷基，和羟基(C1-6亚烷基)；
选自：
苯基，
以及
含有1至2个选自硫和氮中的杂原子的5元杂芳环；
R5和R6独立地选自：氢，C1-6烷基，卤素和C1-6烷氧基；
R3选自：氢和-NH-R7；
R4选自：氢，C1-6烷基和-O(CH2CH2O)y-R10；
R7为C1-6烷基；
R10为C1-6烷基；
n为0至1的整数；以及
y为0；或
其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式I-B：
其中
R1″为
以及
R3，R4，R5，R6和
如权利要求1中所定义；
或其药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中
R1″为
和
为苯基；以及
R5和R6如权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中所述的化合物为
2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
5.权利要求3的化合物，其中所述的化合物为
2-(2-乙氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
6.权利要求3的化合物，其中所述的化合物为
2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
7.权利要求2的化合物，其中
为含有1至2个杂原子的杂芳环。
8.权利要求7的化合物，其中所述的杂芳环含有两个杂原子，一个是硫且另一个是氮。
9.权利要求8的化合物，其中所述的化合物为
5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-酮。
10.权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式：
其中
R1″如权利要求1中的R1定义；以及
X，R3，R4和
如权利要求1中定义；或
其药用盐。
11.权利要求10的化合物，其中X为C1-6亚烷基。
12.权利要求11的化合物，其中
R3为氢，以及
R4为氢或-O(CH2CH2O)y-R10，以及
R10和y如权利要求1中所定义。
13.权利要求12的化合物，其中
R1″为
和
为苯基；以及
R5和R6如权利要求1中所定义。
14.权利要求13的化合物，其中所述的化合物为
2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
15.权利要求13的化合物，其中所述的化合物为
2-(3-氟-苄基氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
16.权利要求13的化合物，其中所述的化合物为
5-[1-(4-乙氧基-喹唑啉-6-基)-亚甲基]-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮。
17.权利要求11的化合物，其中
R1″为
和
为苯基；
R3为-NHR7，
R4为氢或-O(CH2CH2O)y-R10，以及
R5，R6，R7，R10和y如权利要求1中所定义。
18.权利要求17的化合物，其中所述的化合物为
2-(2-氯-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮。
19.权利要求17的化合物，其中所述的化合物为
2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮。
20.权利要求17的化合物，其中所述的化合物为
2-(2-氯-4-氟-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮。
21.权利要求17的化合物，其中所述的化合物为
2-(2-氯-6-甲基-苄基氨基)-5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮。
22.权利要求17的化合物，其中所述的化合物为
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-噻唑-4-酮。
23.权利要求11的化合物，其中
R1″为和
为含有1至2个杂原子的杂芳环，并且
R5和R6具有权利要求1中给出的含义。
24.权利要求23的化合物，其中所述的杂芳环含有2个杂原子，一个是硫且另一个是氮。
25.权利要求24的化合物，其中所述的杂芳环为噻唑环。
26.权利要求23的化合物，其中所述的杂芳环含有一个杂原子，所述的杂原子为硫原子。
27.权利要求26的化合物，其中R3和R4为氢。
28.权利要求27的化合物，其中所述的化合物为
5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
29.权利要求26的化合物，其中
R3为-NHR7，以及
R4和R7如权利要求1中所定义。
30.权利要求29的化合物，其中所述的化合物为
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
31.权利要求29的化合物，其中所述的化合物为
5-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
32.权利要求10的化合物，其中X为含有3至6个碳原子的环低级亚烷基。
33.权利要求32的化合物，其中
R1″为
和
为苯基；以及
R5和R6如权利要求1中所定义。
34.权利要求33的化合物，其中所述的化合物为
5-[1-(4-乙氧基-2-甲氨基-喹唑啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-2-(2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮。
35.权利要求10的化合物，其中X为羟基-C1-6亚烷基。
36.权利要求35的化合物，其中
R1″为和为苯基环；以及
R5和R6如权利要求1中所定义。
37.权利要求36的化合物，其中所述的化合物为
2-(1-羟基甲基-2-苯基-乙氨基)-5-[1-喹唑啉-6-基-亚甲基]-噻唑-4-酮。
38.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中
a)式II的化合物
在式III-A化合物存在下反应：
得到式IV的化合物：
以及
b)所述式IV的化合物在甲基化试剂存在下反应，得到式V的化合物：
以及
c)所述式V的化合物在式VI的伯胺存在下反应：
R1-(X)n-NH2 VI，
得到根据权利要求1的式I化合物，
d)将根据权利要求1的所述式I化合物从反应混合物中分离出来，并且任选地，转变成药用盐。
39.一种通过抑制CDK1活性而治疗癌症的药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1的式I化合物以及药用辅剂。
40.根据权利要求1的式I化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗受CDK1抑制影响的癌症。
41.根据权利要求40的应用，其中所述癌症为实体瘤。
42.根据权利要求41的应用，其中所述实体瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌实体瘤。
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