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KR100853974B1 - 7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 약학제로서의 용도 - Google Patents

7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 약학제로서의 용도 Download PDF

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KR100853974B1 KR1020077004573A KR20077004573A KR100853974B1 KR 100853974 B1 KR100853974 B1 KR 100853974B1 KR 1020077004573 A KR1020077004573 A KR 1020077004573A KR 20077004573 A KR20077004573 A KR 20077004573A KR 100853974 B1 KR100853974 B1 KR 100853974B1
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의 신규 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 및 이의 제조, 뿐만 아니라 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 유도체는 하기 화학식 (I) 의 신규 화합물이다.
[화학식 I]

Description

7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의 아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 약학제로서의 용도 {AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논의 신규 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 및 이의 제조, 뿐만 아니라 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 치환된 비시클릭 질소 헤테로사이클은 그의 단백질 키나아제, 뿐만 아니라 그의 티로신 키나아제 억제 활성에 대해 당업계에 알려져 있다. WO 01/29042 및 WO 01/29041 에는 p38 억제 활성을 갖는 알킬아미노-치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논 유도체가 기재되어 있다. WO 99/61444 에는 사이클린-의존성 키나아제 (cdk) 및 티로신 키나아제에 대한 억제제로서, 아릴 및 헤테로아릴아민, 술파이드, 술폭시드 및 술폰으로 치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논이 기재되어 있다. 또한 아릴 및 헤테로아릴아민 치환된 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논이 T-세포 티로신 키나아제 p56lck 의 억제제로서 WO 00/24744 에 기재되어 있다. 티로신 키나아제 억제 활성을 갖는 추가의 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논이 WO 04/18472, WO 04/41821, WO 04/41822, WO 04/41823, 및 WO 04/11465 에 기재되어 있다.
그러나, 개선된 치료적 특성, 예컨대 몇 가지를 열거하자면, 향상된 활성, 감소된 독성, 더 양호한 가용성 및 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 신규 화합물에 대한 요구가 남아있다.
본 유도체는 하기 화학식 I 의 신규 화합물 및 모든 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure 112007016628240-pct00001
[식 중,
R1 은 수소; 불소; 염소; 또는 (C1-C3)알킬 (상기 알킬은 할로겐으로 1 또는 수 회 임의 치환됨) 이고;
Q 는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R2 는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임
(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고;
모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐; 모르폴리닐; 2-디메틸아미노-에톡시; 1-카르바모일-에틸술파닐; N-메틸-피페라지닐메틸; N-아세틸-피페라지닐메틸 또는 모르폴리닐메틸에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨)].
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 억제제, 특히 src 족 티로신 키나아제 억제제로서의 활성을 나타내고, 그러므로 상기 티로신 키나아제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 티로신 키나아제의 족은 펩티드 및 단백질의 티로신 잔기를 인산화시켜 세포 신호 및 세포 증식의 조절에 중요한 역할을 한다. 티로신 키나아제의 부적절한 활성화는 염증성, 면역성, CNS 장애, 또는 종양학적 장애, 또는 골 질환을 포함하는 다양한 질환 상태에 관여하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 [Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119] 를 참조한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이식 거부, 염증성 장 증후군, 류마티스 관절염, 건선, 재협착, 알레르기성 천식, 알츠하이머 질환, 파킨슨, 뇌졸중, 골다공증, 양성 증식 및 암, 예컨대 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 예방 및 요법에서, 또는 해당 의약의 제조에서 활성제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 거울상이성질체 형태, 상기 언급한 화합물의 제조, 이를 함유하는 의약 및 이의 제조, 뿐만 아니라 질병, 특히 상기 언급한 바와 같은 질병 및 장애의 제어 또는 예방에서의 또는 해당 의약의 제조에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다.
상기 알킬기가 1 또는 수 개의 할로겐 원자로 임의 치환되는 경우, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소로 치환된다. 예에는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 퍼플루오로-에틸 등이 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 은 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 염소를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 7, 바람직하게는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 이러한 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 은 6 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이것은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하, 바람직하게는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이러한 헤테로아릴기의 에에는 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴; 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등, 특히 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌" 은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌; 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 메틸메틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 2-프로필-에틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 2-메틸-트리메틸렌, 1-에틸-트리메틸렌, 2-에틸-트리메틸렌, 특히 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐렌" 은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 3 의 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 이러한 "알케닐렌" 의 예에는 비닐렌 (에테닐렌), 알릴렌, 이소프로페닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-에틸-1-부테닐렌, 3-메틸-2-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌 및 5-헥세닐렌, 특히 비닐렌 (에테닐렌), 알릴렌, 이소프로페닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌이 있다.
바람직하게는 본 발명의 모든 구현예에서, R1 은 염소이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, R2 가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, n 이 0 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 1 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, n 이 1 이고; R2 가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, R2 가 시클로알킬인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 시클로알킬인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
시클로헥산카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로- 2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물; 및
시클로헵탄카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로- 2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, R2 가 아릴 (상기 아릴은 페닐, 피리딜; 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 페닐 또는 피리딜에 의해 1 또는 2 회 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
비페닐-4-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로- 2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;
비페닐-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로- 2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;
비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로- 2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물; 및
4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-2-일-벤즈아미드; 및
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 페닐에 의해 1 회 치환되고; 모든 페닐 기는 2-디메틸아미노-에톡시; 1-카르바모일-에틸술파닐; N-메틸-피페라지닐메틸; N-아세틸-피페라지닐메틸 또는 모르폴리닐메틸에 의해 1 회 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
3'-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
3'-(1-카르바모일-에틸술파닐)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸- 2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드; 및
3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드; 아세트산과의 화합물.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 피롤릴 또는 인돌릴에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-(1H-피롤-2-일)-벤즈아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; 할로겐; 피페리디닐; 피페라지닐; N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드; 및
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-시아노-벤즈아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 1 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, Q 가 알킬렌이고; n 이 1 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-페닐-부티르아미드;
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-프로피온아미드;
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(2-히드록시-페닐)-프로피온아미드;
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(3-아미노-페닐)-프로피온아미드; 및
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(4-아미노-페닐)-프로피온아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, Q 가 알케닐렌이고; n 이 1 이고; R2 가 페닐 (상기 페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-아크릴아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 나프틸 (상기 나프틸은 페닐에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
나프탈렌-1-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 피리딜; 이속사졸릴 또는 피라졸릴 (상기 피리딜; 이속사졸릴 또는 피라졸릴은 페닐 또는 피리딜에 의해 1 또는 2 회 임의 치환되고; 모든 방향족 기는 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, n 이 0 이고; R2 가 인돌릴 또는 벤조티오페닐 (상기 인돌릴 또는 벤조티오페닐은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 내지 3 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
1H-인돌-2-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, Q 가 알킬렌이고; n 이 1 이고; R2 가 피리딜 (상기 피리딜은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 또는 2 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-2-일-아세트아미드; 및
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, Q 가 알케닐렌이고; n 이 1 이고; R2 가 피리딜 (상기 피리딜은 -CN; -CHO; -OH; -O-알킬; -NH2; -NH-알킬; -알킬-NH2; 알킬 또는 할로겐에 의해 1 또는 2 회 임의 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기와 같다:
N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-2-일-아크릴아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이다. 상기 화합물은 하기에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 II 의 화합물 중의 아미노기를,
[화학식 II]
Figure 112008010422179-pct00050
[식 중, R1 는 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
하기 화학식 III 의 카르복실산과 반응시켜,
[화학식 III]
Figure 112008010422179-pct00051
[식 중, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
하기 화학식 IV 의 아미드 유도체를 산출함:
[화학식 IV]
Figure 112008010422179-pct00052
[식 중, R1, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
(b) 메틸술포닐기를 해당하는 아민으로 전환시켜, 하기 화학식 I 의 화합물을 산출함:
[화학식 I]
Figure 112008010422179-pct00053
[식 중, R1, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
(c) 원하는 경우, 상기 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
본 발명의 주제인 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 화학식 I 의 7-아미노-3-페닐 디히드로피리미도[4,5-d]피리미디논 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위해 사용하는 경우, 하기 대표적 도식 및 실시예에 의해 예증되고, 여기서 R1, R2, 및 R3 은 다르게 언급되지 않는다면, 이전에 정의된 의미를 갖는다. 필요한 원료를 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 원료의 제조는 수반되는 실시예 내에 기재되어 있다. 대안적으로는, 필요한 원료는 당업계의 유기 화학자에게 예증된 것들과 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
화학식 I 의 화합물은 WO 04/41823 으로부터 알려진 4-클로로-2-메틸술파닐- 피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터, 도식 1, 2, 및 3 에 따라 제조할 수 있고, 여기서 R1, R2, 및 R3 은 상기 제시된 의미를 갖는다.
Figure 112007016628240-pct00006
도식 1
단계 1:
5℃ 내지 실온 (RT) 의 온도에서 트리에틸아민과 함께 염기성 조건하에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 4-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 메틸아민으로부터 4-메틸아미노-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2:
4-메틸아미노-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 5℃ 내지 실온 (RT) 범위의 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 리튬 알루미늄히드리드로 환원시켜 (4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 제조하였다.
단계 3:
(4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-메탄올을 실온에서 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 염화티오닐로 (5-클로로메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민으로 전환시켰다.
Figure 112007016628240-pct00007
도식 2
단계 4:
(5-클로로메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민을 -20℃ 내지 180℃ 의 온도 범위에서 아세토니트릴 중에서 또는 유사한 극성의 용매 중에서 요오드나트륨 및 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하여 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VII 의 화합물을 산출하였다.
단계 5:
아세토니트릴 중에서 또는 유사한 극성의 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드 (DMF) 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 0℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 탄산칼륨 (K2CO3) 으로 처리하여 화학식 VII 의 화합물로부터 화학식 VIII 의 화합물을 제조할 수 있다. 대안적으로는, 예를 들어, 디메틸 포름아미드/테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨을 사용할 수 있다.
단계 6:
메틸티오기를 술폭시드에 대한 산화에 의해 적합한 이탈기로 전환시킬 수 있다. 화학식 VIII 의 화합물을 O℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (CH2Cl2), THF 또는 NMP 중에서 산화 시약으로서 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 으로 화학식 IX 의 화합물로 전환시켜, 화학식 (IX) 의 화합물을 산출하였다.
단계 7:
화학식 IX 의 화합물을 탈활성화된 Pd(CaCO3)/C 또는 기타 Pd 촉매를 사용하는 수소화에 의해 화학식 II 의 화합물로 환원시킨다. 비활성 용매, 예컨대 THF, CH2Cl2, 또는 NMP 중에서 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 환원이 일어난다.
Figure 112007016628240-pct00008
도식 3
단계 8:
화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 IV 의 아미드를 산출하였다. 카르복실산의 활성화를 위한 통상적 시약은, 예컨대 비활성 용매, 예컨대 THF, CH2Cl2, 또는 NMP 또는 메탄올 (MeOH) 또는 심지어 물과 같은 극성 용매 중에서, 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 및 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 클로라이드 (DMTMM) 가 사용된다. 종종 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 촉매로서 첨가하였다. 활성화의 또다른 방법은 해당 염화산의 제조이다. 축합 반응을 염기성 조건하에서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (Hunig 염기) 의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응 조건하에서 안정하지 않은 작용기를 갖는 일부 산을 표준 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐로 보호하였다.
단계 9:
화학식 IV 의 화합물을 암모니아로 처리하여 화학식 I 의 화합물로 전환하였다. 한 가지 방법은 화합물 IV 및 액체 암모니아의 용액을 오토클레이브하고, 전환이 완료될 때까지 -20 내지 100℃ 의 온도 범위에서 교반하는 것으로 이루어진다. 대안적인 방법은 화합물 IV 의 용액을 기체 암모니아의 연속 흐름 하에서 암모니아 수용액으로 처리하는 것으로 이루어진다.
R3 중의 특정 측쇄는 반응 순서 중에 보호가 필요할 수 있다. 여기서 당업계에 잘 알려진 표준 보호 및 탈보호 절차를 적용할 수 있다. 예를 들어, 1 차 및 2 차 아민을 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 보호된 형태에 적용할 수 있고, HCl 또는 TFA 와 같은 산으로 처리하여 최종 반응 단계로서 보호기를 제거할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 1 또는 수 개의 키랄 중심을 함유할 수 있어, 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 알려진 방법에 따라 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성산, 예컨대 예를 들어 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르술폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로는, 거울상이성질체의 분리는 또한 시판되는 키랄 HPLC-상 상의 크로마토그래피를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 말하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 산-부가 염에는 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4 차 암모늄 히드록시드, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학 화합물의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 잘 알려진 기술이다. 이것은 예를 들어 [Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 또는 Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev.4 (2000) 427-435] 에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제의 형태인 의약으로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어 좌약의 형태로 직장내로 수행하거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구로 수행할 수 있다.
상술한 약학 제제는 본 발명에 따른 화합물을 약학적 불활성의 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성유, 밀랍, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연유 또는 경화유, 밀랍, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한 보존제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제도 함유할 수 있다. 이들은 또다른 치료적 유용 물질도 함유할 수 있다.
약학 제제는 하기 절차에 의해 수득할 수 있다:
1. 4.0 g의 유리 비드를 맞춤형 튜브 GL 25.4 ㎝ 내로 계량한다 (비드는 튜브의 절반을 채운다).
2. 50 ㎎ 의 화합물을 첨가하고, 스파츌라 (spatulum) 로 분산하며, 보텍스 혼합한다.
3. 2 ㎖ 의 젤라틴 용액 (비드:젤라틴 용액의 중량 = 2:1) 을 첨가하고 보텍스 혼합한다.
4. 빛 차단을 위하여 알루미늄 호일로 씌우고 덮어싼다.
5. 제분기에 대한 카운터 밸런스 (counter balance) 를 준비한다.
6. Retsch 제분기에서 20/s 로 4시간 동안 제분한다 (일부 물질의 경우 30/s 에서 24 시간 이하).
7. 400 g으로 2 분 동안 원심분리하여 수용 바이알에 연결된 필터 홀더 상의 2 층 필터 (100 ㎛) 에 의해 비드로부터 현탁액을 추출한다.
8. 추출액을 눈금 실린더로 이송한다.
9. 최종 부피에 도달하거나 추출액이 투명해질 때까지 작은 부피 (여기서는 1 ㎖ 단계) 로 세정을 반복한다.
10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채우고 균질화한다.
상술한 제형화 절차는 입자 크기가 1 ∼ 10 ㎛ 인 화학식 I 의 화합물의 미세현탁액을 제공한다. 상기 현탁액은 경구 투여에 적합하고 생체내 약동학 시험에 이용할 수 있다.
약리 활성:
본 발명에 따른 화합물의 src-족 티로신 키나아제에 대한 억제제로서의 활성을 하기 분석법을 이용하여 나타내었다.
SRC-억제제-분석 파라미터:
반응 혼합물:
ATP 5 μM
펩티드 (Ro + Ja133-Ro): 10 μM
Ja133-Ro 196 nM
Ro 9.8 μM
PT66 230 ng/㎖
분석 완충제: 4 mM MgCl2
2 mM TCEP
50 mM HEPES
0.1% Tween 20
pH 7.3
효소: 2.5 U/㎖
억제제: 최대 25μM
최소 0.42 nM
재료:
Eu - 표지된 포스포티로신 항체: - Lck 에 대하여 Cisbio Mab PT66-K,
- Src 에 대하여 EG&G Wallac PT66 Eu-W1024 (모두 시판됨).
펩티드: Ro: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, 및
Ja133-Ro: Ja133-G-아미노카프릴산-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A- K-K-K-K-CONH2, 여기서 Ja133 는 LightCycler Red 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르임;
이에 따라 두 펩티드를 Zinsser SMP350 펩티드 합성기 상에서 최적화된 고체상 펩티드 합성 프로토콜 (Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 2l (1962) 412) 에 의해 합성하였다. 간략히, 측쇄 작용에 따라 일시적 피페리딘 불안정성 Fmoc-기 및 영구적 산 불안정성 tert-Bu-기, BOC-기 및 O-tert-Bu-기로 각각 보호된 20 배 과량의 아미노산을 반복적으로 결합시킴으로써 펩티드를 160 ㎎ (22.8 μmol 분량) 의 Rink-Linker 개질된 폴리스티렌 고체상 상에 어셈블링하였다. 기질 서열 AEEEIYGEFEAKKKK 는 스페이서 아미노산인 아미노카프릴산 및 글리신으로 N-말단을 추가적으로 고정하였다. N-말단의 일시적 보호기의 절단 후, 여전히 부착되고 보호된 펩티드를 1.5 배 분량의 LightCycler-Red 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르 (Roche Diagnostics-22 GmbH 사로부터 구입) 및 트리에틸아민으로 표지하였다. 3 시간 후, 청색 수지의 용출액이 무색이 될 때까지 수지를 디메틸포름아미드 및 이소프로판올로 세정하였다. 완전히 보호되고 표지된 펩티드를 고체상으로부터 제거하고, 80% 의 트리플루오로아세트산, 10% 의 에탄디티올, 5% 의 티오아니솔 및 5% 의 물로 처리함으로써 영구적 보호기로부터 분리하였다. 분취 역상 HPLC 정제에 의하여 기질을 완전히 단리하였다. 정제에 의하여 12.2 ㎎의 RP-HPLC 단일 피크의 순수한 청색 물질 (리오필리세이트) 을 수득하였다. MALDI 질량 분광법에 의하여 일치됨을 증명하였다 [2720.0].
효소: Upstate Lck (p56lck, 활성), Upstate Src (p60c - src, 부분 정제됨) 을 UBI, Upstate Biotech, Inc.로부터 구입하였다.
시간 분해능 형광 분석법: 판독기: Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 다중표지 카운터; 액체 관리 시스템: Beckman Coulter, Biomek 2000.
ATP, TweenTM 20, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 은 Roche Molecular Biochemicals 로부터 구입하고, MgCl2 및 MnCl2 은 Merck Eurolab 으로부터 구입하며, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (TCEP) 는 Pierce 로부터 구입하고, 384 웰의 작은 부피 형광 플레이트는 Falcon 으로부터 구입하였다.
분석법 설명:
먼저, 효소를 본 발명에 따른 억제제의 해당량을 갖는 수용액 중에서 15℃ 에서 15 분 동안 예비 인큐베이션하였다. 그 후, ATP, 펩티드 및 PT66 을 함유하는 반응 혼합물을 첨가함으로써 인산화 반응을 시작한 후 이어서 진탕하였다. 상기 반응의 진행은 적절한 웰 플레이트 판독기 중의 시간 분해능 형광 분광기를 사용하여 즉시 모니터링하였다.
IC50-값은 비선형 곡선 맞춤 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 이용함으로써 반응 속도로부터 얻을 수 있다.
실시예 번호 IC50 src (nM) IC50 lck (nM)
2-7 73.5 168
2-14 41 38.5
1, 2-3, 2-15, 2-22, 2-24 50-150 50-150
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 의약, 및 본 발명의 화합물 1 종 이상 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라, 1 종 이상의 기타 치료적 유용 물질을 1 종 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태에 도입하는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 티로신 키나아제 억제 활성 및 항증식 활성에 기초하여, 상기 화합물은 인간 또는 동물에 있어서 암과 같은 질환의 치료 및 해당 의약의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개인 건강 상태와 같은 각종 인자에 따라 다를 것이다.
하기 실시예 및 참고예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되며, 본 발명의 본질적 범위는 첨부되는 특허청구범위에서 밝혀져 있다. 본 발명의 의미에서 벗어나지 않고, 제시된 방법에 변형을 가할 수 있다.
A: 원료
실시예 a
{5-[(2- 클로로 -5-니트로- 페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 메틸술파닐 -피리미딘-4-일}- 메틸 -아민
15.85 g 의 (5-클로로메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-메틸-아민 히드로클로라이드, 1.979 g 의 요오드나트륨, 및 34.49 ㎖ 의 N-N-디이소프로필에틸아민을 150 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해시키고 0℃ 로 냉각하였다. 150 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해된 17.085 g 의 2-클로로-5-니트로페닐아민을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/아세트산 에틸 에스테르 (1:1) 의 혼합물에 용해하고, 교반하며, 결정 생성물을 여과에 의해 단리하고, 40℃ 에서 진공 하에 48 시간 동안 건조하였다. 모액의 두 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조하며, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 마찰시켰다. 잔류물 모두를 배합하여 표제 생성물을 97% 의 수율로 산출하였다.
Figure 112007016628240-pct00009
실시예 b
3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-1-메틸-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H-피리미 도[4,5-d]피리미딘-2-온
20.796 g 의 {5-[(2-클로로-5-니트로-페닐아미노)-메틸]-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일}-메틸-아민을 500 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해하고, 25.375 g 의 탄산칼륨 및 19.847 g 의 N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 첨가하여, 용액을 50℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시키며, 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 생성물을 96% 의 수율로 산출하였다.
실시예 c
3-(2- 클로로 -5-니트로- 페닐 )-7- 메탄술포닐 -1- 메틸 -3,4- 디히드로 -1H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -2-온
1.4 g 의 3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-1-메틸-7-메틸술파닐-3,4-디히드로-1H 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 75 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해하고, 0℃ 로 냉각시키며, 3.305 g 의 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 150 ㎖ 의 탄산칼륨 수용액으로 추출하여 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 생성물을 70% 의 수율로 수득하였다.
Figure 112007016628240-pct00010
실시예 d
3-(5-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-7- 메탄술포닐 -1- 메틸 -3,4- 디히드로 -1H- 피리미도 [4,5-d]피리미딘-2-온
5.94 g 의 3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-7-메탄술포닐-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 200 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해하였다. Pd(CaCO3)/C 를 용액에 첨가한 후, 이를 수소 (1 atm) 로 18 시간 동안 처리하였다. 그 후, 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하여 표제 생성물을 98% 의 수율로 수득하였다.
실시예 e
비페닐-4- 카르복실산 [4- 클로로 -3-(7- 메탄술포닐 -1- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H-피 리미도[4,5-d]피리 미딘-3-일)- 페닐 ]-아미드
0.2 g 의 3-(5-아미노-2-클로로-페닐)-7-메탄술포닐-1-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온을 50 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해하였다. 0.137 g 의 비페닐-4-카르복실산 및 0.042 g 의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 첨가하였다. 용액을 0℃ 로 냉각하고, 20 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해된 0.128 g 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 ㎖ 의 탄산칼륨 수용액으로 추출하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하며, 배합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (n-헵탄/에틸 아세테이트 (EtOAc)) 상의 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 28% 의 수율로 산출하 였다.
Figure 112007016628240-pct00011
실시예 f
4'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-4- 카르복실산 [4- 클로로 -3-(7- 메탄술포닐 -1- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)- 페닐 ]-아미드
15 ㎖ 의 건조 테트라히드로푸란 (THF) 중의 300 mg 의 4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산을 빙냉하에서 129 mg 의 옥살릴 클로라이드로 적하 처리하였다. 이어서 혼합물을 실온 (RT) 에서 20 분 동안 교반하고, 5 ㎖ 의 디클로로메탄 중의 실시예 d 로부터의 200 mg 의 아닐린 유도체의 현탁액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 50 ㎖ 의 디클로로메탄으로 희석하였다. 침전물을 여과제거하고, 여과액을 농축 탄산나트륨 수용액으로 수 회 세척하였다. 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 (60/1) → 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 (60/1/0.2) 의 구배를 사용하는, 실리카 상의 속성 크로마토그래피에 의해 유기상을 건조, 증발 및 정제하였다.
표제 생성물의 수율 56 mg
실시예 g
3'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-4- 카르복실산 [4- 클로로 -3-(7- 메탄술포닐 -1- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)- 페닐 ]-아미드
0.48 g 의 3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산을 40 ㎖ 의 티오닐클 로라이드에 용해하였다. 1 방울의 디메틸포름아미드 (DMF) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 과량의 염화티오닐을 제거하고, 잔류물을 5 ㎖ 의 THF 및 5 ㎖ 의 N-메틸-피롤리디논 (NMP) 의 혼합물에 취하였다. RT 에서 실시예 d 로부터의 0.21 g 의 아닐린 유도체를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 80℃ 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 120 ㎖ 의 디클로로메탄으로 희석하고, 농축 탄산나트륨 수용액으로 수 회 세척하였다. 건조 및 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 (70/1/0.5) 의 구배를 사용하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 표제 생성물 120 mg 을 산출하였다.
치환된 비페닐 카르복실산을 문헌에서 알려진 바와 같이, 또는 하기 절차에 따라 제조하였다:
실시예 h
2-(3- 브로모 - 페닐술파닐 )- 프로피온아미드
RT 에서 50 ㎖ 의 DMF 중의 5.0 g 의 3-브로모벤젠티올 및 5.96 g 의 탄산칼륨의 혼합물에 3.86 g 의 2-브로모프로피온아미드를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 3.5 시간 동안 가온 및 교반하였다. 냉각 후, 200 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기상의 건조 및 증발에 의해, 추가 정제 없이 사용되는 표제 생성물 6.5 g 을 산출하였다.
실시예 i
3'-(1- 카르바모일 - 에틸술파닐 )-비페닐-4- 카르복실산
실시예 f 로부터의 3.0 g 의 치환된 브로모-벤젠, 1.95 g 의 4-카르복시벤젠보론산, 및 8.05 g 의 탄산칼륨을 25 ㎖ 의 디옥산 및 25 ㎖ 의 물의 혼합물에서 교반하였다. 1.35 g 의 테트라키스-트리페닐포스피노팔라듐을 질소 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 85℃ 로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 40 ㎖ 의 물로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축 HCl 로 pH 2 로 조정하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하였다.
수율 2.8 g
실시예 j
1-(3- 브로모 -벤질)-4- 메틸 -피페라진
RT 에서 2 ㎖ 의 THF 중의 0.30 g 의 1-메틸피페라진을 3 ㎖ 의 THF 중의 0.5 g 의 3-브로모벤질 브로마이드의 용액으로 적하 처리하였다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 60℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄 → 헵탄/디클로로메탄/농축 암모니아 (4/6/0.5) 의 구배를 사용하는, 실리카 상의 크로마토그래피하였다.
표제 생성물의 수율 0.16 g
실시예 k
3'-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-비페닐-4- 카르복실산
98 mg 의 4-카르복시벤젠보론산, 실시예 h 로부터의 159 mg 의 치환된 브로모벤젠, 410 mg 의 탄산칼륨, 및 69 mg 의 테트라키스-트리페닐포스피노팔라듐을 아르곤 분위기 하의 85℃ 에서 16 시간 동안 1 ㎖ 의 디옥산 및 1 ㎖ 의 물의 혼합 물에서 교반하였다. 혼합물을 RT 로 식히고, 100 ㎖ 의 물로 희석하고, 여과하였다. 생성물이 침전될 때까지 여과액을 농축 HCl 로 조심스럽게 처리하였다. 잔류물의 여과 및 건조에 의해 190 mg 의 표제 생성물을 산출하였다.
B: 최종 생성물
실시예 1
비페닐-4- 카르복실산 [3-(7-아미노-1- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-4- 클로로 - 페닐 ]-아미드
0.079 g 의 비페닐-4-카르복실산 [4-클로로-3-(7-메탄술포닐-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-페닐]-아미드를 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해하였다. 10 ㎖ 의 액체 암모니아를 오토클레이브에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 조생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/1% 아세트산의 물) 에 의해 정제하여, 31% 수율로 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112007016628240-pct00012
실시예 2
실시예 1 에서 기재된 합성 방법을 따르고, 해당하는 원료를 사용하여, 하기 화합물을 수득할 수 있다:
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-1 시클로헥산카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00013
2-2 시클로헵탄카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00014
2-3 비페닐-3-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00015
2-4 비페닐-2-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00016
2-5 4'-시아노-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00017
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-6 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00018
2-7 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00019
2-8 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-시아노-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00020
2-9 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-페닐-부티르아미드
Figure 112007016628240-pct00021
2-10 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112007016628240-pct00022
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-11 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(2-히드록시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112007016628240-pct00023
2-12 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(3-아미노-페닐)-프로피온아미드
Figure 112007016628240-pct00024
2-13 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(4-아미노-페닐)-프로피온아미드
Figure 112007016628240-pct00025
2-14 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-아크릴아미드
Figure 112007016628240-pct00026
2-15 나프탈렌-1-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00027
2-16 1H-인돌-2-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00028
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-17 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-3-일-아세트아미드
Figure 112007016628240-pct00029
2-18 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-2-일-아세트아미드
Figure 112007016628240-pct00030
2-19 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
Figure 112007016628240-pct00031
2-20 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-2-일-아크릴아미드
Figure 112007016628240-pct00032
2-21 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드
Figure 112007016628240-pct00033
2-22 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-2-일-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00034
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-23 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00035
2-24 N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-(1H-피롤-2-일)-벤즈아미드
Figure 112007016628240-pct00036
2-25 4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00037
2-26 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00038
2-27 3'-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00039
2-28 3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00040
2-29 3'-(1-카르바모일-에틸술파닐)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드
Figure 112007016628240-pct00041
실시예 번호 화합물 명 1 H- NMR
2-30 3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드; 아세트산과의 화합물
Figure 112007016628240-pct00042
참고 문헌
Figure 112007016628240-pct00043

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008010422179-pct00054
    [식 중,
    R1 은 불소 또는 염소이고;
    Q 는 C1-C3 알킬렌 또는 비닐렌이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R2 는 C6-C7 시클로알킬; 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐 또는 피롤릴로 치환되거나 또는 치환되지 아니한 페닐; 시아노, 4'-모르폴리닐메틸, 3'-(4-메틸-피페라지닐메틸), 3'-(4-아세틸-피페라지닐메틸), 3'-모르폴리닐메틸, 3'-(카르바모일-에틸술파닐) 또는 3'-(디메틸아미노-에톡시) 로 치환되거나 또는 치환되지 아니한 비페닐; 나프탈렌; 인돌; 피리디닐, 또는 벤조티오펜임].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 염소인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    시클로헥산카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;
    시클로헵탄카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;
    비페닐-4-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;
    비페닐-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;
    비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드; 아세트산과의 화합물;
    4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3 -일)-4-클로로-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-시아노-벤즈아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-페닐-부티르아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-프로피온아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(2-히드록시-페닐)-프로피온아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(3-아미노-페닐)-프로피온아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-(4-아미노-페닐)-프로피온아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-페닐-아크릴아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    1H-인돌-2-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-2-피리딘-2-일-아세트아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-3-피리딘-2-일-아크릴아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-클로로-3-{7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일}-페닐)-아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드; 및
    N-[3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-4-(1H-피롤-2-일)-벤즈아미드.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 이고; R2 가 4'-모르폴리닐메틸, 3'-(4-메틸-피페라지닐메틸), 3'-(4-아세틸-피페라지닐메틸), 3'-모르폴리닐메틸, 3'-(카르바모일-에틸술파닐) 또는 3'-(디메틸아미노-에톡시) 로 치환된 비페닐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    3'-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드;
    3'-(1-카르바모일-에틸술파닐)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드; 및
    3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산 [3-(7-아미노-1-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-클로로-페닐]-아미드; 아세트산과의 화합물.
  9. 하기와 같은, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 II 의 화합물 중의 아미노기를,
    [화학식 II]
    Figure 112008010422179-pct00055
    [식 중, R1 는 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
    하기 화학식 III 의 카르복실산과 반응시켜,
    [화학식 III]
    Figure 112008010422179-pct00056
    [식 중, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
    하기 화학식 IV 의 아미드 유도체를 산출함:
    [화학식 IV]
    Figure 112008010422179-pct00057
    [식 중, R1, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
    (b) 메틸술포닐기를 해당하는 아민으로 전환시켜, 하기 화학식 I 의 화합물을 산출함:
    [화학식 I]
    Figure 112008010422179-pct00058
    [식 중, R1, R2, Q 및 n 은 제 1 항에 제시된 의미를 가짐]
    (c) 원하는 경우, 상기 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
  10. 약학적으로 허용가능한 아쥬반트와 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 1 종 이상의 화합물을 함유하는 암 치료용 의약.
  11. 삭제
  12. 삭제
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HK1220357A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-05 Celgene Car Llc 雜芳基化合物和其用途
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX393494B (es) 2013-04-19 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
MA38393B1 (fr) 2014-03-13 2018-11-30 Sanofi Sa Composés hétéroaryle et utilisations associées
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
KR101818130B1 (ko) 2016-08-09 2018-01-12 한국과학기술연구원 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての三環式複素環
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR102382613B1 (ko) * 2020-01-15 2022-04-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含fgfr抑制劑及nectin-4靶向劑之組合療法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011465A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Warner-Lambert Company Llc Kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
CZ20011394A3 (cs) * 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2388142C (en) 1999-10-21 2008-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
HUP0203477A3 (en) 1999-10-21 2004-12-28 Hoffmann La Roche Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase, pharmaceutical compositions containing them and their preparations
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MXPA06001098A (es) 2003-07-29 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011465A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Warner-Lambert Company Llc Kinase inhibitors

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