KR102382613B1

KR102382613B1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR102382613B1
Application number: KR1020200005305A
Authority: KR
Inventors: 심태보; 조한나; 최승혜; 허우영; 송치만; 이지훈; 이정열; 박선유; 최명아; 주정민
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2020-01-15
Filing date: 2020-01-15
Publication date: 2022-04-06
Anticipated expiration: 2040-01-15
Also published as: US20230103742A1; WO2021145520A1; EP4092029A4; JP2023511096A; KR20210092358A; EP4092029A1; JP7427098B2

Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 {7-AMINO-3,4-DIHYDROPYRIMIDO PYRIMIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASE CONTAINING THE SAME}

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다.

단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 비수용체 타이로신 키나아제는 핵과 세포질에 존재하는 단일 타이로신 키나아제 도메인으로 수용체의 모양은 아니지만 신호를 받아 타이로신 잔기를 인산회시킨다.

단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단밴질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다. 비정상적으로 조절되는 대표적인 단백질 키나아제로는 EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3, 그리고 FES 등이 있다. 특히 수용체 타이로신 키나아제는 세포 성장에 대한 외부 신호와 내부 반응에 대한 신호전달 경로에 주로 관여하므로, 이를 억제하여 암세포 성장의 억제 및 사멸도 일으킬 수 있다.

이와 같은 특징으로 키나아제의 활성 억제는 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있으며, 다양한 키나아제를 표적으로 저분자 유기화합물의 개발 연구가 활발히 진행되었다.

키나아제 억제제로는 Bcr-Abl 및 PDGFR 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡 (Gleevec^®: imatinib, Novartis), Her-2 항체인 허셉틴 (Herceptin^®: trastuzumab, Genentech), EGFR 저해제인 이레사 (Iressa^®: gefitinib, AstraZeneca), Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B 및 FLT-3 저해제인 넥사바 (Nexavar^®: sorafenib, bayer), BRAF 저해제인 젤보라프(Zelboraf^®: vemurafenib, Roche), EGFR 항체인 어비툭스 (Erbitux^®: cetuximab, Imclone), EGFR 저해제인 타세바 (Tarceva^®: erlotinib, Genentech/ Roche), 그리고 KDR 저해제인 수텐트 (Sutent^®: sunitinib, Pfizer) 등이 있으며, 이들은 백혈병, 유방암, 비소세포성 폐암, 간암, 악성 흑색종, 대장암 등의 항암치료제로 FDA 승인을 받아 탁월한 치료효능으로 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있다. 이외에도, 여러 화합물들이 임상 실험 중에 있다.

한편, 급성골수성백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML)은 치명적인 혈액질환 중 하나로서, 혈액세포가 비정상적으로 분화하면서 끊임없이 증식하는 질병이다. 급성골수성백혈병 (AML)환자의 16% 이상이 점 돌연변이 된 RAS (small G단백질) 단백질을 가지고 있으며, RAS 동효소 중에서 NRAS 돌연변이가 대부분 (10% 이상)을 차지한다. 이러한 이유로 NRAS G단백질은 AML을 치료하기 위한 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다. 원암유전자인 RAS가 돌연변이 되면 지속적으로 RAS가 활성화 (gain-of-function)되고, RAS 하위의 다양한 신호체계가 활성화 되어 암세포 성장이 가속화된다.

지난 40년 동안 RAS 점 돌연변이 종 또는 RAS하위의 주요 신호분자가 표적으로 제안되었지만 돌연변이 RAS 신호체계의 복잡성과 보상효과로 인해 in vivo 실험과 임상실험까지 이어지지 못했다. 예를 들어, RAS 하위의 주요 분자인 MEK을 저해하는 selumetinib (AZD 6244)은 임상 2상에서 NRAS 돌연변이 유전자를 가진 AML환자 3명 모두에서 치료효과를 보이지 않았다. 이 외에 표적을 찾기 위한 시도로 RNA interference 스크리닝을 통해 KRAS 돌연변이와 유전적으로 합성치사 관계에 있는 단백질 (TBK1, STK33 그리고 GATA2)들을 밝혔다. 하지만 이 역시도 임상적인 치료효과를 얻지 못했다. 특히 STK33의 경우 전 임상단계에서 세포 기반의 약리학적 스크리닝 (pharmacologic screening)을 통해 KRAS 돌연변이와 합성치사원리를 이용한 치료전략이 성립될 수 없음이 증명되었다. 또한, 최근에 세포기반의 약리학적 스크리닝을 통해 RAS 돌연변이 신호전달체계를 선택적으로 저해하는 화합물 (GNF 7)을 확보하고, 전임상 백혈병 모델에서의 저해효과를 확인한 바 있다. 상기 GNF 7 화합물의 작용기전은 RAS 돌연변이 하위에서 특이적으로 세포성장에 기여하는 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제를 동시에 저해하는 것이다. 이는 실제 NRAS 돌연변이를 갖는 AML 환자 세포 샘플에서도 그 효능을 나타내었다. GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해제는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.

국제특허출원 WO 2015-011597

Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448. Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43. Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498. Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92. H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373

따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁는 또는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬); 또는 R₁는 R₂과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;

R₂은 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R₂는 R₁와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;

R₃ 는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이고;

R₄는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₁-C₆ 알케닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬)이고;

A는 C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이고;

n은 0 내지 3의 정수이며;

n이 1 이상인 경우, X는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CR₅R₆-, -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -NR₆-, -NR₆CH₂-, -NR₆C(O)-, -C(O)NR₆-, -NR₆C(O)NR₆-, -S(O)₂-, -NR₆S(O)₂-, -S(O)₂NR₆- 로 이루어진 군으로부터 선택되며

B는 C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이고;

상기 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₁₃ 알킬기 또는 C₃-C₁₀ 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,

상기 C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R₅R₆); 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬기; 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알콕시기; C₆-C₁₀ 페녹시; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,

상기 R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆ 알킬기; C₁-C₆ 알케닐기; C₁-C₆ 알키닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 R₅는 R₆과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,

상기 C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1,또는 LATS2 등 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.

특히 본 발명에 따른 화합물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 급성골수성백혈병 (AML) 치료에 유효하다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.

본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 키나아제 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

n은 0 내지 3의 정수이며;

본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.

용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.

용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.

용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일측면에서, 상기 B는 C₁-C₆ 알킬기, 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 B는 치환 또는 비치환인, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 R₂는 수소이며, 상기 R₃는 메틸이고, 상기 R₄는 메틸인, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 R₁은 수소, C₁-C₆ 알킬기, C₃-C₁₀ 사이클릴기, 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 R₁는 치환 또는 비치환인, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 65로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

(화합물번호 1) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 2) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 3) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 4) 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 5) 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 6) 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 7) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 8) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 9) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 10) 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 11) 7-(싸이클로프로필아민)-3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 12) 3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 13) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 14) 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 15) 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 16) 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 17) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 18) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((4-몰포리노페닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 19) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 20) 7-((4-메톡시벤질)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 21) 7-(벤질아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 22) 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 23) 7-(싸이클로펜틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 24) 7-(싸이클로헥실아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 25) 7-(부틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 26) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 27) 7-아미노-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 28) 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 29) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 30) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 31) 7-(벤질아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 32) 7-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 33) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 34) 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 35) 7-(부틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 36) 7-(싸이클로펜틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 37) 7-(싸이클로헥실아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 38) 7-아미노-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 39) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 40) 3-(5-(5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 41) 3-(5-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 42) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 43) 3-(5-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 44) 3-(5-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 45) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 46) 3-(5-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 47) 3-(5-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 48) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 49) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 50) 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 51) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 52) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 53) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 54) 3-(5-((1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 55) 3-(5-((6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 56) 3-(5-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 57) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 58) 3-(5-((6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 59) 3-(5-((6-디크로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 60) 3-(5-((5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 61) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 62) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 63) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;

(화합물번호 64) 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온; 및

(화합물번호 65) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약학조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1, LATS2 등이 포함될 수 있다.

따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.

특히, 본 발명의 약학조성물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해활성을 가지고 있으므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NRAS 돌연변이 세포주 (OCI-AML3)의 증식 억제 활성을 나타내면서 Ba/F3(Parental)세포주에 대해서는 억제활성을 나타내지 않으므로, 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로서 특히 유효하다.

바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 GCK 및 ACK1로부터 1 이상 선택되는 것일 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.

본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.

또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.

일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.

상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.

구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.

상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.

또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.

바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다. 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

일 구현예에서 본원발명 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 제조방법 1 내지 4 중 어느 하나 이상의 방법으로 제조될 수 있다.

제조방법 1

제조방법 2

제조방법 3

제조방법 4

이하, 본 발명을 합성예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[대표합성예 1]

실시예 1 : 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

단계 1-1) 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘

톨루엔 (180 mL)에 5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4-다이올 (8.0 g, 56.32 mmol) 및 인 옥시염화물(POCl₃) (26.3 mL, 281.47 mmol)을 가한 후, 질소기체를 5분 동안 주입하여 혼합용액에 포함된 기체를 제거하였다. 이후, 0 °C 얼음물 중탕에 반응 용기를 넣고 N,N-디이소프로필에틸아민 (29.4 mL, 168.88 mmol)을 천천히 적가한 뒤 120 °C에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 상온으로 냉각하고 물을 적가하였다. 이를 에틸아세테이트로 추출한 후 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(고속자동분리정제시스템/에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 30(v/v))로 정제하고, 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 9.3 g을 84% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 196.95 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H)

단계 1-2) 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸아닐린

3-아미노-4-메틸벤질 알코올 (3.0 g, 21.87 mmol)을 무수 건조 N,N-디메틸폼아마이드 (30 mL)에 녹이고 0 °C로 냉각했다. tert-부틸클로로디페닐실레인 (6.0 g, 21.87 mmol)과 이미다졸 (3.72 g, 54.67 mmol)을 첨가하고 상온에서 18시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 식히고 물을 적가한 뒤, 디에틸 에테르를 이용해서 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 15(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 7.8 g을 95%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 376.60 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 - 7.67 (m, 4H), 7.42 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 6H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).

단계 1-3) 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-N-((2,4-디클로로피리미딘-5-닐)메틸)-2-메틸아닐린

상기 실시예 1 단계 1-1)에서 제조한 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (2.0 g, 10.2 mmol)과 상기 실시예 1 단계 1-2)에서 제조한 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸아닐린 (4.95 g, 13.2 mmol)을 아세톤 (10 mL)에 용해시킨 뒤, 요오드화나트륨 (1.82 g, 12.2 mmol)과 탄산칼륨 (2.10 g, 15.2 mmol)을 첨가하고 50 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과한 뒤 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄에 희석시키고 디클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 20(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 4.06 g을 74% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 536.25 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) : ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).

단계 1-4) 5-(((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)아미노)메틸)-2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민

상기 실시예 1 단계 1-3)에서 제조한 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-N-((2,4-디클로로피리미딘-5-닐)메틸)-2-메틸아닐린 (3.41 g, 6.37 mmol)을 1,4-디옥세인 (60 mL)에 녹였다. 33% 메틸아민 (메탄올 용액, 1.58 mL, 12.71 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.32 mL, 19.06 mmol)을 천천히 적가한 뒤, 60 °C에서 5시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 식히고 물을 적가한 뒤, 디클로로메탄을 이용해서 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 2.1 g을 62%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 531.45 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 4H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).

단계 1-5) 3-(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-4)에서 제조한 5-(((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)아미노)메틸)-2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 (1.95 g, 3.67 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란(THF, 40 mL)에 녹이고 0 °C로 냉각하였다. 트리포스진 (triphosgene, 0.612 mL, 3.67 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.20 ml, 18.35 mmol)을 순차적으로 천천히 적가한 뒤 상온에서 1시간, 추가적으로 80 °C에서 18시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 식히고 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가한 뒤, 에틸아세테이트를 이용해서 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 5(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 1.5 g을 74%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 557.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (ddt, J = 5.7, 4.0, 1.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.9, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

단계 1-6) 7-클로로-3-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-5)에서 3-(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1 g, 1.80 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹이고 0 °C 얼음물 중탕에 반응 용기를 넣어 냉각하였다. 이에 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로퓨란 용액, 5.38 mL, 5.38 mmol)을 적가하고 0 °C에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화암모늄클로라이드 수용액을 적가한 뒤 실온으로 상온시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 고속자동분리정제시스템(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 569 mg을 100%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 319.05 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

단계 1-7) 3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)-4-메틸벤즈알데히드

상기 실시예 1 단계 1-6)에서 제조한 7-클로로-3-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.1 g, 3.45 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹이고 0 °C로 냉각하였다. 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-martin periodinane, 2.9 g, 6.83 mmol)을 첨가하고 상온에서 45분 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 721 mg을 66%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 317.0 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

단계 1-8 : 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세트알데히드

이산화 셀레늄 (1.1 g, 9.91 mmol)을 물 (1.0 mL)에 첨가하고, 이를 1,4-디옥세인 (9.0 mL)에 적가한 뒤 50-55 °C에서 이산화 셀레늄이 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 이산화 셀레늄이 녹은 뒤, 50-55 °C에서 2‘-메톡시아세토페논 (1.0 g, 6.65 mmol)을 적가하고 110 °C로 승온하여 12시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 농축액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압증류장치를 이용해 농축하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 165.15 [M+H]+

단계 1-9) 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-7)에서 제조한 3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)-4-메틸벤즈알데히드 (350 mg, 1.10 mmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 녹이고, 암모늄 아세테이트 (250 mg, 3.24 mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 30분 교반하였다. 이에 상기 실시예 1 단계 1-8)에서 제조한 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세트알데히드 (360 mg, 2.18 mmol)를 메탄올 (1.0 mL)에 녹여 천천히 적가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MPLC(디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 3(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 220 mg을 43%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 461.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

단계 1-10) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-9)에서 제조한 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.108 mmol)을 2-부탄올 (5.0 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (17.6 mg, 0.127 mmol), 4-아미노-1-메틸피라졸 (16 mg, 0.163 mmol), 존포스(JohnPhos, 6.5 mg, 0.022 mmol) 그리고 Pd₂(dba)₃ (20 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고 110 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 여과액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 목적화합물 20.5 mg을 하얀색 고체로 36%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 522.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

실시예 2 : 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 3-아미노-2,6-디메틸피리딘(19.8 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 20.1 mg을 34% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 547.25 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

실시예 3 : 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-메틸피리딘-3-아민 (17.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 18.5 mg을 35% 수율로 수득하였다

LCMS(ESI+, m/z) : 533.05 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

실시예 4 : 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-아민 (31.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 17.4 mg을 26% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 2H ), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (tt, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 5 : 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-아민 (33.4 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 44.1 mg을 70% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 630.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 3.14 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 6 : 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(4-(5-아미노피리딘-2-닐)피페라진-1-닐)에탄-1-온 (35.8 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 25.3 mg을 39% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 645.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

실시예 7 : 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-닐)피페리딘-1-닐)에탄-1-온 (33.9 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 19.8 mg을 31% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.07 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (dtd, J = 41.7, 11.8, 4.4 Hz, 4H).

실시예 8 : 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (55.5 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 3-아미노-2,6-디메틸피리딘(19.8 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 36.9 mg을 61% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 601.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 4.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

실시예 9 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (55.5 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-메틸피리딘-3-아민 (17.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 43.2 mg을 68% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 587.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

실시예 10 : 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (55.5 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-아민 (31.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 29.6 mg을 41% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 12.5, 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 4.76 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 11 : 7-(싸이클로프로필아민)-3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-3-(5-(5-(2,3-디플로로메틸)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (50.3 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 싸이클로프로필아민 (11.3 uL, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 31.5 mg을 60% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 488.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (tt, J = 3.5, 2.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.5, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H).

실시예 12 : 3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-3-(5-(5-(2,3-디플로로메틸)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (50.3 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-메틸피리딘-3-아민 (17.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 31.9 mg을 55% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 539.30 [M+H]+

실시예 13 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-메틸피리딘-3-아민 (17.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물 28.8 mg을 47% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 571.20 [M+H]+

실시예 14 : 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(4-(5-아미노피리딘-2-닐)피페라진-1-닐)에탄-1-온 (35.8 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 699.20 [M+H]+

실시예 15 : 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-아민 (33.4 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 684.20 [M+H]+

실시예 16 : 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-아민 (33.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 685.20 [M+H]+

실시예 17 : 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-닐)피페리딘-1-닐)에탄-1-온 (33.9 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 687.20 [M+H]+

실시예 18 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((4-몰포리노페닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 4-몰포리노아닐린 (29 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 657.20 [M+H]+

실시예 19 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 아닐린 (15.2 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 572.20 [M+H]+

실시예 20 : 7-((4-메톡시벤질)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 4-메톡시벤질아민 (22.3 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 616.15 [M+H]+

실시예 21 : 7-(벤질아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (53.8 mg, 0.108 mmol)을, 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 벤질아민 (17.5 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 586.15 [M+H]+

실시예 22 : 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (500 mg, 0.897 mmol)을 2-부탄올 (10 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (250 mg, 1.80 mmol)과 싸이클로프로필아민 (0.124 mL, 1.80 mmol)을 첨가하고 120 °C에서 18시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 여과액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 목적화합물 465 mg을 하얀색 고체로 90%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 536.15 [M+H]+

실시예 23 : 7-(싸이클로펜틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 22에서 싸이클로프로필아민 대신 싸이클로펜틸아민 (18 uL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 564.15 [M+H]+

실시예 24 : 7-(싸이클로헥실아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 22에서 싸이클로프로필아민 대신 싸이클로헥실아민 (21 uL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 578.20 [M+H]+

실시예 25 : 7-(부틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 22에서 싸이클로프로필아민 대신 부틸아민 (18 uL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 552.20 [M+H]+

실시예 26 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 22에서 싸이클로프로필아민 대신 2 M 메틸아민 (테트라하이드로퓨란, 90 uL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 510.15 [M+H]+

실시예 27 : 7-아미노-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.292 mmol)을 2 M 암모니아 용액 (에탄올, 15 mL)에 녹이고 120 °C에서 24시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 목적화합물 89 mg을 하얀색 고체로 61%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 496.10 [M+H]+

실시예 28 : 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-아민 (33.6 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 631.30 [M+H]+

실시예 29 : 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-닐)피페리딘-1-닐)에탄-1-온 (33.9 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+

실시예 30 : 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 아닐린 (15.2 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 518.20 [M+H]+

실시예 31 : 7-(벤질아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 벤질아민 (17.5 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+

실시예 32 : 7-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-10)에서 4-아미노-1-메틸피라졸 대신 4-메톡시벤질아민 (22.3 mg, 0.163 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 단계 1-10)의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 562.25 [M+H]+

실시예 33 : 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (230 mg, 0.5 mmol)을 2-부탄올 (7 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (139 mg, 1.0 mmol)과 2 M 메틸아민 용액 (테트라하이드로퓨란, 0.50 mL, 1.00 mmol)을 첨가하고 120 °C에서 18시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 여과액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 목적화합물 109 mg을 하얀색 고체로 49%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 456.15 [M+H]+

실시예 34 : 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 33에서 2 M 메틸아민 용액 대신 싸이클로프로필아민 (0.069 mL, 1.0 mmol) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 482.20 [M+H]+

실시예 35 : 7-(부틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 33에서 2 M 메틸아민 용액 대신 부틸아민 (100 mL, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 498.25 [M+H]+

실시예 36 : 7-(싸이클로펜틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 33에서 2 M 메틸아민 용액 대신 싸이클로펜틸아민 (100 mL, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+

실시예 37 : 7-(싸이클로헥실아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 33에서 2 M 메틸아민 용액 대신 싸이클로헥실아민 (117 mL, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+

실시예 38 : 7-아미노-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 27에서 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 상기 실시예 1 단계 1-9에서 제조한 7-클로로-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로미피미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고 실시예 27의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 442.10 [M+H]+

[대표합성예 2]

실시예 39 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

단계 2-1) 3-(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-5)에서 제조한 3-(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (500 mg, 0.89 mmol)을 2-부탄올 (10 mL)에 녹였다. 탄산세슘 (584 mg, 1.80 mmol), 6-메틸피리딘-3-아민 (194 mg, 1.80 mmol), 엑스포스(XPhos, 86 mg, 0.18 mmol) 그리고 Pd₂(dba)₃ (164 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 110 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 여과액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 19(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 목적화합물 210 mg을 하얀색 고체로 38%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 629.30 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 3.3, 1.6 Hz, 5H), 7.40 (dddd, J = 18.0, 10.3, 5.6, 1.8 Hz, 7H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

단계 2-2) 3-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-1)에서 제조한 3-(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (140 mg, 0.22 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (14.0 mL)에 녹이고 0 °C 얼음물 중탕에 반응 용기를 넣어 냉각하였다. 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로퓨란 용액, 0.28 mL, 0.28 mmol)을 적가하고 0 °C에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화암모늄클로라이드 수용액을 적가한 뒤 실온으로 상온시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 9(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 목적화합물 63 mg을 하얀색 고체로 73%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 391.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).

단계 2-3) 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드

상기 실시예 39 단계 2-2)에서 제조한 3-(5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.256 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (6.0 mL)에 녹인 후 0 °C로 냉각한 후, 데스-마틴 퍼아이오디난 (163 mg, 0.384 mmol)을 첨가하고 상온에서 45분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 30(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 목적화합물 89 mg을 하얀색 고체로 89 %의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 389.15 [M+H]+

단계 2-4) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-3)에서 제조한 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 (30 mg, 0.077 mmol)을 N,N-디메틸폼아마이드 (1.0 mL)에 녹였다. 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 (14.9 mg, 0.085 mmol)과 메타중아황산나트륨 (16.2 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고 90 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 물을 적가한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 HPLC(아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조하에 표적화합물 12.2 mg을 하얀색 고체로 29 %의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 545.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

실시예 40 : 3-(5-(5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디플로로벤젠-1,2-디아민 (12.2 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 513.20 [M+H]+

실시예 41 : 3-(5-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디브로모벤젠-1,2-디아민 (22.4 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 633.00 [M+H]+

실시예 42 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠-1,2-디아민 (10.4 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+

실시예 43 : 3-(5-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (15.8 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 555.10 [M+H]+

실시예 44 : 3-(5-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민 (12.1 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 511.20 [M+H]+

실시예 45 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠-1,2-디아민 (10.4 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+

실시예 46 : 3-(5-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민 (15.0 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+

실시예 47 : 3-(5-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민 (11.6 mg, 0.085 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 505.25 [M+H]+

실시예 48 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 대신 4-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-7-(페닐아미노)-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 (30 mg, 0.080 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 530.20 [M+H]+

실시예 49 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 대신 4-메틸-3-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 (30 mg, 0.096 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 468.20 [M+H]+

실시예 50 : 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 대신 3-(7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)-4-메틸벤즈알데히드 (30 mg, 0.089 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 494.20 [M+H]+

실시예 51 : 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 39 단계 2-4)에서 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)벤즈알데히드 대신 3-(7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-닐)-4-메틸벤즈알데히드 (30 mg, 0.075 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 39 단계 2-4)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 559.20 [M+H]+

[대표합성예 3]

실시예 52 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

단계 3-1) 1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (5.0 g, 15.01 mmol)을 2-부탄올 (55 mL)에 녹였다. 탄산칼륨 (4.14 g, 29.96 mmol), 6-메틸피리딘-3-아민 (969 mg, 8.97 mmol), 엑스포스(XPhos, 853 mg, 1.79 mmol) 그리고 Pd₂(dba)₃ (1.64 g, 1.79 mmol)을 첨가하고 110 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 여과액을 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 고속자동분리정제시스템(디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 19(v/v))로 정제하고, 용액을 감압하에 농축하여 노란색 고체 목적화합물 4.8 g을 79%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 405.20 [M+H]+

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz), 8.15-8.12 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s,3H).

단계 3-2) 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-1)에서 제조한 1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (3.5 g, 8.64 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (120 mL)에 녹이고 메탄올 (60 mL)와 물 (30 mL)을 적가하였다. 상온에서 철 (4.83 g, 86.4 mmol)과 암모늄클로라이드 (9.24 g, 172.8 mmol)를 첨가하고 80 °C에서 2시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 이용해 여과하였다. 여과액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가하여 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 노란색 고체 목적화합물 3.19 g을 98%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 376.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)

단계 3-3) 5-(트리플로로메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온

4-(트리플로로메틸)벤젠-1,2-디아민 (350 mg, 1.99 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (8.0 mL)에 녹였다. 1,1-카보닐디이미다졸 (420 mg, 2.59 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화암모늄클로라이드 수용액을 적가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 목적화합물 338 mg을 84%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 203.05 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 (2H, s), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (1 H, s), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H)

단계 3-4) 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸

상기 실시예 52 단계 3-3)에서 제조한 5-(트리플로로메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (300 mg, 1.48 mmol)을 인 옥시염화물 (7.0 mL)에 첨가하고 115 °C에서 2시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트에 녹이고 실온에서 재결정화를 통해 목적화합물 279 mg을 86%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 221.0 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.57 (1H, dd)

단계 3-5) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-2)에서 제조한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (65 mg, 0.173 mmol)를 N-메틸피롤리딘온 (3.4 mL)에 녹였다. 상기 실시예 15 단계 3-4)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (76 mg, 0.346 mmol)과 메탄술폰산 (3.4 uL, 0.052 mmol)를 첨가하고 100 °C에서 3시간 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압증류장치를 이용해 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 하얀색 고체 목적화합물 58.3 mg을 60%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 560.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

실시예 53 : 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디플포포-1H-벤조[d]이미다졸 (65 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 39.3 mg을 43% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 528.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 13.1, 5.2 Hz, 3H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

실시예 54 : 3-(5-((1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (53 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 60.3 mg을 71% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 492.22 [M+H]+

실시예 55 : 3-(5-((6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (79.2 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 570.15 [M+H]+

실시예 56 : 3-(5-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (64.3 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 526.20 [M+H]+

실시예 57 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-((6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (57.4 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 506.25 [M+H]+

실시예 58 : 3-(5-((6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디브로모-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (106.5 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 648.05 [M+H]+

실시예 59 : 3-(5-((6-디크로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2,5,6-트리클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (76.1 mg, 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 560.15 [M+H]+

실시예 60 : 3-(5-((5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-5)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (62.3 0.346 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 520.25 [M+H]+

실시예 61 : 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-2)에서 제조한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (62.3 mg, 0.173 mmol)을, 상기 실시예 52 단계 3-4)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디플포포-1H-벤조[d]이미다졸 (65 mg, 0.346 mmol)을 제외하고 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 520.20 [M+H]+

실시예 62 : 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-2)에서 제조한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (67.3 mg, 0.173 mmol)을, 상기 실시예 52 단계 3-4)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디플포포-1H-벤조[d]이미다졸 (65 mg, 0.346 mmol)을 제외하고 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 542.25 [M+H]+

실시예 63 : 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-2)에서 제조한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (51.6 mg, 0.173 mmol)을, 상기 실시예 52 단계 3-4)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디플포포-1H-벤조[d]이미다졸 (65 mg, 0.346 mmol)을 제외하고 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 451.20 [M+H]+

실시예 64 : 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 52 단계 3-2)에서 제조한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 대신 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (56.1 mg, 0.173 mmol)을, 상기 실시예 52 단계 3-4)에서 제조한 2-클로로-5-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-5,6-디플포포-1H-벤조[d]이미다졸 (65 mg, 0.346 mmol)을 제외하고 실시예 52 단계 3-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 얻었다.

LCMS(ESI+, m/z) : 477.20 [M+H]+

[대표합성예 4]

실시예 65 : 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

단계 4-1) 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실레이트

에틸 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실레이트 (5.0 g, 21.6 mmol)를 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (86.0 mL)에 녹였다. 반응 용기를 0 °C로 냉각한 후, 2.0 M 메틸아민 (테트라하이드로퓨란 용액, 32.3 mL, 64.5 mmol)을 적가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 하얀색 고체 목적화합물 4.4 g을 90%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 228.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.20 (m, 3H).

단계 4-2) (4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-닐)메탄올

리튬 알루미늄 하이드라이드 (820 mg, 21.0 mmol)를 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL)에 녹이고 반응 용기를 0 °C로 냉각하였다. 이에 상기 실시예 65 단계 4-1)에서 제조한 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실레이트 (4.0 g, 17.6 mmol)를 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL)에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 교반하고 물 (1.5 mL)을 적가한 뒤 30분간 추가로 교반하였다. 계속해서 10% 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL)을 적가하고 상온에서 12시간 교반한 뒤, 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 이용해 여과한 뒤 감압증류장치를 이용해 농축시켰다. 농축액에 물을 적가하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 목적화합물 2.98 g을 92%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 186.0 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H).

단계 4-3) (4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카바알데히드

상기 실시예 65 단계 4-2)에서 제조한 (4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-닐)메탄올 (2.0 g, 10.8 mmol)을 디클로로메탄 (40.0 mL)에 녹이고 이산화망간 (9.4 g, 108 mmol)을 첨가한 뒤 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 실온으로 냉각하였다. 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 감압증류장치를 이용해 농축시켜 목적화합물 1.78 g을 90%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 184.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H).

단계 4-4) 5-(((5-브로모-2-메틸페닐)아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4-아민

상기 실시예 65 단계 4-3)에서 제조한 (4-(메틸아미노)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카바알데히드 (800 mg, 4.4 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 녹였다. 아세트산 (0.5 mL, 8.7 mmol), 5-브로모-2-메틸아닐린 (814 mg, 4.4 mmol) 그리고 나트륨 시아노보로하드라이드 (1.37 g, 21.8 mmol)를 첨가하고 상온에서 72시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 3(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 목적화합물 1.23 g을 79%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 353.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 3H), 5.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

단계 4-5) 3-(5-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸싸이오)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 1 단계 1-5)에서 5-(((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-메틸페닐)아미노)메틸)-2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 대신 상기 실시예 65 단계 4-5)에서제조한 5-(((5-브로모-2-메틸페닐)아미노)메틸)-N-메틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 2.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 단계 1-5)의 과정을 반복하여 목적화합물 954 mg을 89% 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 379.0 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.3, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

단계 4-6) 2-메틸-N-(3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)프로판-2-설핀아마이드

1-브로모-3-(트리플로로메틸)벤젠 (1.0 g, 4.47 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (27.0 mL)에 녹이고 반응 용기를 -78 °C로 냉각하였다. 이에 1.6 M n-부틸리륨 용액 (2.73 mL, 4.38 mmol)을 천천히 적가하고 -78 °C에서 1시간 교반한 뒤, 옥세탄-3-tert-부틸설핀이민 (625 mg, 3.57 mmol)을 무수 건조 테트라하이드로퓨란 (13.5 mL)에 녹여 천천히 적가하고 동일온도에서 1시간 교반하였다. 실온으로 상온시키고 포화암모늄클로라이드 수용액을 적가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3(v/v))으로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 목적화합물 871 mg을 76%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 322.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 - 7.51 (m, 4H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 1.22 (s, 9H).

단계 4-7) 3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-아민

상기 실시예 65 단계 4-6)에서 제조한 2-메틸-N-(3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)프로판-2-설핀아마이드 (890 mg, 2.77 mmol)을 에틸아세테이트 (5.0 mL)에 녹였다. 4 M 염산 (3.48 mL, 13.9 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 침전된 하얀색 고체를 필터를 이용해서 분리하고 에틸아세테이트로 닦아주었다. 이를 다시 에틸아세테이트 (15.0 mL)에 전개하고 포화탄산수소나트륨 수용액을 적가한 뒤 다시 에틸아세테이트를 이용해서 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 뒤 농축하여 목적화합물 562 mg을 94%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 218.10 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 4.95 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

단계 4-8) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-(메틸싸이오)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 65 단계 4-5)에서 제조한 3-(5-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸싸이오)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.529 mmol)과 상기 실시예 65 단계 4-7)에서 제조한 3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-아민 (170 mg, 0.783 mmol)을 1,4-디옥세인 (1.0 mL)에 녹였다. 이에 Pd₂(dba)₃ (96 mg, 0.105 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (102 mg, 1.06 mmol)와 BINAP (65 mg, 0.105 mmol)을 첨가하고 110 °C에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액을 상온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 감압증류장치를 이용해 농축시켰다.얻어진 잔사를 MPLC(에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 2 : 1(v/v))로 정제하고, 용액을 감압 하에 농축하여 목적화합물 98 mg을 36%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 516.20 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 4H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

단계 4-9) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-(메틸설피닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 65 단계 4-8)에서 제조한 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-(메틸싸이오)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (26 mg, 0.051 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에 녹이고 칼륨 퍼옥시모노설페이트 (74 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 혼합용액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한 뒤 감압증류장치를 이용해 농축시켜 목적화합물 17 mg을 63%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+

단계 4-10) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온

상기 실시예 65 단계 4-9)에서 제조한 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-(메틸설피닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (10.0 mg, 0.018 mmol)과 6-메틸피리딘-3-아민 (3.9 mg, 0.036 mmol)을 1,4-디옥세인 (0.4 mL)에 녹였다. 트리플루오로아세트 산 (2.75 uL, 0.036 mmol)을 첨가하고 110 °C에서 48시간 환류 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 감압증류장치를 이용해 농축했다. 얻어진 잔사를 HPLC(고속액체크로마토그래피/아세토나이트릴 : 물 = 5 : 95 → 95:5 (v/v), 40분)로 정제하고, 용액을 동결건조 하에 목적화합물 2.8 mg을 하얀색 고체로 27%의 수율로 수득하였다.

LCMS(ESI+, m/z) : 576.25 [M+H]+

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 4H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

[실험예]

실험예 1. GCK 및 ACK1 키나아제 억제 활성

본 발명의 화합물에 대하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC₅₀값을 산출하였다. 산출한 IC₅₀값은 하기 표 1에 나타내었다.

실험화합물	키나아제 저해능, IC₅₀
실험화합물	ACK1	GCK
화합물번호 1	A	B
화합물번호 3	A	B
화합물번호 4	A	B
화합물번호 5	A	B
화합물번호 6	A	C
화합물번호 7	A	B
화합물번호 9	B	D
화합물번호 10	A	B
화합물번호 11	C	D
화합물번호 12	B	D
화합물번호 13	C	D
화합물번호 14	B	B
화합물번호 18	A	C
[IC₅₀의 분류] A: 0.1 μM 미만, B: 0.1 ~ 1.0 μM, C: 1.0 μM ~ 10.0 μM, D: 10.0 μM 이상

실험예 2. 증식억제 활성

본 발명의 화합물에 대하여 mt-NRAS (G12D) Ba/F3, OCI-AML3 (mt-NRAS) 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI₅₀값을 산출하였다. 산출한 GI₅₀값은 하기 표 2에 나타내었다.

실험화합물	증식억제능 (GI₅₀, μM)
실험화합물	OCI-AML3 (N-Ras Q61L)	Ba/F3(N-Ras G12D)
화합물번호 1	A	A
화합물번호 2	B	B
화합물번호 3	A	A
화합물번호 4	A	A
화합물번호 5	A	A
화합물번호 6	A	A
화합물번호 7	A	A
화합물번호 8	C	B
화합물번호 9	B	A
화합물번호 10	A	A
화합물번호 11	B	B
화합물번호 12	A	B
화합물번호 13	A	C
화합물번호 14	B	B
화합물번호 15	D	C
화합물번호 16	D	D
화합물번호 17	D	D
화합물번호 18	D	B
[GI₅₀의 분류] A: 0.5 μM 미만, B: 0.5 ~ 3.0 μM, C: 3.0 μM ~ 5.0 μM, D: 5.0 μM 이상

상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로 특히 유효함을 알 수 있다.

[제제예]

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제예 1 : 정제 (직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 2 : 정제 (습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제예 4 : 주사제

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁는 또는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬); 또는 R₁는 R₂과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R₂은 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R₂는 R₁와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R₃ 는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이고;
R₄는 C₁-C₁₃ 알킬기이고;
A는 C₆-C₁₀ 아릴기이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
n이 1 이상인 경우, X는 각각 독립적으로 -CH₂-, -CR₅R₆-, -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -NR₆-, -NR₆CH₂-, -S(O)₂-, -NR₆S(O)₂-, -S(O)₂NR₆- 로 이루어진 군으로부터 선택되며
B는 C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기이고;
상기 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₁₃ 알킬기 또는 C₃-C₁₀ 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R₅R₆); 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬기; 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알콕시기; C₆-C₁₀ 페녹시; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆ 알킬기; C₁-C₆ 알케닐기; C₁-C₆ 알키닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 R₅는 R₆과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
제 1항에 있어서,
상기 B는 C₁-C₆ 알킬기, 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 B는 치환 또는 비치환인,
화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
상기 R₂는 수소이며, 상기 R₃는 메틸이고, 상기 R₄는 메틸인,
화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
상기 R₁은 수소, C₁-C₆ 알킬기, C₃-C₁₀ 사이클릴기, 벤젠, 사이아졸, 사이오펜, 피라졸, 벤조사이오펜, 피리다진, 피라진, 이미다졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 퓨란, 피리미딘, 옥사졸, 피롤, 피리딘, 옥사디아졸, 트리아진, 시아디아졸, 이속사졸, 및 테트라졸로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 R₁는 치환 또는 비치환인,
화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 65로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
(화합물번호 1) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 2) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 3) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 4) 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 5) 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 6) 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 7) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 8) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 9) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 10) 7-((1-(1-에틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 11) 7-(싸이클로프로필아민)-3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 12) 3-(5-(5-(2,3-디플로로페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 13) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 14) 7-((6-(4-아세틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 15) 7-((6-(1-에틸피페리딘-4-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 16) 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 17) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 18) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-((4-몰포리노페닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 19) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 20) 7-((4-메톡시벤질)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 21) 7-(벤질아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 22) 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 23) 7-(싸이클로펜틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 24) 7-(싸이클로헥실아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 25) 7-(부틸아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 26) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 27) 7-아미노-1-메틸-3-(2-메틸-5-(5-(2-(트리플로로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 28) 7-((6-(4-에틸피페라진-1-닐)피리딘-3-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 29) 7-((1-(1-아세틸피페리딘-4-닐)-1H-피라졸-4-닐)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 30) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 31) 7-(벤질아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 32) 7-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 33) 3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 34) 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 35) 7-(부틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 36) 7-(싸이클로펜틸아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 37) 7-(싸이클로헥실아미노)-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 38) 7-아미노-3-(5-(5-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 39) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 40) 3-(5-(5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 41) 3-(5-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 42) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 43) 3-(5-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 44) 3-(5-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 45) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 46) 3-(5-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 47) 3-(5-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 48) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 49) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 50) 7-(싸이클로프로필아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 51) 7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 52) 1-메틸-3-(2-메틸-5-(6-(트리플로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 53) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 54) 3-(5-((1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 55) 3-(5-((6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 56) 3-(5-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 57) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 58) 3-(5-((6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 59) 3-(5-((6-디크로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 60) 3-(5-((5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 61) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(페닐아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 62) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-7-((2,6-디메틸피리딘-3-닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 63) 3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온;
(화합물번호 64) 7-(싸이클로프로필아미노)-3-(5-((5,6-디플로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-닐)아미노)-2-메틸페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온; 및
(화합물번호 65) 1-메틸-3-(2-메틸-5-((3-(3-(트리플로로메틸)페닐)옥세탄-3-닐)아미노)페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-닐)아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온.
제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서,
상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서,
상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서,
상기 암은 흑색종, 대장암, 폐암, 방광암, 갑상선 암, 다발성골수종 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서,
상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서,
상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.