KR100844864B1

KR100844864B1 - 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체

Info

Publication number: KR100844864B1
Application number: KR1020067017108A
Authority: KR
Inventors: 니디 아로라; 롤랜드 제이 빌레도; 놀란 제임스 듀드니; 토비아스 가브리엘; 데이비드 마이클 골드스타인; 마이클 소스; 테레사 알레한드라 트레조-마틴
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2025-02-22
Also published as: US7452880B2; ZA200606615B; MXPA06009462A; BRPI0508220A; NO20064000L; US20050203091A1; IL177259A0; CN1934111A; KR20060117359A; JP2007523936A; EP1720878A1; AU2005219517A1; TW200533671A; AR048069A1; CA2558109A1; WO2005085248A1; RU2006134021A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물:

[식 중 A, B, X, Y, Z, k, R¹, R² 및 R³ 는 본원에 정의된 바와 같다], 및 이를 포함한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 및 p38 매개성 장애 환자 치료에서의 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체 {HETEROARYL-FUSED PYRAZOLO DERIVATIVES}

본 발명은 아자인다졸, 이의 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함한 약학적 제제, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.

미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAP) 는 이중 인산화에 의해서 그들의 기질을 활성화시키는 프롤린-지향성 세린/트레오닌 키나아제의 일 부류이다. 키나아제는 영양 및 삼투 스트레스, UV 광, 성장 인자, 내독소 및 염증성 시토킨을 포함하는 다양한 신호에 의해서 활성화된다. MAP 키나아제의 일 군은 다양한 동종형 (예를 들면, p38α, p39β, p38γ 및 p38δ) 을 포함하는 p38 키나아제 군이다. p38 키나아제는 다른 키나아제 뿐만 아니라 전사 인자의 인산화 및 활성화를 유발하고, 물리화학적 스트레스, 전-염증성 시토킨 및 세균성 지질다당류에 의해서 활성화된다.

더 중요한 것은, p38 인산화의 생성물이 TNF 및 IL-1 을 포함하는 염증성 시토킨, 및 시클로옥시게나아제-2 의 생성을 매개하는 것으로 나타났다는 것이다. 이들 각각의 시토킨은 다수의 질환 상태 및 증상에 관련되어 있다. 예를 들면, TNF-α 는 주로 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해서 생성된 시토킨이다. 이의 과도하거나 조절되지 않은 생성은 류머티즘성 관절염의 발병에 원인적인 역할을 함 으로써 관련되어 있다. 더 최근에는, TNF 생성의 저해가 염증, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 천식의 치료에서 광대한 용도를 가지는 것으로 나타났다.

TNF 는 또한 바이러스성 감염, 그 중에서도 특히 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 포진 바이러스 유형-1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 유형-2 (HSV-2), 시토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8 (HHV-8), 위(僞)광견병 및 비(鼻)기관염을 포함하는 헤르페스바이러스에 관련되어 있다.

유사하게, IL-1 은 활성화 단핵구 및 대식세포에 의해서 생성되고, 류머티즘성 관절염, 열병 및 골 재흡수의 감소를 포함하는 다수의 병리생리학적 반응에서 역할을 수행한다.

또한, p38 의 관여는 뇌졸중, 알츠하이머병, 골관절염, 폐 손상, 패혈성 쇼크, 혈관신생, 피부염, 건선 및 아토피성 피부염에 관련되어 있다. 문헌 [J. Exp. Opin . Ther . Patents , 2000, 10 (1)].

p38 키나아제의 저해에 의한 이들 시토킨의 저해는 다수의 이들 질환 상태의 조절, 감소 및 완화에 이롭다.

일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물

또는 이의 약학적 허용성 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하는데,

식 중:

R¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고;

R² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고;

R³ 는 수소 또는 알킬이고;

X, Y 및 Z 중 1 또는 2 개는 N 이고, 다른 것은 CR⁴ 이고;

R⁴ 는 각각의 독립적인 경우에, 수소, 알킬, 할로, 아미노, 알콕시, 히드록시, 시아노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬 또는 -C(=O)-R⁵ 인데, 여기서 R⁵ 는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;

A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH(OR⁶) 또는 NR⁷ 이거나, A 및 R⁷ 은 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있는데, 여기서 n 은 0, 1 또는 2 이고; R⁶ 및 R⁷ 은 수소 또는 알킬이고;

k 는 0 또는 1 이고;

B 는 O, NR⁸, S(O)_j, CH(OR⁹), 또는 C(=O) 인데, 여기서 j 는 0, 1 또는 2 이고; R⁸ 은 수소, 알킬, -C(=O)-R¹⁰, 또는 -SO₂R¹¹ 인데, 여기서 R¹⁰ 은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; R¹¹ 은 알킬이고; R⁹ 은 수소 또는 알킬이며;

단 A 가 NR⁶ 인 경우, R¹ 은 5-메탄술포닐-2-메톡시페닐이 아니다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물

식 중:

R¹ 은 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고;

R² 는 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 분지형 알킬, 아이오도 또는 헤테로시클릴이고;

R³ 는 수소 또는 알킬이고;

X, Y 및 Z 중 1 또는 2 개는 N 이고, 다른 것은 CR⁴ 인데; 여기서 R⁴ 는 각각의 독립적인 경우에, 수소, 알킬, 할로, 아미노, 알콕시, 히드록시, 시아노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시시클로알킬 또는 -C(=O)-R⁵ 인데; 여기서 R⁵ 는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;

A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH₂(OR⁶) 또는 NR⁷, CH₂NR⁷ 인데, 여기서 n 은 0, 1 또는 2 이고; R⁶ 및 R⁷ 는 수소 또는 알킬이거나;

R¹ 및 R⁷ 은 함께 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;

k 는 0 또는 1 이고;

B 는 O, NR⁸, S(O)_j, CH(OR⁹), CH=CH, 또는 C(=O) 인데, 여기서 j 는 0, 1 또는 2 이고; R⁸ 은 수소, 알킬, -C(=O)-R¹⁰, 또는 -SO₂R¹¹ 인데, 여기서 R¹⁰ 은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; R¹¹ 은 알킬이고; R⁹ 은 수소 또는 알킬이며;

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및 이에 대한 약학적 허용성 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함한 약학적 제제를 제공한다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 저해제이고, 생체 내에서 p38 에 대해 유효한 활성을 나타낸다. 이들은 시클린-의존성 키나아제 및 티로신 키나아제에 비해서 p38 키나아제에 대해 선택적이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 TNF 및 IL-1 과 같은 전-염증성 시토킨에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는, p38 매개성 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.

본 개시에 언급된 모든 간행물은 본원에서 전체적으로 참조 인용된다.

달리 제시되지 않는 한, 명세서 및 청구항을 포함하는 본 출원에 사용된 하기 용어들은 이하에 주어진 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같은 단수형에는, 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 대상이 포함됨을 유념해야 한다.

"알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 1가 탄화수소 부분 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 1가 탄화수소 부분, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 의미한다.

"알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 부분 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 부분, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"알콕시" 는 화학식 -OR 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분이다. 알콕시 부분의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"알콕시알킬" 은 화학식 R^a-O-R^b- 의 부분을 의미하는데, 식 중 R^a 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R^b 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알콕시알킬기에는, 예로서, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.

"알킬아미노" 는 화학식 -NR-R' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.

"알콕시아미노" 는 화학식 -NR-OR' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.

"알킬술파닐" 은 화학식 -SR 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.

"알킬술포닐알킬" 은 화학식 R^a-SO₂-R^b- 의 부분을 의미하는데, 식 중 R^a 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R^b 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알킬술포닐알킬기에는, 예로서, 3-메탄술포닐프로필, 2-메탄술포닐에틸, 2-메탄술포닐프로필 등이 포함된다.

"아미노알킬" 은 -R-R' 기를 의미하는데, 식 중 R' 은 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬" 에는 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이 포함된다. "아미노알킬" 의 아미노 부분은 알킬로 1 회 또는 2 회 치환되어, 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬" 을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬" 에는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다. "디알킬아미노알킬" 에는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.

"아미노알콕시" 는 -OR-R' 기를 의미하는데, 식 중 R' 은 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.

"아릴" 은 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 부분을 의미하는데, 상기 각각의 치환기는 바람직하게는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실, 헤테로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 아르알킬, 및 임의 치환 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 아릴 치환기는 할라이드이다. 더 구체적으로 "아릴" 이란 용어에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"아르알킬" 은 화학식 -RR' 의 부분을 가리키는데, 식 중 R' 은 본원에 정의된 바와 같은 임의 치환 아릴이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.

"아르알킬옥시" 는 화학식 -ORR' 의 부분을 가리키는데, 식 중 R' 은 본원에 정의된 바와 같은 임의 치환 아릴이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.

"치환 아르알킬" 또는 "임의 치환 아르알킬" 은 아릴 부분이 각각 치환되거나 임의 치환된 아르알킬을 가리킨다.

"시클로알킬" 은 고리 탄소수 3 내지 7 의 포화 1가 시클릭 탄화수소 부분, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 4-메틸-시클로헥실 등을 가리킨다. 시클로알킬은 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬 치환기는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 헤테로알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"시클로알킬알킬" 은 화학식 R^c-R^d- 의 부분을 가리키는데, 식 중 R^c 는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬이고, R^d 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.

"할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 본원에서 호환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 가리킨다. 바람직한 할라이드는 플루오로 및 클로로이고, 플루오로가 특히 바람직한 할라이드이다.

"할로알킬" 은 1 개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 의미한다.

"헤테로알킬" 은 헤테로알킬 부분의 부착 지점이 탄소 원자를 통과한다는 조건 하에, 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가, -OR^a, -NR^bR^c [식 중 R^b 및 R^c 가 둘 다 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 경우에는 n 이 0 또는 1 이고, 그렇지 않은 경우에는 0 이다] 및 -S(O)_nR^d [식 중 n 은 0 내지 2 의 정수이다] 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미하는데, 식 중 R^a 는 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬술포닐 또는 알콕시알킬술포닐이고; n 이 0 인 경우, R^d 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴이고, n 이 1 또는 2 인 경우, R^d 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 임의 치환 페닐이다. 대표적인 예에는, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 히드록시알킬 및 알콕시알킬은 헤테로알킬의 부분집합이다.

"헤테로아릴" 은 헤테로아릴 부분의 부착 지점이 방향족 고리 상에 존재할 것이라는 조건 하에, N, O, 또는 S (바람직하게는 N 또는 O) 중에서 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 고리 원자수 5 내지 12 의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 부분을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로, 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되는데, 상기 각각의 치환기는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 니트로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된다. 더 구체적으로 "헤테로아릴" 이라는 용어에는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"헤테로아릴알킬" 은 화학식 Ar^z-R^y 의 부분을 가리키는데, 식 중 Ar^z 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고, R^y 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.

"헤테로시클릴" 은, 1 또는 2 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)_n [식 중 n 은 0 내지 2 의 정수이다], 바람직하게는 N 또는 O 중에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 C 인데, 여기서 1 또는 2 개의 C 원자는 카르보닐기로 임의 대체될 수 있는, 고리 원자수 3 내지 8 의 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 부분을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 독립적으로, 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는데, 상기 각각의 치환기는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 아르알킬, -(X)_n-C(O)R^e [식 중 X 는 O 또는 NR^f 이고, n 은 0 또는 1 이고, R^e 는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시 (n 이 0 인 경우), 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 또는 임의 치환 페닐이고, R^f 는 H 또는 알킬이다], -알킬렌-C(O)R^g [식 중 R^g 는 알킬, -OR^h 또는 NRⁱR^j 이고, R^h 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, Rⁱ 및 R^j 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다], 및 n 이 0 인 경우에는 R^k 가 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우에는 R^k 가 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노인 -S(O)_nR^k [식 중 n 은 0 내지 2 의 정수이다] 중에서 독립적으로 선택된다. 헤테로시클릴 치환기의 특히 바람직한 군에는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 아르알킬, 및 -S(O)_nR^k 가 포함된다. 특히, "헤테로시클릴" 이라는 용어에는 테트라히드로푸라닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄술포닐피페리딘-4-일, 및 이의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴알킬" 은 화학식 -R-R' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.

"헤테로시클릴옥시" 는 화학식 -OR 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.

"헤테로시클릴알콕시" 는 화학식 -OR-R' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.

"히드록시알킬" 은 헤테로알킬의 부분집합을 가리키고, 특히 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 가리키는데, 단 동일한 탄소 원자는 1 개를 초과하는 히드록시기를 수반하지 않는다. 대표적인 예에는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"히드록시알콕시" 는 화학식 -OR 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.

"히드록시알킬아미노" 는 화학식 -NR-R' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.

"히드록시알킬아미노알킬" 은 화학식 -R-NR'-R" 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R" 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.

"히드록시시클로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 부분의 부분집합을 가리키고, 특히 시클로알킬 부분 내 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 부분을 가리킨다. 대표적인 예에는 2-, 3-, 또는 4-히드록시시클로헥실 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"피리딜알킬옥시" 는 화학식 -OR-R' 의 부분을 의미하는데, 식 중 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 피리딜이다.

"이탈기" 는 합성 유기 화학에 있어서 이것과 통상적으로 관련된 의미를 가지는데, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하고, 할로 (예컨대 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들면, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들면, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.

"임의 치환 페닐" 은 독립적으로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐 고리를 의미한다.

"약학적 허용성 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이거나 그렇지 않으면 바람직하지 못한 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용성인 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약학적 허용성 부형제" 에는 이러한 부형제가 하나 이상 포함된다.

화합물의 "약학적 허용성 염" 은 약학적 허용성이고, 모(母) 화합물의 목적한 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다. 이러한 염에는 하기와 같은 것이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로-벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온에 의해 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합되는 경우에 형성된 염.

"프로-드러그" 및 "프로드러그" 라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되고, 이러한 프로드러그를 포유류 대상체에 투여 시, 생체 내에서 화학식 I 에 따른 활성 모(母) 약물을 방출하는 임의의 화합물을 가리킨다. 화학식 I 의 화합물의 프로드러그는, 변형물(들)이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 화학식 I 의 화합물에 존재하는 하나 이상의 관능기(들)를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그에는 화학식 I 의 화합물 내 히드록시, 아미노, 술피드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가, 생체 내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술피드릴기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I 의 화합물이 포함된다. 프로드러그의 예에는 화학식 I 의 화합물 내 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들면, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트, 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트 (예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르기 (예를 들면, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들면, N-아세틸) N-만니히 (Mannich) 염기, 시프 (Schiff) 염기 및 에나미논, 케톤 및 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등 (문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 참조) 이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"보호기" 는 분자 차폐에서 반응성 기에 부착 시, 그 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 집단을 가리킨다. 보호기의 예는 문헌 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry , (Wiley, 2^nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)] 에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 히드록시 보호기에는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것, 예컨대 벤질, 및 트리틸 에테르, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.

질환의 "치료함" 또는 "치료" 에는 하기와 같은 것이 포함된다: (1) 질환의 예방, 즉, 질환에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증후를 겪거나 나타내지는 않은 포유류에서 질환의 임상적 증후가 발생하지 않도록 함; (2) 질환의 저해, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증후의 발생을 저지하거나 감소시킴; 또는 (3) 질환의 경감, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증후가 퇴행되도록 함.

"치료적 유효량" 은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여 시, 이러한 질환의 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 질환 및 이의 심각성, 및 치료할 포유류의 연령, 체중 등에 따라 변동될 것이다.

본원에 사용된 바와 같은, "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 이라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되고, 한 변수를 가리키는 경우, 그 변수의 광대한 정의, 뿐만 아니라 존재한다면, 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의도 참조로 인용한다.

"조절자" 는 표적물과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에 정의된 바와 같은 작동제, 길항제 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"임의적" 또는 "임의적으로" 는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있음을 의미하고, 그 기재내용에 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함됨을 의미한다.

"질환 상태" 는 임의의 질환, 증상, 증후, 또는 징후를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 용매가 이와 관련하여 기재된 반응 조건 하에 불활성임을 의미하는데, 이에는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.

"용매화물" 은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유한 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포집함으로써, 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우에 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H₂O 로서 그 분자 상태를 유지하도록 하는 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합 (이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다) 에 의해 형성된다.

"대상체" 는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지와 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 설치류, 예컨대 래트, 마우스, 및 모르모트를 포함하는 실험용 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아닌 포유류 강의 임의 일원을 의미한다. 비-포유류의 예에는 새 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "대상체" 라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지시하지는 않는다.

"상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 이라는 용어는, 한 변수를 가리키는 경우, 그 변수의 광대한 정의, 뿐만 아니라 존재한다면, 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의도 참조로 인용한다.

"처리함", "접촉시킴" 및 "반응시킴" 이라는 용어는, 화학적 반응을 가리키는 경우, 지시되고/거나 목적한 생성물을 제조하기 위해서 적합한 조건 하에 둘 이상의 반응물을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/거나 목적한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 직접적으로 발생할 필요는 없는데, 즉, 궁극적으로는 지시되고/거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물 내에 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 인지하여야 한다.

일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 에 기초하고 있다. 본원에 기재된 바와 같은 대상 화합물의 고리계에서, 숫자는 이하의 화학식으로 나타낸 바와 같이 매긴다.

본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS^® 버전 2.2 를 사용하여 제작하였다. 본원에서 구조 내 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타낸 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 지시한다.

화학식 I 의 다수 구현예에서, k 는 0 이다. 화학식 I 의 특정 구현예에서, R³ 는 수소이다.

본 발명의 다수 구현예에서, 대상 화합물은 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중 X, Y, Z, A, R¹ 및 R² 는 본원에 정의된 바와 같다].

화학식 I 또는 화학식 II 의 특정 구현예에서, A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH₂(OR⁶) 또는 NR⁷, 또는 CH₂NR⁷ 일 수 있다. 바람직하게는 A 는 O 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이고, Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 다른 구현예에서, X 및 Z 는 질소이고, Y 는 CR⁴ 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 또 다른 구현예에서, X 는 질소이고, Y 및 Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 또 다른 구현예에서, Y 는 질소이고, X 및 Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 특정 구현예에서, Y 및 Z 는 질소이고, X 는 CR⁴ 이다.

화학식 I 또는 화학식 II 의 이러한 다수 구현예에서, R⁴ 는 바람직하게는 수소이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III 의 화합물이다:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 본원에 정의된 바와 같다].

다른 구현예에서, 대상 화합물은 하기 화학식 IV 의 화합물일 수 있다:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 본원에 정의된 바와 같다].

또 다른 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 V 의 화합물일 수 있다:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 본원에 정의된 바와 같다].

또 다른 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 VI 의 화합물일 수 있다:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 본원에 정의된 바와 같다].

추가 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 VII 의 화합물일 수 있다:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 본원에 정의된 바와 같다].

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH₂(OR⁶) 또는 NR⁷, 또는 CH₂NR⁷ 일 수 있다. 바람직하게는 A 는 O 이다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R¹ 은 바람직하게는 임의 치환 페닐이다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R¹ 은 2-할로페닐 또는 2,4-디할로페닐일 수 있다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R¹ 은 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일일 수 있다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R² 는 임의 치환 페닐, 임의 치환 티에닐, 또는 임의 치환 피리딜일 수 있다. 바람직하게는 R² 는 임의 치환 페닐이다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R² 는 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 알킬술파닐, 알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 티에닐, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬아미노알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜알킬옥시로 임의 치환된 페닐일 수 있다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R² 는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리딜, 모르폴리노, 벤질옥시, 4-메틸피페리디닐, 2-메톡시에틸-메틸아미노, 이소프로폭시, 피리딘-2-일에톡시, 아미노, 메틸술파닐, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)-에톡시, 2-(디메틸아미노)-에톡시, 3,4-디히드록시부틸옥시, 모르폴린-4-일메틸, (2-히드록시프로필)-아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시, 피페리딘-4-일옥시, 또는 피란-4-일-옥시로 임의 치환된 페닐일 수 있다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R² 는 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오르메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 3-(모르폴린-4-일)-페닐, 4-히드록시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐, 4-(모르폴린-4-일)-페닐, 3-(2-메톡시에틸-메틸아미노)-페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐, 4-아미노페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-벤질옥시페닐, 2-메틸술파닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 4-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-메틸-페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 3-메틸피리딘-2-일, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-(2-히드록시에톡시)-2-메틸페닐, 2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 2-클로로-4-(2-히드록시에톡시)-페닐, 2-클로로-4-(2-[모르폴린-4-일]-에톡시)-페닐, 2-클로로-4-(2-디메틸아미노)-에톡시-페닐, 2-클로로-4-2,3-디히드록시프로폭시페닐, 2-클로로-4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐, 2-클로로-4-(2-히드록시프로필)아미노메틸-페닐, 2-클로로-5-2,3-디히드록시프로폭시페닐, 2-클로로-5-히드록시페닐, 2-클로로-5-(2-히드록시에틸옥시)-페닐, 2-클로로-4-히드록시메틸페닐, 2-에톡시페닐, 2-에톡시피리딘-3-일-페닐, 2-클로로-5-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐, 2-클로로-5-피페리딘-4-일옥시-페닐, 2-클로로-5-피란-4-일옥시-페닐, 또는 2-메틸피리딘-3-일-페닐일 수 있다.

화학식 I 내지 VII 의 임의 구현예에서, R⁴ 는 바람직하게는 수소이다.

본 발명의 다수 구현예에서, 대상 화합물은 하기 화학식 VIII 로 나타낼 수 있다:

[식 중:

p 및 q 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이고;

R¹¹ 은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 시아노이고;

R¹² 는 각각 독립적으로 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 알킬술파닐, 알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬아미노알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜알킬옥시이고;

X, Y, Z, A, R¹, R² 및 R⁵ 는 본원에 정의된 바와 같다].

화학식 VIII 의 특정 구현예에서, A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH₂(OR⁶) 또는 NR⁷, 또는 CH₂NR⁷ 일 수 있다. 바람직하게는 A 는 O 이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX 의 화합물일 수 있다:

[식 중 X, Y, Z, p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 특정 구현예에서, X 및 Y 는 질소이고, Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 다른 구현예에서, X 및 Z 는 질소이고, Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 또 다른 구현예에서, X 는 질소이고, Y 및 Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 또 다른 구현예에서, Y 는 질소이고, X 및 Z 는 CR⁴ 이다.

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 특정 구현예에서, Y 및 Z 는 질소이고, X 는 CR⁴ 이다.

화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 이러한 다수 구현예에서, R⁴ 는 바람직하게는 수소이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X 의 화합물일 수 있다:

[식 중 p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI 의 화합물일 수 있다:

[식 중 p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XII 의 화합물일 수 있다:

[식 중 p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIII 의 화합물일 수 있다:

[식 중 p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIV 의 화합물일 수 있다:

[식 중 p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에 정의된 바와 같다].

화학식 VIII 내지 XIV 의 임의 구현예에서, p 는 바람직하게는 1 또는 2 이고, 및 R¹¹ 은 바람직하게는 할로이다.

화학식 VIII 내지 XIV 의 임의 구현예에서, q 는 1 또는 2 일 수 있고, R¹² 는 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알콕시, 알킬술파닐, 알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 히드록시알킬아미노알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜알킬옥시일 수 있다.

화학식 VIII 내지 XIV 의 임의 구현예에서, q 는 1 또는 2 일 수 있고, R¹² 는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리딜, 모르폴리노, 벤질옥시, 4-메틸피페리디닐, 2-메톡시에틸-메틸아미노, 이소프로폭시, 피리딘-2-일에톡시, 아미노, 메틸술파닐, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)-에톡시, 2-(디메틸아미노)-에톡시, 3,4-디히드록시부틸옥시, 모르폴린-4-일메틸, (2-히드록시프로필)-아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시, 피페리딘-4-일옥시, 또는 피란-4-일-옥시일 수 있다.

R² 또는 R⁴ 가 헤테로시클릴인 구현예에서, 이러한 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐일 수 있고, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 임의의 것이 알킬이거나 알킬 부분을 함유한 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C₁-C₆알킬, 더 바람직하게는 C₁-C₄알킬이다.

본 발명의 화합물은 비용해된 형태, 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용해된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용해된 형태는 비용해된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 앞서 기재된 화합물 외에, 본 발명의 화합물에는 모든 호변이성 형태가 포함된다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 프로드러그 형태, 및 순수 키랄 형태 또는 라세미 혼합물이나 다른 혼합물 형태인 모든 입체이성체와 함께, 화합물의 모든 약학적 허용성 염도 포함한다.

화학식 I 의 화합물은 추가로 약학적 허용성 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 범위에 속한다.

화학식 I 의 화합물의 약학적 허용성 산 부가 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 염이 포함된다. 즉, 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한 예상되는 것은 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트이다 (예를 들면, 문헌 [Berge et al., J. of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 참조).

염기성 화합물의 산 부가 염은, 통상의 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적한 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유기 염기 형태는, 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서, 그들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적에서 그들 각각의 유리 염기와 동등하다.

본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 1 에 나타나 있다.

#	명칭 (Autonom™)	MP 또는 M+H	실시예
104	6-(2-클로로-페녹시)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	358
2	3-(2-클로로-페닐)-6-페녹시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	324
3	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	173.4-176.4 ℃
4	3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	186.1-188.5 ℃
5	3-(2-클로로-페닐)-6-p-톨릴옥시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	177.1-177.8 ℃
6	3-(2-클로로-페닐)-6-(3,4-디클로로-페녹시)-1H피라졸로[3,4-d]피리미딘	>300 ℃
7	3-(2-클로로-페닐)-6-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	360
8	6-(2-플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	325
9	3-(4-플루오로-페닐)-6-(4-메톡시-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	337
10	3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	200.4-205.9 ℃
11	3-(2-클로로-페닐)-6-(4-메톡시-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	145.7-153.4 ℃
12	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	343
13	3-(2-클로로-페닐)-6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	55.3-56.1 ℃
14	3-(2-클로로-페닐)-6-시클로헥실옥시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	161.4-162.4 ℃
15	3-(2-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	317
16	6-(2-클로로-페녹시)-3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	209.1-209.5 ℃
17	6-(2-클로로-페녹시)-3-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	215.0-216.5 ℃
18	6-(2-클로로-페녹시)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	202.3-203.0 ℃
19	6-(2-클로로-페녹시)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	325
20	3-(2-클로로-페닐)-6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	204.8-210.3 ℃
21	6-(2-클로로-페녹시)-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	197.1-217.5 ℃
22	6-(2-클로로-페녹시)-3-티오펜-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	221.3-223.1 ℃
23	6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	368
24	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	177.7-183.2 ℃

25	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	360
26	3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	185.6-186.6 ℃
27	3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	358
28	3-(2-클로로-페닐)-6-페닐술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	68.1-76.8 ℃
29	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2-플루오로-페닐)-아민	230.2-232.4 ℃
30	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	237.8-238.9 ℃
31	4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페놀	341
32	6-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	178.3-182.9 ℃
33	3-(4-벤질옥시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	431
34	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐-아민	323
35	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘	359
36	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸-1,4-디히드로-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-온	389
37	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	423
38	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-(2-플루오로-벤질)-아민	355
39	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민	358
40	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	410
41	6-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	372
42	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	408
43	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤젠술피닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	392
44	3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	340
45	{3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민	412
46	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	383
47	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	446
48	4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민	341
49	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	213.3-214.5 ℃

50	3-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	404
51	6-(2-클로로-페녹시)-3-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	192.7-193.4 ℃
52	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	142.9-146.4 ℃
53	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	201.1-207.3 ℃
54	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민	285.0-285.7 ℃
55	3-(2-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	167.7-168.7 ℃
56	3-(3-벤질옥시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	197.0-197.8 ℃
57	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	359
58	[3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-(2,4-디플루오로-페닐)-아민	358
59	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메틸술파닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	371
60	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	339
61	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	369
62	3-{4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올	429
63	3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	390
64	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	340
65	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	343
66	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	373
67	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	357
68	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2,4-디메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	353
69	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	428
70	3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	422
71	3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	374
72	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메틸술파닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	371
73	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	373
74	4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페놀	355

75	3-{4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올	428
76	2-{4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-메틸-페녹시}-에탄올	399
77	3-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올	450
78	3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페놀	376
79	2-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-에탄올	420
80	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-스티릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	351
81	3-[2-클로로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	489
82	(2-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민	447
83	4-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-부탄-1,2-디올	464
84	3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	459
85	2-{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-벤질아미노}-프로판-1-올	447
86	3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올	450
87	4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페놀	376
88	2-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-에탄올	420
89	{3-클로로-4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐}-메탄올	390
90	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	368
91	3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	373
92	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘	369
93	3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올	450
94	3-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올	450
95	(2-{4-클로로-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-에틸)-디메틸-아민	447
96	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	356
97	5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진	394
98	3-[2-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	459
99	3-[2-클로로-5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	460

100	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘	354
101	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	340
102	(2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6-일]-아민	354
103	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	375
104	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진	355
105	6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘	305

본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 실례적 합성 반응식에 묘사된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.

이들 화합물을 제조하는 데 사용된 시작 재료 및 반응물은 일반적으로 상업적 공급업자, 예컨대 Aldrich Chemical Co. 로부터 입수하거나, 참고문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 에 설명된 절차를 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 실례에 불과한 것으로서, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있으며, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조한 당업자에게 제안될 것이다.

합성 반응식의 시작 재료 및 중간체는, 원한다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제시킬 수 있다. 이러한 재료는 물리적 상수 및 분광 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특징화할 수 있다.

반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하에, 대기압 및 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃ 범위, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온 (RT) (또는 주위 온도), 예를 들면 약 20 ℃ 의 반응 온도에서 수행된다.

화학식 I 의 화합물 중 일부를 제조하는 특정한 방법 중 하나가 하기 반응식 I 에 나타나 있다.

반응식 I 에서는, 클로로티오피리미딘 a 를 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 당업자에게 익히 공지된 기타 적절한 염기를 사용하여 탈양성자화시킨다. 탈양성자화된 피리미딘 a 를 벤즈알데히드 b 또는 이의 유도체와 반응시켜, 알코올 c 를 생성한다. 이 알코올 c 를, 예를 들면, 산화 망간에 의해서 산화시켜, 피리미딘 페닐 케톤 d 를 생성한다. 케톤 d 를 히드라진과 반응시켜, 피라졸로피리미딘 e 의 형태인 고리 폐쇄 생성물을 제공한다. 피라졸로피리미딘 e 상의 티오기를, 예를 들면, 옥산, 메타-클로로퍼벤조산, 또는 당업자에게 공지된 기타 산화제로 산화시켜, 술포닐 피라졸로피리미딘 유도체 f 를 생성한다. 그 다음, 피라졸로피리미딘 유도체 f 상의 술포닐기를 친핵성 아릴기 g, 예컨대 임의 치환 페녹시드 또는 임의 치환 티오페녹시드로 치환하여, 화학식 I 의 다양한 화합물을 제조한다.

화학식 I 의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 하기 반응식 II 에 나타나 있다. 이 방법에서, 시작 재료는 아세토페논 i, 예를 들면, 클로로아세토페논 또는 이의 유도체이다. 반응식 II 에서는, 아세토페논 i 를 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 당업자에게 공지된 기타 적절한 염기를 사용하여 탈양성자화시킨다. 탈양성자화된 아세토페논 i 를 디알킬 카르보네이트, 예를 들면, 디메틸 카르보네이트와 반응시켜, β-케토에스테르 화합물 j 와 같은 축합 생성물을 제공한다. 그 다음, β-케토에스테르 화합물 j 를 무수물, 예를 들면, 아세트산 무수물의 존재 하에 오르토에스테르, 예를 들면, 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜, 아크릴레이트 유도체 k 를 수득한다. 피리미딘 고리를 형성하기 위해, 아크릴레이트 유도체 k 를 염기, 예컨대 알콕시드 존재 하에 티오우레아와 반응시킨 후, 메틸 아이오다이드로 알킬화하여, 티오피리미딘 l 을 형성한다. 그 다음, 티오피리미딘 l 을 옥시염화 인으로 처리하여, (알킬술파닐 히드록시)피리미딘 클로로페닐 케톤 d 를 제공한다. 그 다음, 이 케톤 d 를 상기 반응식 I 에 나타낸 절차를 사용하여 화합물 h 로 전환시킨다.

화학식 I 의 피라졸로피라진 유도체는 반응식 III 에 나타낸 바와 같이 제조할 수도 있다. 피라진 유도체 o, 예컨대 2,6-디클로로피라진 같은 디할로피라진 화합물을 강염기를 사용하여 탈양성자화시킬 수 있다. 피라진의 탈양성자화에 적절한 염기에는 앞서 논의된 피리미딘의 탈양성자화에 적절한 염기가 포함된다. 전형적으로는, 금속 아미드 화합물, 예컨대 리튬 아미드 화합물, 바람직하게는 입체 장애 염기, 예를 들면 LiTMP 를 탈양성자화 반응에 사용한다. 리튬 아미드 염기, 예컨대 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (LiTMP) 또는 LDA 는 해당 아민 화합물을 알킬리튬 화합물과 반응시킴으로써 생성된다. 리튬 아미드 염기를 생성시키기에 적절한 반응 조건은 당업자에게 익히 공지되어 있다.

그 다음, 탈양성자화된 피라진 (나타내지 않음) 을 페닐 고리 부분 상의 목적한 치환기에 따라, 벤즈알데히드 p 또는 이의 유도체와 반응시켜, 피라진 페닐메틸 알코올 q 를 제공할 수 있다. 이 2차 알코올 q 를 피라진 페닐 케톤 화합물 r 로 산화시킨다. 알코올을 카르보닐 부분으로 전환시키기에 적절한 산화제는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예시적 산화제에는 산화 망간 (IV) 및 크롬계 화합물 (예컨대 PCC, PDC, 및 삼산화 크롬) 이 포함된다. 또한, 다른 산화 조건, 예컨대 스원 (Swern) 산화 조건을, 알코올로부터 케톤을 생성시키는 데 사용할 수 있다.

산화 반응 후, 케톤 r 을 적절한 친핵성 화합물, 예컨대 티오페녹시드 또는 페녹시드 화합물 s 와 반응시켜 피라진 고리 부분 상의 클로로기 중 하나를 치환함으로써, 페녹시 피라졸로 케톤 t 를 수득한다. 화합물 u 를 제공하기 위한 피라졸린 고리 부분의 형성은, 상기 반응식 I 에 기재된 것과 유사한 방식으로 케톤 u 를 히드라진과 반응시킴으로써 달성된다.

화학식 I 의 피라졸로피리딘 유도체는 하기에 나타낸 반응식 IV 에 따라 제조할 수도 있다. 이 계획에서는, 피리딘 화합물 v 의 질소 원자를 당업자에게 공지된 적절한 산화제 중 임의의 하나, 예를 들면, 아세트산 중 과산화수소를 사용하여 산화시킴으로써, 피리딘-N-옥시드 w 를 형성한다. 전형적인 질화 조건 하에서 피리딘 옥시드 화합물 w 를 질화시켜, 4-니트로피리딘 옥시드 화합물 x 를 제공한다. 이 니트로피리딘 옥시드 화합물 x 와 아릴 또는 헤테로아릴 친핵체, 예를 들면, 페녹시드 유도체 y (또는 다른 아릴- 또는 헤테로아릴옥시드, 아릴- 또는 헤테로아릴아민, 또는 아릴- 또는 헤테로아릴티오페녹시드) 의 치환 반응으로, 니트로페녹시 피환 피리딘 옥시드 화합물 z 를 제공한다.

수소화를 통한 화합물 z 의 니트로기 환원으로 아미노피리딘 N-옥시드 aa 를 제공하고, 이의 N-옥시드 부분을 삼염화 인으로 환원시켜, 아미노피리딘 화합물 bb 를 수득할 수 있다. 예를 들면, 아세틸기에 의한 아미노기의 보호화로, 보호된 아미노피리딘 cc 를 수득한 다음, 이를 온화한 염기성 조건 하에 아세트산 무수물로 처리하여, 피라졸린 고리계의 형성을 달성함으로써, 피라졸로피리딘 화합물 dd 를 제공할 수 있다. 피라졸린 고리 부분 형성에 적절한 반응물 및 반응 조건은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 반응물 및 반응 조건의 유일한 특정 세트는 반응식 IV 에 제공되어 있다.

피라졸로피리딘 화합물 dd 를, 피라졸린 질소 원자로부터 아세틸기를 제거함으로써 추가로 변형시켜, 탈보호된 피라졸로피리딘 ee 를 수득할 수 있다. 피라졸로피리딘 ee 의 요오드화로 아이오도피라졸로피리딘 ff 를 수득한 다음, 이를 예를 들면, BOC 기로 보호화하여, 보호된 아이오도피라졸로피리딘 gg 를 수득할 수 있다. 그 다음, 아이오도피라졸로피리딘 gg 를 아릴- 또는 헤테로아릴기 hh 와 가교-커플링시켜, 보호된 피라졸로피리딘 ii 를 수득하고, 이를 다시 탈보호화시켜 피라졸로피리딘 화합물 jj 를 수득할 수 있다.

당업자라면, 상기 반응식에 대한 특정 변형이 예상되며, 이는 본 발명의 범위에 속함을 이해할 것이다. 예를 들면, 특정 단계는 특정 반응 조건과 양립할 수 없는 관능기에 대한 보호기의 사용을 수반할 것이다.

화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 보다 특정한 상세는 이하의 실시예 단락에 기재한다.

본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이의 약학적 허용성 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적 허용성 담체, 및 임의적 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함한 약학적 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료할 질환의 심각성, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 징후, 및 관계된 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로는 1 일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1 일 1 내지 30 mg 이다. 이러한 질환을 치료하는 당업자라면, 과도한 실험 없이도 개인적인 지식 및 본 출원의 개시에 의지하여, 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 초내, 피하 및 정맥내) 투여에 적절한 것을 포함하는, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적절한 형태인 약학적 제형으로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 통증의 정도에 따라 조정할 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 사용하는 경구 투여이다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물의 형태 및 단위 투여형으로 될 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이것 없이, 통상의 비율인 통상의 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여형은 사용하고자 하는 1 일 투여량 범위에 적합한 활성 성분의 임의의 적절한 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태; 또는 비경구용 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 의 활성 성분, 또는 더 광대하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 을 함유한 제형이 적절한 대표적 단위 투여형이다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여형은 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적 허용성 염을 활성 성분으로 포함할 수 있다. 약학적 허용성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 목적한 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70% 의 활성 성분을 함유한다. 적절한 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 용융성 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "제제" 라는 용어는 담체와 함께 존재하거나 그렇지 않은 활성 성분이, 이와 회합된 담체로 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 재료의 제형을 포함하고자 하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 마름모꼴 정제도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑, 및 마름모꼴 정제는 경구 투여에 적절한 고체형으로 존재할 수 있다.

경구 투여에 적절한 다른 형태에는 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환시키는 고체형 제제가 포함된다. 에멀션은 용액, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 색소, 향료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에, 점성 재료, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 익히 공지된 현탁제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함하고, 활성 성분 외에, 색소, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의한 것) 를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 부피 주입에서의 단위 투여형으로 제공되거나 보존제가 첨가된 반복-투여 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들면, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트) 가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들면, 무-발열원 멸균수로 구성시키는, 용액으로부터의 동결건조 또는 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 피부에 대한 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피성 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해, 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있고, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강내 국소 투여에 적절한 제형에는 풍미 기재, 일반적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성제를 포함한 마름모꼴 정제; 비활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함한 향정; 및 적절한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함한 구강 세정제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌약으로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 저 용융성 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들면 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기의 담체를 함유한 질 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적당한 것으로 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해서 비강에 직접 적용한다. 제형은 단일 또는 반복 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에는, 적당한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우에는, 예를 들면 계량 자동화 스프레이 펌프에 의해서 이를 달성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하는, 특히 기도에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면, 5 마이크론 이하 정도의 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들면, 미소화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소와 같은 적절한 압축 불활성 기체 또는 기타 적절한 기체와 함께 기밀 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브로 조절할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 적절한 분말 기재 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형, 예를 들면, 분말을 흡입기에 의해서 투여할 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩 등의 카트리지 또는 캡슐로 제공될 수 있다.

원한다면, 제형을 활성 성분의 지속 또는 조절 방출형 투여에 적합한 장용피를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에 제형화될 수 있다. 화합물의 지속적 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자 순응성이 중요한 경우, 이들 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 빈번하게는 피부-접착용 고체 지지체에 부착된다. 당해 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어, Azone (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 조합할 수도 있다. 지속 방출형 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하층 내로 피하 주입된다. 피하 이식체는 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산 중의 화합물을 캡슐화한다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여형은 개별적인 양의 제제를 함유한 패키지인 패키지화 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플 중의 패킷화 정제, 캡슐, 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제 그 자체일 수 있거나, 패키지 형태인 적당한 개수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.

기타 적절한 약학적 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유한 대표적인 약학적 제형은 이하의 실시예에서 기재된다.

본 발명의 화합물은 인간, 또는 기타 포유류에 의한 과도하거나 조절되지 않은 TNF 또는 p38 키나아제 생성에 의해 악화되거나 야기되는, 이러한 포유류에서의 임의의 장애 또는 질환 상태의 치료에 유용하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염, 용매화물 또는 프로드러그를, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, p38-매개성 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 대상체에서의 염증의 치료에 유용하고, 발열의 치료를 위한 해열제로서 사용하기에 유용하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 류머티즘성 관절염, 척추관절증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루프스 및 연소자성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 관절염의 치료에 유용할 것이다. 이러한 화합물은 성인성 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 규폐증, 및 만성 폐 염증 질환을 포함하는 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용할 것이다. 본 화합물은 또한 패혈증, 패혈증성 쇼크, 그람음성 패혈증, 말라리아, 수막염, 감염 또는 악성으로의 속발성 악액질, 후천성 면역결핍증 (AIDS) 으로의 속발성 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 증후군), 폐렴, 및 헤르페스 바이러스를 포함하는 바이러스 및 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 골다공증과 같은 골 재흡수 질환, 내독성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식조직 대 숙주 반응 및 동종이식거부를 포함하는 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상을 포함하는 심혈관 질환, 신장 재관류 손상, 간 질환 및 신장염, 및 감염으로 인한 근육통의 치료에 유용하다.

본 화합물은 또한 알츠하이머병, 인플루엔자, 다발성 경화증, 암, 당뇨, 전신 홍반성 루프스 (SLE), 피부 관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 및 흉터 조직 형성의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 위장 증상, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 안과 질환, 예컨대 망막염, 망막증, 포도막염, 시각 광공포증, 및 눈 조직에 대한 급성 상해의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 종양형성을 포함하는 혈관신생; 전이; 안과학적 증상, 예컨대 각막 이식 거부, 안구 신혈관형성, 상해 또는 감염에 따른 신혈관형성을 포함하는 망막 신혈관형성, 당뇨병성 망막증, 수정체후부 섬유증식증 및 신생혈관 녹내장, 궤양성 질환, 예컨대 위궤양, 병리학적이지만 비-악성인 증상, 예컨대 소아 혈관종을 포함하는 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 골의 무혈관 괴사, 당뇨병성 신증 및 심근증, 및 여성 생식계의 장애, 예컨대 자궁내막증의 치료에 사용할 수 있다. 본 화합물은 추가로 시클로옥시게나아제-2 의 생성을 방지하기 위해 사용할 수 있고, 진통제 성질을 가진다. 그러므로, 화학식 I 의 화합물은 통증의 치료에 유용하다.

화학식 I 의 화합물에 대한 다른 용도에는 HCV, 중증 천식, 건선, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 및 항-TNF 화합물로 치료할 수 있는 기타 질환의 치료가 포함된다.

인간 치료에 유용한 것 외에도, 이들 화합물은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용하다. 더 바람직한 동물에는 말, 개 및 고양이가 포함된다.

본 화합물은 또한, 부분적으로 또는 전체적으로, 기타 통상적인 항염증제 대신, 예컨대 스테로이드, 시클로옥시게나아제-2 저해제, NSAID, DMARD, 면역억제제, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB₄ 길항제 및 LTA₄ 가수분해효소 저해제와 함께 공동-요법에서 사용할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "TNF 매개성 장애" 라는 용어는 TNF 그 자체의 조절에 의해서, 또는 TNF 가 야기하는 IL-1, IL-6 또는 IL-8 과 같지만 이에 제한되는 것은 아닌 또 다른 모노카인의 방출에 의해서 TNF 가 역할을 수행하는 임의의 그리고 모든 장애 및 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1 이 주성분이고, 그 생성 또는 작용이 TNF 에 반응하여 악화 또는 분비되는 질환 상태는, TNF 에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.

본원에 사용된 바와 같은, "p38 매개성 장애" 라는 용어는 p38 그 자체의 조절에 의해서, 또는 p38 이 야기하는 IL-1, IL-6 또는 IL-8 과 같지만 이에 제한되는 것은 아닌 또 다른 인자의 방출에 의해서 p38 이 역할을 수행하는 임의의 그리고 모든 장애 및 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1 이 주성분이고, 그 생성 및 작용이 p38 에 반응하여 악화 또는 분비되는 질환 상태는, p38 에 의해 매개되는 장애로 간주될 것이다.

TNF-β 는 TNF-α (카켁틴으로도 알려짐) 와 밀접한 구조적 상동성을 가지기 때문에, 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고, 동일한 세포 수용체에 결합하므로, TNF-α 와 TNF-β 의 합성은 둘 다 본 발명의 화합물에 의해서 저해되며, 이로써 구체적으로 달리 설명되지 않는 한 본원에서는 집합적으로 "TNF" 라고 지칭된다.

하기 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 주어진 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌, 단지 그것의 실례 및 대표인 것으로 간주되어야 한다.

달리 제시되지 않는 한, 용융점 (즉, MP) 을 포함하는 모든 온도는 섭씨 (℃) 이다.

실시예 1: 반응식 I 의 절차에 따른 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-1H- 피라졸로 -[3,4-d]피리미딘의 합성

단계 1. (4- 클로로 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-(2- 클로로페닐 )-메탄올의 제조.

아르곤 하 -78 ℃ 에서 건조 THF (300 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (Aldrich) (20 g, 124.51 mmol) 의 용액에, 캐뉼러를 통해 THF 중 2.0 M 리튬 디이소프로필 아미드, 즉, LDA (109 mL, 1.75 당량) 를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 15 분 동안 교반한 다음, 주사기를 통해 2-클로로벤즈알데히드 (Aldrich) (29.5 mL, 2.1 당량) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물이 RT 로 가온되도록 하고, 층을 나누어 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 헥산 중 5% - 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물 (10.8 g, (M+H)⁺ = 301) 을 오렌지-황색 반고체로서 수득하였다.

단계 2. (4- 클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -5-일)-(2- 클로로페닐 )- 메타논의 제조.

톨루엔 (150 mL) 중 (2-클로로페닐)-(4-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)메탄올 (10.8 g, 35.75 mmol) 의 용액에 산화 망간 (IV) (Aldrich) (31.2 g, 10 당량) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 총 2.5 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 그 다음, 반응을 셀라이트의 3.5 cm 패드를 통해 고온 여과시켰다. 셀라이트 패드를 고온 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과액을 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 헥산 중 2% - 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 점성 반고체 (5.3 g, (M+H)⁺ = 299) 로서 수득하였다.

단계 3. 3-(2- 클로로페닐 )-6- 메틸술파닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조

에탄올 (25 mL) 중 (2-클로로페닐)-(4-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)-메타논 (5.3 g, 17.72 mmol) 의 용액에 무수 히드라진 (1.12 ml, 2 당량) 을 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 반응을 20 분 동안 교반한 후, 이를 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 제거하였다. 고체를 냉 에탄올로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 조 오일을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트 (80 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (5 mL), 및 물 (80 mL) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 나누고, 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 황색 분말 (2.81 g, (M+H)⁺ = 277) 로서 수득하였다.

단계 4. 3-(2- 클로로 - 페닐 )-6- 메탄술포닐 -1H- 피라졸로[3,4d]피리미딘의 제조

THF (46 mL) 및 메탄올 (28 mL) 중 3-(2-클로로페닐)-6-메틸술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2.8 g, 10.37 mmol) 의 냉각 (얼음 배쓰) 용액에, 수 (38 mL) 중 옥손 (Aldrich) (10.9 g) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 40 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 반응을 TLC 분석을 사용하여 모니터링하였다. 혼합물의 부피를 회전식 증발기를 통해 약 80% 로 감소시킨 후, 에틸 아세테이트 (80 mL), 물 (40 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 (15 mL) 을 첨가하고, 층을 나누어 분리하였다. 유기 층을 염수 (50 mL) 로 추가 세척하고, 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 역 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 적갈색 분말 (2.90 g, (M-H)^- = 307) 로서 수득하였다.

단계 5. 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘의 제조

0 ℃ 에서 마이크로파 반응 용기 중 2,4-디플루오로페놀 (Aldrich) (379 mg, 3 당량) 의 순 샘플에, THF (2.9 mL, 3.05 당량) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 용액을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, RT 로 가온시켰다. 고체 3-(2-클로로페닐)-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (300 mg, 0.971 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에 넣고, 120 ℃ 에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL), 포화 수성 염화 암모늄 (10 mL) 및 물 (40 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 나누고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 조 화합물을 제공하였다. 디클로로메탄 중 1.8% 메탄올로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말 (553 mg, (M+H)⁺ = 359, M.P. = 173.4 - 176.4 ℃) 로서 수득하였다.

실시예 1 의 절차로 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 2: 반응식 I 에 따른 [3-(2- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-일]-(2- 플루오로페닐 ) 아민의 합성

3-(2-클로로페닐)-6-메틸술포닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (280 mg, 0.91 mmol, 실시예 1 의 단계 4 로부터의 것) 및 2-플루오로아닐린 (Aldrich) (1.0 g, 10 당량) 의 혼합물을 아르곤 대기 하 오일 배쓰 내 140 ℃ 에서 가열하였다. 2 시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 고온 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 분말 (35 mg, (M+H)⁺ = 340, M.P. = 230.2 - 232.4 ℃) 로서 수득하였다. 본 실시예로 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 3: 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페닐술파닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성

2,4-디플루오로티오페놀 (Aldrich) (116 ㎕, 0.972 mmol) 의 0 ℃ 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (Aldrich) (테트라히드로푸란 중 1.O M 용액, 988 ㎕, 0.988 mmol) 를 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 5 mL 테트라히드로푸란으로 희석하고, 5 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 현탁액을 추가 15 분 동안 RT 에서 교반한 다음, 3-(2-클로로페닐)-6-메탄술포닐-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘 (1OO mg, 0.324 mmol) 을 분말로서 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 황색 고체 잔류물을 20 mL 의 에틸 아세테이트 및 20 mL 의 포화 수성 염화 암모늄으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 분취용 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물 (64 mg, (M+H)⁺ = 375, M.P. = 177.6 - 183.2 ℃) 을 수득하였다.

실시예 4: 반응식 II 의 절차에 따른 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로 -페녹시)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성

단계 1. 3-(2- 클로로페닐 )-3-옥소-프로피온산, 메틸 에스테르의 제조.

벤젠 (275 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (50 mL) 중 수소화 나트륨 (30.8 g, 770 mmol, 오일 중 60%) 의 현탁액에, 첨가 깔때기를 통해 디메틸 카르보네이트 (28 mL) 중 2-클로로-아세토페논 (Aldrich) (40 mL, 308 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 서서히 조심스럽게 60 ℃ 로 가열하였다 [주의: 반응은 발열성이므로, 반응을 조절하기 위해 얼음 배쓰 냉각이 필요할 수 있다]. 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 111 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 과량의 수소화 나트륨을 소멸시켰다. 재료를 얼음 (300 mL) 중 수성 염산 (10%, 308 mL) 의 냉 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 에테르 (250 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 물 (350 mL) 로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (250 mL) 로 추출하였다. 에테르 층을 조합하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 여과 및 농축시켜, 조 오일을 수득하였다. 진공 하 증류를 통해 정제함으로써, 생성물을 담색 투명 오일 (53.6 g; B.P. = 120 - 121 ℃, (M+H)⁺ = 213) 로서 제공하였다.

단계 2. 2-(2- 클로로벤조일 )-3- 에톡시아크릴산 , 에틸 에스테르의 제조.

3-(2-클로로페닐)-3-옥소-프로피온산, 메틸 에스테르 (20 g, 94 mmol) 를 함유한 플라스크에, 트리에틸오르토포르메이트 (37.5 mL, 225.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (63 mL, 667 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 총 2 시간 동안 교반하면서 130 ℃ 로 가열한 다음, 하룻밤 동안 RT 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조 오일을 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3. (2- 클로로 - 페닐 )-(4-히드록시-2- 메틸술파닐피리미딘 -5-일)- 메타논의 제조.

무수 에탄올 (80 mL) 중 2-(2-클로로벤조일)-3-에톡시아크릴산, 에틸 에스테르 (23.9 g, 23.9 mmol) 의 용액에, 티오우레아 (7.14 g, 23.9 mmol) 에 이어, 메탄올 (20.4 mL, 89.3 mmol) 중 25% 나트륨 메톡시드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시킨 다음, RT 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석한 다음, 아이오도메탄 (11.99 mL, 21.5 mmol) 으로 처리하였다. 재료를 40 ℃ 로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 재료가 10 분에 걸쳐 RT 로 냉각되도록 하였다. 추가 50 mL 의 물을 첨가하고, 생성된 용액으로부터 생성물을 서서히 결정화시켰다. 생성물을 여과로 수집하였다 (18.72 g, (M+H)⁺ = 281).

단계 4. (4- 클로로 -2- 메틸술파닐피리미딘 -5-일)-(2- 클로로페닐 )- 메타논의 제조.

(2-클로로페닐)-(4-히드록시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)메타논 (18.72 g, 66 mmol) 및 피콜린 (3.95 mL, 39.6 mmol) 의 냉각된 (얼음 배쓰) 혼합물에, 첨가 깔때기를 통해 포스포릴 클로라이드 (37.3 mL, 396 mmol) 를 적가하였다. 생성 된 혼합물을 얼음 배쓰로부터 제거하여, 80 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음 (250 mL) 에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 나누어 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 (150 mL) 에 이은 염수 (150 mL) 의 두 연속 용액으로 추가 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL) 로 역 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 생성물을 황색 고체 (17.36 g, (M+H)⁺ = 299) 로서 수득하였다.

단계 5. 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘의 제조.

상기 실시예 1 의 단계 3, 4 및 5 에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, (4-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-일)-(2-클로로페닐)메타논을 목적한 피라졸로-피리미딘 표적물로 전환시켰다.

실시예 5: 반응식 III 의 절차에 따른 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진의 합성

단계 1. (2- 클로로페닐 )-(3,5- 디클로로피라진 -2-일)-메탄올의 제조.

아르곤 하에서 건조 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, Aldrich, 26.5 mmol) 의 -20 ℃ 용액에, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (Aldrich, 11.5 mL, 66.5 mmol, 1.22 당량) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 로 0.5 시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 그 다음, 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 주사기를 통해 테트라히드로푸란 중 2,6-디클로로피라진 (Aldrich, 8.24 g, 55.3 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 주사기를 통해 2-클로로벤즈알데히드 (Aldrich, 9.3 mL, 83 mmol, 1.5 당량) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고, 염산 (18 mL, 220 mmol, 4 당량)/에탄올 (75 mL)/테트라히드로푸란 (90 mL) 혼합물로 켄칭시킨 다음, RT 로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 조 오일을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄/헥산 (1:1) 을 사용한 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (12.8 g, 44 mmol, 80% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+1 = 290.

단계 2. (2- 클로로페닐 )-(3,5- 디클로로피라진 -2-일) 메타논의 제조.

(2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (7.1 g, 24.5 mmol) 의 디클로로메탄 용액에 고체 산화 망간 (IV) (25 g, 245 mmol) 을 일부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜, (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)-메타논 (6.02 g, 21 mmol, 85% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+1 = 288.

단계 3. [3- 클로로 -5-(2,4- 디플루오로페녹실 )피라진-2-일]-(2- 클로로페닐 )-메타논의 제조.

질소 하에서 (2-클로로페닐)-(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 (2.1 g, 7.3 mmol, 1.0 당량) 의 디메틸포름아미드, 즉, DMF (25 mL) 용액에 2,4-디플루오로페놀 (0.7 mL, 7.3 mmol, 1.0 당량) 및 탄산 칼륨 (1.21 g, 8.76 mmol, 1.2 당량) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 RT 에서 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 조 오일을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄/헥산 (1:1) 을 사용한 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)메타논 (2.46 g, 6.45 mmol, 88% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+1 = 382.

단계 4. 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진의 제조.

에탄올 중 [3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹실)피라진-2-일]-(2-클로로페닐)-메타논 (0.73 g, 1.9 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 히드라진 히드레이트 (0.19 mL, 3.8 mmol, 2.0 당량) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과시켜, 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (0.285 g, 0.8 mmol, 42% 수율) 을 고체로서 수득하였다. MP = 240.5 - 241.5 ℃. 질량 분석값 M+1 = 359. 본 실시예로 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 6: 반응식 IV 의 절차에 따른 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성

단계 1. 2- 클로로 -5- 메틸피리딘 -1- 옥시드의 제조.

155 mL 의 빙초산 중 2-클로로-5-메틸피리딘 (10 mL) 의 용액에 19 mL 의 30% 수성 과산화수소를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 의 물로 희석한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 탄산 나트륨에 의해 강 알칼리성으로 만들고, 200 mL 의 클로로포름과 함께 흔들었다. 고체를 여과를 통해 제거하고, 여과액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 10.8 g 의 2-클로로-5-메틸-피리딘-N-옥시드 (82%) 를 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 144.

단계 2. 2- 클로로 -5- 메틸 -4- 니트로피리딘 -1- 옥시드의 제조.

165 mL 의 질산 및 209 mL 의 황산의 혼합물에 56.4 g 의 2-클로로-5-메틸피리딘-1-옥시드를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, RT 로 냉각시키고, 얼음에 첨가하였다. 탄산 나트륨을 첨가하여 pH 를 약 pH 2 내지 pH 3 으로 조정하였다. 생성된 황색 고체를 여과로 분리하고, 얼음물로 세척하였다. 조합된 여과액을 고온 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 59.1 g 의 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드 (80%) 를 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 189.

단계 3. 2-(2,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸 -4- 니트로피리딘 -1- 옥시드의 제조.

50 mL 의 THF 중 수소화 나트륨 (0.47 g, 오일 중 60%) 의 현탁액에 10 mL 의 THF 중 1 mL 의 2,4-디플루오로페놀의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드 (2.0 g) 를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 환류에서 및 하룻밤 동안 RT 에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 담황색 고체를 메틸렌 클로라이드로의 추출에 의해 단리시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1) 를 통해 정제함으로써, 1.65 g 의 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드 (55% 수율) 를 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 283.

단계 4. 2-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-4- 일아민의 제조.

250 mL 의 무수 에탄올 중 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드 (12.0 g) 의 용액에 2.0 g 의 탄소 상 10% Pd 촉매를 첨가하였다. 파르 (Parr) 수소화기 상에서 40 psi 로 30 분 동안 수소화를 수행하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 건조 및 농축시켜, 10.1 g 의 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1-옥시-피리딘-4-일아민 (94% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 254.

단계 5. 2-(2,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -4- 일아민의 제조.

75 mL 의 무수 클로로포름 중 2-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-1-옥시-피리딘-4-일아민 (4.0 g) 의 용액에, 20 mL 의 클로로포름 중 삼염화 인 (4.1 mL) 의 용액을 0 내지 5 ℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 3 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 물에 붓고, 염기성 화하고 (NaOH), 추출하고 (CHCl₃), Na₂SO₄ 로 건조시켜, 3.5 g 의 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4-일아민 (94% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 238.

단계 6. N-[2-(2,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -4-일] 아세트아미드의 제조.

80 mL 의 메틸렌 클로라이드 중 2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4-일아민 (3.6 g) 의 용액에 4.7 g 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 증기 배쓰에서 가열한 다음, 200 mL 의 5% 수성 탄산 나트륨에 부었다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조 및 농축시켜, 4.2 g 의 N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸-피리딘-4-일]아세트아미드 (99% 수율) 를 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 279.

단계 7. 1-[6-(2,4- 디플루오로페녹시 ) 피라졸로 [4,3-c]피리딘-1-일] 에타논의 제조.

40 mL 의 벤젠 중 N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-4-일]아세트아미드 (2.3 g), 아세트산 무수물 (2.6 g), 아세트산 (2.7 mL) 및 칼륨 아세테이트 (1.7 g) 의 혼합물을 환류에 이르게 하였다. 10 mL 의 벤젠 중 이소아밀 니트라이트 (1.5 mL) 의 용액을 2 시간의 기간에 걸쳐 환류 용액에 첨가하고, 추가 18 시간 동안 환류를 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 mL 의 5% 탄산 나트륨 수용액과 함께 3 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% 에틸 아세테이트/헥산) 를 통해 정제함으로써, 0.27 g 의 1-[6-(2,4-디플루오로페녹시)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]에타논 (11% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 290.

단계 8. 6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

15 mL 의 20% 수성 염산 중 1-[6-(2,4-디플루오로페녹시)피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]에타논 (0.26 g) 의 혼합물을 3 시간 동안 스팀 배쓰에서 가열하고, 냉각시키고, NaHCO₃ 로 중화시키고, CH₂Cl₂ 로 추출하여, 0.21 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (95% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 248.

단계 9. 6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

DMF 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.10 g) 의 RT 용액에 0.11 g 의 요오드 및 0.049 g 의 수산화 칼륨을 첨가하였다. 5 시간 후, 추가 10% 의 요오드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 중아황산 나트륨 (50 mL) 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 농축시켜, 0.11 g 의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (71% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 374.

단계 10. N-t- Boc 유도체의 형성.

THF 중 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.10 g) 의 용액에 0.15 g 의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 1.6 mg 의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 질소 대기 하에서 환류시키고, 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/9) 으로 용리시켜 0.11 g 의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 N-BOC 유도체 (86% 수 율) 를 제공하였다. 질량 분석값 M+H = 474.

단계 11. 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르의 제조.

5 mL 의 벤젠 및 1 mL 의 메탄올 중 1-BOC-6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.071 g) 및 2-클로로페닐붕소산의 용액을 RT 에서 15 분 동안 교반하였다. 이 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매 (52 mg) 및 0.3 mL 의 1 M 탄산 나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 여과시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 45 mg 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (66% 수율) 를 제공하였다. 질량 분석값 M+H = 458.

단계 12. 3-(2- 클로로페닐 )-6-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘의 제조.

메탄올 중 3 mL 의 0.5 M 나트륨 메톡시드 용액 중 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (14.0 mg) 의 혼합물을 30 분 동안 RT 에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고, 건조 및 농축시켜, 10.0 mg 의 3-(2-클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (91% 수율) 을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 356.

실시예 7: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성

단계 1. (2- 클로로 - 페닐 )-(2,6- 디클로로 -피리딘-3-일)-메탄올의 제조.

2,6-디클로로피리딘 (10.0 g, 67.6 mmol) 을 220 mL 의 건조 THF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아민 (60 mL, 118 mmol, 헵탄 중 2M) 을 캐뉼러를 통해 12 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 2-클로로벤 즈알데히드 (16 mL, 141.96 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 80 mL 의 포화 암모늄 클로라이드 및 200 mL 의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 수성 혼합물을 300 mL 의 EtOAc 로 1 회 및 250 mL 의 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 염수 및 물로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 5% - 20% EtOAc/헥산을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 12.2 g 의 (2-클로로-페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 황색 오일로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 290.

단계 2. (2- 클로로 - 페닐 )-(2,6- 디클로로 -피리딘-3-일)- 메타논의 제조

(2-클로로-페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (12.2 g, 42.3 mmol) 을 200 mL 의 건조 톨루엔에 용해시키고, 87 g 의 이산화 망간을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시킨 다음, 셀라이트를 통해 고온 여과시켰다. 셀라이트 플러그를 80 mL 의 고온 EtOAc 로 (여러 부로 나누어) 세척하고, 유기 용매를 조합하였다. 감압 하에 용매를 제거하여, 14.05 g 의 (2-클로로-페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논을 점성 황색 오일로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 288.

단계 3. 6- 클로로 -3-(2- 클로로 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조.

(2-클로로-페닐)-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논 (3.0 g, 10.47 mmol) 을 25 mL 의 에탄올/THF (4:1) 에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 허니그 염기 (Hunig's base) (N,N-디이소프로필에틸아민, 1.8 mL, 10.47 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 0.36 mL (11.52 mmol) 의 히드라진을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반한 다음, 70 ℃ 로 1.5 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 150 mL 의 EtOAc, 10 mL 의 THF 및 10 mL 의 MeOH 에 녹였다. 상기 혼합물에 20 mL 의 포화 암모늄 클로라이드 및 110 mL 의 물을 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 추가 100 mL 의 EtOAc 로 세척하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여, 1.18 g 의 6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 분석값 M-H = 262.

단계 4. 3-(2- 클로로 - 페닐 )-6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘의 제조.

2,4-디플루오로페놀 (517 mg, 4 mmol) 을 질소 하 10 mL 마이크로파 반응기 튜브에 넣고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1.0 M 용액 4 mL) 를 적가하고, 용액을 5 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (350 mg, 1.33 mmol) 을 1 부로서 첨가하였다. 그 다음, 마이크로파를 통해 9 시간 동안 반응을 160 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누었다. 유기 상을 염수에 이어 물로 세척한 다음, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 0.5% MeOH 를 사용한 플래시 컬럼을 통해 용리시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정시켜, 78 mg 의 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다. M+H = 358.

상기 실시예로 제조한 추가 화합물은 상기 표 1 에 나타내었다.

실시예 8: 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성

단계 1. (3,5- 디플루오로 -피리딘-2-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메타논의 제조.

2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.75 M 용액 53.3 mL) 를 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2,4-디플루오로니코티노니트릴 (5.0 g, 35.6 mmol) 을 0 ℃ 에서 20 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 60 mL 의 2 M H₂SO₄ 를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물이 RT 로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 40 mL 50 mL EtOAc 로 추출하고, 12 mL 의 5 M NaOH 를 첨가하여 수성 상을 염기성화하였다. 그 다음, 수성 상을 70 mL 의 EtOAc 로 2 회 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). MgSO₄ 를 여과로 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (0:1 내지 4:1) 를 사용한 플래시 크로마토그래피 (40 mm x 15 cm) 에 의해 정제함으로써, 7.9 g 의 (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 250.

단계 2. [5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논의 제조.

분말화 탄산 세슘 (1.8 g, 5.7 mmol) 을 8 mL 의 DMF 에 현탁시키고, 2,4-디플루오로페놀 (0.45 mL, 4.8 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 7 mL 의 DMF 에 용해된 (3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (1.2 g, 4.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 60 mL 의 EtOAc 로 희석하고, 30 mL 의 물로 2 회 및 30 mL 의 포화 염수로 1 회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 20:1 내지 4:1 헥산/EtOAc 를 사용한 플래시 크로마토그래피 (40 mm x 7.5 cm) 에 의해 정제함으로써, 0.37 g 의 [5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논을 오일로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 360.

단계 3. 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 제조.

[5-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논 (560 mg, 1.5 mmol) 을 17 mL 의 EtOH 에 첨가하고, 고체가 모두 용해될 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, (N,N-디이소프로필)에틸아민 (0.21 mL, 2.3 mmol) 및 히드라진 (0.1 mL, 3.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 60 mL 의 EtOAc 에 녹이고, 20 mL 의 물로 4 회 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 유기 용매를 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 4: 내지 1:1 헥산/EtOAc 를 사용한 플래시 크로마토그래피 (40 mm x 7.5 cm) 에 의해 정제함으로써, 0.03 g 의 6-(2,4-디플루오로- 페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 354. Mp: 143.2 - 144.9 ℃.

실시예 9: 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 로[ 4,3-c]피리다진의 합성

단계 1. (4,6- 디클로로 - 피리다진 -3-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메타논의 제조.

4,6-디클로로-피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.032 g, 4.67 mmol, WO 2004/031174 에 기재된 바와 같이 제조된 것) 를 25 ml 의 건조 THF 에 용해시키고, 반응 혼합물을 건조 얼음/아세톤 배쓰에서 15 분 동안 냉각시켰다. 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액 7 mL, 7.00 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 질소 하 -78 ℃ 에서 교반하였다. 실리카 겔 (11.0 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물이 RT 로 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 20% EtOAc/헥산) 에 의해 정제함으로써, 1.029 g (3.65 mmol, 78%) 의 (4,6-디클로로-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 283.

단계 2. (6- 클로로 -4- 메틸술파닐 - 피리다진 -3-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메타논의 제조.

(4,6-디클로로-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.75 g, 2.66 mmol), 25 mL 의 건조 THF, 및 NaSCH₃ (0.207 g, 2.81 mmol) 를 질소 하 RT 에서 17 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 그 다음, 디에틸 에테르 (25 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 30% EtOAc/헥산) 를 통해 정제함으로써, 0.375 g 의 (6-클로로-4-메틸술파닐-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논을 황색 고체로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 296.

단계 3. [6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-4- 메틸술파닐 - 피리다진 -3-일]-(2- 메톡 시- 페닐 )- 메타논의 제조.

(6-클로로-4-메틸술파닐-피리다진-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.101 g, 0.342 mmol), DMF (2 mL), 2,4-디니트로페놀 (0.040 mL, 0.42 mmol) 및 수소화 나트륨 (0.017 g, 광유 현탁액의 0.42 mmol) 을 질소 하 RT 에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 68 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20 mL 의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 혼합물을 20 mL 의 물로 2 회, 20 mL 의 포화 염수로 1 회 세척하고, 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시켰다. MgSO₄ 를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 33% EtOAc/헥산) 에 의해 정제함으로써, 0.167 g 의 [6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸술파닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논을 백색 고체로서 수득하였다. M+H = 389.

단계 4. 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-3-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-c] 피리다진의 제조.

[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸술파닐-피리다진-3-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논 (0.076 g, 0.196 mmol), 디클로로메탄 (2 mL), 및 메타-클로로 퍼벤조산 (0.99 g, 0.25 mmol) 을 함께 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL 의 디클로로메탄으로 희석하고, 5 mL 의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 3 회 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 mL THF 및 2 mL 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 히드라진 (0.0075 mL, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.045 mmol, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 10 mL EtOAc 와 10 mL 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 10 mL 의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 33% EtOAc/헥산) 에 의해 정제함으로써, 0.030 g 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진을 담황색 고체로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 355.

단계 3 에서 2,4-디플루오로페놀을 2,4-디플루오로아닐린으로 대체하고, 수소화 나트륨을 생략한 것을 제외하고는, 유사하게 (2,4-디플루오로-페닐)-[3-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6-일]-아민을 제조하였다.

실시예 10: 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-3-이소부틸-1H- 피라졸 로[ 3,4-d]피리미딘의 합성

단계 1. 5- 브로모 -2,4- 비스 -(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-피리미딘의 제조.

2,4-디플루오로페놀 (22 mL, 241.34 mmol) 을 140 mL 의 건조 THF 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (9.43 g, 235.85 mmol, 오일 중 60% 현탁액) 을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (25.0 g, 109.7 mmol) 을 10 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물이 RT 로 가온되도록 하고, 하룻밤 동안 RT 에서 교반하였 다. 30 mL 의 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 100 mL 의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 100 mL 의 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2% 내지 6% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정시켜, 12.6 g 의 5-브로모-2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘을 백색 고체로서 제공하였다. 질량 분석값 M+H = 416.

단계 2. 1-(2,4- 비스 -(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-피리미딘-5-일]-3- 메틸 -부탄-1-온의 제조.

5-브로모-2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘 (0.5 g, 1.2 mmol) 을 25 mL 의 THF 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (0.8 mL, 1.44 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 그 다음, 이소발레릴 클로라이드 (1.47 mL, 12.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 35 mL 의 포화 수성 중탄산 나트륨 및 25 mL 의 물로 반응을 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 25 mL 의 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 수성 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc 를 사용한 실리카 겔을 통해 용리시켜, 0.429 g (85%) 의 1-[2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온을 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 421.

단계 3. 6-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-3-이소부틸-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조.

1-[2,4-비스-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리미딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온 (0.427 g, 1.0 mmol) 을 10 mL 의 10:1 디옥산:EtOH 에 용해시키고, 히드라진 (0.032 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 로 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 25 mL 의 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 25 mL 의 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 25 mL 의 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 수성 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc 를 사용한 실리카 겔을 통해 용리시켜, 65 mg 의 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. 질량 분석값 M+H = 305.

실시예 11: p38 ( MAP ) 키나아제 시험관 내 분석

문헌 [Ahn et al ., J. Biol . Chem . 266: 4220-4227 (1991)] 에 기재된 방법을 약간 변형시켜 사용하여, 본 발명의 화합물의 시험관 내 p38 MAP 키나아제 저해 활성을, γ-³³P-ATP 에서 미엘린 기저 단백질 (Myelin Basic Protein: MBP) 로의 p-38 키나아제에 의한 γ-포스페이트 전이를 측정함으로써 결정하였다.

재조합 p38 MAP 키나아제의 인산화 형태를 E. coli 에서 SEK-1 및 MEKK 와 함께 공동-발현시킨 다음 [Khokhlatchev et al ., J. Biol . Chem. 272: 11057-11062 (1997) 참조], Nickel 컬럼을 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

인산화 p38 MAP 키나아제를 키나아제 완충액 (20 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산, pH 7.2, 25 mM γ-글리세롤 포스페이트, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM 디티오트레이톨, 40 mM 염화 마그네슘) 중에 희석시켰다. DMSO 에 용해시킨 시험 화합물 또는 단독 DMSO (대조군) 를 첨가하고, 샘플을 30 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. MBP 및 γ-³³P-ATP 를 함유한 기질 칵테일을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 30 ℃ 에서 추가 20 분 동안 인큐베이션한 후, 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 그 다음, 포스포셀룰로오스 막 (Millipore, Bedfrod, MA) 을 사용하여 인산화 MBP 을 잔여 γ-³³P-ATP 로부터 분리하고, 섬광 계수기 (Packard, Meriden, CT) 를 사용하여 정량화하였다.

상기 절차를 사용함으로써, 본 발명의 화합물이 p38 MAP 키나아제의 저해제임을 밝혀냈다. 예를 들면, 3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 대략 0.01 의 p38 IC₅₀ (μM) 을 나타냈다.

실시예 12: 제형

다양한 경로에 의한 전달을 위한 약학적 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물" 은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물

성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
락토오스	79.5%
스테아르산 마그네슘	0.5%

성분을 혼합하여 각각 약 100 mg 을 함유한 캡슐에 분배하였는데; 하나의 캡슐은 총 1 일 투여량에 근접할 것이다.

경구 투여용 조성물

성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
스테아르산 마그네슘	0.5%
크로스카멜로오스 나트륨	2.0%
락토오스	76.5%
PVP (폴리비닐피롤리딘)	1.0%

성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 다음, 제형을 건조시키고, 적당한 타정기에 의해서 정제 (약 20 mg 의 활성 화합물 함유) 로 성형하였다.

경구 투여용 조성물

성분	양
활성 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
염화 나트륨	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립화 당	25.5 g
소르비톨 (70% 용액)	12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
향료	0.035 ml
색소	0.5 mg
증류수	100 ml 까지의 충분량

성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

비경구 제형

성분	% 중량/중량
활성 성분	0.25 g
염화 나트륨	등장성이 될 때까지의 충분량
주사용수	100 ml

활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시켰다. 그 다음, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 만들었다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 채우고, 이를 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에서 패키지화하였다.

좌약 제형

성분	% 중량/중량
활성 성분	1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000	24.5%

성분을 증기 배쓰에서 함께 용융시켜 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유한 주형에 부었다.

국소 제형

성분	g
활성 화합물	0.2 내지 2
Span 60	2
Tween 60	2
광유	5
바셀린	10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔)	0.01
물	100 까지의 충분량

물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃ 로 가열하였다. 그 다음, 약 60℃ 에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 다음, 물을 약 100 g 이 될 때까지 충분량 첨가하였다.

비강 스프레이 제형

약 0.025 내지 0.5% 의 활성 화합물을 함유한 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로 제조하였다. 제형은 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등과 같은 비활성 성분을 임의로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH 를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 작동당 약 50 내지 100 ㎕ 의 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12 시간마다 2 내지 4 회 스프레이이다.

본 발명을 그의 특정한 구현예를 참조하여 기재하였지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한, 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 특정한 상황, 재료, 당해 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들에는, 본 발명의 목적한 취지 및 범위에 맞추어 많은 변형을 가할 수 있다. 이러한 모든 변형도 본원에 첨부된 청구의 범위에 속하도록 할 것이다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물

또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 상기 화합물 내 히드록시 관능기에 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 또는 벤조에이트가 결합된 에스테르, 또는 상기 화합물 내 히드록시 관능기에 N,N-디메틸아미노카르보닐이 결합된 카르바메이트; 상기 화합물 내 카르복실 관능기의 에틸 에스테르 또는 모르폴리노에탄올 에스테르; 상기 화합물 내 아미노 관능기의 N-아세틸 유도체, N-만니히 (Mannich) 염기, 시프 (Schiff) 염기 또는 에나미논; 또는 상기 화합물 내 케톤 또는 알데히드 관능기의 옥심, 아세탈, 케탈 또는 에놀 에스테르인 프로드러그

[식 중:

R¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C₃-C₆)시클로알킬이고;

R² 는 임의 치환 페닐, 임의 치환 티에닐, 또는 임의 치환 피리딜이고;

R³ 는 수소이고;

X, Y 및 Z 중 1 또는 2 개는 N 이고, 다른 것은 CR⁴ 인데; 여기서 R⁴ 는 각각의 독립적인 경우에, 수소, (C₁-C₆)알킬, 할로, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 시아노, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시(C₃-C₆)시클로알킬 또는 -C(=O)-R⁵ 인데; 여기서 R⁵ 는 (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;

A 는 O, CH₂, S(O)_n, C(=O), CH₂(OR⁶) 또는 NR⁷, CH₂NR⁷ 인데, 여기서 n 은 0, 1 또는 2 이고; R⁶ 및 R⁷ 는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이거나;

R¹ 및 R⁷ 은 함께 헤테로시클릴을 형성하고;

k 는 0 또는 1 이고;

B 는 O, NR⁸, S(O)_j, CH(OR⁹), CH=CH, 또는 C(=O) 인데, 여기서 j 는 0, 1 또는 2 이고; R⁸ 은 수소, (C₁-C₆)알킬, -C(=O)-R¹⁰, 또는 -SO₂R¹¹ 인데, 여기서 R¹⁰ 은 (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; R¹¹ 은 (C₁-C₆)알킬이고; R⁹ 은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이며;

단 A 가 NR⁶ 인 경우, R¹ 은 5-메탄술포닐-2-메톡시페닐이 아니고,

상기에서,

"아릴" 은 각각 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 의미하는데, 상기 치환기 각각은 (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C₁-C₆)알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

"아르알킬" 은 화학식 -RR' 의 부분을 가리키는데, 식 중 R' 은 각각 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴이고, 상기 치환기는 각각 (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C₁-C₆)알킬아미노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 은 (C₁-C₆)알킬렌이고,

"헤테로알킬" 은 1 개 이상의 수소 원자가, -OR^a, -NR^bR^c [식 중 R^b 및 R^c 가 둘 다 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬인 경우에는 n 이 0 또는 1 이고, 그렇지 않은 경우에는 0 이다] 및 -S(O)_nR^d [식 중 n 은 0 내지 2 의 정수이다] 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된 (C₁-C₆)알킬 부분을 의미하는데, 이 때, 헤테로알킬 부분의 부착 지점이 탄소 원자를 통한다고 이해되며, 식 중 R^a 는 수소, 아실, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, 또는 (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬이고; R^b 및 R^c 는 서로 독립적으로 수소, 아실, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C₁-C₆)알킬아미노술포닐, 아미노(C₁-C₆)알킬, 모노- 또는 디-(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₁-C₆)알킬술포닐 또는 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬술포닐이고; n 이 0 인 경우, R^d 는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, 또는 아릴이고, n 이 1 또는 2 인 경우, R^d 는 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, 또는 페닐이고,

"헤테로아릴" 은 각각 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 의미하는데, 상기 치환기는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,

"헤테로시클릴" 은 각각 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로푸라닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, 또는 N-메탄술포닐피페리딘-4-일을 의미하는데, 상기 치환기는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₁-C₆)알킬, 할로, 니트로, 시아노, 시아노(C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 모노- 및 디(C₁-C₆)알킬아미노, 아르알킬, -(X)_n-C(O)R^e [식 중 X 는 O 또는 NR^f 이고, n 은 0 또는 1 이고, R^e 는 수소, (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시 (n 이 0 인 경우), (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 모노- 및 디(C₁-C₆)알킬아미노, 또는 임의 치환 페닐이고, R^f 는 H 또는 (C₁-C₆)알킬이다], -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)R^g [식 중 R^g 는 (C₁-C₆)알킬, -OR^h 또는 NRⁱR^j 이고, R^h 는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 할로(C₁-C₆)알킬이고, Rⁱ 및 R^j 는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이다], 및 n 이 0 인 경우에는 R^k 가 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, 또는 (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우에는 R^k 가 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, 아미노, 아실아미노, 모노(C₁-C₆)알킬아미노, 또는 디(C₁-C₆)알킬아미노인 -S(O)_nR^k [식 중 n 은 0 내지 2 의 정수이다] 로 이루어진 군으로부터 선택되고,

"헤테로아르알킬" 은 화학식 Ar^z-R^y 의 부분을 가리키는데, 식 중 Ar^z 는 각각 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^y 는 (C₁-C₆)알킬렌이고,

"임의 치환 페닐" 은 할로, (C₁-C₆)알킬, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, 히드록시(C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬술파닐, (C₁-C₆)알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C₁-C₆)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴(C₁-C₆)알콕시, 아미노(C₁-C₆)알콕시, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬, 아르알킬옥시, 및 피리딜(C₁-C₆)알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 고리를 의미하고,

"임의 치환 티에닐" 은 (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 티에닐 고리를 의미하고,

"임의 치환 피리딜" 은 (C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 피리딜 고리를 의미한다].
제 1 항에 있어서, k 가 0 인 화합물.
삭제
삭제
제 2 항에 있어서, R¹ 이 임의 치환 페닐인 화합물.
제 2 항에 있어서, X 및 Y 는 질소이고, Z 는 CR⁴ 이고, R⁴ 는 수소인 화합물.
청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 6 항에 있어서, A 가 O 인 화합물.
청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II 의 것인 화합물:

[식 중 X, Y, Z, A, R¹ 및 R² 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 8 항에 있어서, A 가 O 인 화합물.
삭제
청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 9 항에 있어서, R¹ 이 임의 치환 페닐인 화합물.
청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III 의 것인 화합물:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 12 항에 있어서, A 가 O 인 화합물.
삭제
청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 13 항에 있어서, R¹ 이 임의 치환 페닐인 화합물.
청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 15 항에 있어서, R⁴ 가 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV, V, VI 또는 VII 의 것인 화합물:

[식 중 A, R¹, R² 및 R⁴ 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIII 의 것인 화합물:

[식 중:

p 및 q 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이고;

R¹¹ 은 각각 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 또는 시아노이고;

R¹² 는 각각 독립적으로 할로, (C₁-C₆)알킬, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, 히드록시, 히드록시(C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬술파닐, (C₁-C₆)알콕시아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C₁-C₆)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴(C₁-C₆)알콕시, 아미노(C₁-C₆)알콕시, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬, 아르알킬옥시, 또는 피리딜(C₁-C₆)알킬옥시이고;

X, Y, Z, A, R¹, R² 및 R⁵ 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
제 18 항에 있어서, A 가 O 인 화합물.
청구항 20은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 19 항에 있어서, X 및 Y 는 N 이고, Z 는 CR⁴ 인 화합물.
청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 20 항에 있어서, p 는 1 또는 2 이고, R¹¹ 은 할로인 화합물.
청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 21 항에 있어서, q 는 1 또는 2 이고, R¹² 는 할로인 화합물.
제 18 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV 의 것인 화합물:

[식 중 X, Y, Z, p, q, R¹¹ 및 R¹² 는 제 18 항에 정의된 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 중에서 선택되는 것인 화합물:

6-(2-클로로-페녹시)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-페녹시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-p-톨릴옥시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(3,4-디클로로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(3,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(4-플루오로-페닐)-6-(4-메톡시-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(4-메톡시-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-시클로헥실옥시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-티오펜-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;

3-(2-클로로-페닐)-6-(4-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-페닐술파닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페놀;

6-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;

3-(4-벤질옥시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤젠술피닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진;

{3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐}-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-페닐아민;

6-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(4-브로모-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

6-(2-클로로-페녹시)-3-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;

3-(2-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-페닐술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및

3-(3-벤질옥시-페닐)-6-(2,4-디플루오로-페녹시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
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제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함한, 관절염, 크론병, 과민성 장 증후군, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐색성 폐 질환, 또는 알츠하이머병을 치료하기 위한 조성물.
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제 1 항에 있어서, 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
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