KR100844831B1

KR100844831B1 - 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부 외용제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100844831B1
Application number: KR1020070016350A
Authority: KR
Inventors: 문주명; 한태희
Original assignee: 보람제약주식회사
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2008-07-08
Anticipated expiration: 2027-02-16

Abstract

본 발명은 약리활성성분을 안정화시킨 피부 외용제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 양파 추출액(Allium Cepa Extr, Spiraeoside), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)을 활성 성분으로 하는 흉터(Scar) 치료제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법을 사용하여 제제 내 약리 활성 성분과 부형제를 안정화함으로써, 재결정, 상 분리가 없는 안정한 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다.

흉터, 재결정, 상 분리, 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin), 알칼리 유화제, 고분자 기제, 보존제, pH 조절제, 플라스터, 카타플라스마, 하이드로겔

Description

알칼리 유화에 의해 안정화된 피부 외용제 및 그 제조방법{SKIN EXTERNAL APPLICATION STABILIZED BY ALKALINE EMULSIFYING AGENT AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

제 1도는 양파 추출액, 알란토인, 헤파린 나트륨을 활성 성분으로 하는 피부 외용제를 안정화시키기 전(A : 재결정 상태)과 후(B : 안정화 상태)의 상태를 비교한 사진.

제 2A도는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(양파 추출액 + 알란토인 + 헤파린 나트륨) 실험을 나타낸 사진.

제 2B도는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(양파 추출액 + 헤파린 나트륨 + 보존제) 실험을 나타낸 사진.

제 2C도는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(알란토인 + 헤파린나트륨 + 보존제) 실험을 나타낸 사진.

제 3도는 도 1의 재결정 물질을 분석한 자료.(#1은 양파 추출액 + 알란토인 + 보존제를 가하여 재결정 유도 후 재결정 물질을 분석한 자료, #3은 알란토인 + 헤파린 나트륨 + 보존제를 가하여 재결정 유도 후 재결정 물질을 분석한 자료)

제 4도는 피부 외용제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying)제를 적용하기 전(A)과 후(B)를 나타낸 사진.

제 5도는 피부 외용제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying)제 적용한 후 pH 조절제의 양에 따른 pH 영역을 나타낸 분석그래프.

제 6도는 도 4의 알칼리 유화 적용 조성물의 pH 조절(pH 5 ~ 8)에 따른 제제 성상을 나타낸 사진.

제 7도는 활성 성분이 동일한 타 제제(A', A'')와 본 발명에 따른 안정화된 피부 외용제(B', B'')를 가속실험한 후 비교한 사진(A' : 초기미세결정관찰 → A'' : 상 분리로 진행, B' : 미세결정없음 → B'' : 상 분리 없음).

제 8A도는 타사제품의 활성 성분 분석 방해의 예(헤파린 나트륨 분석 영향)를 나타낸 사진(A' : 고농도, A'' : 저농도).

제 8B도는 본 발명의 활성 성분 분석 방해의 예(헤파린 나트륨 분석 영향)를 나타낸 사진(B' : 고농도, B'' : 저농도).

제 9A도는 본 발명의 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법의 효과 시험 결과 그래프(pH 4 ~ 9 영역에 따른 재결정 유무 확인 시험).

제 9B도는 본 발명의 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법의 효과 시험 결과 그래프(제제 내 수분 함량의 변화에 따른 재결정 발생 유무 확인 시험).

제 10도는 본 발명의 피부적용제의 다양한 제형 사진(카타플라스마, 플라스터, 하이드로겔 등).

본 발명은 피부 외용제의 약리학적 활성 성분의 안정화 방법과 이를 이용한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 양파 추출액(Allium Cepa Extr, Spiraeoside), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)을 활성 성분으로 하는 흉터(Scar) 치료제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법을 사용하여 제제 내 약리 활성 성분과 부형제를 안정화함으로써, 재결정, 상 분리가 없는 안정한 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다.

흉터는 진피로부터 피하 조직까지의 결손, 즉 창상이나 피부병이 치유된 후 그 조직 결손부를 메운 육아조직을 표피가 덮어서 생긴 면을 말하며(J. Plastic Surgery 38(2) : 175-179, 두산세계대백과), 그 특징으로 색소 침착이나 색소 탈실, 융기 또는 움푹 패어진 외관, 과도하게 형성된 결합 조직 및 정상 세포와 모세 혈관의 분포가 적은 조직 형태를 갖는다.

또한 흉터는 상처가 아문 후 약 18개월간에 걸쳐 고착화가 진행되며, 고착화된 흉터는 약물흡수/투과가 어려워져 약물치료 효과가 떨어지고, 치료기간이 증가된다. 따라서 상처가 적당히 아물어 삼출물이 나오지 않는 시점부터 바로 흉터치료를 시작하는 것이 유리하다.

흉터 부위의 치료는 상처가 큰 경우는 주로 외과수술 등의 방법이 사용되고, 비교적 크기가 작은 국소부위 흉터의 경우는 보조적인 방법으로 약물을 사용한 치 료가 사용상의 편의성으로 많이 사용되고 있다.

흉터치료제는 수분유지를 통한 조직연화가 주목적인 시트/패드 형(Sheet/Pad Type) 겔 제제(하이드로겔, 실리콘겔, 폴리우레탄 등), 흉터치료에 효과적인 약물을 봉입한 연고/겔 형 제제 및 이 두 가지를 접목한 형태로 크게 분류된다.

시트/패드 형(Sheet/Pad Type) 겔 제제(하이드로겔, 실리콘겔, 폴리우레탄 등)의 발전상을 설명하면, 과거에는 상처가 나면 딱지가 앉도록 하거나, 그냥 거즈로 치료하는 건조 드레싱 방법이 주로 사용되었다. 하지만 이러한 드레싱 방법은 상처 부위의 반복적인 자극으로 인해 치유를 더디게 하고, 통증과 오염에 따라 염증을 수반하였다. 이런 문제의 해결 방법으로 1962년 동물학자인 Winter가 '상처를 습윤한 상태로 유지할 때 더 빠르게 치유되고 통증이 감소 된다는 것'을 발표하였고(Winter GD. Nature 1962 ; 193 : 293 - 94), 그 이후로 습윤 드레싱의 우수성이 많은 의학자에 의하여 입증되었다.

이러한 연구 결과를 토대로 건조 드레싱과 습윤 드레싱의 중간 형태로 나온 제품으로 바셀린 거즈나 소프라투르 등이 있지만, 시간 경과에 따라 바셀린 거즈나 소프라투르도 상처의 표면에 달라붙어 건조되기 때문에 상처의 치유를 더디게 하고 통증을 수반하였다.

상기와 같은 문제점을 극복하기 위해 최근에 개발된 형태가 시트/패드 형태 겔로, 망상 구조를 가지고 있어 일정량 이상의 삼출물 흡수가 가능하고, 상처를 습 윤한 상태로 유지하여 상처가 빨리 치유되도록 도와주며, 상처 표면과 습윤한 상태로 밀착되어 있어 상처로부터 분리할 때 통증 경감과 재생된 조직을 보호하는 장점을 갖고 있다.

시트/패드 형태의 겔에는 하이드로겔(Hydrogel), 폴리우레탄(PU) 및 실리콘겔 계열 등이 있으며, 주작용은 습윤 환경 유지이며, 이 외에 각 고분자 재료(Polymer Material)에 기인하는 특성에 따라 다른 성질을 나타낸다.

피부적용제로 사용되는 하이드로겔(Hydrogel)은 수분이 다량 포함된 3차원 구조의 망상 구조 지지체로 단량체(Monomer) 또는 고분자(Polymer)가 가교되어(Crosslinking) 있는 물질을 지칭하는 것으로, 크게 화학적인 합성을 통한 하이드로겔과 물리적 조건 변화에 회합하는 하이드로겔로 분류된다.

하이드로겔의 경우는 망상 구조에 기인한 높은 함수 능력과 담체 능력이 상처/흉터 부위에 습윤 환경을 조성하여 건조를 막고, 상처 부위의 삼출물은 흡수하여 일정한 습윤 환경을 유지하도록 한다. 또한 외부 오염물질(세균, 먼지, 땀 등)로부터 흉터 부위를 보호하여 감염 등을 방지하는 작용도 있는 것으로 보고되고 있다.

폴리우레탄(Polyurethane)은 알코올기(基) OH와 이소시안산기 NCO의 우레탄 결합으로 결합되어 있는 고분자 화합물을 말하는 것으로, 뛰어난 생체 적합성으로 인해 제약뿐만 아니라 다양한 산업에서도 각광받고 있다.

생체 적합성이 우수한 폴리우레탄의 경우도 미세 다공성(Micro Pore) 구조물로서, 하이드로겔과 비슷한 역할을 한다. 하지만 이는 흉터 약물 치료제보다는 상처 부위의 보호 및 세균 감염 예방이 목적이며, 폴리우레탄의 구조에 기인한 고 흡습성에 의해 삼출물을 제거하는 것이 주된 작용으로 흉터 치료 효과는 떨어진다고 알려져 있다.

실리콘겔은 물성이 우수하여 반복 사용이 가능하며, 물로 세척하여 재사용이 가능한 장점이 있다. 또한 원하는 부위에 오려 붙여서 사용하는 방식으로 상처/흉터 크기에 제한을 덜 받는다. 앞서 설명한 하이드로겔과 폴리우레탄의 경우와 마찬가지로 흉터 부위의 주요 효과는 습윤 환경 제공 및 아직 명확한 기전이 밝혀지지 않은 실리콘의 작용에 의한 것이다. 주로 비대/비후/켈로이드성 피부의 치료를 위해 보조적으로 사용되며, 융기된 켈로이드를 가라앉히기 위해 보조적으로 쓰이거나 상처/흉터가 심하지 않은 경우에 사용된다.

실리콘의 상처(흉터) 치유 능력은 아직까지 논란이 되고 있으며, 학계에서 치유 작용에 대한 메커니즘 연구가 활발히 진행되고 있다.

상기 상처/흉터 치료제는 흉터 부위의 습윤 환경과 삼출물 제공을 목적으로 하는 형태로 고분자 재료의 성능에 기인하며, 근본적으로 흉터 치료보다는 증상을 완화시키는 것을 목적으로 한다.

이러한 고분자 재료에 흉터 치료에 효과적인 약물을 균일 분산하여 겔, 플라 스터, 카타플라스마, 하이드로겔 등의 피부 적용제를 만들 경우 습윤 환경 제공 및 흉터 치료에 효과적인 약물 전달 기능까지 추가되어 더 높은 치료 효과를 기대할 수 있다.

흉터 치료제의 특성상 피부 외용제로의 개발이 자연스러우며, 피부 외용제로는 연고나 크림, 로션, 겔 제, 플라스터, 카타플라스마, 하이드로겔 등이 있을 수 있다.

이점에 착안하여 개발된 제품이 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 약리활성성분으로 하는 장시간 피부 외용 상태를 유지하는 제제이며, 적합한 형태로 고분자의 특성을 활용한 겔, 플라스터, 카타플라스마 및 하이드로겔이 있다.

종래 기술로는 약리활성성분을 고분자 내에 안정하게 편입시키고, 흉터 치료에 필요한 습윤 환경을 유지시켜 주는 고분자 재료로, 카보머(Carbomer)가 가장 많이 사용되고 있다.

카보머(Carbomer)는 아크릴산(Acrylic Acid)과 알릴슈크로즈(Allylsucrose)나 Pentaerythritol의 Allyl Ether가 결합된 합성 고분자이다. 이 고분자에는 카르복실산(Carboxylic Acid)이 56 ~ 68% 정도 함유되어 있으며, 분자량에 따라, Carbomer 934 (약 300만), Carbomer 940 (약 400만), Carbomer 941 (약 100만 ~ 150만) 정도로 나뉜다.

카보머(Carbomer)는 피부 적용제에 가장 많이 사용되는 고분자 재료 중 하나로, 투명 피부적용제의 제조시 가장 적합한 고분자 재료이다. 카보머(Carbomer)는 저장 안정성이 우수하고, 온도의 영향이 적으며, 미생물에도 안전하다. 또한 카보머(Carbomer)는 독성이나 자극이 없어, 피부 적합성이 높은 장점을 갖는다.

또한 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 약리활성성분하고 카보머(Carbomer)를 고분자 재료로 사용하여 저온에서 제조 시 상 분리나 재결정의 문제가 발생하지 않았다.

하지만 카보머(Carbomer)는 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 약리활성성분으로 하는 겔 제제, 플라스터, 카타플라스마, 하이드로겔에 사용할 경우 치명적인 단점이 있다.

「대한약전 제 8 개정」 통칙 10조를 인용하면 '제제를 만들 경우에는 따로 규정이 없는 한 그 보존 중 성상 및 품질의 기준을 확보하고 그 유용성을 높이기 위하여 부형제, 안정제, 보존제, 완충제 등 적당한 첨가제를 넣을 수 있다. 다만 그 물질은 그 제제의 투여량에서 무해하며, 그 제제의 치료효과를 변하게 하거나 시험에 지장을 주지 않는다.'와 같다.

약제학적 조성물에서 부형제(Excipient)의 선택 원칙은 상기 항과 같이 약리활성성분의 시험에 지장을 주지 않아야 함에도 불구하고, 카보머(Carbomer)는 복잡한 혈액응고 기전 중 칼슘 이온이 작용하는 과정을 선택 억제하여, 혈액응고를 지연 또는 차단하는 작용을 나타내는 것으로 예상된다.

카보머(Carbomer)는 피부 적용제에 우선 사용될 만큼 좋은 물성을 갖지만, 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 활성성분으로 하는 피부적용제에서는 사용을 금지해야 한다. 그러나 시중에 유통되는 제품 등에서 헤파린나트륨의 정량이 불가능한 것으로 보아 이 배합 금기를 어긴 것으로 예상되며, 그럼에도 카보머를 사용한 이유는 바로 본 발명이 해결하고자 하는 과제가 무척 어렵고 통상의 방법으로는 해결하기 어려운 제제 분야이기 때문이다.

본 발명에서는 겔 제제, 플라스터, 카타플라스마 및 하이드로겔이 피부 외용제로 사용하기에 우수한 물성을 가지면서도, 약리 활성 성분의 시험에 방해되지 않고, 재결정·상 분리가 일어나지 않을 뿐만 아니라, 흉터 치료에 필요한 습윤 환경, 약물 담체 능력 및 전달 능력, 피부 친밀성을 가지는 약리활성성분을 안정화시킨 피부 외용제 및 그 제조방법의 제공을 그 목적으로 한다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)으로 이루어진 약리활성성분 15 ~ 81중량%, 정제수 4 ~ 35중량%, 피부 연화 및 보습제 15 ~ 50중량%의 혼합으로 조성된 1차 혼합액(A) 45 ~ 70중량%와,

정제수 89 ~ 98.99중량%, 고분자 기제 1.0 ~ 10중량%, 보존제 0.01 ~ 1.0중 량%를 균일 혼합하여 20 ~ 70℃에서 제조된 겔 베이스(B) 30 ~ 55중량%를 혼합하여 조성된 겔 혼합액 95.0 ~ 99.0중량%에 알칼리유화제 1.0 ~ 5.0중량%를 첨가하여 겔 혼합액을 안정화시키고,

그 안정화된 겔 혼합액 94.5 ~ 99.91중량%에 pH 조절제 0.09 ~ 5.5중량%를 첨가하여 pH 4 ~ 9로 조절하여 제조되는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부외용제를 그 주요 구성으로 한다.

알칼리유화(Alkali Emulsifier) 방법은 흉터 치료제 활성성분인 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨의 용해도를 극대화하여 완전 용해시킨 후 고분자 재료에 흡착시키는 것이 특징인 것으로,

그 알칼리유화(Alkali Emulsifying)란 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제를 사용하여 제제 내 pH환경을 약 염기 상태로 조성하여 활성성분 중 알란토인의 용해도를 극대화하여 제제 내로 완전 용해(Dissolve)시키고, 이 상태로 활성성분과 부형제를 유화를 통해 성분 내 수분, 오일, 미세 고형성분을 균일 혼합시킨 후 안정제(Stabilizer)로 사용된 고분자 재료에 흡착 및 편입시키는 방법이다.

좀 더 상세히 설명하면, 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제를 사용하여 본 발명 조성물의 pH를 약염기 상태로 만들고, 알란토인 용해도를 극대화시킴으로써, 그 알란토인은 제제 내로 완전 용해되어 분산된다. 상기 용해도의 극대화는 알란토인(Allantoin)의 pKa 값이 8 ~ 9 사이로 pH 영역이 약염기 상태일 때 아민(Amine) 그룹의 수소화/탈수소화(Protonation/Deprotonation) 관계로 용해도가 극대화되어 나타나는 현상이다.

알칼리유화(Alkali Emulsifier)제를 통해 완전용해 및 분산된 상태의 활성성분과 부형제의 수분 성분, 오일 성분, 고형 성분의 서로 다른 상(Phase)이 유화되어 균일 혼합된다. 안정제로 사용된 고분자 재료의 사슬 사이에 균일 혼합된 활성성분과 부형제가 편입 및 고정화되어 안정한 상태를 유지한다.

계면활성제(Surfactant) 종류인 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제(예를 들면 에탄올아민 계열)를 사용, 조성물 pH를 약염기 상태로 조성하여 활성성분 중 알란토인의 용해도를 극대화시켜 완전 용해시킨 후 상(Phase) 간의 계면 에너지를 낮추어 제제 내 수분 성분, 오일 성분, 미세 고형 성분을 유화하여 균일 혼합시켜 상 분리를 막는다.

고분자 재료 내부 사슬에 균일 혼합된 성분은 흡착을 통해 미세응집(Droplet Flocculation)이나 유착(Coalescence)을 방지하며, 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제의 작용으로 고분자 재료의 점도가 증가되고, 이에 활성성분과 부형제의 흡착 상태가 강화되어 안정화 상태가 주변 환경 변화에도 저항성을 갖게 된다.

알칼리유화(Alkali Emulsifying)를 통한 조성물 내 알란토인의 용해도 극대화는 주변 환경 변화(온도, 수분 함량, pH의 변화)에 의한 알란토인 재결정의 원천 요인을 제거하게 된다. 또한 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제의 강력한 유화 능력으로 수분/오일 성분이 단일 상(Phase)으로 유화된다.

균일 분산된 조성물은 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제가 고분자 재료에 점도를 강화시켜 안정성이 증가하고, 약물이 고분자 재료 사이에 고정되어 재결정과 상 분리가 억제된다. 이 조성물의 pH 영역을 약산 상태로 조정하여도 재결정의 발생은 없으며, 이는 알란토인의 용해도를 높여 완전 용해된 상태에서 활성성분과 부형제가 유화되고, 이 상태로 고분자 재료에 고정되면 안정한 상태가 유지된다는 점을 역설하는 것이다.

안정화제로 사용된 고분자 재료는 균일 혼합된 활성성분/부형제 성분을 흡착하여 고정화하는 담체 역할을 한다. 고분자 재료는 유화에도 영향을 주지만 안정제로서 더 중요한 역할을 하는데, 이는 고분자 재료의 분자량과 분자 크기에 기인한다.

피부가 약염기 상태일 때는 각질층이 연화되고, 모공이 확장되어 약물의 주요 투과 경로로 제공되어 진다. 이로 인해 본 발명의 활성성분은 안정한 상태로 경피 흡수가 빠르게 진행되어 치료 효과가 극대화된다.

하지만, 피부가 약 염기 상태일 때는 피부 발적, 주름, 건조 등의 문제점이 존재하며, 피지막의 중화로 외부 세균에 대한 방어가 떨어질 가능성이 있다. 그러나 본 발명의 피부적용제 조성물은 흉터 부위와 같은 특정 부위에만 적용되며, 활성성분 중 양파추출액, 알란토인이 강력한 항염증 작용 및 피부 진정 작용을 가지고 있어 큰 문제가 되지 않는다.

이와 같은 알칼리유화(Alkali Emulsifying) 방법의 특징을 살펴보면,

첫째, 활성성분 중 알란토인의 용해도를 수십 배 증가시켜, 주변 환경 변화(수분 함량, 온도, pH)에도 영향을 받지 않는다.

둘째, 강력한 유화 작용을 통해 수분, 오일, 미세 고형 성분을 균일 분산시키는 것이다.

셋째, 완전 용해되어 균일 분산 된 활성성분과 부형제를 고분자 재료에 흡착/편입시켜 안정하게 고정화하며, 이때 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제로 사용된 에탄올아민 계열이 고분자 재료의 점도를 상승시켜 고정화 상태를 강화하는 것이다.

이하, 상기한 구성을 더욱 상세히 살펴보도록 한다.

이에 앞서, 본 발명의 도면을 간략히 살펴보면, 도 1은 양파 추출액, 알란토인, 헤파린 나트륨을 활성 성분으로 하는 피부 외용제를 안정화시키기 전(A : 재결정 상태)과 후(B : 안정화 상태)의 비교상태를 나타내고, 도 2A는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(양파 추출액 + 알란토인 + 헤파린 나트륨) 실험을 나타내고, 도 2B는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(양파 추출액 + 헤파린 나트륨 + 보존제) 실험을 나타내고, 도 2C는 도 1의 재결정 유도물질을 알아보기 위한 성분 교차(알란토인 + 헤파린나트륨 + 보존제) 실험을 나타내고, 도 3은 도 1의 재결정 물질을 분석한 자료이고(#1은 양파 추출액 + 알란토인 + 보존제를 가하여 재결정 유도 후 재결정 물질을 분석한 자료, #3은 알란토인 + 헤파린 나트륨 + 보존제를 가하여 재결정 유도 후 재결정 물질을 분석한 자료), 도 4는 피부 외용제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying)제를 적용하기 전(A)과 후(B)를 나타내고, 도 5는 피부 외용제에 알칼리 유화(Alkali Emulsifying)제 적용한 후 pH 조절제의 양에 따른 pH 영역을 그래프로 나타내고, 도 6은 도 4의 알칼리 유화 적용 조성물의 pH 조절(pH 5 ~ 8)에 따른 제제 성상을 나타내고, 도 7은 활성 성분이 동일한 타 제제(A', A'')와 본 발명에 따른 안정화된 피부 외용제(B', B'')를 가속실험한 후 비교한 사진(A' : 초기미세결정관찰 → A'' : 상 분리로 진행, B' : 미세결정없음 → B'' : 상 분리 없음)을 보이고 있으며, 도 8A는 타사제품의 활성 성분 분석 방해의 예(헤파린 나트륨 분석 영향)를 나타낸 사진(A' : 고농도, A'' : 저농도)를 나타내고, 도 8B는 본 발명의 활성 성분 분석 방해의 예(헤파린 나트륨 분석 영향)를 나타내고(B' : 고농도, B'' : 저농도), 도 9A는 본 발명의 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법의 효과 시험 결과 그래프(pH 4 ~ 9 영역에 따른 재결정 유무 확인 시험)를 나타내고, 도 9B는 본 발명의 알칼리 유화(Alkali Emulsifying) 방법의 효과 시험 결과 그래프(제제 내 수분 함량의 변화에 따른 재결정 발생 유무 확인 시험)를 나타내고, 도 10은 본 발명의 피부적용제의 다양한 제형 사진(카타플라스마, 플라스터, 하이드로겔 등)을 나타내고 있다.

본 발명은 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)으로 이루어진 약리활성성분에 있어서,

상기 약리활성성분에 정제수, 피부 연화 및 보습제로 조성된 1차 혼합액(A)

과, 정제수에 고분자 기제 및 보존제를 균일 혼합하여 20 ~ 70℃에서 제조된 겔 베이스(B)를 혼합하여 조성된 겔 혼합액에,

알칼리유화(Alkali Emulsifier)제, pH 조절제 및 향 첨가제를 첨가하여 조성되는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부 외용제를 그 주요 구성으로 한다.

상기 약리활성성분은 양파추출액, 헤파린나트륨, 알란토인의 혼합으로 조성된 전체중량에 대해 알라토인이 0.5 ~ 1.5중량%가 첨가된 것으로, 바람직하게는 1.0중량%로 첨가하는 것이다. 이는 0.5중량% 미만일 경우에는 재결정 등의 문제 발생 가능성이 낮아지지만 치료효과가 감소하는 문제점이 있고, 1.5중량%를 초과하여 사용할 경우에는 재결정 등의 문제가 있기 때문이다.

상기 피부연화 및 보습제는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 계열(PEG 200, 400, 600, 1000), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜로 이루어진 군 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 특히 폴리에틸렌 글리콜 200, 400 또는 폴리에틸렌 글리콜과 글리세린(Glycerin)을 병용하는 것이 바람직하다.

그 피부연화 및 보습제는 1차 혼합액(A) 전체중량에 대해 15 ~ 50중량%로 쓰이며, 15중량% 미만으로 사용되는 경우에는 보습력 유지가 어렵고, 50중량%를 초과하여 사용되는 경우에는 전체 함량대비 수분 함량이 적어지므로, 15 ~ 50중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 고분자 기제는 천연 고분자 또는 합성고분자인 것으로, 그 천연고분자는 알지네이트(Alginate) 계열, 키토산(Chitosan) 계열, 검(Gum) 계열, 젤라틴, 한천 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 겔 베이스(B) 전체중량에 대해 1.0 ~ 10.0중량%로 쓰이며, 1.0중량% 미만으로 사용되는 경우에는 점도가 약하여 안정제로의 작용에 문제가 발생하고, 10.0중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 점도가 너무 높아 피부 적용 시 약물 투과가 지연되는 문제가 발생하므로, 1.0 ~ 10.0중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 천연고분자는 특히, 알지네이트, 키토산 또는 알지네이트 및 키토산 복합체를 사용하여, 양파 추출액, 알란토인, 헤파린 나트륨을 활성 성분으로 하는 플라스터, 카타플라스마, 하이드로겔을 제조할 때 물리적인 하이드로겔 방식으로 합성이 가능하며, 점착력과 강도가 사용하기 적합하고, 약물 방출 능력 및 삼출물의 제거 기능이 탁월하다.

그 천연고분자 재료 중 알지네이트 계열은 암모늄 알지네이트(Ammonium Alginate), 칼슘 알지네이트(Calcium Alginate), 소듐 알지네이트(Sodium Alginate), 마그네슘 알지네이트(Magnesium Alginate), 포타슘 알지네이트(Potassium Alginate), 프로필렌 글리콜 알지네이트(Propylene Glycol Alginate) 중 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 그 평균 분자량이 20,000 ~ 100,000 범위인 것으로, 바람직한 알지네이트(Alginate) 계열은 평균 분자량 20,000 ~ 50,000인 소듐 알지네이트(Sodium Alginate)이다.

또한, 그 천연고분자 재료 중 키토산 계열은 탈 아세틸화 50 ~ 90%이고, 분자량이 20,000 ~ 500,000 범위인 것으로 수용성 잔기로 치환(Modified)된 키토산인 것으로, 바람직한 키토산은 글리콜 키토산(Glycol Chitosan)으로 탈 아세틸화 88%, 분자량 250,000으로 키토산의 CH₂OH 부분을 CH₂O-CH₂CH₂OH로 치환 한 키토산이다.

또한, 그 천연고분자 재료 중 검 계열은 구아검(Guar Gum), 로커스트콩검(Locust Bean Gum), 잔탄검(Xanthan Gum), 아라비아검(Arabic Gum), 젤란검(Gellan Gum), 카라야검(Karaya Gum), 타라검(Tara Gum), 타마린드검(Tamarind Gum), 트라가칸스검(Tragacanth Gum), 가티검(Gum Ghatti), 크산틴검(Xanthine Gum), 카라기난, 한천 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 바람직한 검(Gum)은 잔탄검(Xanthan Gum), 크산틴검(Xanthine Gum), 구아검(Guar Gum) 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 사용한다.

상기 합성 고분자는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에 틸렌 글리콜 공중합체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(PoloxamerTM), 디에틸아미노아세테이트(AEATM), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체(Eudragit ETM), 폴리비닐알코올, 아크릴산, 메타크릴산, 이타코산, 폴리아크릴아미드, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 사용한다.

상기 보존제는 피부외용제를 장시간 보관 시 발생 가능한 변패를 해결하기 위한 것으로, 겔 베이스(B) 전체중량에 대해 0.01 ~ 1.0중량%로 쓰이며, 0.01중량% 미만으로 사용되는 경우에는 변패 및 변질 될 가능성이 크고, 1.0중량%를 초과하여 사용되는 경우에는 피부자극의 문제가 발생하므로, 0.01 ~ 1.0중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

그 보존제로는 파라벤(Paraben) 계열, 소르빈산 계열, 안식향산 계열, 파라옥시향산 계열 소르빈산 계열, 디히드로초산 계열, 클로로부탄올, 염화 벤잘코늄, 염화 벤젠토늄, 페놀(p체), 크레졸 계열, 벤질 알코올 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 피부외용제 pH영역에 적합한 보존제를 사용하는 것이 바람직하다.

알란토인(Allantoin)의 용해도가 극대화되는 약염기 상태에서 보존력을 발휘 하는 보존제의 구체적인 예로는 염화 벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화 벤젠토늄(Benzethonium Chloride), 벤질 알코올(Benzyl Alcohol)이 있으며, 그 사용범위는 다음의 표 1과 같다.

표 1. 의약품 용 보존제 및 그 사용범위

성분명	연고제 류	최적 사용조건
안식향산 안식향산 나트륨	0.10 ~ 0.20% 0.10 ~ 0.20%	pH 5 이하 pH 5 이하
파라옥시향산 메칠 파라옥시향산 에칠 파라옥시향산 (이소)프로필 파라옥시향산 (이소)부틸	0.10 ~ 0.20% 0.05 ~ 0.20% 0.02 ~ 0.20% 0.01 ~ 0.20%	pH 3 ~ 7 pH 3 ~ 7 pH 3 ~ 7 pH 3 ~ 7
소르빈산 소르빈산 칼륨 소르빈산 나트륨	0.10 ~ 0.20% 0.10 ~ 0.20%	최적 pH 4 이하 pH 6.5 이하
디히드로초산 디히드로초산 나트륨	0.10 ~ 0.20%	pH 5 이하
염화 부탄올(클로로부톨)	0.30 ~ 0.50%
염화 벤잘코늄 염화 벤젠토늄 페놀(p체) 크레졸 클로로크레졸 벤질 알코올	0.01 ~ 0.02% 0.01 ~ 0.02% 0.10 ~ 0.20%	pH 8.5 ~ 9.5에서 항균력 최대 pH 8.5 ~ 9.5에서 항균력 최대 중성 ~ 산성 중성 ~ 산성 중성 ~ 산성

상기 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제는 계면활성제 또는 고분자 재료인 것으로, 겔 혼합액에 대해 1.0 ~ 5.0중량%로 쓰이며, 1.0중량% 미만으로 사용되는 경우에는 재결정, 상 분리 등의 문제가 발생하고, 5.0중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 점도가 지나치게 강화되어 피부 외용제로 사용하기 힘들며, 염기도도 용량 증가에 따라 증가하는 문제점이 발생하므로, 1.0 ~ 5.0중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

그 알칼리유화제의 계면활성제로는 에탄올아민(Monoethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine) 계열이 사용되며, 구체적으로 모노에탄올아민, 디에탄올아민(Diethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine) 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 사용한다.

상기 pH 조절제는 에탄올아민류와 반응할 가능성이 있는 무기산을 제외한 유기산을 사용하는 것으로, 피부외용제 pH에 대해 4 ~ 9 범위 조정에 쓰이며, pH 4 미만으로 사용하는 경우에는 알라토인의 용해도와 피부 자극 등의 문제점이 발생하고, pH 9를 초과하여 사용하는 경우에도 피부 자극과 기타 약리 활성성분의 활성에 문제점이 발생하므로, pH 4 ~ 9로 조절하는 것이 바람직하다.

그 pH 조절제의 유기산은 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 글루타민산, 팔미트산, 옥살산, 아스파르트산 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 바람직한 유기산으로는 젖산 또는 주석산이다.

알칼리유화(Alkali Emulsifier)제 적용 시 pH는 약염기 상태로써, 이와 같이, 약염기 상태일 때 피부는 각질층 연화 및 모공 확장을 통해 약물의 주요 투과 경로를 제공하는 장점이 있는 반면, 단점으로는 면역력 약화, 피부 건조 가능성이 있어 이와 같은 단점을 보완하기 위해 pH 조절제를 사용하여 pH 범위를 조정하며, 적합한 pH 범위는 4 ~ 9이며, 바람직하게는 6 ~ 9이다. 상기 적합한 pH의 범위는 보존제의 항균 능력 및 피부 적용 시 이에 대한 적합성 등을 고려한 것이다.

상기 pH조절제 외에 양파 냄새 등을 제거하기 위해 향 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수도 있다.

이하, 상기 안정화된 피부외용제의 제조방법에 대해 살펴보도록 한다.

본 발명의 안정화된 피부외용제는,

활성성분인 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)을 상온 정제수에 용해시켜 약리활성성분 용액을 제조 단계와,

그 약리활성성분 15 ~ 81중량%, 정제수 4 ~ 35중량%, 피부 연화 및 보습제 15 ~ 50중량%의 혼합으로 조성된 1차 혼합액을 제조하는 단계와,

그 1차 혼합액 제조와는 별도로, 정제수 89 ~ 98.99중량%, 고분자 기제 1.0 ~ 10중량%, 보존제 0.01 ~ 1.0중량%를 균일 혼합하여 20 ~ 70℃에서 겔 베이스를 제조하는 단계와,

상기 1차 혼합액과 겔 베이스를 균일혼합하여 겔 혼합액을 제조하는 단계와,

상기 겔 혼합액을 알칼리유화제로 안정화시키는 단계와,

상기 안정화된 겔 혼합액을 pH를 4 ~ 9로 조절하는 단계를 거쳐 제조된다.

그리고, 필요에 따라 상기 pH조절된 혼합액에 방향제를 첨가할 수도 있다.

이하, 상기한 구성을 실시 예를 통해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다. 이하, 실시 예들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 구성을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 예시적으로 제시하는 것으로, 본 발 명의 특허청구범위를 한정하는 것은 아니다.

실시 예 1 ~ 12

실시 예 1 ~ 12는 가용화/유화제 및 용제의 종류에 따른 결정 생성 여부에 관한 제제 조건을 나타낸 것으로, 가용화/유화제 및 용제 종류에 따른 활성 성분 안정화를 알아보기 위해, 아래의 제조방법 중 5)번 항을 바꿔가면서 실시하였다.

실시 예 1 ~ 12에 따른 그 제조방법은 아래의 순차에 의해 이루어진다.

1) 활성 성분 용액 제조

양파 추출액(Allium Cepa Extr) : 32.20중량%,

알란토인(Allantoin) : 3.20중량%,

헤파린 나트륨(Sodium Heparin) : 0.10중량%를,

상온에서 정제수 64.50중량%에 용해시켜 활성성분 용액을 제조한다.

2) 1차 혼합액 제조

글리세린 : 27.4중량%,

폴리에틸렌 글리콜 200 : 15.4중량%,

정제수 4.1중량%를 상기 1)에서 제조된 활성 성분 용액 53.1중량%에 용해시켜 1차 혼합액을 제조한다.

3) 겔 베이스 제조

잔탄검 : 5.18중량%,

소르빈산 : 0.39중량%,

프로필파라벤 : 0.26중량%를,

정제수 94.17중량%에 균일 혼합하여 60℃에서 겔 베이스를 제조한다.

4) 겔 혼합액 제조

상기 2)에서 제조된 1차 혼합액 60.03중량%와 상기 3)에서 제조된 겔 베이스 39.97중량%를 균일 혼합하여 겔 혼합액을 제조한다.

5) 알칼리 유화(Alkali Emulsifying)

모노에탄올아민 : 3.0중량%, 또는

디에탄올아민 : 3.0중량%, 또는

트리에탄올아민 : 3.0중량%를,

상기 4)에서 제조된 겔 혼합액 97중량%에 첨가하여 겔 혼합액을 안정화시킨다. 이때 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민을 2종 이상 혼합한 3.0중량%를 사용하는 것도 가능하다. 알칼리유화제는 겔 혼합액에 대해 1.0 ~ 5.0중량% 범위로 사용가능하다.

6) pH조절

상기 5)에서 알칼리 유화로 안정화된 혼합액 99.0중량%에 pH 조절제 1.0중량%를 첨가하여 pH를 6.0로 조절하여 마무리한다. 그리고 양파냄새 등이 강한 경우 향 첨가제를 첨가할 수도 있다.

가용화/유화제 및 용제 종류에 따른 활성성분 안정화를 알아보기 위해 상기 5)번의 성분에 변화를 주어 아래와 같이 실시하였다.

가용화/유화제 및 용제를,

실시 예 1: ① 정제수(DW)

실시 예 2: ② 정제수(DW) + 이소프로필알코올(Isopropyl Alcohol, IPA),

실시 예 3: ③ 정제수(DW) + 에탄올(Ethanol, EtOH),

실시 예 4: ④ 정제수(DW) + 프로판올(Propanol),

실시 예 5: ⑤ 정제수(DW) + 수산화나트륨 용액(10% NaOH Alkali Solution),

실시 예 6: ⑥ 정제수(DW) + 수산화칼륨 용액(10% KOH Alkali Solution),

실시 예 7: ⑦ 정제수(DW) + 모노에탄올아민(Monoethanolamine)

실시 예 8: ⑧ 정제수(DW) + 디에탄올아민(Diethanolamine)

실시 예 9: ⑨ 정제수(DW) + 트리에탄올아민(Triethanolamine)

실시 예 10: ⑩ 정제수(DW) + 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트

실시 예 11: ⑪ 정제수(DW) + 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트

실시 예 12: ⑫ 정제수(DW) + 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트를 사용하여 제조한다.

이하, 표 2는 가용화/유화제 및 용제 종류 변화에 따른 재결정 여부의 결과를 종합적으로 제시한 것이다.

표 2. 실시 예 1 ~ 12 가용화 /유화제 및 용제 종류 변화(●: 적합, ▲:보통, ×:부적합)

단위(gram)	실시 예1	실시 예2	실시 예3	실시 예4	실시 예5	실시 예6	실시 예7	실시 예8	실시 예9	실시 예10	실시 예11	실시 예12
활성 성분	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03
PEG 계열	9	9	9	9	9	9	9	9	9	9	9	9
글리세린	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16
보존제	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25
고분자 기제	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
①정제수(DW)	61.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72	58.72
②이소프로필 알코올(IPA)	-	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
③에탄올	-	-	3	-	-	-	-	-	-	-	-	-
④프로판올	-	-	-	3	-	-	-	-	-	-	-	-
⑤10%수산화 나트륨용액	-	-	-	-	3	-	-	-	-	-	-	-
⑥10%수산화 칼슘용액	-	-	-	-	-	3	-	-	-	-	-	-
⑦모노에탄올 아민	-	-	-	-	-	-	3	-	-	-	-	-
⑧디에탄올 아민	-	-	-	-	-	-	-	3	-	-	-	-
⑨트리에탄올 아민	-	-	-	-	-	-	-	-	3	-	-	-
⑩트윈 20	-	-	-	-	-	-	-	-	-	3	-	-
⑪트윈 60	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	3	-
⑫트윈 80	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	3
재결정 생성	●	●	●	●	▲	●	×	×	×	▲	▲	▲
피부 적합성	×	×	×	×	×	×	●	●	●	×	×	×

상기 실시 예 1 ~ 12는 가용화/유화제 및 용제 종류에 따른 제제 조성물로, 관찰 결과 계면활성제 계열이 결정 생성을 방지하는 것으로 관찰되며, 이는 치료제 조성물의 수분 성분과 오일 성분이 유화되어 가능한 것이다. 하지만 계면 활성제 중 트윈 계열은 온도, 시간의 변화에 따라 재결정 생성이 서서히 진행되며, 점도를 낮춰 결정이 용기 아래쪽으로 침강되고, 더 큰 결정으로 성장하는 것이 관찰되었다. 또한 피부 적용 시에도 묽은 점도와 거품 발생으로 사용 만족도가 떨어지는 단점이 있다.

가장 적합한 실시 예로는 에탄올아민 계열을 사용한 실시 예 7 ~ 9번으로 재결정과 상 분리의 발생이 없으며, 피부에 사용하기 적합한 점도와 적합성을 나타내었다.

실시 예 13 ~ 27

실시 예 13 ~ 27은 알칼리 유화제의 함량에 따른 활성 성분의 안정화 여부에 관한 것으로, 실시 예 13 ~ 27에 따른 그 제조방법은 상기 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법 중 1) ~ 4) 및 6)항목이 동일하고 5)항목만 상이한 것으로, 여기에서는 5)항목에 대해서만 기재하도록 한다.

1) ~ 4),6): 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법과 동일.

5) 알칼리 유화( Alkali Emulsifying )

모노에탄올아민 : 1.0 ~ 5.0중량%, 또는

디에탄올아민 : 1.0 ~ 5.0중량%, 또는

트리에탄올아민 : 1.0 ~ 5.0중량%를 사용하여 상기 4)에서 제조된 겔 혼합액 95.0 ~ 99.0중량%에 첨가하여 겔 혼합액을 안정화시킨다. 이때 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민을 2종 이상 혼합 하여 1.0 ~ 5.0중량% 범위로 사용하는 것도 가능하다.

실시 예 13 ~ 27은 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제의 함량에 따른 활성성분 안정화를 알아보기 위한 실시 예로써, 실시 예 1의 제조방법 5)단계의 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제를 에탄올아민(Monoethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine) 계열을 사용하여 함량(0 ~ 5.0중량%) 별로 바꿔가면서 실시 예를 구성하였다. 실시 예 1은 알칼리 유화제 역할의 평가할 기준점으로 알칼리 유화제 대신 정제수를 3.0중량%를 더한 예이다. 실시 예 13 ~ 27은 알칼리유화(Alkali Emulsifier)제 (Monoethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine)의 함량(0 ~ 5.0%)에 따른 활성성분의 안정화에 관한 실시 예로써, 그 결과는 아래의 표3과 같다.

표 3. 실시 예 1, 13 ~ 27 알칼리 유화제의 함량에 따른 결과

(○ 결정 발생, ▲ 일부(부분) 발생, × 결정 없음)

단위(gram)		실시 예1	실시 예 13	실시 예 14	실시 예 15	실시 예 16	실시 예 17
모노에탄올아민 (Monoethanolamine)	0	●	-	-	-	-	-
	1.0	-	●	-	-	-	-
	2.0	-	-	●	-	-	-
	3.0	-	-	-	●	-	-
	4.0	-	-	-	-	●	-
	5.0	-	-	-	-	-	●
재결정 생성		○	○	▲	×	×	×

단위(gram)		실시 예1	실시 예 18	실시 예 19	실시 예 20	실시 예 21	실시 예 22
디에탄올아민 (Diethanolamine)	0	●	-	-	-	-	-
	1.0	-	●	-	-	-	-
	2.0	-	-	●	-	-	-
	3.0	-	-	-	●	-	-
	4.0	-	-	-	-	●	-
	5.0	-	-	-	-	-	●
재결정 생성		○	○	▲	×	×	×

단위(gram)		실시 예 1	실시 예 23	실시 예 24	실시 예 25	실시 예 26	실시 예 27
트리에탄올아민 (Triethanolamine)	0	●	-	-	-	-	-
	1.0	-	●	-	-	-	-
	2.0	-	-	●	-	-	-
	3.0	-	-	-	●	-	-
	4.0	-	-	-	-	●	-
	5.0	-	-	-	-	-	●
재결정 생성		○	○	▲	×	×	×

실시 예 13 ~ 27까지의 알칼리 유화제의 함량에 따른 활성 성분의 안정화 결과, 알칼리 유화제의 함량이 전체 함량의 2.5% 이상이어야 재결정 억제 효과를 보이며, 이는 일정 수준 이상의 함량을 가져야만 활성 성분 중 알란토인(Allantoin)의 용해도 극대화와 활성 성분과 부형제의 유화 및 고분자 기제에 점도를 높일 수 있다는 것을 의미한다.

제약학적으로 사용가능한 알칼리 유화제의 함량은 1.0 ~ 5.0중량%로 함량이 높아질수록 염기도와 점도가 상승한다. 상기 실시 예를 종합한 결과 함량 2.5 ~ 4.0%가 가장 적합하며, 함량 3.0중량%로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

실시 예 28 ~ 33 및 비교 예 1

실시 예 28 ~ 33은 고분자 재료 종류에 따른 안정화제로의 역할(상 분리, 재결정 방지), 피부 적합성, 주원료 분석의 방해를 알아보기 위한 것으로, 실시 예 28 ~ 33에 따른 그 제조방법은 상기 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법 중 1) ~ 2) 4) ~ 6)항목이 동일하고 3)항목만 상이한 것으로, 여기에서는 3)항목에 대해서만 기재하도록 한다.

1) ~ 2), 4) ~ 6): 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법과 동일.

3) 겔 베이스 제조

잔탄검 : 5.18중량%와,

소르빈산 : 0.39중량%와,

프로필파라벤 : 0.26중량%를

정제수 94.17중량%에 균일혼합하여 20 ~ 70℃에서 겔 베이스를 제조한다.

고분자 기제 종류에 따른 안정화제로의 역할(상 분리, 재결정 방지), 피부 적합성, 주원료 분석의 방해 등을 알아보기 위해 상기 3)번의 고분자 기제의 종류에 변화를 주어 아래와 같이 실시하였다.

고분자 기제를,

실시 예 28: 잔탄검(Xanthan Gum) : 5.18중량%,

실시 예 29: 소듐알지네이트(Sodium Alginate) : 5.18중량%,

실시 예 30: 글리콜 키토산(Glycol Chitosan) : 5.18중량%,

실시 예 31: 플록사머(Poloxamer) : 5.18중량%,

실시 예 32: 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC) : 5.18중량%,

실시 예 33: 크산틴검(Xanthine Gum) : 5.18중량%를 사용하 여 제조한다.

상기 실시 예 28 ~ 33과의 비교를 위한 비교 예 1은 다음과 같다.

비교 예 1

비교 예1에 따른 그 제조방법은 상기 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법 중 1) ~ 2) 4) ~ 6)항목이 동일하고 3)항목만 상이한 것으로, 여기에서는 3)항목에 대해서만 기재하도록 한다.

1) ~ 2), 4) ~ 6): 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법과 동일.

3) 겔 베이스 제조

카보머 : 5.18중량%와,

소르빈산 : 0.39중량%와,

프로필파라벤 : 0.26중량%를

비교 예1과 실시 예 28 ~ 33에 따른 결과는 아래의 표4와 같다.

표 4. 고분자 기제 종류에 따른 활성 성분 정량 병해 여부

고분자기제	실시 예 28	실시 예 29	실시 예 30	비교 예 1	실시 예 31	실시 예 32	실시 예 33
양파추출액	●	●	●	●	●	●	●
알란토인	●	●	●	●	●	●	●
헤파린 나트륨정량	●	●	●	×	○	○	●
물성및성분분산성	○	○	○	○	△	△	△
피부적합성	●	●	●	●	○	△	○
●아주적합/○적합/△보통/×불가

양파 추출액, 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨을 활성 성분으로 하는 피부 외용제에 가장 적합한 고분자 기제는 잔탄검(Xanthan Gum), 소듐알지네이트(Sodium Alginate), 글리콜 키토산(Glycol Chitosan)이며, 이들은 점성이나 활성 성분의 분산 성능이 우수하고 피부 적합성이 높고 또한, 활성 성분 분석에 영향이 없었다.

고분자 기제 선택의 중요 사항은 ‘활성 성분의 균일 분산 안정화 확보 및 「대한약전 제 8 개정」 통칙 10조 부형제 선택 원칙에 적합해야한다’인데 상기 고분자는 이 조건을 모두 만족시킨다.

비교 예 1의 카보머(Carbomer) 기제의 경우 「대한약전 제 8 개정」 제제총칙 헤파린 나트륨의 정량이 불가능하며, 온도 변화(4.0℃ ~ 40.0℃)에 대한 안정성 시험 시 일주일 만에 상 분리가 발생하여, 고분자 기제, 양파 추출액, 보습제 등으로 나뉘는 현상이 관찰되는 등 불안정하였다.

상기 표4와 관련하여 고분자 기제 종류에 따른 활성 성분 정량 병해 여부를 타제품과 비교하여 표5에 기재하였다.

표 5. 고분자 기제 종류에 따른 활성 성분 정량 병해 여부(타제품과 비교)

고분자기제	실시예 29	실시예 30	실시 예 31	타제품 #1 Carbomer	타제품 #2 Carbomer	타제품 #3 Carbomer
주원료 정량 여부	정량가능	정량가능	정량가능	정량불가능 헤파린 나트륨 무한대	정량불가능 헤파린 나트륨 무한대	정량불가능 헤파린 나트륨 무한대
상 분리	없음	없음	없음	발생 (온도변환 시, 시간 경과)	발생 (온도변환 시, 시간 경과)	발생 (온도변환 시, 시간 경과)
미생물 번식	없음	없음	없음	없음	없음	없음
재결정	없음	없음	없음	미세결정 (온도변환 시 성장)	미세결정 (온도변환 시 성장)	미세결정 (온도변환 시 성장)
알칼리유화제 적용	가능	가능	가능	불가능 (화학작용-흰색 침전 발생)	불가능 (화학작용-흰색 침전 발생)	불가능 (화학작용-흰색 침전 발생)

실시 예 34에서 39는 보존제 기제 종류에 따른 실시 예로 실시 예 1의 제조방법 3 항의 보존제를 바꿔가면서 제조한다.

실시 예 34 ~ 39 : 제조방법

실시 예 34 ~ 39는 보존제 기제 종류에 따른 실시 예로써, 상기 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법 중 1) ~ 2), 4) ~ 6)항목이 동일하고 3)항목만 상이한 것으로, 여기에서는 3)항목에 대해서만 기재하도록 한다.

1) ~ 2), 4) ~ 6): 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법과 동일.

3) 겔 베이스 제조

잔탄검 : 5.18중량%와,

메틸파라벤 : 0.39중량%와,

프로필파라벤 : 0.26중량%를 정제수 94.17중량%에 균일 혼합하여 60℃에서 겔 베이스를 제조한다.

실시 예 34 ~ 39는 보존제 기제 종류에 따른 결과를 살펴보기 위해 상기 보존제를,

실시 예 34: 메틸파라벤(MP)/프로필파라벤(PP) 병용,

실시 예 35: 벤질 알코올(Benzyl Alcohol),

실시 예 36: 염화 벤잘코늄(Benzalkonium Chloride),

실시 예 37: 염화 벤젠토늄(Benzethonium Chloride),

실시 예 38: 프로필 파라벤(PP)/소르빈산(Sorbic acid) 병용,

실시 예 39: 안식향산나트륨/디히드로초산나트륨 병용 첨가하여 제조한다.

실시 예 34 ~ 39의 보존제 기제 종류에 따른 실험결과는 아래의 표6과 같다.

표 6. 보존제 종류에 따른 실험 결과(●:우수, ▲:보통, ×:불가)

보존제	실시 예 34	실시 예 35	실시 예 36	실시 예 37	실시 예 38	실시 예 39
pH	3 ~ 7	무관	8.5 ~ 9.5	8.5 ~ 9.5	3 ~ 7	3 ~ 6
미생물 번식	없음	없음	없음	없음	없음	없음
피부 적합성	●	▲	▲	▲	●	▲
기타	없음	색 변화 (회색빛)	색 변화 (회색빛)	색 변화 (회색빛)	약염기 상태에서도 항균력 발휘	없음

보존제에 관한 실시 예 34 ~ 39는 제제 조성물의 pH 영역에 따라 이에 적합 한 보존제를 사용해 장기 보관상의 변질을 막아 안정성을 확보한다. 본 발명의 제제 조성물의 pH 4 ~ 9, 최적 6 ~ 9 사이에 보존제들을 적용한 실시 예 34 ~ 39의 결과 모두 실시 예에서 적합한 결과를 나타내며, 놀랍게도 소르빈산과 프로필파라벤을 병용 첨가하여 사용한 경우 약 염기 상태에서도 일정 수준의 항균력이 관찰되었다.

실시 예 40 ~ 53:제조방법

실시 예 40 ~ 53은 pH조절제에 따른 실시 예로써, 상기 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법 중 1) ~ 5)항목이 동일하고 6)항목만 상이한 것으로, 여기에서는 6)항목에 대해서만 기재하도록 한다.

1) ~ 5): 실시 예 1 ~ 12에 따른 제조방법과 동일.

6) pH 조절

상기 5)에서 알칼리 유화로 안정화된 혼합액의 pH를 4 ~ 9로 조절한다.

실시 예 40 ~ 53은 조성물 pH 영역을 조절하기 위해 사용된 pH 조절제에 관한 제조 예로, pH 조절 영역은 4 ~ 9이며, 최적 pH는 6 ~ 9이다.

실시 예 40 ~ 53에 따른 결과는 아래의 표7과 같다.

표 7. pH 조절제 적용(●:적합, ○:부적합)

pH 4 ~9 범위조정	실시 예40	실시예41	실시예42	실시예43	실시예44	실시예45	실시예46	실시예47	실시예48	실시예49	실시예50	실시예51	실시예52	실시예53
활성성분	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03	11.03
알칼리유화제	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	2
Lactic acid	●	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Tartaric acid	-	●	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Succinic acid	-	-	●	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Maleic acid	-	-	-	●	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Malic acid	-	-	-	-	●	-	-	-	-	-	-	-	-	-
L-Glutamic acid	-	-	-	-	-	●	-	-	-	-	-	-	-	-
Palmitic acid	-	-	-	-	-	-	●	-	-	-	-	-	-	-
Oxalic acid	-	-	-	-	-	-	-	●	-	-	-	-	-	-
L-Aspartic acid	-	-	-	-	-	-	-	-	●	-	-	-	-	-
Acetic acid	-	-	-	-	-	-	-	-	-	○	-	-	-	-
Phosphoric acid	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	○	-	-	-
d-HCl	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	○	-	-
d-H₂SO₄	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	○	-
Citric acid	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-		○
기타	적합	적합	적합	적합	적합	적합	적합	적합	적합	부 적합	부 반응	부 반응	부 반응	정량 방해

위에서 제조한 실시 예 40 ~ 53은 알칼리 유화제를 사용하여 안정화된 약리 활성 조성물에 pH 조절제를 사용하여, pH 범위를 4 ~ 9 사이로 조정하고, 이 조성물의 상태를 관찰하여, 재결정, 상 분리, 부반응(Side Effect), 정량여부, 제품 만족도의 시험을 수행하였다.

젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 글루타민산, 팔미트산, 옥살산, 아스파르트산 등의 유기산 사용 시 알칼리 안정화 후 pH 조절제를 사용하여 pH 범위를 조정하였을 때 재결정, 상 분리 등, 수행 시험에 모두 적합한 상태를 나타내었다.

반면에 아세트산, 인산, 묽은 염산, 묽은 황산, 시트르산 등은 부적절한 상태를 나타내었다. 아세트산의 경우 사용 시 자극적 냄새로 제품 만족도가 떨어지는 단점이 있으며, 인산, 묽은 염산, 묽은 황산의 경우 알칼리 유화제로 사용된 에탄올아민 계열과(Monoethanolamine. Diethanolamine, Triethanolamine) 부반응이 발 생하여 부적합하였다. 시트르산의 경우 활성 성분의 분석 중 헤파린 나트륨 분석에 영향을 주었다.

실시 예 1 ~ 53의 종합적인 평가

상기 실시 예 1에서 53까지의 실험 결과를 종합하면,

1) 가용화/유화제로는 알칼리 유화제의 일종인 에탄올아민계열(Monoethanolamine. Diethanolamine, Triethanolamine)의 사용이 가장 적합하다.

2) 알칼리 유화제의 함량은 겔 혼합액에 대해 2.5 ~ 3.5중량%로 사용하는 것이 적당하나, 1.0 ~ 5.0중량% 범위로 사용 가능하다.

3) 겔 제제 겸 안정제로 사용된 고분자 기제 중 가장 적합한 형태는 잔탄검(Xanthan Gum), 소듐알지네이트(Sodium Alginate), 글리콜 키토산(Glycol Chitosan)이며, 이들은 점성, 활성 성분의 분산 성능, 피부 적합성이 우수하며, 활성 성분 분석에 영향이 없다.

4) 보존제로는 pH 영역에 맞춰 사용이 가능하며, 단독 또는 병용 사용이 가능하다.

5) pH 조절제로는 에탄올아민 계열과 반응 가능성이 있는 무기산을 제외한 유기산 중 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 글루타민산, 팔미트산, 옥살산, 아스파르트산이 적합하다.

실시 예 54 : 점착성 하이드로겔 제조

1) 겔 형성제로 소듐 카르복시메틸셀룰로즈(Carboxymethylcellulose Sodium/ CMC-Na 8060), 소듐 폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate/NP-700)와 아크릴애시드액(AC-10H)을 정제수 일부를 가하여 팽윤시킨다.

2) 피부 연화 및 침투제로 에톡시디글리콜(Ethoxydiglycol/Transcutol), 에탄올아민 계열이 사용되며, 보습제로 농글리세린과 보존제로는 파라벤 계열을 첨가하고, 활성 성분으로 양파 추출액, 알란토인, 헤파린 나트륨과 가교 시간 조절제로 에테트산나트륨(EDTA)을 가한 후 균일 혼합시킨다.

3) pH 조절을 위해 타르산을 가해 pH 4.5 ~ 7.5 사이로 조절한다.

4) 가교제로 알루미늄글리시아네이트(AG)를 첨가하고 배면지에 도포하고 숙성시키는 단계를 거쳐 제조된다.

No.	Ingredient	함량(%)	분류
1	양파추출액	10.0	활성 성분
2	알란토인	1.0	활성 성분
3	헤파린 나트륨	0.03	활성 성분
4	Transcutol	3.0	침투제
5	Triethanolamine	3.0	유화 침투제
6	아크릴애시드액	15.0	겔 형성제
7	농글리세린	19.0	보습제
8	메틸파라벤	0.10	보존제
9	프로필파라벤	0.10	보존제
10	소듐 카르복시메틸셀룰로즈	3.0	겔 형성제
11	소듐 폴리아크릴레이트	4.0	겔 형성제
12	알루미늄글리시아네이트	0.20	가교제
13	에테트산나트륨	0.30	가교조절제
14	정제수	40.77	용제
15	Tartaric Acid	0.50	pH 조절제
Total		100%

실시 예 55 : 물리적 하이드로겔의 제조방법 ( 알지네이트 /키토산 복합체)

1) 소듐 알지네이트와 보존제 첨가 후 정제수에 팽윤시키는 단계;

2) 글리콜 키토산을 정제수에 용해시키는 단계;

3) 활성 성분인 양파 추출액, 알란토인, 헤파린 나트륨을 용해시키는 단계;

4) 1)번 용액에 정제수, 보습제, 피부 침투제를 가하여 완전 용해시키는 단계;

5) 4)번 용액과 2)의 글리콜 키토산을 균일 혼합하는 단계;

6) 상기 혼합물을 적정한 틀(Jig/Cast/Film)에 가하고 산(Acid) 처리하는 단계;

7) 6)번 혼합물을 숙성하는 단계;

8) 숙성 완료 후 부분 건조 진행 단계를 거쳐 제조된다.

No.	Ingredient	함량(%)	분류
1	양파추출액	10.0	활성 성분
2	알란토인	1.0	활성 성분
3	헤파린 나트륨	0.03	활성 성분
4	농글리세린	16.0	보습제
5	폴리에틸렌글리콜 200	9.0	보습제
6	소듐 알지네이트	2.0	겔 형성제
7	글리콜 키토산	0.5	겔 형성제
8	메틸파라벤	0.10	보존제
9	프로필파라벤	0.10	보존제
10	Triethanolamine	3.0	유화 침투제
11	정제수	56.27	용제
12	젖산	2.0	가교제
Total		100%

실시 예 54와 55는 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)을 약리 활성 성분으로 하는 흉터 치료제 제제 형태를 균일 분산된 약물을 포집하는 카타플라스마, 하이드로겔로 제조한 실시 예이다.

카타플라스마, 하이드로겔 형태의 피부 외용제는 습윤 환경 유지, 삼출물 제 거 및 흉터 치료에 효과적인 약물을 지속적으로 전달이 가능하여 흉터 치료에 더 높은 효과를 나타낸다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 피부외용제는 양파추출액을 함유하여 장기 보관시 발생하는 변패 문제를 보존제를 사용하여 해결하였고, 조성물의 pH에 따라 여러 종류의 항균력(Antimicrobial Activity)이 극대화된 여러 다른 보존제의 단독 혹은 병행 선택이 가능하다.

알칼리유화(Alkali Emulsifying) 방법을 통해 피부외용제 특히, 흉터 치료제 활성성분의 약효 균일성이 보장되며, 유통 과정의 온도 등 주변 조건의 변화에도 변질되지 않는 제제로 완성된다. 또한 이 방법에 사용된 제제들은 활성성분 분석에도 영향이 없어 「대한약전 제 8 개정」 통칙 10조에 부형제 선택 원칙에도 적합하다.

양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 활성성분으로 하는 조성물은 활성성분 자체에 피부 흡수를 돕는 성분이 포함되어 있으며, 부형제에도 피부 흡수/투과를 촉진하는 성분이 포함되어 있다. 글리세린 계열이나 폴리에틸렌 글리콜 계열 외에 알칼리유화(Alkali Emulsifying)제로 사용된 에탄올아민(Monoethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine)도 경피 투과 촉진 기능이 있어 약물을 신속하게 흉터 조직에 전달 할 수 있는 형태를 갖고, 이는 치료 효과를 높이는 작용을 한다.

본 발명에 따른 피부외용제 조성물은 주변 환경 변화에 안정하고, 약물 흡수는 증가된 형태의 제제로, 양파추출액, 알란토인, 헤파린나트륨을 활성성분으로 하는 흉터 치료제의 문제(재결정, 상 분리, 정량 불가)를 해결한다.

Claims

양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)으로 이루어진 약리 활성 성분에 있어서,

상기 약리 활성 성분 15 ~ 81중량%, 정제수 4 ~ 35중량%, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 계열, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜로 이루어진 군 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 피부 연화 및 보습제 15 ~ 50중량%의 혼합으로 조성된 1차 혼합액(A) 45 ~ 70중량%와,

정제수 89 ~ 98.99중량%, 암모늄 알지네이트(Ammonium Alginate), 칼슘 알지네이트(Calcium Alginate), 소듐 알지네이트(Sodium Alginate), 마그네슘 알지네이트(Magnesium Alginate), 포타슘 알지네이트(Potassium Alginate), 프로필렌 글리콜 알지네이트(Propylene Glycol Alginate) 중 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로, 그 평균 분자량이 20,000 ~ 100,000 범위인 알지네이트 계열, 탈 아세틸화 50 ~ 90%이고, 분자량이 20,000 ~ 500,000 범위인 것으로 수용성 잔기로 치환(Modified)된 키토산인 키토산 계열, 구아검(Guar Gum), 로커스트콩검(Locust Bean Gum), 잔탄검(Xanthan Gum), 아라비아검(Arabic Gum), 젤란검(Gellan Gum), 카라야검(Karaya Gum), 타라검(Tara Gum), 타마린드검(Tamarind Gum), 트라가칸스검(Tragacanth Gum), 가티검(Gum Ghatti), 크산틴검(Xanthine Gum), 카라기난, 한천 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 검 계열 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 천연 고분자, 또는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(PoloxamerTM), 디에틸아미노아세테이트(AEATM), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체(Eudragit ETM), 폴리비닐알코올, 아크릴산, 메타크릴산, 이타코산, 폴리아크릴아미드, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합의 합성고분자인 고분자 기제 1.0 ~ 10중량%, 보존제 0.01 ~ 1.0중량%의 혼합으로 조성된 겔 베이스(B) 30 ~ 55중량%를 혼합하여 조성된 겔 혼합액 95.0 ~ 99.0중량%에 알칼리 유화제 1.0 ~ 5.0중량%를 첨가하여 겔 혼합액을 안정화시키고, 그 안정화된 겔 혼합액 94.5 ~ 99.91중량%에 pH 조절제 0.09 ~ 5.5중량%를 첨가하여 조성됨을 특징으로 하는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부 외용제.
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제 1항에 있어서,

보존제는 안식향산 계열, 파라옥시향산 계열 소르빈산 계열, 디히드로초산 계열, 클로로부탄올, 염화 벤잘코늄, 염화 벤젠토늄, 페놀(p체), 크레졸 계열, 벤질 알코올 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 특징으로 하는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부외용제.
제 1항에 있어서,

알칼리 유화제는 모노에탄올아민, 디에탄올아민(Diethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine) 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것을 특징으로 하는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부외용제.
제 1항에 있어서,

pH 조절제는 유기산 중 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 사과산, 글루타민산, 팔미트산, 옥살산, 아스파르트산 중 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합인 것으로 피부외용제의 pH를 4 ~ 9 조절함을 특징으로 하는 알칼리 유화에 의해 안정화 된 피부외용제.
활성성분인 양파 추출액(Allium Cepa Extr), 알란토인(Allantoin), 헤파린 나트륨(Sodium Heparin)을 상온 정제수에 용해시켜 약리활성성분 용액을 제조하는 단계와,

그 약리활성성분 15 ~ 81중량%, 정제수 4 ~ 35중량%, 피부 연화 및 보습제 15 ~ 50중량%의 혼합으로 조성된 1차 혼합액 제조단계와;

그 1차 혼합액과는 별도로, 정제수 89 ~ 98.99중량%, 고분자 기제 1.0 ~ 10중량%, 보존제 0.01 ~ 1.0중량%를 균일 혼합하여 20 ~ 70℃에서 제조하는 겔 베이스 제조단계와;

상기 1차 혼합액 45 ~ 70중량%와 겔 베이스 30 ~ 55중량%를 균일혼합하여 조성되는 겔 혼합액 제조단계와;

그 겔 혼합액 95.0 ~ 99.0중량%에 알칼리유화제 1.0 ~ 5.0중량%를 첨가하여 겔 혼합액을 안정화시키는 단계와;

그 안정화된 겔 혼합액 94.5 ~ 99.91중량%에 pH조절제 0.09 ~ 5.5중량%를 첨가하여 pH를 4 ~ 9로 조절하는 단계를 거쳐 제조됨을 특징으로 하는 알칼리 유화에 의해 안정화된 피부외용제 제조방법.
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