KR100826819B1

KR100826819B1 - 경구 붕해형 정제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100826819B1
Application number: KR1020047020152A
Authority: KR
Inventors: 세가도페란하비에르
Original assignee: 프록터 앤 갬블 파머수티컬즈 아이비리어, 에스.엘.
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2008-05-02
Also published as: ZA200409894B; WO2003103629A1; US20060165781A1; PT1534237E; EP1534237B1; KR20050062467A; EP1534237A1; CA2487834A1; TWI288002B; DK1534237T3; HK1076252A1; JO2560B1; ES2199061A1; AU2003232415A1; NO20045577L; AU2003232415B2; RU2004135377A; CN100428926C; NZ536966A; CA2487834C

Abstract

본 발명의 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 분무 건조된 만니톨 59.5% 이상; 활성 성분 10% 이하(여기서, 활성 성분의 90중량% 이상은 입자 크기가 100㎛ 미만이다); 평균 입자 크기가 50㎛인 미세결정성 셀룰로스 10 내지 18%(여기서, 미세결정성 셀룰로스의 99중량% 이상은 입자 크기가 250㎛ 미만이다); 나트륨 크로스카멜로스 1 내지 4%; 및 윤활제 0.5 내지 2%를 포함한다. 또한, 공정은 윤활제를 제외한 성분을 체질하고 혼합하는 단계, 모든 성분을 혼합하는 단계 및 최종 혼합물을 직접 압축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 정제는 붕해 시간이 더 낮을 뿐만 아니라, 분해 후에 혀에서의 지각력이 우수하고, 팩킹 및 운반 작업을 위한 기계적 내성이 불충분하다는 문제를 극복한다.

경구 붕해형 정제, 분무 건조된 만니톨, 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 윤활제.

Description

경구 붕해형 정제 및 이의 제조방법{Orally disintegrating tablets and process for obtaining them}

본 발명은 구강에서 신속하게, 특히 30초 이내에 분해되는 경구 붕해형 정제, 즉 경구 투여용 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

물을 필요로 하지 않고 구강에서 신속하게 분해되는 고체 제형의 개발은 고령자, 유아, 정신질환자 및 비협조적 환자와 같이 삼키기가 어려운 환자들 뿐만 아니라 일반인에게 유리한 큰 관심을 일으켜왔는데, 이는 물 없이 약물을 투여하는 것이 가능했기 때문이다.

문헌[참조: European Pharmacopoeia 4th edition, Supplement 4.1, published in October 2001]에서, 경구 붕해형 정제는 구강에 위치시키기 위한 비제피정으로서 정의되며, 삼키기 전에 신속하게 분해된다. 또한, 이는 상기 유럽 약전 2.9.1항의 방법에 따르는, 정제 및 캡슐에 대한 붕해 시험에서 붕해되어야 하는 시간으로 3분이 달성된다.

구강에서 신속하게 분해되는 제형을 수득할 수 있도록 하며 매우 맛 좋은 정 제를 수득하기 위해 사용된 통상의 공정에 대한 대안을 기본으로 하여, 상이한 기술들이 개발되었다. 경구 리오필리세이트, 전단형태 실 입자(shearform floss particle)를 기본으로 하는 삭카라이드의 압축에 의한 매트릭스, 필름 또는 웨이퍼를 수득할 수 있도록 하는 기술이 가장 익히 공지되어 있는 기술이다. 그러나, 당해 기술들을 사용하여 수득한 조성물은, 이들이 매우 취성이고 대기 습도에 극도로 민감하며 수득하기가 기술적으로 어렵고 산업적 규모로 제조하는 데 특히 비용이 많이 든다는 어느 정도의 단점을 갖는다.

상기한 기술들을 간단히 하고, 특히 생산 비용을 감소시키고 상기한 단점들을 극복하기 위해, 표준 정제 생산 공정이 최적화되었다.

정제를 수득하기 위해 가장 빈번하게 사용되는 방법은 다음을 포함한다:

(a) 물에 불용성인 하나 이상의 무기 부형제(예: 인산칼슘), 하나 이상의 붕해제(예: 크로스포비돈) 및 임의로 수용성 부형제를 함유하는 혼합물을 직접 압축시킴으로써 정제를 수득한다. 당해 기술은 유랜드(Eurand)에 의해 Ziplets

로 등록되어 있으며, 국제 공개공보 제99/44580호에 기재되어 있다. 그러나, 사용된 조성물은 구강 내에 다량의 잔류물을 남겨 이의 좋은 맛을 악화시키는 불용성 부형제를 높은 비율로 함유한다.

(b) 적어도 비직접 압축 충전제(예: 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 윤활제)를 함유하는 혼합물의 직접 압축을 통해 정제를 수득한다. 당해 기술은 시마(Cima)에 의해 Durasolv

로서 등록되어 있으며, 미국 특허공보 제6,024,981호에 기재되어 있다.

(c) 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 흡습제 및 직접 압축 수용성 희석액을 함유하는 미세캡슐화 활성 성분과 부형제로 이루어진 혼합물로 구성된 다중미립자 정제를 수득한다. 당해 기술은 프로그래팜(Prographarm)에 의해 Flashtab

으로서 등록되어 있으며, 유럽 공개특허공보 제0548356호에 기재되어 있다.

(d) 구강에서 60초 이내에 붕해되며, 분무 건조된 만니톨, 크로스포비돈 및 기타 부형제를 함유하는 경구 붕해 정제를 직접 압축에 의해 수득한다. 당해 기술은 유한 코포레이션(Yuhan Corporation)에 의해 국제 공개공보 제00/57857호에 기재되어 있다.

그러나, 정제를 수득하기 위한 상기한 모든 방법은 어느 정도 다음과 같은 단점을 포함한다:

- 제형을 제공하는 높은 함량의 불용성 부형제 또는 미세캡슐화 활성 성분이 구강에서 붕해된 후의 깔깔한 느낌을 주고, 그 결과 좋은 맛에 문제가 발생하고,

- 일반적으로, 10초 이내에 용해되는 경구 리오필리세이트 또는 웨이퍼에 비해 붕해 시간이 극도로 길고,

- 통상의 팩킹 및 운반 작업에 견디기에는 기계적 내성이 불충분하다.

발명의 설명

본 발명의 제1 측면은 구강에서 신속하게, 특히 30초 이내에 분해되며 정제의 붕해 후에 혀에서 거의 감지될 수 없는 경구 투여용 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 제2 측면은 체질, 혼합 및 압축 작업만을 포함하는 제조 공정으로 이해되는 직접 압축을 통해 당해 경구 붕해형 정제를 수득하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명은 용해 속도와 압축률이 높은 희석액을 사용하고 불용성 성분의 입자의 비율과 크기를 제한함으로써, 최적 압축률을 갖는 혼합물을 수득할 수 있음을 밝혀냈다. 이러한 혼합물들로 구강에서 30초 이내, 바람직하게는 20초 이내에 붕해되는 경구 붕해형 정제를 수득할 수 있으며, 일단 이러한 혼합물들이 구강에서 침과 접촉하게 되면 혀에서 거의 감지되지 못한다.

추가의 이점은, 본 발명에 기재되어 있는 정제가 경구 리오필리세이트, 전단형태 실을 기본으로 하는 삭카라이드로 이루어진 정제 및 웨이퍼와 같은 기타 신속한 분해 제형과 달리, 생산 및 분배 작업에 견디기에 충분한 기계적 내성을 갖는다는 점이다. 본 발명의 정제의 마손율(fraibility)는 유럽 약전 2.9.7항에 명기된 바와 같이 0.5% 미만, 바람직하게는 0.2% 미만이다. 이러한 마손율 값은 통상적인 기계를 사용하여 임의의 종류의 패키지에서도 팩키징을 가능케하며, 정제의 중간 벌크 저장에서 또는 팩키징 작업에 사용되는 공급 시스템에서 고려되는 특별한 주 의를 필요로 하지 않는다.

그 결과, 본 발명의 제1 측면은 첨부된 청구의 범위 제1항 내지 제11항에 정의되어 있는 경구 투여용 정제에 관한 것이다.

이에 앞서, 유아, 고령자 및/또는 비협조적 환자, 예를 들면, 정신질환자와 같은 삼키기 어려운 환자에게 필요한 활성 성분이 우선되는 후보일지라도, 본 발명에서 활성 성분에 대한 어떠한 제한도 없다.

용량이 바람직하게는 정제당 50mg 미만인 활성 성분이 특히 중요하다. 바람직한 화합물은 항궤양제: 파모티딘; 진통제: 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 돔페리돈, 메토클로프라미드; 항고혈압제: 에날라프릴, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 리시노프릴, 라미프릴, 독사조신, 테라조신; 항히스타민제: 로라타딘, 세티리진; 항정신병제: 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀; 항우울제: 파록세틴, 플루옥세틴, 미르타자핀; 진통제 및 소염제: 피록시캄; 항고콜레스테롤제: 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴; 항편두통제: 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄; 항간질제: 라모트리긴; 항파킨슨제: 셀레길린, 아포모르핀; 항불안제: 디아제팜, 로라제팜, 졸피뎀; 항천식제: 자피르루카스트, 몬테루카스트; 및 발기 기능장애 치료제: 실데나필을 유리 염기 형태 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 둘다로, 수화물, 용매화물 또는 이성체로 포함하지만, 이들로써 제한되지 않는다.

본 발명에 기재되어 있는 경구 붕해형 정제는, 일단 구강의 침과 접촉하면 30초 이내, 바람직하게는 20초 이내에 붕해된다. 붕해 시간을 측정하기 위해, 대안적인 시험관내 방법은 생체내 붕해 시험과 함께 유럽 약전 2.9.1항에 기재되어 있는 것보다 분별력있게 표준화되었다. 시험 둘 다에서 수득한 값은 재현성이 있으며 연관되어 있는 것으로 보여지는데, 생체내 결과는 시험관내에서 수득한 값보다 항상 낮다(참조: 실험 부분, 실시예 1). 사용한 시험은 본 발명의 실시예 부분에 기재되어 있는 "정제 확인" 부분에 기재되어 있다.

Mannogen™ EZ 분무 건조된 만니톨[에스피아이 파르마(SPI Pharma)] 및 Pearlitol

SD[로퀘티(Roquette)]와 같은 시판중인 부형제인 분무 건조된 만니톨은 본 발명을 위한 적합한 희석액을 이상적으로 구성하기 위한 물리-화학적 특성을 갖는다. 특히 중요한 것은 다음과 같다:

- 물에 쉽게 용해된다(20℃에서 5.5부당 1부);

- 물에 신속하게 용해된다(20℃에서의 물 150㎖에서 약 5초 내에 5g이 용해됨). 이러한 붕해 속도는 직접 압축 만니톨, 분말 만니톨 및 기타 관련 삭카라이드 부형제의 붕해 속도보다 훨씬 빠르다. 분무 건조된 만니톨은 기타 형태의 만니톨과 달리, β형태로 구성된 결정성 형태 α에 의해 기능적으로 구성된다. 둘 다의 형태는 IR 스펙트럼을 사용하여 용이하게 구별할 수 있다.

- 직접 압축 공정에 대해 최적 유동성을 갖는다[유동능: 6초, 침강능(ability to settle): 16 내지 18㎖].

- 매우 압축성이 있다(응집력 지수: 1500 내지 2000).

- 입자의 크기 및 형태로 인해 희석력이 우수하여, 쉽게 압축되지 않는 다량의 활성 성분을 가능케 한다.

- 이것은, 가압시키는 경우, 파쇄에 의해 변형되어, 새로운 입자 표면을 발생시키고, 소수성 윤활제를 갖는 과도한 윤활로 인해 압축력의 손실에 민감해진 제품이다.

- 매우 화학적으로 안정하며(비흡습성), 기타 관련된 삭카라이드 부형제와 같은 아미노 그룹과 메일라드 반응(maillard reaction)을 형성하지 않는다.

- 음의 용해열(새로운 의미에서)로 인한 최적의 감각 수용성 특성(organoleptic property), 당의 약 50%의 이의 감미료 능력(sweetening power) 및 이의 작은 입자 크기로 인한 이의 우수한 맛을 갖는다.

본 발명의 화합물은 분무 건조된 만니톨을 59.5% 이상을 함유해야 한다고 입증되었다.

분무 건조된 만니톨의 용해력에 관해서, 일반적으로, 압축된 혼합물의 압축률 및 유동성을 보장하기 위해, 활성 성분 함량은 정제의 총 중량의 10중량%를 초과하지 않아야 한다고 입증되었다. 또한, 가공된 제품의 맛과 혼합물의 균일성을 보장하기 위해, 활성 성분(여기서, 활성 성분의 90중량% 이상은 입자 크기가 100㎛ 미만이다)은 미세한 분말이어야 한다.

본 발명의 정제의 붕해 시간을 최소로 하고 기계적 내성을 최대화하기 위해, 다음 성분으로 구성된 붕해 조촉매 시스템이 고안되었다.

- 평균 입자 크기가 약 50㎛인 미세결정성 셀룰로스[예: Avicel

PH 101 또는 Emcocel

50 M](여기서, 미세결정성 셀룰로스의 99중량% 이상이 250㎛ 이하이다). 미세결정성 셀룰로스의 비율은 정제의 총 중량의 10 내지 18중량%, 바람직하게는 12 내지 15중량%이다. 당해 양으로 압축률을 상당히 개선시킬 수 있고 마손율을 감소시킬 수 있으며 붕해 시간을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 미세결정성 셀룰로스의 양이 많을수록 제형의 좋은 맛에 부정적인 영향을 미치며, 미세결정성 셀룰로스의 양이 적을수록 붕해 조촉매의 능력을 악화시킨다.

- 나트륨 크로스카멜로스(예: Ac-Di-Sol

)는 정제의 총 중량의 1 내지 4%, 바람직하게는 2 내지 3%의 비율로 존재한다. 나트륨 크로스카멜로스의 양이 많을수록 제형의 좋은 맛에 부정적인 영향을 미치며, 붕해 속도와 관련하여 상당한 이점을 제공하지 않는다.

임의로, 흡습제는 침전된 실리카[예: Syloid

]와 같은 흡습제를 정제의 총 중량의 0.1 내지 0.5%의 비율로 첨가할 수 있으며, 특정 활성 성분의 소수성을 상쇄시킬 수 있으며 혼합물의 유동성을 개선시킬 수 있다.

바람직하게는, 당해 붕해 조촉매 시스템은 혼합물의 총 중량의 14 내지 18.5% 비율이어야 한다.

본 발명의 정제는 환자의 수용력을 개선시키기 위해, 다음 성분으로 이루어진 감미료/항료 시스템을 함유할 수도 있다.

- 활성 성분의 감각 수용성 특성과 일치되도록 조절되어야 하는 인공 감미료 또는 이의 배합물. 다음 성분이 사용될 수 있지만, 이 목록은 다른 선택을 배제하지 않는다: 아스파르탐, 시클람산나트륨, 사카린나트륨, 글리시리진산암모늄, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘. 인공 감미제 함량은 정제의 총 중량의 0.5 내지 2중량%이다.

- 가용성이며 물에 붕해되는 지지체 상의 향미제, 바람직하게는 미세캡슐화 분말 향료. 향료 함량은 정제의 총 중량의 0.5 내지 2중량%이다.

임의로, 활성 성분과 착물을 형성하는 이온성 교환 수지 또는 중합체를 첨가하여, 불쾌한 맛을 차단할 수 있다. 다음 성분이 사용될 수 있지만, 이 목록은 다른 선택을 배제하지 않는다: 폴리비돈, β-시클로덱스트린, 폴라크릴린산칼륨.

아스파르탐, 글리시리진산암모늄, 멘톨화 향료 및 L-멘톨(0.1 내지 0.2중량%)로 이루어진 시스템을 사용하여 불쾌한 맛의 차단에 관한 특히 우수한 결과를 수득하였으며, 이의 산뜻한 효과로 인해 분무 건조된 만니톨을 사용하여 상승 작용을 가지며 이의 잔여 효과로 인해 우수한 맛 차단 능력을 갖는다. 따라서, 이러한 감미료/향료 시스템을 갖는 본 발명의 조성물은 쓴맛을 차단하기 위해 활성 성분을 미세켑슐화하거나 피복시키는 것과 같은 고가의 공정의 사용을 피한다는 이점이 있다.

최종적으로, 압축 작업을 촉진시키기 위해, 윤활제, 경우에 따라, 접착 방지제를 적합한 적합한 비율로 첨가해야 한다. 비록 바람직한 윤화제가 스테아르산마그네슘이더라도, 기타 덜 소수성인 윤활제가 나트륨 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트(9:1)와의 배합물 및 당 에스테르와 같은 특정 활성 성분의 특정 경우, 소수성을 상쇄시키기 위해 사용될 수 있다. 윤활제의 비율은 정제의 총 중량의 0.5 내지 2중량%일 것이다. 활석 또는 콜리이드성 이산화규소와 같은 접착 방지제의 비율은 정제의 총 중량의 0.5 내지 2중량%일 것이다.

또 다른 이점은 불융성 성분의 비율이 20% 미만인 경우일지라도, 좋은 맛이 개선된다는 점이다. 본 발명의 조성물의 불융성 성분에는 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 흡습제, 윤활제, 접착 방지제 및 불융성 활성 성분이 포함된다.

본 발명은 정제의 크기 및 형태를 변화시킴으로써 정제의 붕해 속도에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 일반적으로, 정제가 더 얇아지고 이의 다공도가 더 커질수록, 매트릭스 구조는 침과 접촉하는 경우, 약해지는데, 이는 분해 과정이 공동 작용을 통해 모든 다이를 흡습화시킨 후에 진행되기 때문이다. 또한, 표면을 침과 최대로 접촉시키는 임의의 형태는 붕해 시간을 상당히 감소시켜, 붕해 값을 20초 이내로 수득한다. 본 발명의 바람직한 형태는 두께가 2.2 내지 1.8mm인 평편한 원형의 면취된 정제이지만, 오직 한 형태만 있는 것은 아니다.

따라서, 상기한 성분으로 이루어진 혼합물은 하기한 정제를 수득하기 위한 공정과 일치하는 경구 붕해형 정제로 변형될 것이며, 청구의 범위 제12항 내지 제14항에 한정되어 있다.

본 발명에 따라, 정제의 특성은 다음과 같다:

- 마손율: 0.5% 미만, 바람직하게는 0.2% 미만

- 경구에서의 붕해 시간: 30초 이내, 바람직하게는 20초 이내

- 겉보기 밀도: 1.1 내지 1.3g/㎖.

정제의 겉보기 밀도는 질량(m)을 용적으로 나눔으로써 계산한다(예: V = πㆍr²ㆍh; 정제가 본 발명에서 제안된 바람직한 형태와 같은 편평하고 원형인 경우, r은 정제의 반지름이고 h는 두께이다). 본 발명의 조성물을 사용하여 수득한 정제의 겉보기 밀도는 정제의 내파괴성 및 구강에서의 이들의 붕해 시간과 연관됨을 나타내었다. 또한, 겉보기 밀도가 1.1 내지 1.3g/㎖인 정제는, 마손율 및 분해율의 세부 항목을 보장할 수 있도록 한다고 나타났으며, 이는 본 발명의 목적이다.

또한, 경구에서 붕해 시간의 세부 항목의 실행을 보장하기 위해, 정제는 본 발명의 실시예 부분의 정제 확인 부분에 기재되어 있는 시험관내 붕해 시험에서 40초 이내에 분해되는 것으로 관찰되었다.

이전에 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 직접 압축을 포함하는 당해 경구 붕해형 정제를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 기재되어 있는 정제는 분말 블렌드를 고체 형태로 압축시켜 수득하는데, 이의 크기 및 형태는 붕해 시간을 추가로 최소화시킬 수 있다.

특히, 위에서 정의한 바와 같은 경구 투여용 정제를 수득하기 위한 방법은 다음 단계를 포함한다:

윤활제를 제외한 성분을 체질하고 혼합하는 단계(i),

윤활제를 체질하는 단계(ii),

모든 성분들을 혼합하는 단계(iii) 및

최종 혼합물을 직접 압축하는 단계(iv).

몇몇 경우에 있어서, 후속적인 혼합 공정은 혼합물의 함량을 균일하게 보장하거나 특정 부형제(예: 맛 차단을 위한 활성 성분과 중합체와의 혼합물)의 기능을 보장하기 위해 필요할 것이다.

본 발명의 조성물의 높은 압출율로 인해, 압축 공정 동안 저압, 바람직하게는 3 내지 10kN을 인가하여, 적합한 기계적 내성을 갖는 정제를 수득할 수 있다.

압축에 적합하다고 고려되는 혼합물은, 유럽 약전 2.9.16항에 기재되어 있는 방법에 따라 측정된 유동능이 10초 이하이고/이거나 유럽 약전 2.9.15항에 따라 측정한 침강능(V₁₀-V₅₀₀)이 20㎖ 이하인 혼합물이다.

바람직하게는, 혼합물은 10⁵을 곱한 압축 강도(데카뉴턴)와 일치하는 경도 값(뉴턴)을 조절하는 직선의 기울기인 우선적 응집력 지수(CI)가 700을 초과해야 한다..

도 1은 시험관내 붕해 시험을 개략적으로 나타낸다. 당해 도 1에서, 정제(1)을 9 내지 10㎖의 붕해 배지(3)을 갖는 여과지 위에 올려 놓는다.

실험 부분

특정 양태는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 다음 예로 나타낸다.

일반적인 공정:

- 제형의 모든 성분을 칭량한다.

- 윤활제를 제외하고, 0.5mm의 체를 통해 체질한다.

- 터불라(Turbula) T2B 혼합기로 5분 동안 혼합한다.

- 0.32mm의 체를 통해 윤활제를 체질한다.

- 터불라 T2B 혼합기로 2분 동안 혼합한다.

- 확정된 중량, 두께 및 경도의 세부 항목과 일치하는 적합한 압축기를 갖춘 기기에서 압축시킨다.

정제의 확인:

경도(N):

경도는, 유럽 약전 2.9.8항에 기재되어 있는 내분쇄성 방법을 사용하는 쉴로이니거(Schleuniger)사의 6D 경도계로 측정한다. 측정 평균 값 및 범위가 상술되어 있다.

중량(mg):

중량은, 10개의 정제 샘플을 사용하여 분석용 칭량 저울로 측정한다. 측정 평균 값 및 범위가 상술되어 있다.

두께(mm):

두께는, 10개의 정제 샘플을 사용하여 캘리퍼 스퀘어(calliper square)로 측정한다. 측정 평균 값 및 범위가 상술되어 있다.

마손율(%):

마손율은, 유럽 약전 2.9.7항에 기재되어 있는 방법을 사용하여 파마테스트 마손율 시험기(Pharmatest friabiltiy tester)로 측정한다.

인장 강도(N/mm²):

인장 강도는, 화학식 T = 2ㆍF/πㆍdㆍh(여기서, "F"는 분쇄에 대한 내성이고, "d"는 정제의 직경이며, "h"는 두께이다)와 일치하는 경도 및 두께의 평균 값을 기본으로 하여 측정한다.

시험관내 붕해 시험(들):

유리 페트리 디쉬(Petri dish)(100 x 10mm)위에, 90mm 직경의 여과지(참조 WH 1442090)를 올려놓고, 실온에서 붕해 배지[코발트(II) 6-염화 수화물 10%(w/w) 수용액] 9 내지 10㎖ 용적을 당해 접시에 붓는다. 모든 종이가 가라앉을때 까지 접시를 기울이면, 아래쪽에 어떠한 기포도 존재하지 않는다. 준비한 직후, 접시 위에 정제를 올려놓고, 크로노미터를 개시한다. 얼마나 많은 물이 모세관 작용에 의해 상승하는지 관찰하고, 정제가 완전히 젖으면 붕해된 최종 지점으로 측정한다. 6개의 정제를 각각의 접시에서 시험한다(도 1 참조: 시험관내 붕해 시험).

생체내 붕해 시험(들):

경구 붕해형 정제를 혀 위에 놓은 다음, 크로노미터를 개시하고, 완전히 붕해될 때까지 활발하게 빤다. 삼킬수 있는 잔류물이 여전히 존재할지라도, 정제가 혀에서 완전히 분쇄되면 완전한 붕해에 도달하는 것으로 생각된다. 시간이 초로 감소함을 주목한다. 최대 3개의 정제를 사용하여 시험을 수행하라.

실시예 1

경구 붕해형 위약 정제을 처음에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 I에 기재되어 있는 조성물을 사용하여 수득하였다. 표 I은 정제의 확인시 수득한 결과의 요약을 제공한다. 표 II 및 표 III은 2개의 상이한 분석물에 의해 시험관내 및 생체내 붕해 시간에서 수득한 결과를 모은 것이다.

경구 붕해형 위약 정제

1000개의 정제에 대한 조성
성분	양(g)
분무 건조된 만니톨	108.0
미세결정성 셀룰로스	22.5
나트륨 크로스카멜로스	4.5
아스파르탐	2.0
민트향	2.0
스테아르산마그네슘	3.0
파라미터	값
형태	원형 9.2mm, 면취된 편평한 형태
평균 중량(mg)	141.8(135.2 - 146.9)
경도(N)	21(15-28)
두께(mm)	1.94(1.85-1.99)
인장 강도(N/mm²)	0.7
마손율(%)	0.35
시험관내 붕해 시간(초)	표 II 참조
생체내 붕해 시간(초)	표 III 참조

시험관내 붕해 시간(초)

실시예 1의 경구 붕해형 위약 정제
번호	분석물(1)	분석물(2)
1	26	27
2	32	28
3	19	23
4	14	13
5	12	25
6	17	30
7	33	14
8	14	15
9	23	21
10	30	15
11	22	14
12	15	24
13	30	22
14	12	13
15	16	17
16	18	16
17	14	14
18	12	29
평균 최소 중간 최대	19.94 7.34 12 33	20.00 6.09 13 30

시험관내 붕해 시험(p = 0.9804)에서 최종 지점을 결정하는 경우, 개개 간의 통계학적으로 상당한 차이가 존재하지 않는다.

생체내 붕해 시간(초)

실시예 1의 경구 붕해형 위약 정제
번호	분석물(1)	분석물(2)
1	13	9
2	11	12
3	11	14
4	17	13
5	11	13
6	7	11
7	10	11
8	12	9
9	10	9
10	16	9
평균 최소 중간 최대	11.8 2.94 7 17	11.0 1.94 9 14

생체내 붕해 시험(p = 0.4817)에서 최종 지점을 결정하는 경우, 개개 간의 통계학적으로 상당한 차이가 존재하지 않는다. 그러나, "생체내"와 "시험관내" 붕해 시험(p 〈 0.05) 간의 차이는 존재한다. 일반적으로, 시험관내 시험에서 수득한 값은 생체내 시험에서 수득한 값보다 더 높다.

실시예 2 내지 6

5개의 경구 붕해형 위약 정제 화합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 IV에 상술되어 있는 조성물을 사용하여, 붕해 시스템 및 제안된 희석액의 최적 함량을 결정하기 위해 제조하였다. 정제를 확인하여 수득한 결과는 표 V에 기재되어 있다.

경구 붕해형 위약 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
성분	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
분무 건조된 만니톨	84	74	79	-	81
직접 압축 덱스트로스	-	-	-	79	-
미세결정성 셀룰로스	10	20	15	15	15
나트륨 크로스카멜로스	5	5	5	5	3
스테아르산마그네슘	1	1	1	1	1

실시예 2 내지 6의 정제의 특성

파라미터	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
형태	원형 9mm, 면취된 편평한 형태
평균 중량(mg)	147.5	146.2	144.5	151.7	148.5
경도(N)	26.2	25.0	20.7	23.4	21.9
두께(mm)	2.09	2.12	2.15	2.09	2.12
인장 강도(N/mm²)	0.9	0.8	0.7	0.8	0.7
마손율(%)	0.46	0.07	0.07	0.84	0.14
시험관내 붕해 시간(초)	24	21	19	27	18
생체내 붕해 시간(초)	20	12	11	18	13
좋은 맛	잔여	잔여 (+)	잔여	잔여 (++)	정확함

이러한 일련의 실험으로부터 수득한 결과로 본 발명에서 제안된 붕해의 촉진제 시스템의 이상적인 성질을 확인한다.

실시예 7

온단세트론의 경구 붕해형 정제의 혼합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 IV에 기재되어 있는 조성을 사용하여 제조하였다. 붕해 시간에 대한 정제의 형태 및 크기의 영향을 측정하기 위해, 화합물을 3개의 상이한 형태로 압축하였다. 수득한 결과를 표 VII에 기재하였다.

온단세트론 8mg의 경구 붕해형 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
온단세트론 베이스	5.3
분무 건조된 만니톨	73.1
미세결정성 셀룰로스	15.0
나트륨 크로스카멜로스	3
아스파르탐	1.3
민트향	1.3
스테아르산마그네슘	1.0

실시예 7의 정제의 특성

파라미터	실시예 7a	실시예 7b	실시예 7c
형태	원형 8mm 면취된 편평한 형태	원형 9.0mm 면취된 편평한 형태	원형 9.0mm 양면이 볼록한 형태
평균 중량(mg)	153.1 (151.4-157.8)	150.4 (147.2-153.8)	149.1 (147.4-153.2)
경도(N)	22.3(19-29)	21.5(18-27)	23.1(20-28)
두께(mm)	2.75(2.71-2.8)	2.17(2.11-2.2)	2.32(2.31-2.4)
인장 강도(N/mm²)	0.65	0.7	0.7
마손율(%)	0.2%	0.14%	0.18%
시험관내 붕해 시간(초)	34.8(32-38)	22.9(19-26)	38.2(34-41)
생체내 붕해 시간(초)	20(18-25)	15(14-16)	24(22-27)

편평한 정제는 양면이 볼록한 정제보다 상당히 빨리 붕해되고, 두께도 붕해 시간에 영향을 미침을 나타낸다.

실시예 8

그라니세트론의 경구 붕해형 정제의 혼합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 VIII에 기재되어 있는 조성을 사용하여 제조하였다.

그라니세트론 1mg의 경구 붕해형 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
그라니세트론 베이스	2.0
분무 건조된 만니톨	75.0
미세결정성 셀룰로스	15.0
나트륨 크로스카멜로스	3.0
글리시리진산암모늄	0.5
아스파르탐	2.0
오렌지향	1.5
스테아르산마그네슘	1.0
파라미터	값
형태	원형 5mm, 면취된 편평한 형태
평균 중량(mg)	51.5(42.4 - 58.1)
경도(N)	23.5(18-34)
두께(mm)	1.94(1.97-2.08)
인장 강도(N/mm²)	1.5
마손율(%)	0.08
겉보기 밀도(g/㎖)	1.2
시험관내 붕해 시간(초)	16.4(13-21)
생체내 붕해 시간(초)	11(10-14)

실시예 9

리스페리돈의 경구 붕해형 정제의 혼합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 IX에 기재되어 있는 조성을 사용하여 제조하였다. 정제를 확인하여 수득한 결과는 표 IX에 기재되어 있다.

리스페리돈 1mg의 경구 붕해형 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
리스페리돈	1.0
분무 건조된 만니톨	77.5
미세결정성 셀룰로스	15.0
나트륨 크로스카멜로스	1.5
글리시리진산암모늄	0.5
아스파르탐	2.0
오렌지향	1.5
스테아르산마그네슘	1.0
파라미터	값
형태	원형 7.5mm, 면취된 편평한 형태
평균 중량(mg)	102.1(93.2 - 106.1)
경도(N)	21.5(16-42)
두께(mm)	2.01(1.93-2.06)
인장 강도(N/mm²)	0.9
마손율(%)	0.2
겉보기 밀도(g/㎖)	1.17
시험관내 붕해 시간(초)	19.7(16-24)
생체내 붕해 시간(초)	12-15

실시예 10

플루옥세틴의 경구 붕해형 정제의 혼합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 X에 기재되어 있는 조성을 사용하여 제조하였다. 정제를 확인하여 수득한 결과는 표 X에 기재되어 있다.

플루옥세틴 20mg의 경구 붕해형 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
플루옥세틴 하이드로클로라이드	7.5
분무 건조된 만니톨	71.0
미세결정성 셀룰로스	15.0
나트륨 크로스카멜로스	3.0
글리시리진산암모늄	0.3
아스파르탐	1.0
L-멘톨	0.2
민트향	1.0
스테아르산마그네슘	1.0
파라미터	값
형태	원형 13mm, 편평하며 양면이 볼록함
평균 중량(mg)	301.3(298.2 - 304.1)
경도(N)	34(29-37)
두께(mm)	1.92
인장 강도(N/mm²)	0.9
마손율(%)	0.31
겉보기 밀도(g/㎖)	1.18
시험관내 붕해 시간(초)	32.4(28-36)
생체내 붕해 시간(초)	19(16-21)

실시예 11

파록세틴의 경구 붕해형 정제의 혼합물은 첫머리에 기재되어 있는 일반적인 공정 및 표 XI에 기재되어 있는 조성을 사용하여 제조하였다. 정제를 확인하여 수득한 결과는 표 XI에 기재되어 있다.

파록세틴 20mg의 경구 붕해형 정제

100g에 대한 조성
성분	양(g)
파록세틴 하이드로클로라이드 반수화물	9.1
칼륨 폴라크릴린	9.1
분무 건조된 만니톨	67.6
미세결정성 셀룰로스	10.0
나트륨 크로스카멜로스	0.5
글리시리진산암모늄	0.5
아스파르탐	1.0
L-멘톨	0.2
민트향	1.0
스테아르산마그네슘	1.0
파라미터	값
형태	원형 13mm, 편평하며 양면이 볼록함
평균 중량(mg)	302.1(298.2 - 307.4)
경도(N)	31(26-34)
두께(mm)	1.98
인장 강도(N/mm²)	0.8
마손율(%)	0.19
겉보기 밀도(g/㎖)	1.15
시험관내 붕해 시간(초)	36.4(33-40)
생체내 붕해 시간(초)	21(18-24)

비록 본 발명이 상기 특정 양태에 관하여 기재되어 있지만, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 가능한 모든 변형 및 변화는 일상적인 실행으로서 본 발명의 보호의 범주로 간주되어야 한다.

Claims

분무 건조된 만니톨(i) 59.5중량% 내지 84중량%,

미세 분말로서의 활성 성분(ii)(여기서, 활성 성분의 90중량% 이상은 입자 크기가 100㎛ 미만이다) 1중량% 내지 10중량%,

평균 입자 크기가 약 50㎛인 미세결정성 셀룰로스(iii)(여기서, 미세결정성 셀룰로스의 99중량% 이상은 입자 크기가 250㎛ 미만이다) 10 내지 18중량%,

나트륨 크로스카멜로스(iv) 1 내지 4중량% 및

윤활제(v) 0.5 내지 2중량%[달리 언급하지 않는 한, 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 한 퍼센트 중량으로 표현된다]를 포함하는, 구강에서 30초 이내에 신속하게 붕해되는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 마손율이 0.5% 미만임을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제2항에 있어서, 마손율이 0.2% 미만임을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 겉보기 밀도가 1.1 내지 1.3g/㎖임을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 향미제를, 향미제를 포함하는 정제 총 중량의 0.5 내지 2중량%의 비율로 포함함을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제5항에 있어서, 인공 감미제를, 인공 감미제를 포함하는 정제 총 중량의 0.5 내지 2중량%의 비율로 포함함을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 흡습제를, 흡습제를 포함하는 정제 총 중량의 0.1 내지 0.5중량%의 비율로 포함함을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 접착 방지제를, 접착 방지제를 포함하는 정제 총 중량의 0.5 내지 2중량%의 비율로 포함함을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항에 있어서, 불용성 성분의 비율이, 불용성 성분을 포함하는 정제 총 중량의 20중량% 미만임을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 원형 형태이고 편평하며 면취(bevelling)되고 두께가 1.8 내지 2.2mm임을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
제10항에 있어서, 구강에서 20초 이내에 신속하게 붕해됨을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
윤활제를 제외한 성분을 체질하고 혼합하는 단계(i),

윤활제를 체질하는 단계(ii),

모든 성분을 혼합하는 단계(iii) 및

최종 혼합물을 직접 압축하는 단계(iv)를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 경구 투여용 정제의 수득방법.
제12항에 있어서, 최종 혼합물의 유동능이 10초 이내임을 특징으로 하는, 경구 투여용 정제의 수득방법.
제12항에 있어서, 최종 혼합물의 침강능이 20㎖ 이하임을 특징으로 하는, 경구 투여용 정제의 수득방법.
윤활제를 제외한 성분을 체질하고 혼합하는 단계(i),

윤활제를 체질하는 단계(ii),

모든 성분을 혼합하는 단계(iii) 및

최종 혼합물을 직접 압축하는 단계(iv)를 포함함을 특징으로 하는, 제10항에 따르는 경구 투여용 정제의 수득방법.
윤활제를 제외한 성분을 체질하고 혼합하는 단계(i),

윤활제를 체질하는 단계(ii),

모든 성분을 혼합하는 단계(iii) 및

최종 혼합물을 직접 압축하는 단계(iv)를 포함함을 특징으로 하는, 제11항에 따르는 경구 투여용 정제의 수득방법.