KR100820511B1

KR100820511B1 - 결정성 피라졸 유도체

Info

Publication number: KR100820511B1
Application number: KR1020067020308A
Authority: KR
Inventors: 장쿠안 칼빈 선; 개리 오코노
Original assignee: 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-21
Publication date: 2008-04-11
Anticipated expiration: 2025-03-21
Also published as: CA2562104A1; US7652149B2; MA28494B1; WO2005095349A1; UA84455C2; CN1938276A; AU2005227745A1; BRPI0509506A; NZ550907A; EP1742922B1; AU2005227745B2; EA008697B1; HUE028811T2; CA2562104C; DK1742922T3; IL177711A0; PL1742922T3; BRPI0509506A8; AR048449A1; US20100093820A1

Abstract

본 발명은 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형 및 상기 결정의 제조, 상호전환, 및 단리 방법에 관한 것이다.

4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 염증성 질환, 결정형

Description

결정성 피라졸 유도체 {CRYSTALLINE PYRAZOLE DERIVATIVE}

5-페닐피라졸릴-l-벤젠술폰아미드는 염증으로 인한 관절염 및 다른 증상의 치료에 유용한 강력한 COX-2 저해 활성을 갖는 신규 합성 화합물의 부류이다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 5-페닐피라졸릴-1-벤젠술폰아미드이다.

화학식 I의 화합물은 미국 특허 제5,466,823호 (탈리(Tally) 등) 및 제5,521,207호 (그라네토(Graneto))에서 개시되었다. 상기 특허는 참고로 본원에 도 입되어 있다. 화학식 I의 화합물의 제법이 개시되어 있지만, 명세서에서는 제제의 단리 및 결정형의 성질에 대해서 기재하지 않았다. 확고한 공정을 보장하는 수단으로서 다형성(polymorphic) 양태를 식별하고, 정제화 문제점, 정제 실패, 현탁액 내 결정 성장 및 생성된 케이킹(caking), 현탁액으로부터 침전 뿐만 아니라 여과성 같은 화학적 제조 문제점을 피하고, 분석 재현성을 확보할 필요가 있다 (문헌 [Analysis of Organic Polymorphs, A Review; Threlfall, T. L., Analyst, 120, pp. 2435-2459] 참고).

<발명의 요약>

한 면에서, 본 발명은 CuKα₁X-선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 14.0, 18.9, 21.3, 21.9, 및 25.7도 (± 0.1도)의 2 쎄타 각도에서 나타낸 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 I을 제공한다. 본 발명의 다른 면에서, i) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 II의 현탁액을 적합한 용매에서 약 0℃ 내지 약 60℃에서 혼합하는 단계; ii) 상기 현탁액을 약 0℃ 내지 약 60℃에서 24 내지 72시간 동안 교반하는 단계; 및 iii) 형태 I 결정을 수집하는 단계를 포함하는, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 II를 결정 형태 I로 전환하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 면에서, 상기 방법에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 추가 면은 (i) 약 10℃ 내지 약 60℃에서 형태 II의 용해도가 2 mg/mL를 초과하는 수 혼화성 용매 중에 상기 형태 II를 용해하는 단계; (ii) 물을 첨가하여 화합물을 침전시키는 단계; (iii) 단계 (ⅱ)의 현탁액을 2 내지 72시간 동안 약 15℃ 내지 약 45℃에서 교반하는 단계; 및 (iv) 형태 I 결정을 수집하는 단계를 포함하는, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 II를 결정 형태 I로 전환하는 방법이다. 본 발명의 다른 면에서, 상기 방법을 위한 용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택된다.

추가 면에서, 본 발명은 화학식 I의 결정 형태 I 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 면에서, 제약 조성물은 추가로 제약상 허용되는담체 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 다른 목적은 치료 유효량의 본 발명의 신규 화합물을 사용하여 동물의 염증성 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 동물의 염증성 증상의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 신규 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 하기 단계에 의해 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 I을 제조하는 것이다:

단계 (a): 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 알킬 트리플루오로아세테이트 1.0 내지 1.6 몰, 또는 바람직하게는 1.2 내지 1.45 몰, 또는 더 바람직하게는 1.25 내지 1.35 몰을 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 금속 알콕시드 1.0 내지 1.5 몰, 또는 바람직하게는 1.1 내지 1.35 몰, 또는 더 바람직하게는 1.15 내지 1.25 몰, 및 소정량의 4-플루오로아세토페논과 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계 (임의로, 적합한 용매, 바람직하게는 2-프로판올 1,380 ml 이하, 또는 바람직하게는 900 ml 이하, 또는 더 바람직하게는 490 ml 이하를 이 단계에서 첨가하였고, 임의로, 단계 (a)의 혼합물을 1 내지 24시간, 또는 바람직하게는 1 내지 10시간, 또는 더 바람직하게는 1 내지 4 시간, 또는 가장 바람직하게는 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 내지 환류 온도 이하, 또는 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 또는 더 바람직하게는 50℃ 내지 60℃로 가열하였고, 임의로, 상기 가열 후 혼합물을 -5℃ 내지 30℃, 또는 더 바람직하게는 주변 온도로 냉각함),

단계 (b): 단계 (a)의 혼합물을 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 물 415 내지 1,245 ml, 또는 바람직하게는 650 내지 870 ml, 또는 더 바람직하게는 725 내지 795 ml, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 진한 염산 1.1 내지 2.0 몰, 또는 바람직하게는 1.2 내지 1.7 몰, 또는 더 바람직하게는 1.3 내지 1.5 몰, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 4-술폰아미도페닐히드라진 히드라클로라이드 0.8 내지 1.2 몰, 또는 바람직하게는 0.9 내지 1.1 몰, 또는 더 바람직하게는 0.95 내지 1.05 몰, 및 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 혼합물 중 용매의 총량이 550 내지 1,660 ml, 또는 바람직하게는 600 내지 1,000 ml, 또는 더 바람직하게는 650 내지 750 ml가 되도록 하는 양의 적합한 용매, 바람직하게는 C_l-C₆ 알콜, 또는 더 바람직하게는 2-프로판올의 조합과 혼합하거나 바람직하게는 상기 조합에 첨가하는 단계 (임의로, 단계 (b)의 혼합물을 1 내지 24 시간, 또는 바람직하게는 1 내지 10 시간, 또는 더 바람직하게는 1 내지 4 시간, 또는 가장 바람직하게는 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 내지 환류 온도 이하, 또는 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 또는 더 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 가열하였고, 임의로, 상기 가열 후 상기 혼합물을 주변 온도 내지 71.5℃, 또는 바람직하게는 40℃ 내지 65℃, 또는 더 바람직하게는 50℃ 내지 60℃에서 안정화시킴),

단계 (c): 이어서, 4-플루오로아세토페논에 대해 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 I 시딩(seeding)양, 또는 바람직하게는 0.0001% 내지 50% wt/wt, 또는 더 바람직하게는 0.001% 내지 5% wt/wt, 또는 가장 바람직하게는 0.01% 내지 0.5% wt/wt를 혼합물에 첨가하는 단계 (임의로, 단계 (c)의 혼합물을 1 내지 10시간, 또는 바람직하게는 3 내지 8시간, 또는 더 바람직하게는 5 내지 7시간 동안 40℃ 내지 71.5℃ 미만, 또는 바람직하게는 50℃ 내지 71.5℃ 미만, 또는 더 바람직하게는 50℃ 내지 60℃로 가열하였고, 임의로, 가열 후 상기 혼합물을 -5℃ 내지 30℃, 또는 더 바람직하게는 주변 온도로 냉각하였고, 임의로, 혼합물을 여과하고 적합한 용매, 바람직하게는 알콜, 더 바람직하게는 2-프로판올, 또는 물 또는 이의 혼합물로 세척하였고, 임의로, 용매의 양은 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 300 내지 1,500 ml, 또는 바람직하게는 600 내지 1060 ml, 또는 더 바람직하게는 800 내지 860 ml이고, 물의 양은 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 100 내지 700 ml, 또는 바람직하게는 285 내지 545 ml, 또는 더 바람직하게는 385 내지 445 ml임), 및

단계 (d): 이어서 형태 I 결정을 수집하는 단계 (임의로, 형태 I 결정을 15℃ 내지 80℃, 또는 바람직하게는 30℃ 내지 65℃, 또는 더 바람직하게는 50℃ 내지 60℃에서 건조함).

본 발명의 다른 면에서, 단계 (a)의 금속 알콕시드는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 이소프로폭시드, 및 포타슘 t-부톡시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 또는 바람직하게는 소듐 메톡시드이다.

상기 목적 및 다른 목적은 당업자에게는 명백할 것이다.

도 1은 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 분말 X-선 회절 (PXRD)의 실험 패턴이다.

도 2는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 분말 X-선 회절 (PXRD)의 계산된 패턴이다.

도 3은 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 II의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴이다.

도 4는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I 및 형태 II의 시차주사열량 측정법 (DSC) 데이터이다.

선택적 COX-2 저해제 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-l-일]-벤젠술폰아미드 (화학식 I)는 미국 특허 제5,466,823호 및 제5,521,207호에 기재되어 있다.

<화학식 I>

상기 명세서는 상기 화합물의 합성법은 기재하지만, 수득된 결정형에 관해서는 언급하지 않았다. 실시예에 기재된 바와 같이, 상기 특허에서 주어진 방법에 따르면 형태 II의 결정이 생성되고, 이것은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴으로 설명된다. 본 발명자들은 상기 결정형이 주변 온도 및 압력에서 다른 형태, 형태 I에 비해 불안정하다는 것을 발견하였다. 상기 결정형들은 이들의 PXRD (분말 X-선 회절) 패턴으로 구별될 수 있다.

<정의>

본 출원에 나타낸 "수 혼화성"은 모든 비율에서 물과 혼합되거나 물에 용해될 수 있음을 의미한다.

본 출원에 나타낸 "무수 결정"은 실질적인 양의 물을 함유하지 않은 결정을 나타낸다. 물 함량은 예를 들어 칼 피셔(Karl Fischer) 적정법을 비롯한 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 바람직하게는 무수 결정은 약 1 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 중량%이하의 물을 함유한다.

본 출원에 나타낸 벌크 약물 안정성 테스트에서 "안정한"은 표시된 시간 동안 표시된 조건 하에서 저장 후 벌크 약물의 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 및 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상이 변화없이 유지되는 것을 의미한다.

"DSC"는 시차주사열량 측정법을 의미한다.

다른 특별한 언급이 없으면, 단독으로 또는 다른 용어, 예를 들어 "트리플루오로아세테이트"와 함께 사용된 알킬이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형을 포함한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 및 sec-부틸과 같은 기를 포함한다.

"금속 알콕시드" 는 알콜의 금속 염이다. 일반적으로, 금속 알콕시드는 금속으로서 나트륨, 리튬, 또는 칼륨을 함유한다. 본 발명에서 이들은 알콜 용액의 형태로 사용된다. 일반적으로, 알콜은 알콕시드의 알콜에 상응한다. 금속 알콕시드의 비제한적 예는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 이소프로폭시드, 포타슘 t-부톡시드, 및 이의 혼합물을 포함한다.

시딩은 단일 결정 또는 그 이상의 결정을 사용하여 혼합물, 용액, 또는 현탁액으로부터 더 많은 수의 결정의 형성을 유도하는 기술이다. 시딩 양은 혼합물, 용액, 또는 현탁액에 첨가된 경우, 목적하는 형태의 화합물을 형성시킬 수 있는 물질의 양이다. 이론에 따르면, 이 양은 매우 소량일 수 있지만, 실제로, 더 많은 양이 사용된다. 이 양은 무리없이 다룰 수 있고 목적하는 형태의 화합물을 형성하기에 충분한 임의의 양일 수 있다. 비제한적 예로서, 기준 화합물을 기준으로 시딩 화합물 0.0001% 내지 50% w/w의 양이 시딩 양으로 사용될 수 있다.

온도와 관련하여 사용된 "C"라는 용어는 백분도 또는 섭씨 온도를 의미한다.

"주변 온도"는 물질 주변의 공기 온도이다. 이것은 실내 온도이고, 일반적으로 15 내지 25℃이다.

환류는 화학분야에서 연장된 기간에 걸쳐 반응에 에너지를 적용하는데 사용되는 기술이다. 상기 기술을 위해, 액체 반응 혼합물을 상부만 개방된 용기에 넣었다. 방출되는 임의의 증기가 액체로 냉각되어, 반응 용기로 떨어지도록 상기 용기를 수직 컨덴서에 연결하였다. 이어서 용기를 반응 동안 격렬하게 가열하였다. 상기 기술의 장점은 용매를 더 추가할 필요가 없거나 또는 비등으로 인해 반응 용기가 마를 위험 없이 오랫동안 방치될 수 있다는 것이다. 또한 주어진 용매가 특정 온도에서 항상 비등하기 때문에, 반응이 동일한 온도에서 진행될 것이다. 상이한 용매는 상이한 온도에서 비등하기 때문에, 용매의 신중한 선택으로 반응 온도를 조절할 수 있다. 본원에서 사용된 "환류 온도"는 환류 기술 동안 특정 용매가 비등하는 온도를 나타낸다. 예를 들어, 2-프로판올은 해수면에서 82℃의 비점을 갖고; 메탄올은 65℃의 비점을 갖는다.

단계 (a)에서, "반응 종결"은 혼합물 중 남아있는 4-플루오로아세토페논의 양이 투입양의 2% w/w 이하인 것을 하기 HPLC 조건을 사용하여 확인함으로써 결정된다:

컬럼: 디스커버(Discover) HS F5, 5u, 250 X 4.6 mm 수펠코(Supelco) Cat# 567517-U

이동상 (구배):

시간	% 이동상 A	% 이동상 B
0	60	40
15.0	60	40
15.1	20	80
20.0	20	80
20.1	60	40
27.0	60	40

A: 물 중 0.05% (v/v) TFA

B: 아세토니트릴 중 0.05% (v/v) TFA

유속: 1 ml/분

주입: 20 μl

검출: 247 nm

단계 (b)에서, "반응 완결"은 형성된 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 양이 90 중량%를 초과하는 것을 하기 HPLC 방법을 사용하여 확인함으로써 결정된다:

컬럼: 조르박스 에클립스(Zorbax Eclipse) XDB 페닐, 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm

이동상: 55/45 v/v 메탄올/25 mM H₃PO₄, pH 2.5 (NaOH로 pH 조정)

실행 시간: 30 분

컬럼 온도: 35℃

유속: 1.0 ml/분

주입 부피: 15 ㎕

검출: 254 nm에서 UV

샘플 농도: 0.4 mg/ml

"치료 유효량"은 증상 (예를 들어 염증성 증상)을 예방하거나, 치료할 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기 위한 화합물의 투여량이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 의도된 목적을 성취하기에 충분한 양으로 활성 성분이 함유된 조성물을 포함한다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에서 제공된 상세한 설명에 비추어서 당업자의 역량 내에 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 수여자인 동물은 비제한적으로, 인간 또는 다른 포유류 또는 동물, 예를 들어 소, 양, 돼지, 말, 염소 및 가금류 (예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 및 거위) 및 다른 조류를 비롯한 농장 동물, 및 반려 동물, 예를 들어 개, 고양이, 및 외래 및/또는 동물원 동물을 포함한다. 설치류 및 비-설치류 동물의 치료도 고려된다.

실제로, 투여되는 화합물의 양은 동물 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg 범위이고, 상기 총량을 한번에 또는 분할된 양으로 투여한다. 이것은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 약물과 조합으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이것은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 제형으로 투여될 것이다. "부형제"라는 용어는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 투여 방식, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 의존적이다.

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게는 명백할 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.

동물에서 항-염증성 제제로서 사용하는 경우 본 발명의 조성물은 경구 또는 주사로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물을 건조, 고체 단위 투여 형태로 투여하는 것이 바람직한 경우 목적하는 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 환약, 또는 정제가 대개 사용된다. 상기 투여 형태는 활성 성분을 적합한 미세 분할 희석제, 예를 들어 전분, 락토스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식물성 검 등과 충분히 균일하게 혼합하여 제조된다. 상기 단위 투여 제형은 치료될 호스트 동물의 유형, 염증의 중증도 및 유형, 및 호스트의 체중과 같은 요인에 따라 항-염증성 제제의 총량 및 함량이 다양할 수 있다. 정제의 제형은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되었다.

별법으로, 본 발명의 항-염증성 조성물은 비경구, 예를 들어 관내(intraruminal), 근육내, 또는 피하 주입하여 동물에 투여될 수 있고, 이 경우 활성 성분은 액체 담체 비히클 중에 용해 또는 분산된다. 비경구 투여의 경우, 활성 물질은 허용가능한 비히클, 바람직하게는 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유 등과 적합하게 혼합된다. 다른 비경구 비히클, 예를 들어 솔케탈, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포름알을 사용한 유기 제제, 및 수성 비경구 제형도 다양한 비율의 조합으로 사용될 수 있다. 활성 화합물은 투여를 위해 비경구 제형 중에 용해 또는 현탁되고, 상기 제형은 일반적으로 0.005 내지 5 중량%의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 하기 설명에서, 본 발명의 특정 실시양태가 기재된다. 이 실시양태는 당업자가 본 발명을 수행할 수 있도록 충분히 상술되었다. 다른 실시양태가 활용될 수 있고, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 논리적이고 다른 변형이 사용될 수 있다. 그러므로 하기 상세한 설명은 제한을 의도하지 않으며, 본 발명의 범위는 청구항 및 상기 청구항의 등가물에 의해서만 한정된다.

형태 II는 미국 특허 제5,466,823호에 기재된 방법으로 수득된 결정형이다. 결정 형태 I을 수득하는 방법은 하기 비제한적인 설명 및 실시예로 설명된다.

한 방법에서, 결정 형태 II의 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드를 현탁시키고 약 0℃ 내지 약 60℃에서, 약물의 농도가 포화점 보다 높은 적합한 용매에서 혼합할 수 있다. 적합한 용매는 약물의 용해도가 약 1 mg/mL 초과 및 약 800 mg/mL 미만인 것이다. 적합한 용매의 예는 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물을 포함한다. 현탁액을 약 0℃ 내지 약 60℃에서 24 내지 72시간 동안 교반하였다. 여과하여 형태 I 결정을 수집하였다.

다른 방법에서, 약 10℃ 내지 약 60℃에서 물을 첨가하여 화합물 용해도가 2 mg/mL를 초과하는 적합한 수 혼화성 용매 중 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드 용액으로부터 침전시킴으로써 결정 형태 I을 제조할 수 있다. 형태 II로부터 형태 I을 제조하기 위해 적합한 용매의 예는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 물을 사용한 초기 침전에 이어서, 현탁액을 약 15℃ 내지 약 45℃에서 24 내지 72 시간 동안 교반하고, 여과하여 형태 I 결정을 수집하였다.

제조 1. 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 형태 II의 제조.

하기 방법은 출발 물질로서 4-클로로아세토페논 대신에 4-플루오로아세토페논을 사용하다는 중요하지 않은 변형을 제외하고는, 미국 특허 제5,521,207호의 실시예 1과 실질적으로 동일하다.

단계 1 : 4,4,4-트리플루오로-1-(4-(플루오로)페닐]-부탄-1,3-디온의 제조.

에틸 트리플루오로아세테이트 (2.35 g, 1.66 mmol)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 메틸 tert-부틸 에테르 (7.5 mL) 중에 용해하였다. 교반되는 용액에 25 중량% 소듐 메톡시드 (4.0 mL, 17.7 mmol)를 첨가 깔대기를 통해 2분 동안 첨가하였다. 이어서, 4'-플루오로아세토페논 (2.1 g, 15 mmol)을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 mL) 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 밤새 교반한 후 (15.75 시간), 3N HCl (7.0 mL)을 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 염수 (7.5 mL)로 세척하고, MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 연주황색 고체 3.2 g을 수득하였다. 이소-옥탄으로부터 고체를 재결정화하여 디온 2.05 g을 수득하였다.

단계 2: 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-l-일]-벤젠술폰아미드의 제조

4-술폰아미도페닐 히드라진 히드로클로라이드 (982 mg, 4.4 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(플루오로)페닐]-부탄-1,3-디온 (0.936 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열 및 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 물 및 염수로 세척하고 MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였고, 에틸 아세테이트 및 이소-옥탄으로부터 재결정화하여 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 0.8 g을 수득하였다.

^lH NMR (CDC1₃): δ 7.92, 7.47, 7.22, 7.09, 6.76, 4.92.

MS m/e ES-(M-H) 384

m.p.167-171℃.

제조 2. 결정 형태 II를 단리하지 않는, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 형태 I의 제조

하기 방법은 결정 형태 II를 단리하지 않는, 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-l-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 I을 제조하는 일반적인 방법을 기재한다.

부분 A. 4-플루오로아세토페논 (1 몰 당량)을 알킬 트리플루오로아세테이트 (1.0-1.6 몰 당량), 금속 알콕시드 (1.0-1.5 몰 당량) 및 임의로 적합한 용매 (4-플루오로아세토페논 1 kg 당 10 L 이하)의 혼합물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 환류 온도 이하로 가열하였다 (반응의 완결을 위해서). 부분 A에 "적합한 용매"는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 알콜을 비롯한 C_l-C₆ 포화 지방족 알콜이다. 적합한 용매의 비제한적 예는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등 및 이의 혼합물을 포함한다.

부분 B. 부분 A의 혼합물을 물 (4-플루오로아세토페논 1 kg 당 3-9 L) 중 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 (4-플루오로아세토페논을 기준으로 0.8-1.2 몰 당량) 및 수성 염산 (4-플루오로아세토페논을 기준으로 1.1-2.0 몰 당량)의 혼합물과 혼합하였다. 필요할 경우, 부분 B에 존재하는 용매의 총량이 4-플루오로아세토페논 1 kg 당 4-12 L 범위 내에 있도록 적합한 용매를 첨가할 수 있다. 반응을 환류 온도 이하 (반응의 종결을 위해)로 가열하였다. 이어서 혼합물에 형태 I의 결정 (4-플루오로아세토페논을 기준으로 0.0001% w/w 이상)을 71.5℃ 이하에서 시딩하였다. 고체를 여과로 단리하고 적합한 용매로 세척하고(세척하거나) 재슬러리하였다. 생성물을 80℃ 이하에서 건조하였다. 부분 B에 "적합한 용매"는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 알콜을 비롯한 C_l-C₆ 포화 지방족 알콜, 물, 및 이의 혼합물이다.

하기 방법은 결정 형태 II를 단리하지 않고 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정 형태 I을 제조하는 바람직한 방법을 기재한다. 2-프로판올 (70 ml) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (27.15 g, 0.191 몰)을 제 1 용기에 첨가하고, 이어서 2-프로판올 (10 ml)로 세척하였다. 이어서, 메탄올 중 25% 소듐 메톡시드 (37.5 g, 0.174 몰)를 용기에 첨가하고, 이어서 2-프로판올 (10 ml)로 세척하였다. 다음으로, 4-플루오로아세토페논 (20 g, 0.145 몰)을 첨가하고 이어서 2-프로판올 (10 ml)로 세척하였다. 용기의 내용물을 55℃로 가열하고 이 온도를 2시간 동안 유지하고, 이어서 주변 온도로 냉각하였다. 물 (110 ml), 진한 염산 (20.0 g, 0.203 몰), 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 (32.4 g, 0.145 몰)를 제 2 용기에 첨가하고, 이어서 물 (10 mL)로 세척하였다. 제 1 용기의 내용물을 제 2 용기에 첨가하고, 이어서 2-프로판올 (60 ml)로 세척하였다. 합한 내용물을 2시간 동안 70℃로 가열하고, 이어서 55℃로 냉각하고 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I 10 mg (4-플루오로아세토페논에 대해 0.05% w/w)을 시딩하였다. 내용물을 55℃로 6시간 동안 유지하고, 이어서 주변 온도로 냉각하고 여과하였다. 생성물을 50% 수성 2-프로판올 (120 ml) 및 물 (60 ml)로 세척하고, 이어서 진공하에서 55℃로 건조하여 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 목적하는 형태 I 다형체 (44.8 g, 80 중량%)를 수득하였다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예로 더 상술된다.

실시예 1

탈이온수 1 mL를 20 ml 유리 바이알 중에서 이소프로필 알콜 1 mL와 잘 혼합하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 형태 II (258.6 mg)를 바이알에 첨가하였다. 자기 교반 바를 넣고 바이알을 밀폐시켰다. 현탁액을 약 200 rpm으로 약 30분 동안 교반하였다. 농축 페이스트-형 현탁액이 관찰되었다. 교반을 중지하고 바이알을 3일 동안 방치하였다. 현탁액의 일부를 제거하여 흡수지 상에서 건조하였다. 상기 고체의 분말 X-선 패턴을 도 1에 제시하였다. 고온 상태 현미경에서 관찰된 일부 단리된 결정의 융점은 148-152℃이었다. 그러나, 140 내지 155℃에서 형태 I의 형태 II로의 전이 때문에 상기 범위는 재현성 있게 관찰되지 않았다.

실시예 2.

형태 II 380 mg을 에탄올 2 mL 중에 현탁하였다. 화합물의 일부는 용해되지만 약간 과량의 고체 화합물이 용액에서 현탁되었다. 생성된 현탁액을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 2주 동안 자기 교반 바로 교반하였다. 이후에, 고체를 여과하고 PXRD로 형태 I을 확인하였다.

실시예 3.

형태 II 1.5 g을 아세토니트릴 2 mL 중에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 2주 동안 자기 교반 바로 교반하였다. 이후에, 고체를 여과하고 PXRD로 형태 I을 확인하였다.

실시예 4.

형태 II 0.5 g을 메탄올 + 물 혼합물 (1:1, v:v) 2 mL 중에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 4주 동안 자기 교반 바로 교반하였다. 이후에, 고체를 여과하고 PXRD로 형태 I을 확인하였다.

실시예 5.

4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드 81.5 kg을 40℃에서 에탄올 (6 부피) 81.5 Kg 중에 완전히 용해하고 고온하에서 여과하였다. 온도를 40℃로 유지하면서 물 154 L (9 부피)를 1시간에 걸쳐 용액에 첨가하고 이어서 20℃로 냉각하였다. 슬러리를 20℃에서 24시간 동안 교반하고, 여과하여 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드를 형태 I로서 수득하였다.

실시예 6. 분말 X-선 회절 .

신태그(Scintag) X2 어드밴스트 디프랙션 시스템(Advanced Diffraction System) (신태그 DMS/NT 1.30a 및 마이크로소프트 윈도우스(Microsoft Windows) NT 4.0 소프트웨어로 제어됨)을 사용하여 분말 X-선 회절을 수행하였다. 시스템은 1.5406 Å의 CuKα₁ 방출을 제공할 구리 X-선 소스 (45 kV 및 40 mA) 및 고체-상태 펠티어(Peltier) 냉각 검출기를 사용한다. 튜브 발산 및 2 및 4 mm의 산란-방지 슬릿 및 검출기 산란-방지기 및 0.5 및 0.2 mm 폭의 수용 슬릿을 사용하여 빔 구멍을 제어하였다. 스텝 당 1초의 계수 시간으로 0.03˚/스텝의 스텝 스캔을 시용하 여 2 내지 35° (2-쎄타)에서 데이터를 수집하였다. 실험을 위해 12 mm 직경 공동을 갖는 신태그 라운드, 탑 로딩 알로미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 분말을 홀더 내에 패킹하고 유리 슬라이드로 압축하여 샘플 표면과 샘플 홀더 표면 간의 평탄성을 확인하였다.

당업자에게 인식가능한 바와 같이, 하기에 주어진 표의 다양한 피크의 상대적인 강도는 다수의 인자, 예를 들어 X-선 빔에서 결정의 배향 효과 또는 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정도로 인해 변할 수 있다. 피크 위치도 샘플 높이 변화를 위해 이동될 수 있지만 주어진 표에 기재된 바와 같이 실질적으로 유지될 것이다.

숙련된 결정학자는 또한 상이한 파장을 사용하는 측정이 브래그(Bragg) 식- nλ = 2dsinθ에 따라 상이한 이동을 초래함을 인식할 것이다.

다른 파장을 사용하여 생성된 추가 PXRD 패턴은 본 발명의 결정 물질의 PXRD 패턴의 다른 표시로 간주되고 이것은 본 발명의 범주 내에 있다.

형태 I의 경우, 2-쎄타 각도, d 간격 및 상대 강도는 액셀리스 머티리얼스 스튜디오(Accelrys Materials Studio^TM)의 "반사 분말 회절(Reflex Powder Diffraction)" 모듈 [버전 2.2]을 사용하여 단일 결정 구조로부터 계산하였다. 각 경우에 적절한 시뮬레이션 파라미터는 다음과 같다:

파장 = 1.540562 Å (Cu Kα)

편광 인자 = 0.5

의사-보이짓(Pseudo-Voigt) 프로파일 (U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002)

형태 I의 실험 및 계산된 PXRD 패턴 및 형태 II의 실험 패턴을 각각 도 1, 2 및 3에 제시하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 주요 PXRD 피크를 표 1에 나타냈다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 주요 피크를 표 2에 나타냈다. 형태 I은 2 쎄타-각도 14.0, 18.9, 21.3, 21.9, 및 25.7도 ±0.1도에서 특이 회절 피크를 나타냈다

4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 형태 I의 PXRD 회절 피크

2-쎄타 각도^* (도)	상대 강도^**
10.6	14.6
14.0	60.0
14.3	22.2
16.4	74.9
18.0	17.5
18.4	19.3
18.9	80.2
20.9	17.7
21.3	100.0
21.9	96.3
22.6	31.4
22.9	24.0
23.6	28.6
23.9	12.3
24.4	18.6
24.6	19.6
25.7	76.7
27.1	31.9
28.7	11.3
29.2	20.3

*: ± 0.1도

**: 각 피크의 상대 강도는 21.3°에서 가장 강한 피크의 강도를 100으로 표준화하여 결정됨

4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드, 형태 I의 계산된 PXRD 패턴으로부터의 회절 피크

2-쎄타 각도 (도)	상대 강도	2-쎄타 각도 (도)	상대 강도	2-쎄타 각도 (도)	상대 강도
10.6	18.7	19.5	12.0	24.5	39.5
14.0	72.0	20.9	23.1	25.7	100.0
14.3	17.8	21.3	75.7	27.1	37.1
16.3	51.9	21.7	11.9	28.0	16.3
18.0	23.2	21.8	65.7	29.1	16.8
18.1	17.2	22.5	58.0	29.1	19.4
18.4	46.9	22.9	45.9	29.4	10.1
18.7	32.4	23.5	50.5	31.8	11.4
18.9	84.6	24.1	12.4	36.5	11.6
18.9	54.5	24.3	30.7

실시예 7. 시차주사열량 측정법 (DSC).

DSC 열량계 (TA 인스트루먼츠(Instruments) 2920)를 사용하여 시차주사열량 측정법 (DSC) 데이터를 수득하였다. 분말 (1-5 mg)을 알루미늄 DSC 팬에 패킹하였다. 알루미늄 뚜껑을 팬 상부에 놓고 덮었다. 기준으로서 빈 팬과 함께 덮은 팬을 샘플 셀 안에 넣었다. 다른 특별한 언급이 없으면 온도를 10℃/분의 속도로 30℃에서 250℃로 상승시켰다. 뜨거운 셀에 50 mL/분으로 무수 질소를 퍼징하였다. 데이터 수집을 위해 NT용 TA 인스트루먼츠 써멀 솔루션(Instruments Thermal Solutions^TM) (버젼 1.3 L)을 사용하였고 데이터 분석을 위해 NT용 유니버셜 아날리시스(Universal Analysis) (버젼 2.4 F)를 사용하였다.

도 4에서 볼 수 있는 것처럼, 형태 I의 DSC는 140℃ 내지 155℃에서 형태 I에서 형태 II로의 흡열 상 전이를 나타냈다.

실시예 8. 형태 I과 II사이의 열역학적 관계.

이 실시예에서, 형태 I과 II 사이의 전이 온도를 기재하였다. 형태 I 및 형태 II는 에난티오트로픽(enantiotropic)하고, 이것은 전이 온도 T_t 이하의 온도에서는 한 다형체는 안정하지만 T_t 이상의 온도에서는 다른 다형체가 안정함을 의미한다. 2개의 고체 상은 전이 온도에서 동일한 자유 에너지를 갖는다. 형태 I을 생성하기에 적절한 결정화 조건의 선택 및 제형화 진행 및 상업적 제조를 위해서는 열역학적 안정성 관계의 지식이 필요하다. 벌크 약물의 제조 및 가공을 위해서 T_t를 결정하는 것이 중요하다.

물질 및 방법.

물질. HPLC로 시험했을 때 본 연구에 사용된 형태 I 샘플은 100%의 순도였다. 형태 I을 3일 동안 건조 오븐에서 155℃로 가열하고 실온으로 냉각하여 형태 II를 제조하였다. HPLC로 시험했을 때 상기 형태 II 샘플은 화학적 분해가 없었다.

방법. 현탁 결정화. 관심 온도에서 평형화된 폐쇄 유리 바이알 내 2가지 다형체 혼합물을 톨루엔 중에 현탁하여 특정 온도에서 형태 I과 형태 II 사이의 상대적인 안정도를 측정하였다. 과잉량의 하나의 다형체 고체를 먼저 첨가하여 선택된 온도에서 유리 바이알 내 톨루엔을 포화시켰다. 적어도 반시간 후에 다른 다형체를 첨가하였다. 현탁액을 3일 이상 연속적으로 교반하였다. 현탁액의 일부를 빼내서 즉시 여과하였다. 여과된 고체를 PXRD를 사용하여 분석하여 상기 온도에서 평형 고체를 확인하였다. 평형 다형체는 특정 온도에서 열역학적으로 더 안정하다. 상이한 온도에서 실험을 반복하여, T_t를 결정하였다.

결과.

현탁 결정화. 현탁 결정화로부터의 결과는 71.5℃ 초과의 온도에서, 형태 I 및 II의 혼합물은 항상 형태 II로 전환되었지만, 71.0℃ 미만의 온도에서, 형태 I이 평형 고체 상임을 나타냈다. 그러므로, 71.0℃ 미만의 온도에서 형태 I이 열역학적으로 더 안정하고, 71.5℃ 초과의 온도에서 형태 II가 더 안정하다. T_t는 71.0℃와 71.5℃ 사이이다.

토론.

벌크 약물의 제조 및 가공을 위해 T_t를 결정하는 것이 중요하다. 예를 들어, 벌크 약물의 최종 단리 전에 용액으로부터의 결정화를 포함하는 단계가 흔히 포함된다. 목적하는 형태를 위한 T_t가 결정화 온도 이하이면, 순수한 상으로서 약물을 일정하게 결정화하는 것이 어려울 수 있다. 다른 예는 습식-과립화 후에 약물-함유 과립의 건조이다. 건조 온도가 T_t보다 높으면, 약물의 비제어된 다형체 변화가 일어날 수 있다. 이 변화는 후속 가공, 최종 생성물의 품질, 및 성능에 영향을 줄 수 있다. 현탁 결정화를 사용하여 전이 온도, T_t가 약 71℃인 것으로 결정되었다. 형태 I은 약 71℃ 이하에서 더 안정하고 약 71℃ 이상에서 형태 II에 비해 준안정성을 가지므로, 형태 I 결정은 온도가 71℃ 이하인 한, 결정화 및 저장을 위한 일반적인 온도 범위에서 고체-상태 안정성을 유지하여야한다.

본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 실시양태 및 기술을 상세하게 참고로 기재하였다. 그러나, 본 발명의 범주 내에 있으면서 많은 변형 및 개질이 가능함을 이해해야 한다.

Claims

CuKα₁X-선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용했을 때 14.0, 18.9, 21.3, 21.9, 및 25.7도 (± 0.1도)의 2 쎄타 각도에서 나타나는 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형, 형태 I.
(a) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형, 형태 II의 용해도가 1 mg/mL 초과 800 mg/mL 미만인 적합한 용매 중 상기 약물의 현탁액을 0℃ 내지 60℃에서 혼합하는 단계;

(b) 현탁액을 0℃ 내지 60℃에서 24 내지 72시간 동안 교반하는 단계; 및

(c) 형태 I 결정을 수집하는 단계

를 포함하는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형, 형태 II를 제 1항의 결정형으로 전환하는 방법.
제 2항에 있어서, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 및 테트라히드로푸란, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
(a) 10℃ 내지 60℃에서 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형, 형태 II의 용해도가 2 mg/mL를 초과하는 수 혼화성 용매 중에 상기 형태 II를 용해하는 단계;

(b) 물을 첨가하여 상기 화합물을 침전시키는 단계;

(c) 단계 (b)의 현탁액을 2 내지 72시간 동안 15℃ 내지 45℃에서 교반하는 단계; 및

(d) 형태 I 결정을 수집하는 단계

를 포함하는 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 결정형, 형태 II를 제 1항의 결정형으로 전환하는 방법.
제 4항에 있어서, 용매가 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 1항의 결정형을 포함하는, 염증성 증상을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
제 6항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제 1항의 결정형을 인간을 제외한 동물에 투여하여 염증성 증상을 예방 또는 치료하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 동물이 소, 양, 염소, 말, 돼지, 새, 고양이, 및 개로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
삭제
(a) 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 알킬 트리플루오로아세테이트 1.0 내지 1.6 몰, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 금속 알콕시드 1.0 내지 1.5 몰, 및 소정량의 4-플루오로아세토페논을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;

(b) 단계 (a)의 혼합물을 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 물 415 내지 1,245 ml, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 진한 염산 1.1 내지 2.0 몰, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 0.8 내지 1.2 몰, 및 혼합물 내 용매의 총량이 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 550 내지 1,660 ml가 되도록 하는 양의 C_l-C₆ 포화 지방족 알콜인 적합한 용매의 조합과 합하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 얻어진 혼합물에 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 결정 시딩(seeding)양을 첨가하는 단계;

(d) 형태 I 결정을 수집하는 단계

를 포함하는, 제 1항의 결정형 제조 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (a)에서, 혼합물에 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 상기 적합한 용매 1,380 ml 이하를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 12항에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
제 11항에 있어서, 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 이소프로폭시드, 포타슘 t-부톡시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 14항에 있어서, 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드인 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (a) 이후에, 단계 (a)의 혼합물을 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 환류 온도 이하로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 16항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 -5℃ 내지 30℃로 냉각하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 혼합물을 상기 물, 염산, 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드의 조합에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 2-프로판올인 방법.
삭제
제 11항에 있어서, 단계 (b) 이후에, 단계 (b)에서 얻어진 혼합물을 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 환류 온도 이하로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 21항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 주변 온도 내지 71.5℃의 온도에서 안정화시키는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 시딩양이 0.0001% w/w 내지 50% w/w인 방법.
제 23항에 있어서, 시딩양이 0.001% w/w 내지 5% w/w인 방법.
제 23항에 있어서, 시딩양이 0.01% w/w 내지 0.5% w/w인 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (c) 이후에 혼합물을 1 내지 10시간 동안 40℃ 내지 71.5℃ 미만으로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 26항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 -5℃ 내지 30℃로 냉각하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 단계 (c) 이후에 혼합물을 여과하고, 형태 I을 상기 적합한 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물로 세척하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 28항에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
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제 11항에 있어서, 단계 (d) 이후에 형태 I 결정을 15℃ 내지 80℃에서 건조하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 알킬 트리플루오로아세테이트 1.2 내지 1.45 몰, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 금속 알콕시드 1.1 내지 1.35 몰, 및 소정량의 4-플루오로아세토페논을 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;

(b) 단계 (a)의 혼합물을 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 물 650 내지 870 ml, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 진한 염산 1.2 내지 1.7 몰, 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드 0.9 내지 1.1 몰, 및 혼합물 내 용매의 총량이 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 600 내지 1,000 ml가 되도록 하는 양의 C_l-C₆ 포화 지방족 알콜인 적합한 용매의 조합과 합하는 단계;

(c) 단계 (b)에서 얻어진 혼합물에 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드의 형태 I의 결정 시딩양을 첨가하는 단계;

(d) 형태 I 결정을 수집하는 단계

를 포함하는, 제 1항의 결정형 제조 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (a)에서, 혼합물에 4-플루오로아세토페논 1 몰 당 상기 적합한 용매 900 ml 이하를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 33항에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
제 32항에 있어서, 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 이소프로폭시드, 및 포타슘 t-부톡시드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제 35항에 있어서, 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드인 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (a) 이후에, 단계 (a)의 혼합물을 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 환류 온도 이하로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 37항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 주변 온도로 냉각하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 혼합물을 상기 물, 염산, 및 4-술폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드의 조합에 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 2-프로판올인 방법.
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제 32항에 있어서, 단계 (b) 이후에, 단계 (b)에서 얻어진 혼합물을 반응이 종결될 때까지 주변 온도 이상 환류 온도 이하로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 42항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 40℃ 내지 65℃의 온도에서 안정화시키는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 32항에 있어서, 시딩양이 0.0001% w/w 내지 50% w/w인 방법.
제 44항에 있어서, 시딩양이 0.001% w/w 내지 5% w/w인 방법.
제 44항에 있어서, 시딩양이 0.01% w/w 내지 0.5% w/w인 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (c) 이후에 혼합물을 3 내지 8시간 동안 50℃ 내지 71.5℃ 미만으로 가열하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 47항에 있어서, 가열 단계 이후에 혼합물을 주변 온도로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 32항에 있어서, 단계 (c) 이후에 혼합물을 여과하고, 형태 I 결정을 상기 적합한 용매 또는 물 또는 이의 혼합물로 세척하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 49항에 있어서, 용매가 2-프로판올인 방법.
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제 32항에 있어서, 단계 (d) 이후에 형태 I 결정을 30℃ 내지 65℃로 건조하는 것을 포함하는 단계를 추가로 포함하는 방법.