KR100814297B1 - 악성 종양 및 바이러스 감염을 치료하고 면역 기능을 향상시키기 위한 식이 보충제 - Google Patents
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Abstract
활성 성분으로서 대두, 버섯 및 녹두를 포함하는 식이 보충제는 악성 종양 또는 바이러스 감염의 1종 이상의 영향을 경감시키거나 면역 기능을 증강시키는 방법에 사용된다. 식이 보충제의 활성 성분은 파이토에스트로겐, β-글루칸, 사포닌, 이노시톨 헥사포스페이트 및 렉틴을 포함한다.
식이 보충제, 악성 종양, 바이러스 감염, 면역 기능
Description
본 발명은 악성 종양을 치료하고 CD4+ 세포 수준을 회복시키는데 효과적인 요법 및 면역 기능을 향상시키는 식이 보충제(dietary supplement)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 악성 종양 및 저하된 면역 기능에 대해 효과를 나타내고, 전체적인 면역 기능을 향상시키는 식이 보충제로서 특정한 배합물로 사용되는 식물, 식품 및 이들의 추출물-유래된 조성물에 관한 것이다.
암 환자를 위한 영양 지원이 광범위하게 연구되어 왔다. 영양 지원은 감소된 경구적 섭취로 인해 영양 실조를 보이는 암 환자의 영양 상태를 실질적으로 향상시켜 주었으나, 영양 실조가 악성 종양으로 인한 것일 경우에는 소기의 목적을 이루기에는 부족하다. 일반적인 방법으로서 주로 단백질 및 칼로리 섭취를 다루어온 영양 지원법에 의해 요법에 대한 종양의 반응은 전혀 개선되지 않는 것으로 입 증되어 있다.
과거 30년 동안에, 다수의 연구들은 일부 식품이 항종양 또는 면역-증강 활성을 나타내는 성분을 함유한다고 되풀이해서 제시하여 왔다. 이들 성분은 무독성이고 상이한 작용 방식을 나타내며, 이들의 개개 항종양 활성은 그리 높지 않다. 하기 표 1은 이들 성분을 목록화한 것이다. 미국 암 협회(American Cancer Society) 및 국립 암 연구소(National Cancer Institute)는, 항종양 특성 때문에 특히 선택된 것은 아니며 항종양 성분 중의 일부만을 함유하는 과일 및 야채의 이용을 암의 예방을 위해 권장해 왔으며, 이들의 소비 증가는 최근 수 년간 암-관련 사망이 감소한데 대한 주요 원인인 것으로 여겨진다.
| 항종양 성분 | 기능 |
| 대두 중의 프로테아제 억제제 | 결장, 항문선, 구강, 폐, 유방 및 피부에서 화학적으로 유도된 발암 억제 |
| 대두 중의 오토클레이브-내성 인자 | 방사선-유도된 흉선 림프육종의 전이 및 체중 감소에 대한 방어 |
| 식물 스테롤 | 결장 점막에서의 종양발생에 대한 방어 효과 |
| 사포닌(대두에서 발견) | 마우스에서의 공수병 백신의 효능 항종양 활성 엡스타인-바르 바이러스의 유도의 억제 |
| 제니스테인(대두에서 발견) | 전립선암의 혈관형성 및 성장의 억제 |
| 바이오카닌 A(대두 및 녹두에서 발견) | 사람 전립선암 억제 |
| 기타 이소플라본 | 위장관으로부터 유도된 사람 암세포주의 성장 억제 |
| 이노시톨 헥사포스페이트 (대두 또는 녹두에서 발견) | NK 세포 활성을 증강시키고 종양 성장을 억제 종양 형성 및 성장을 억제 사람 백혈병 세포의 성장을 억제하고 K-562 세포의 분화를 유도 |
| β-글루칸(예, 렌티난)(버섯에서 발견) | 육종 180 세포 성장의 숙주-의존 억제 면역촉진제, 면역강화제 및 면역조절제 IL-1, TNF, LAK 활성, 세포독성 T 림프구, 세포독성 복막 삼출 세포의 생성을 증가 |
| 렉틴(녹두에서 발견) | T 림프구 증식의 선택적 자극 |
| 1 약어는 다음과 같다: NK, 천연 킬러; IL-1, 인터류킨-1; TNF, 종양 괴사 인자; LAK, 림포카인-활성화된 킬러 | |
비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC)은 미국 및 유럽에서 매년 400,000명을 넘는 사망의 원인이다. 절개할 수 없는 IIIB기 및 IV기 NSCLC 환자에 대해 통상적인 요법의 이익은 한계치이며, IV기 환자에 대해 일반적으로 허용되는 중앙값 생존 시간(MST)은 대조 그룹의 경우에 4 내지 6개월이고, 치료 그룹의 경우에 6 내지 10개월이며, 1년의 생존 시간은 보통 20%에 불과하다. I기 NSCLC 환자조차 방사선요법으로만 치료받을 경우에 2년 이내에 폐암으로 인해 52% 사망률을 나타낸다. 명백하게, 보다 효과적인 요법이 요구되고 있다.
AIDS 환자의 경우, CD4+ 세포수의 향상은 AIDS 요법의 연구에서 주요 영역이 되어 왔다. 현행 요법은 12개월의 치료 기간에 CD4+ 수를 정상의 범위로 증가시킬 수 없다. 다수의 환자들은 이들의 혈청 중 HIV 부하량이 항레트로바이러스 요법에 의해 검출되지 않는 수준으로 감소될 수 있는 경우조차도 저하된 면역 기능으로 여전히 사망하고 있다.
장기간 동안에 독성의 항레트로바이러스 약물로의 계속적인 치료는 과도한 독성의 사례를 형성하여 왔으며, 다수의 환자들은 이러한 고도의 독성 치료를 계속할 수 없다. 따라서, 악성 종양 및 바이러스 감염에 대해 효과적인 무독성 요법을 제공하는 것은 당업계에 유용할 것이다.
발명의 개시
본 발명은 악성 종양 및 바이러스 감염을 치료하고 한편으로는 전체적인 면역 기능을 향상시키기 위해 사용되는 식이 보충제 및 투여 프로토콜에 관한 것이다. 식이 보충제는 썬 팜 코포레이션(Sun Farm Corporation, Milford, CT)에 의해 제조된 동결건조된 시판 야채 수프인 선별된 야채(SV) 조성물이다. 이것은 약간 단맛이 있는 갈색 분말이다. SV의 성분은 대두, 버섯, 녹두, 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리를 포함한다. SV는 단일 면역 조절제에 중점을 두기보다는 특정 활성에 대해 선별된 다양한 종류의 약초 및 야채의 배합물이다. 따라서, 면역 기능은 조합된 작용으로 증강될 수 있다.
도 1a 및 1b는 BALB/c 마우스에서 폐 종양의 성장을 도시하는 그래프이다.
도 2는 SV 처치 후 3개의 전이 뇌 병소가 소실되는 것을 보여주는 CT 스캔이다.
도 3은 예비 연구에 있어서 IIIB기 및 IV기 비소세포 폐암 환자의 중앙값 생존 시간을 도시한다.
도 4a는 예비 연구에 있어서 9번 환자의 우측 소뇌 전이를 도시한다.
도 4b는 예비 연구에 있어서 8번 환자의 좌측 견갑골의 방사선사진이다.
도 5는 선별된 야채로 처치되거나 처치되지 않은 III기 및 IV기 비소세포 폐암 환자의 생존 시간을 도해한 것이다.
하기된 바와 같은 SV의 배합물은 활성 성분으로서 대두, 버섯 및 녹두를 함유한다. 나머지 성분인 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리는 향을 위해 첨가된다. 대두, 버섯 및 녹두의 주요 활성 성분은 제니스테인, 바이오카닌 A, 쿠메스트롤, 이노시톨 헥사포스페이트, β-글루칸 및 렉틴이다.
야채 및 약초는 SV에 함유됨에 있어서 2가지 기준을 기초로 하여 선별되었다: 독성의 부재 및 표 1에 기술된 1종 이상의 공지된 항종양 또는 면역-증강 성분의 존재.
본 발명의 한 가지 양태는 악성 종양 또는 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 대두, 시이타케 버섯 및 녹두를 포함하는 유효량의 식이 보충제를 악성 종양 또는 바이러스 감염의 1종 이상의 영향을 경감시킬 수 있는 시간 동안 주기적으로 투여함을 포함하여, 악성 종양 또는 바이러스 감염의 1종 이상의 영향을 경감시키는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 대두, 시이타케 버섯 및 녹두를 포함하는 유효량의 식이 보충제를 환자에게 면역 기능을 증강시킬 수 있는 시간 동안 주기적으로 투여함을 포함하여, 면역 기능을 증강시키는 방법이다.
CD4+ 세포 수준의 증가와 같은 항바이러스 효과가 HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 헤르페스 및 인플루엔자 바이러스를 보유한 환자에서 발견되었다. 또한, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 전립선암, 유방암, 위암, 소장암, 결직장암, 신장 세포 암종, 연조직 육종, 난소암, 갑상선암, 카르시노이드 종양, 골 육종, 흑색종, 교모세포종, 핍지교종, 성상세포종, 수모세포종, 급성 림프종, 만성 백혈병, 원인불명의 원발성 부위의 암, 호지킨병 및 비호지킨병과 같은 악성 종양이 본 발명에 따른 식이 보충제의 투여로 성공적으로 치료되어 왔다. 게다가, 본 발명의 식이 보충제는 무독성이고 면역 증강 특성을 나타냄에 따라, 면역-억제 질환을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 투여된 물질의 양은 대두, 시이타케 버섯 및 녹두 성분의 25 내지 200gm에 상응하는 양 및 임의의 첨가제의 유사한 양의 범위내이다.
식이 보충제는 향과 함께 필수 성분의 동결건조된 산물 또는 추출물의 형태일 수 있다. 동결건조된 물질 또는 추출물은 물 또는 다른 수프에 첨가되어 규칙적으로 경구 투여될 수 있다. SV는 물 또는 수프와 함께 비등시키고, 편의를 위해 동결시킨 다음, 사용시 가열할 수 있다. 50kg 체중당 약 10 내지 50mg의 동결건조 중량 또는 순중량 SV가 바람직하고, 50kg 체중당 약 30mg이 보다 바람직하다. 따라서, 50kg 체중당 액체와의 약 10% SV 혼합물 약 100 내지 500mg이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 300mg이다. 바람직하게는, 식이 보충제는 하루에 1회 또는 2회 투여되어야 한다. 주당 3 내지 4회의 투여가 또한 허용된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 이미 진행된 종양을 갖고 있는 환자의 임상 결과를 호전시킬 수 있는 공지된 항종양 성분을 함유하는 무독성 야채 및 약초의 매일 섭취에 관한 것이다. 이러한 관찰은 SV의 효능을 제시하고 본 발명을 제공한다.
각종 버섯이 본 발명의 섭생에 이용될 수 있다. 허용되는 종으로는 폴리포러스 프론도수스(Polyporus frondosus), 폴리포러스 기간테우스(Polyporus giganteus), 폴리포러스 움벨라투스(Polyporus umbellatus), 트라메테스 신나바리나(Trametes cinnabarina)가 포함된다. 그러나, 다음의 것이 보다 바람직하다: 아르밀라리엘라 멜레아(Armillariella mellea); 아르밀라리엘라 타베센스(Armillariella tabescens); 클리토사이베 네불라리스(Clitocybe nebularis); 렌티누스 레피데우스 Fr.(Lentinus lepideus Fr.); 파누스 루디스 Fr.(Panus rudis Fr.); 플레우로투스 스포돌렌쿠스 Fr.(Pleurotus spodolencus Fr.); 폴리오타 아디포사(Pholiota adiposa); 볼레투스 에리쓰로푸스(Boletus erythropus); 및 가이로포루스 카스타네우스(Gyroporus castaneus). 보다 바람직한 것은 다음과 같다: 플람무리나 벨루티페스(Flammulina velutipes); 레피스타 루스시나(Fr.) 싱.(Lepista luscina(Fr.) Sing.); 레피스타 누다(Lepista nuda(Bull. ex. Fr.)); 오우데만시엘라 라디카타(Oudemansiella radicata); 트리콜로모프시스 플라타이필라(Tricholomopsis platyphylla); 파넬루스 스타이프티쿠스(Panellus stypticus); 플레우로투스 오스트레아투스(Pleurotus ostreatus); 시조파일룸 코무네 Fr.(Schizophyllum commune Fr.); 트리콜로마 감보숨(Tricholoma gambosum); 아가리쿠스 아르벤시스(Agaricus arvensis); 코프리누스 아트라멘타리우스(Coprinus artramentarius); 코프리누스 코마투스(Coprinus comatus); 아그로사이베 팔루도사(Agricybe paludosa); 아그로사이베 프라에콕스(Agrocybe praecox); 폴리오타 루브리카(Pholiota lubrica); 폴리오타 나메코(Pholiota nameko); 로지테스 카페라타(Rozites caperata); 코르티나리우스 보비누스 Fr.(Cortinarius bovinus Fr.); 코르티나리우스 살로르 Fr.(Cortinarius salor Fr.); 코르티나리우스 비올라세우스(Cortinarius violaceus); 김노필루스 리쿠이리태(Gymnopilus liquiritae); 로도필루스 클라이페아투스(Rhodophyllus clypeatus); 로도필루스 시누아투스(Rhodophyllus sinuatus); 볼레투스 에둘리스 불.(Boletus edulis Bull.); 볼레투스 풀베루렌투스(Boletus pulverulentus); 볼레루스 레기우스 크롬브흐.(Boletus regius Krombh.); 볼레투스 루벨루스 크롬브흐.(Boletus rubellus Krombh.); 수일루스 아에루기나센스(Suillus aeruginascens); 수이루스 보비누스(Suillus bovinus); 수이루스 루테우스(Suillus luteus); 락타리우스 하이그로포로이데스(Lactarius hygrophoroides); 락타리우스 볼레무스 Fr.(Lactarius volemus Fr.); 루쑬라 아두스타 Fr.(Russula adusta Fr.); 루쑬라 크루스토사(Russula crustosa); 루쑬라 델리카 Fr.(Russula delica Fr.); 및 루쑬라 레피다 Fr.(Russula lepida Fr.). 특히 바람직한 것은 다음과 같다: 렌티누스 에도데스(Lentinus edodes); 파누스 콘차투스(Panus conchatus); 트리콜로마 마쓰타케(Tricholoma matsutake); 트리콜로마 몽골리쿰 이마이(Tricholoma mongolicum Imai); 아가리쿠스 비스포루스(Agaricus bisporus); 아가리쿠스 캄페스트리스(Agaricus campestris); 코르티나리우스 신나모메우스 Fr.(Cortinarius cinnamomeus Fr.); 코르티나리우스 콜리니투스 Fr.(Cortinarius collinitus Fr.); 코르티나리우스 엘라티오르 Fr.(Cortinarius elatior Fr.); 코르티나리우스 라투스 Fr.(Cortinarius latus Fr.); 및 락타리우스 하쓰다케(Lactarius hatsudake).
기술된 종의 특성의 목록은 다음과 같다:
종명 식용 종양 성장 억제율
폴리포러스 프론도수스 가능 98%
폴리포러스 기간테우스 가능 90%
폴리포러스 움벨라투스 가능 70%
트라메테스 신나바리나 가능 90%
아르밀라리엘라 멜레아 가능 80% 눈 피로 치유
아르밀라리엘라 타베센스 가능 70%
클리토사이베 네불라리스 가능 80%
플라물리나 벨루티페스 양호 80-100%
렌티누스 에도데스 우수 80-97%
렌티누스 레피데우스 Fr. 가능 50-70%
레피스타 루스시나(Fr) 싱. 맛있음 가능
레피스타 누다(Bull. ex. Fr.) 가능 90-100%
오우데만시엘라 라디카타 가능 80-90%
트리콜로모프시스 플라타이필라 가능 80-90%
파넬루스 스타이프티쿠스 가능 70-80%
파누스 콘차투스 가능 100%
파누스 루디스 Fr. 가능 70%
플레우로투스 오스트레아투스 가능 80%
플레우로투스 스포돌렌쿠스 Fr. 가능 72%
시조파일룸 코무네 Fr. 가능 100%
트리콜로마 감보숨 가능 70-90%
트리콜로마 마쓰타케 우수 70-100%
트리콜로마 몽골리쿰 이마이 우수 70-100%
아가리쿠스 아르벤시스 가능 100%
아가리쿠스 비스포루스 우수 100%
아가리쿠스 캄페스트리스 우수 100%
코프리누스 아트라멘타리우스 가능 100%
코프리누스 코마투스 가능 100%
아그로사이베 팔루도사 가능 100%
아그로사이베 프라에콕스 가능 100%
폴리오타 아디포사 가능 70-90%
폴리오타 루브리카 가능 100%
폴리오타 나메코 가능 100%
로지테스 카페라타 가능 70%
코르티나리우스 보비누스 Fr. 가능 90%
코르티나리우스 콜리니투스 Fr. 가능 100%
코르티나리우스 엘라티오르 Fr. 가능 80%
코르티나리우스 라투스 Fr. 가능 100%
코르티나리우스 살로르 Fr. 가능 90%
코르티나리우스 비올라세우스 가능 100%
김노필루스 리쿠이리태 가능 90%
로도필루스 클라이페아투스 가능 100%
로도필루스 시누아투스 가능 100%
볼레투스 에둘리스 불. 가능 90-100%
볼레루스 에리쓰로푸스 ? 100%
볼레투스 풀베루렌투스 가능 90%
볼레투스 레기우스 크롬브흐. 가능 90%
볼레투스 루벨루스 크롬브흐. 가능 90%
가이로포루스 카스타네우스 가능 80%
수이루스 아에루기나센스 가능 100%
수이루스 보비누스 가능 100%
수이루스 루테우스 가능 90%
락타리우스 하쓰다케 가능 100%
락타리우스 하이그로포로이데스 가능 70%
락타리우스 볼레무스 Fr. 가능 90%
루쑬라 아두스타 Fr. 가능 80%
루쑬라 크루스토사 가능 70%
루쑬라 델리카 Fr. 가능 100%
루쑬라 레피다 Fr. 가능 100%
SV 중의 활성 성분은 파이토에스트로겐, β-글루칸, 사포닌, 이노시톨 헥사포스페이트 및 렉틴을 포함한다. 제니스테인, 쿠메스트롤, 다이드제인 및 바이오카닌 A와 같은 파이토에스트로겐이 각각 SV에 체중 100kg당 약 1mg 내지 5g의 1일 경구 소비량을 기준으로 존재한다. 렌티난, 파키마란, 자이모산, 쉬조필란, KS-2 및 파키만과 같은 β-글루칸은 각각 SV에 체중 100kg당 약 1mg 내지 5g의 1일 경구 소비량을 기준으로 존재한다. 사포닌 및 이노시톨 헥사포스페이트는 각각 SV에 체중 100kg당 약 1mg 내지 5g의 1일 경구 소비량을 기준으로 존재한다. 파이토헤마글루티닌 및 콘카나발린 A와 같은 렉틴은 각각 SV에 체중 100kg당 약 1mg 내지 5g의 1일 경구 소비량을 기준으로 존재한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 하기 실시예 1은 공지된 항종양 성분을 함유하는 선별된 야채(SV)의 III기-IV기 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에 대한 효과를 예시한 것이다. 모든 환자는 통상적인 요법으로 치료한다. SV는, 독성 연구 그룹(TG) 중의 I기 환자 5명 및 치료 그룹(SVG) 중의 III 및 IV기 환자 6명의 일일 규정식에 첨가되었으나, 대조 그룹(CG) 중의 III 및 IV기 환자 13명의 일일 규정식에는 첨가되지 않았다. 연구 개시시 SVG 및 CG 환자의 연령, 카르노프스키 수행 능력(Karnofsky performance status) 및 체중 지수는 필적했다. 연구 개시 후 1 내지 3개월이 경과하여 KPS는 CG 환자에서 감소(79±8 내지 55±11)되었으나, SVG 환자에서는 향상(75±8 내지 80±13)되었다. CG, SVG 및 TG 환자에서의 체중 변화는 각각 -12±5%, -2±2% 및 +4±4%이었다. CG 환자의 중앙값 생존 시간 및 평균 생존 시간은 4개월 및 4.8개월이었으나, SVG 환자의 경우는 15.5개월 및 15개월이었다(p<0.01). 24개월 연구 기간 동안, TG 환자에서 어떠한 독성 임상 징후도 발견되지 않았다. NSCLC 환자의 일일 규정식에 SV를 첨가하는 것은 무독성이고, III기 및 IV기 NSCLC 환자의 향상된 체중 유지, KPS 및 생존과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1: 종양 보유 마우스 및 IIIB기 및 IV기 비소세포 폐암 환자에 있어서 특정 야채 규정식의 예비 연구
방법
SV 제조: SV는 중금속 및 세균으로의 최소 오염을 보장하도록 디자인된 "적정 제조 기준"(The Good Manufacturing Practices, U.S. Federal Code of Regulations, Title 21, Part 100-69, 1996; U.S. Government Printing Office, Washington, D.C.)를 사용하여 썬 팜 코포레이션에 의해 제조한다. SV의 성분은 다음을 포함한다: 대두, 버섯, 녹두, 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사 나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리. 혼합물을 비등시킨 다음, -20℃로 동결 보관하고, 사용할 때는 실온에서 해동시킨다.
영양 데이터 및 독성: SV의 무작위 샘플을 영양가, 중금속 및 세균의 분석을 위해 노쓰이스트 래보러토리즈(Northeast Laboratory, Berlin, CT)로 보냈다.
파이토에스트로겐: 검정법은 프랑케 등(Franke AA, Custer LJ. Cerna CM, Narala KK. Quantitation of phytoestrogens in legumes by HPLC. J. Agric Food Chem 1994; 42: 1905-13)의 방법을 변형하였다. 동결 건조된 SV(DSV) 1g을 HCl/에탄올/부틸화 하이드록시톨루엔(10/40/0.25, v/v/v)의 혼합물 50ml에 분산시키고, 2시간 동안 환류시킨 다음, 여과하고, 여과물 5㎕를 HPLC(Nova-Pak 150mm x 3.9mm 역상 C18 컬럼, Waters, Milford, MA)에 의해 분석한다. 컬럼을 아세트산-물(1/9, v/v) 중의 5% 내지 50% 아세토니트릴의 구배로 1ml/분으로 15분에 걸쳐 용출시킨 후, 동일한 완충액 중의 50% 아세토니트릴로 7.5분에 걸쳐 세척한다. 정량 측정을 위해 몰 흡광 계수(다이드제인, 250nm에서 20,893; 제니스테인, 263nm에서 37,154; 쿠메스트롤 339nm에서 22,300)을 사용하였다.
이노시톨: DSV(5g)을 0.33N HCl 10ml와 배양하고, 여과한 다음, 탈이온수(1:1, v/v)로 희석한다. 이노시톨 헥사포스페이트를 엘리스 등(Ellis R. Morris ER. and Philpot C. Quantitative determination of phytate in the presence of high inorganic phosphate. Anal Biochem 1977; 77:536-9)의 방법에 따라 결정한다.
마우스 폐 종양 모델: 4주령 BALB/c 수컷 마우스를 5마리(실험 I) 또는 8 마리(실험 II) 마우스의 그룹으로 나누었다. 각 그룹에 속한 마우스에 종양 접종 전 및 전체 연구 기간 동안에 1주에 1회 식품 제제를 섭취시킨다.
BALB/c 라인 1 폐 종양 세포(104개 세포; 90% 이상의 생존율)를 우측 대퇴부에 피하 주사한다. 2 내지 4일마다 종양 크기를 측정한다. 실험 I: 1번 식품은 Lab Chow 분말로 제조하고, 물과 혼합한 다음, 펠렛으로 제조하고, 공기 건조시킨다. 2번, 3번 및 4번 식품을 상기와 같이 제조하고, 녹두(2번: 10중량%; Lab Chow, 90%)의 열수 추출물, 시이타케 버섯(3번: 렌티누스 에도데스, 10중량%)의 열수 추출물 또는 동일한 농도의 양쪽 추출물(4번)과 혼합한다. 실험 II: Lab Chow 분말(5번, 대조 그룹)을 동결 건조된 SV(DSV) 분말(6번: 5중량%)과 혼합한다. 그룹마다 식품 소비량을 매주 측정한다.
임상 연구 디자인: 선례를 인지한 16명의 환자가 식이 보충제로서 SV를 요청하고, 임상 시험에 참여할 것을 지원하였다. 연구 기간은 1992년 2월부터 1997년 1월까지 60개월이었다. 환자들은 의사에 의해 선정된 통상적인 요법으로 치료를 받았고, 이들의 규정식에 SV를 첨가하였다. 이들의 임상 상태는 의사가 모니터링하였고, 본 발명자들이 검증하였다. 2개월 이상 동안 SV를 매일 섭취한 IIIB기 및 IV기 환자 14명만이 연구 그룹에 포함되었다. SV의 사용 전 및 사용 후 5개월 지나 카르노프스키 수행 능력(KPS)을 기록하였다. 2개월 미만 동안 SV를 섭취한 4명의 환자는 분석 대상에서 제외되었다. 1번 및 2번 환자는 후향적 데이터를 제공하 였다. 이들은 통계 분석에서 제외되었다.
진단, 병기 결정 및 생존 시간: 모든 환자는 이들의 개개 병원에서 진단받았다. 병리학적 슬라이드는 병리학자(TMF)에 의해 검토되었고, 방사선사진은 방사선의사(YPH 및 HCY)에 의해 검토되었다. 병기 결정은 폐암 병기 결정을 위해 개정된 인터내셔날 시스템에 따라 결정되었다. 생존 시간은 IIIB기 또는 IV기 NSCLC의 진단일로부터 사망일 또는 중단일까지로 계산되었다.
SV의 섭취: SV는 약간 단맛이 나는 연회색 페이스트이다. 이는 환자에 의해 조식 또는 중식의 일부로서 직접적으로 또는 다른 식품과 혼합하여 매일(약 283g) 섭취되었다.
재료: 모든 화학물질은 시약 등급이다. 제니스테인, 다이드제인, 이노시톨, 이노시톨 헥사포스페이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 O-톨루이딘은 시그마 알드리흐 케미칼 캄파니(Sigma Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO)로부터 구입하였다. 쿠메스트롤, 아세토니트릴, 아세트산, 트리클로로아세트산 및 티오우레아는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)로부터 구입하였다. Purina Lab Chow 분말은 퓨리나 밀즈(Purina Mills, Richmond, IN)로부터, BALB/c 마우스는 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터, SV는 썬 팜 코포레이션(Milford, CT)으로부터 구입하였다.
고지 동의: 모든 환자에게 SV내의 성분에 대해 통지하였으며, 또한 이들 성분이 식품 및 식품 향료로서 널리 사용되고 있음을 통지하였다. 이들은 매일 SV를 식품 보충제로서 사용하였고, 본 발명자들이 자신들의 의학적 기록을 검토할 수 있다는 것에 대해 서면으로 동의하였다.
결과
SV의 영양가 및 위험한 오염물: SV의 1일 용량은 순중량 283g; 생리학적 칼로리, 87 + 3; 단백질, 10 + 2g; 탄수화물, 11 + 2g; 총 지방, <1mg; 콜레스테롤, <1mg; 식이 섬유, 12 + 1g; 비타민 C, <0.1mg; 비타민 A, <15IU; 티아민, <4mg; 리보플라빈, 45 + 4mg; 나트륨, 45 + 4mg; 칼슘, 9 + 1mg; 칼륨, <1mg; 철, <5mg을 함유한다. SV 샘플의 중금속 함량 및 배양 평판 계수는 다음과 같다: 비소, <1(PPM); 카드뮴, <1.3; 바륨, <1; 크롬, <2.7; 납, <1.7; 수은, <0.1; 은, <1.3; 효모 및 곰팡이 수(g당), <10; 이. 콜라이(E. coli), <1; 및 표준 평판 계수, <10. 이들 수준은 허용치 미만이다.
SV 중의 항종양 성분: SV에서 다음의 성분들을 측정하였다(mg/283g SV/1일 용량): 이노시톨 헥사포스페이트, 63 + 6; 제니스테인, 2.6 + 0.1; 다이드제인, 4.4 + 0.1; 쿠메스트롤, 15.5 + 0.4.
마우스 폐 종양 모델: 실험 I에 있어서, 종양 세포의 접종 후 10일, 12일, 14일, 17일 및 22일째에 종양 크기를 측정하였다(도 1A). 도 1A에 있어서, 1, 2, 3 및 4번 곡선은 각각 1, 2, 3 및 4번 식품을 섭취한 마우스에서의 접종 후 측정된 평균 종양 크기를 도시한다. 각 포인트는 평균 ± SE이다. 대조 그룹(1번)과 비교하여 2, 3 및 4번 그룹에서 종양 성장 속도의 억제율은 14일째에 각각 16%, 49% 및 82%이고, 22일째에 각각 53%, 60% 및 82%이다. 녹두(2번) 및 버섯(3번) 추출물 둘 다는 종양 성장의 명확한 억제를 나타내며, 양쪽 추출물(4번)을 배합하여 사용하였을 경우에 이들의 효과가 상승적이었다. 실험 II에 있어서, 종양 크기는 종양 접종 후 14, 16, 19, 21 및 23일째에 측정되었다(도 1B). 도 1B에 있어서, 5 및 6번 곡선은 5 및 6번 식품을 섭취한 마우스에서의 평균 종양 크기를 나타낸다. 각 포인트는 평균 ± SE이다. 5% DSV를 함유하는 Lab Chow는 처음 23일째에 종양 성장 속도에서 53 내지 74%의 억제율을 제공하였다. 8마리 마우스 중의 1마리는 26일이 경과한 후 부분적인 종양 퇴행을 나타내고, 32일이 경과한 후 완전한 퇴행을 나타낸다. 1번 내지 6번 제제의 마우스당 주당 식품 소비량은 종양 접종 후 1주, 2주 및 3주째에 16.9 + 1.4g, 18.9 + 0.8g 및 16.0 + 0.6g이었다. 그룹간에 평가할 만한 차이는 발견되지 않았다.
환자 특징: 환자의 성별, 연령, 상태, 세포 유형, 전이 부위, 원발성 종양 및 전이성 병소에 대한 개개의 통상적인 치료, 종양 반응, 합병증 및 KPS를 표 2에 요약한다. SV의 섭취 후 전이 질환의 발병, SV 섭취 기간, 종양-비보유 상태의 지속 기간 및 생존율을 또한 표 2에 요약한다.
선례:
1번 사례: 화학요법 및 방사선요법 동안에 종양이 진행된 IV기 환자는 SV의 섭취, SMANCS 요법 및 전이성 병소의 절개 후 133개월 동안 종양을 보유하지 않았 다.
1번 환자는 양성 기관분지부(subcarinal) 림프절을 갖는 RLL(2.2 x 2cm)에서 불충분하게 분화된 대세포 암종을 보유하였다(표 2). 메토트렉세이트, 아드리아마이신, CCNU 및 사이톡산으로 1/85에서 폐엽절제술을 받았다. 질환이 좌측 부신(4 x 3cm, 8/85)으로 진행되고 발현하였고, 우측 흉부 삼출액이 발현되었으며, KPS는 40으로 떨어졌다. 부신 종양은 방사선요법에 반응하지 않았고 계속 성장하였다(5 x 4cm, 11/85). 9/85부터 매일 SV를 섭취하기 시작하였다. 또한, 환자는 폴리스티렌-말레산 공중합체(35)와 결합된 항종양 단백질 네오카르시노스타틴인 SMANCS로 치료받았으며, 12/85에서 부신절제술을 받았다. 부신 종양은 대부분 괴사성 조직을 함유하여 캡슐화되었다. SMANCS는 4개월 동안 계속 진행되었고 12/87까지 SV는 매일 섭취되었다. 환자는 종양을 보유하지 않게 되었다.
2번 사례: 3개 전이성 뇌 종양의 완전한 퇴행
2번 환자는 RUL에서 잘 분화된 선암종을 보유하였다(표 2). 3/86에서 폐엽절제술을 받았다. 10/86에서, CT 스캔은 3개의 전이성 뇌 병소를 나타낸다(도 2). KPS는 40이었다. SV, SMANCS 및 한달에 1번의 방사선요법을 받았다. 4개월이 되어서 모든 3개 종양은 완전히 사라졌다. 6/87까지 SV 및 SMANCS 요법은 계속되었다. 이 기간 동안에 환자는 식욕감퇴와 중증의 영양실조가 발현되었고, 이어서 폐렴과 패혈증이 발현되었으며, 종양 재발의 임상적 징후없이 12/87에서 사망하였다.
중앙값 생존 시간: 5명의 IIIB기 환자 및 7명의 IV기 환자가 당해 분석에 대해 적격자로 선정되었다(환자 3번-14번). 이들 환자 중의 절반은 종료 시점에서 여전히 생존하였으며, 따라서 MST는 카플란 및 마이어[참조: Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-82]에 따라 도달되지 않았다. 대략 33.5개월, 즉 중앙값 이상의 생존 곡선, 즉 22개월과 45개월 사이의 중앙점이 MST로 선정되었다(도 3). 도 3에서 볼 수 있듯이, 12명 환자(3번 내지 14번, 표 2)의 생존 시간을 플롯팅하고, 카플란 및 마이어에 따라 분석하였다. MST는 45개월이어야 하며, 95% 신뢰 구간은 12개월의 하한치를 나타내었고, 상한치는 도달되지 않았다. 보존 평가를 위해, 중앙값 이상의 생존 곡선의 중앙점, 즉 22개월과 45개월 사이 또는 33.5개월이 MST로 선정되었다. 95% 신뢰 구간은 12개월의 하한치를 나타내었고, 상한치는 없었다. 1년의 생존율은 75%였다.
새로운 종양: 14명 환자중 10명(1-5, 7, 8, 11-13번, 표 2)은 통상적인 치료 및 SV 요법 후 새로운 전이 부위가 없었다. 14번 환자는 동시 화학요법의 심각한 부작용을 앓았으며, 새로운 종양에 대해 평가되지 않았다.
SV 단독 요법: 3번 및 4번 환자 둘 다는 5 내지 15개월 동안 SV를 단독으로 사용한 후 폐에서 다수의 전이성 병소의 완전한 퇴행을 겪었으며, 진단 후 39 및 28개월이 지나 종양이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 비성공적인 방사선요법 후 및 SV만을 사용하면서, 5번 환자의 폐 및 척추 신체 병소는 40개월 동안 안정하였으며, 이후에 서서히 진행되었다. 환자는 당해 연구의 종점에서 여전히 생존하였다.
SV 및 방사선요법: 뇌 전이를 보유한 4명의 환자 가운데 3명(2, 9 및 10번)은 SV 및 방사선요법을 사용한 후 완전한 퇴행이 달성되었다. 9번 환자의 뇌 및 골에서의 양쪽 병소는 방사선요법 후 완전히 퇴행되었다. 도 4는 9번 환자의 우측 소뇌 전이이다. 도 4A는 92년 12월 17일에 찍은 상부 안외이도면의 포스트 콘트라스트 CT 스캔이다. 크기가 1.5 x 1.2 x 약 1.2cm인 증대하는 전이성 병소(T)가 소뇌의 사각형 소엽의 우측면상에 위치해 있으며, 주변 영역, 특히 전방 중앙 부위에 상당한 부종(저밀도 영역)이 있다. 4번째 뇌실(4)이 전방과 좌측으로 옮겨졌다. 충부(V)가 또한 반대쪽으로 옮겨졌다. 후방 와조는 우측(비표지된 이중 화살표)에서 좁아졌다. 도 4A는 1994년 6월 16일에 촬영한 확장된 하위 안외이도면에서 포스트 가돌리늄 MR 절단면을 보여주는 B 및 C를 보여준다. A와 B 및 C 사이의 단면 각에서의 상당한 차이 때문에 소뇌 전이의 최초 부위를 충분히 커버하기 위해 2개의 연속 MR 단면(B 및 C)를 선정하였다. 증대하는 종양은 약화되었고, 포스트 가돌리늄 축방향 MR T1 이미지에서 더 이상 검출되지 않았다. 2개의 연속 MR 이미지에서 비표지된 단일 화살표는 A에서 볼 수 있는 최초 소뇌 전이성 병소의 추정 위치를 가리킨다. 4번째 뇌실(4)과 충부(V)는 정상 위치로 돌아왔다. 치료 전에 관찰된 종양 주변의 부종은 관찰되지 않았다. 도 4B는 8번 환자의 좌측 견갑골의 방사선사진이다. A에 있어서, 좌측 견갑골의 방사선사진은 전이 암으로 인한 관절와 돌기의 하위에서의 혼합된 골모세포성 및 용골성 병소(흰색 화살촉)을 보여준다. B에 있어서, 12.5개월 후 좌측 견갑골의 방사선사진은 관절와 돌기에서의 병소가 훨씬 개선되었음을 보여준다. 11번 환자는 좌측 소뇌 병소에 방사선요법을 받았다. 뇌간에서의 원발성 종양 및 다발성 병소는 10개월 동안 방사선요법 부재하에 안정하게 남아있었다.
독성 및 수행 능력: 환자들은 5 내지 46개월 동안 매일 SV를 섭취하였다. 상태가 동시 화학요법에 의해 악화된 14번 환자를 제외한 모든 환자(3번-13번)는 SV로 인한 독성 합병증을 보이지 않았다. 이들의 혈액 화학 수치는 혈액, 신장, 간 및 신진대사 기능에서 어떠한 손상도 나타내지 않았고, 이들 모두는 5개월 동안 SV를 섭취한 후 KPS의 유의적인 향상을 보여주었다(표 2). 평균 KPS 값은 54 + 12로부터 90 + 15로 증가하였다(p<0.01).
논점
암 예방을 위한 과일과 야채의 이점은 NCI 및 ACS에 의해 강조되어 왔으며, 암 비율 및 관련된 사망의 감소에 대한 주원인으로 생각된다. 현재의 보고서는 예상되지 않은 임상 관찰을 기술하고 있으며, 특히 항종양 특성을 위해 선택된 식용 식물의 혼합물이 이미 암이 진행된 환자에게 유익할 수 있음을 제안하는 데이터를 제공한다.
IIIB기 및 IV기 NSCLC의 MST는 최근 수십년 동안에 전혀 변화되지 않았다. 따라서, 사실에 바탕을 둔 대조를 사용하여 본원에서 관찰된 결과와 비교할 수 있다. III기-IV기 NSCLC에 대한 화학요법 대 보조적 간병의 8회 무작위 시도를 검토한 결과로서, 비처리 그룹의 MST는 5개월 미만이었고, 화학요법 그룹(4)의 경우 7 내지 8.5개월이었다. 2개월 이상 SV를 이용한 12명 환자의 경우 MST는 33.5개월이었다. 샘플 크기는 작지만 모든 환자가 진행된 질환을 앓고 있었다. 게다가, 상 기 그룹 및 특정의 종양-보유 마우스에서 SV에 대한 객관적인 반응이 관찰되었다.
CNS 전이를 지닌 NSCLC 환자는 방사선요법으로 3 내지 4개월의 MST를 가지며, 완전한 퇴행은 드물다(39-41). CNS 관련된 4명의 환자 가운데 3명(2, 9 및 10번)은 CNS 병소의 완전한 퇴행을 나타내었으며, 4번째(11번) 환자는 방사선요법 및 SV 사용 후 부분적인 반응을 나타내었다. 뇌와 골에서의 전이 종양(9번) 및 다발성 뇌 병소(2번)의 완전한 퇴행은 예상되지 않는 것이다. 악성 흉부 삼출액의 재발 및 새로운 전이는 III기-IV기 환자에서 통상적이다. 당해 연구 기간 동안에 14명의 환자 가운데 10명은 새로운 전이 부위가 전혀 발현되지 않았다.
환자의 선별 편향(bias)은 임상 시험에서 중요한 고려 대상이다. 특히 임상 결과가 과거 대조 그룹과 현저히 차이를 보일 때 잠재적인 편향의 근원을 고려하는 것이 필수적이다. SV를 2개월 미만 섭취한 4명의 환자(15번-18번)는 생존 시간의 분석에 포함시키지 않았으며, 이들의 생존 시간(3 내지 10개월)은 예상된 병력 범위내에 있었다. 다른 가능한 편향이, 통상적인 요법으로부터 수혜를 받지 못한 후 새로운 치료법을 찾고 있으며 가족의 강력한 지원하에 매일 SV 사용을 약속한 강한 의지의 환자를 선별한데서 기인할 수 있었다. 카실레쓰(Cassileth) 등은 암 생존과 사회적 속박 사이의 약한 연관성을 보고한 바 있으나, 이들은 임상적 인자(예, 병기, KPS, 체중 감소)가 생존의 예보자로 고려될 수 있으나, 사회심리 인자(예, "희망")는 고려될 수 없다는 결론을 내렸다. 환자의 순응은 치료 효능과 연관이 있을 수 있는 반면, 심리적 인자만으로는 SV만을 사용한 환자에게서 MST의 3배 증가 또는 완전한 종양 퇴행을 유도할 수 없을 것이다. 마우스 모델에서 관찰된 종양 성장의 억제는 또한 SV 중의 성분의 일부 배합이 직접적인 항-종양 또는 면역 조절 활성을 나타낼 수 있다는 가설을 지지한다.
진행된 NSCLC의 대규모 임상 시험은 흔히 장기간 생존하는 소수의 환자를 나타낸다. 기회 또는 선별 편향에 의해 그러한 환자는 이러한 그룹에서 과다표현된 것으로 반박될 수 있다. 이것은 SV가 섭취될 당시 이 그룹에서의 빈약한 예후 상태 및 실패된 치료 병력의 많은 사례로 인해 그럴 것 같지 않다. 게다가, SV만을 사용한 후 완전하고 부분적인 종양 퇴행 및 개선된 KPS는 환자의 차이 또는 환자의 수에 의해 영향을 받지 않는 SV에 대한 객관적인 반응이다. 오랜 생존의 잠재적인 원인은 비록 이러한 연구가 향상된 암 치료에 대해 단서를 제공할 수 있을 지라도 비교적 관심을 받지 못해 왔다. 이들의 가능한 귀결 가운데, 식이 보충제는 널리 이용되고 있으며, 일부는 과학적 연구에 의해 지지되고 있다. 특정 식이 보충제를 이용하는 이러한 방법은 2명 주요 환자 및 이러한 그룹에 의해 섭취되었다.
NSCLC에서 생존에 대해 익히 공지된 예후 표시자는 질환의 상태, KPS 및 체중 감소를 포함한다. KPS 값은 SV 사용 후 5개월 동안에 54 + 12의 평균으로부터 90 + 15의 평균으로 증가하였다. 종전 연구에서, SV-처치된 그룹의 III기 및 IV기 NSCLC 환자의 KPS는 또한 향상되었으나, 비처리된 대조 그룹에서는 감소하였으며, 유사하게, MST는 또한 유의적으로 향상되었다(3배). 체중 데이터는 현 연구에서 이용되지 않았다. 그러나, 종전 연구에서 체중은 SV-처치된 그룹에서 -2.1 + 2.3%였으나 대조 그룹에서는 -11.6 + 4.9%였다. 양 연구에서, 혈액 화학은 SV를 5-46개월 동안 매일 섭취한 환자에게서 독성의 증거가 없는 것으로 드러났다. 유의적 으로 향상된 수행 능력 및 독성의 부재는 이들 환자의 지속된 생존 시간과 일치한다.
정제된 베타-글루칸(예, 렌티난, 파키마란, 자이모산, 쉬조필란) 및 펩티도만난(KS-2)의 면역자극 및 항종양 효과는 충분히 정립되어 있다. 다른 연구는 대두 성분, 예를 들면, 프로테아제 억제제, 이노시톨 헥사포스페이트, 쿠메스트롤, 다이드제인, 바이오카닌 A 및 제니스테인의 항종양 작용을 제시하였다. 이들 성분 중의 4종은 SV에서 정량적으로 동정되었고, 다른 성분들은 SV에 함유된 야채에 존재하는 것으로 보고되어 있다. SV에서 가장 풍부한 성분은 대두, 버섯 및 녹두이다. Purina Lab Chow는 이미 콩 단백질을 함유하고 있기 때문에, 버섯과 녹두의 항종양 활성은 개별적으로 및 배합적으로 시험되었다. 버섯과 녹두 추출물을 배합했을 때 마우스 모델에서 종양 성장의 가장 큰 억제율(82%)이 발생되었으며, 이것은 식품의 특정 배합이 더욱 종양 성장 억제를 나타낼 수 있음을 가리킨다.
증가된 생존 시간, 질환 퇴행의 약화 및 수행 능력의 일관된 향상과 연관된 종양 반응의 많은 사례는 SV 요법이 수술 및 방사선요법의 보조제로서 NSCLC 환자의 대규모 무작위 연구에서 평가되어야 함을 가리킨다.
실시예 2: 환자의 III기 및 IV기 비소세포 폐 환자 선별의 I기/II기 연구
1992년 6월부터 1994년 1월까지 폐 클리닉(Lung Clinic, School of Medicine, University of Palacky)에서 처음 진료를 받고 참가 기준을 충족하는 III기 및 IV기 NSCLC 환자 모두가 본 연구에 참여하였다. SV를 사용하지 않은 모 든 적격 환자는 대조 그룹(13명 환자)으로서 참여되었다. 협조 그룹 II기-III기 연구 참가 기준이 사용되었다: 연령 70세 이하; 잘 먹을 수 있는 능력; 적당한 위장, 간장, 신장 및 심폐 기능; 및 카르노프스키 수행 능력 70 이상. 제외 기준은 백혈구 세포 4,000/ml 미만, 혈소판 100,000/ml 미만, 빌리루빈 1.5mg/dl 초과, 크레아티닌 1.5mg/dl 초과, 혈당 200mg/dl 초과, 사전 악성, 심근경색, 비조절된 고혈압, 부정맥, 중증 감염, 정신 질환, 신뢰불능 또는 불순응이다. 참가 기준 이외에, 병기, 사전 및 동시 요법, 종양 세포 유형, 연령, 성별, KPS 및 체중 지수(BMI)를 포함하여 생존을 위한 예후 인자가 모든 그룹에서 비교되었다. 12명의 환자가 SV의 섭취에 동의하였다: 치료 그룹(SVG)에서 III 및 IV기 6명 및 독성 연구 그룹(TG)에서 I기 5명; 1명 환자는 처음에 선암종을 보유한 것으로 진단되었으나, 이후 1983년에 결장암을 가진 것으로 판명되었기 때문에, 분석 대상에서 제외되었다. 모든 환자들은 통상적인 표준 요법을 제공받았다. 환자들은 참가일로부터 사망시 또는 24개월까지 치료를 받았다.
연구 기간, 생존 시간 및 통계 분석
당해 연구는 치료 그룹(SVG) 및 대조 그룹(CG)에서 III기 및 IV기 환자의 중앙값 생존 시간이 동일할 것이라는 귀무 가설(H0)을 시험하기 위해 디자인되었다. 대립 가설(H2)은 2그룹의 MST가 상이할 것이라는 것이다. 연구 기간은 개시일(진단일)로부터 24개월이었다. 생존 시간은 개시일로부터 사망일 또는 중단일까지로 계산되었다. 카플란-마이어 방법 및 로그 순위 검정을 사용하여 중앙값 생존 시간 및 95% 신뢰 구간을 계산 및 비교하였다. 윌콕슨 순위-합 검정((Wilcoxon Rank and Sum test)을 사용하여 2그룹 사이의 평균 생존 시간을 비교하였다. 스튜던트 t-시험을 사용하여 연령, KPS 및 체중 변화율을 비교하였다.
진단, 병기 결정 및 생존 시간
NSCLC가 조직병리학 및/또는 세포병리학에 의해 진단되었고 병리학자에 의해 검토되었다. 종양의 크기 및 위치는 처치 의사와 방사선 의사에 의해 방사선사진으로 결정되었고 다른 방사선 의사에 의해 검토되었다. 병기는 미국 폐암 합동 위원회(American Joint Committee on Lung Cancer)에 따라 결정되었다. 분석을 위해 최대 보존 해석이 사용되었다.
치료
모든 환자는 SV의 이용과 독립적으로 주치의에 의해 선정된 방사선, 수술 및/또는 화학요법을 포함한 통상적인 요법으로 치료를 받았다. SV는 치료 그룹 환자의 일일 규정식의 일부로서 포함되었다. SV를 사용한 의도된 치료 기간은 24개월이었으며, 참여 환자는 진단 후 즉시 및 전체 참가 기간 동안에 SV를 섭취하도록 권고되었다. SV를 섭취한 모든 적격 환자는 분석 대상에 포함되었다.
30g의 동결건조 SV 분말을 1컵의 물 또는 다른 수프와 혼합하여 매일 섭취하였다. 임상 약속을 지킬 수 없었던 4명의 환자(5, 6, 8 및 12번, 표 2)를 제외한 환자들은 매월 상담하고 검사를 받았다. 임상적으로 필요한 경우에 참가시와 이후 6개월마다 컴퓨터 단층 스캔을 실시하였다. 체중과 KPS가 연구 참가시 및 이후 1 내지 3개월에 평가되었다. 연구 참가시 및 이후 임상적으로 필요한 경우에 또는 2개월마다 흉부 필름, 폐활량 및 혈액 화학이 실시되었다.
영양 데이터
SV의 무작위 샘플을 노쓰이스트 래보러토리즈로 보내 이들의 영양가를 결정하였다. 2000칼로리 규정식의 일일 요구 백분율을 기준으로 하여 SV의 일일 30g(건조 중량)은 11g(4%) 탄수화물, 11g(24%) 단백질, <1mg 지방, 8g(36%) 식이 섬유, <1mg 콜레스테롤, 102-110cal 총 식품 에너지 및 84-90cal 생리학적 연료가를 함유한다.
독성
SV의 독성은 SV를 섭취한 모든 환자에게서 평가되었다. 진행된 질환 및 치료학적 독성의 혼동스러운 효과를 최소화하기 위해 I기 NSCLC 환자 5명에게 SV를 매일 섭취하도록 하였다. 이들의 임상 상태는 매월 평가되었으며, 참가시 및 2개월마다 혈액 화학이 수득되었다. 피로, 구토, 오심, 설사, 열, 두통, 탈모, 점막 궤양 및 피부 발진과 같은 독성의 임상적 징후가 평가되었다. 또한, NSCLC의 진단 전후 및 SV의 일일 섭취 전후에 식욕 및 성행위의 빈도에서의 변화가 평가되었다.
고지 동의
임상 시험을 위한 프로토콜은 사람 환자에 대한 연구 위원회(Committee for Research on Human Subjects; the University of Palacky Scholl of Medicine)에 의해 승인되었다. 치료 및 독성 연구 그룹내 모든 환자로부터 고지 동의서를 받았다.
결과
환자 특징
대조 그룹(CG)은 IV기 환자 5명, IIIB기 환자 4명 및 IIIA기 환자 4명으로 구성되었다(표 2). 환자의 연령은 40 내지 65세이었으며, 평균 연령은 54.3±8.8세이었다. 참가시 체중 지수(BMI)는 19.5-36.5이었으며, 평균은 26.7±5.5이었다. KPS는 70-90이었고, 평균은 78.5±8.0이었다. CG 환자의 31%는 여성이었다. 치료 그룹(SVG)에서 6명의 환자가 적격자였다: 1명은 여성, 2명은 IV기, 3명은 IIIB기, 1명은 IIIA기였다(표 3). 이들의 연령은 41-55세였고, 평균은 49.2±4.7세였다. 참가시 이들의 BMI는 24-30.7이었고 평균은 27.0±2.7이었으며, 이들의 카르노프스키 수행 능력 점수는 70-90이었고, 평균은 75±8.4이었다. 스튜던트 t-시험을 사용하여 SVG 환자의 참가시 연령, BMI 및 KPS를 CG 환자와 비교한 결과, p>0.1을 수득하였다.
독성 연구 그룹(TG)에는 5명의 I기 환자가 참여하였다(표 3). 연구 참가시에서 이들의 연령은 41-68세이었으며, 평균은 54.6±11.3세이었고, 이들의 BMI는 22.2-27.7이었고, 평균은 24.7±2.4이었으며, KPS는 70-90이었고, 평균은 78.0±8.4이었다. 다른 1명의 환자(12번, 표 3)는 1983년에 결장암을 앓았으며, 재검시 전이성 결장암을 가진 것으로 추정되어 분석 대상에서 제외되었다.
체중 변화
참가시 CG, SVG 및 TG 환자의 BMI는 각각 26.7±5.5, 27±2.7 및 24.7±2.4이었다(p>0.1, 스튜던트 t-시험). 환자 가운데 심하게 체중 미달은 없었으며, 모든 BMI는 >19이었다. 9명 CG 환자의 체중은 참가 후 1 내지 3개월 경과하여 측정되었고(1번 환자 제외), 모두 3.7-17.7%의 체중 감소를 보였으며, 평균 체중 감소는 11.6±4.9%(표 2)였다. 화학요법을 받지 않은 SVG 환자의 경우에 참가 후 처음 7개월 이내에는 체중 변화가 없거나 <1.5%의 감소만을 보였으며, 동시 화학요법을 받은 환자는 4.8% 및 5.2%의 체중 감소를 보였다(표 3). 유사하게, 화학요법을 받은 2명의 CG 환자(9번 및 13번, 표 2)는 평균(11.6%) 이상의 체중 감소(각각 17.7% 및 16.4%)를 보였다. 참가 후 처음 7개월 이내에 SVG 환자의 평균 체중 감소는 2.1±2.3%였다. 2그룹 사이의 체중 변화를 비교했을 때 p<0.01이었다.
TG 환자는 참가 후 4 내지 12개월에서 체중이 늘었거나 변화가 없었으며, 평균 체중 증가는 4.0±3.9%였다. 부적격 환자(12번)는 체중 변화를 보이지 않았다.
수행 능력
참가 후 최초 3개월 이내에 실제로 모든 CG 환자들은 급격히 악화되었는데, 즉 이들의 KPS는 40-70으로 떨어졌고, 평균은 55.4±11.3(참가시 KPS와 비교하여 p<0.01)(표 3)이었다. 1명의 환자를 제외하고, SVG 환자의 상태는 호전되었거나 같은 상태로 남아 있었으며, 이들의 KPS는 60-90이었고, 평균은 80±13(참가시 KPS와 비교하여 p>0.1)(표 4)이었다. 참가 후 CG 및 SVG 환자의 KPS를 비교하였으며, 그 결과는 p<0.01이었다.
화학요법을 받지 않은 SVG 환자 중 4명은 KPS의 증가를 보이거나 변화가 없었다. 동시 화학요법을 받은 2명의 환자는 KPS의 감소를 보이거나 변화가 없었다(표 4). 모든 TG 환자 및 부적격 환자(12번)의 상태는 호전되었고, 24개월째에 모두 생존해 있었고 양호하였으며, KPS가 90이었다.
생존 시간
CG 환자는 1 내지 12개월 생존하였고, 모두 중단일 이전에 사망하였으며, 평균 생존 시간은 4.8±3.0개월이었다(표 3). 중앙값 생존 시간은 4개월이었으며, 95% 신뢰 구간은 3 내지 7개월이었다(도 5). 만일 최악의 생존자(환자 6, 10 및 12)가 평가 대상에서 제외될 경우에, 남은 환자들은 3-12개월을 생존하였고, 중앙값 생존 시간은 4.5개월이었으며, 95% 신뢰 구간은 4-7개월이었고, 평균 생존 시간은 5.7±3.0개월이었다.
SVG 환자는 SV를 4-17개월 동안 섭취하였다. 중앙값 생존 시간은 15.5개월이었고, 이의 95% 신뢰 구간은 9-18개월이었다. 환자 1명은 24개월 이상 생존하였다(도 5). SVG 및 CG 환자(6, 10 및 12번 환자를 포함하거나 제외함)의 중앙값 생존 시간을 비교하는 로그 순위 검정에서 p<0.01이었으며, 이것은 SVG 환자의 중앙값 생존 시간이 CG 환자의 중앙값 생존 시간보다 유의적으로 길다는 것을 가리킨다. 따라서, H0은 데이터에 의해 지지되지 않고 부인되지만, H2는 지지되고 인정된다. 만일 1번 환자가 중단일에 사망한 것으로 가정한다면(표 4), 소형 샘플 크기에 대한 윌콕슨 순위 합 검정을 사용할 수 있었다. SVG 및 CG 환자의 평균 생존 시간은 각각 15 및 4.8개월이었으며(최악의 환자를 제외할 경우 5.7개월) p<0.01이었으며, 이것은 SVG 환자가 CG 환자보다 유의적으로 길다는 것을 가리킨다. 또 다시, H0은 데이터에 의해 지지되지 않고 부인되지만, H2는 지지되고 인정된다.
1명 환자(7번 환자)은 양쪽 부신에서 병소를 갖고 있었으나, 생검은 실시되지 않았다. 이 남성 환자는 독성 평가만을 위해 I단계로 분류되었다. 다른 1명의 환자(12번 환자)는 1983년에 결장암을 갖고 있었으며, 재검시 전이성 결장암을 갖고 있는 것으로 추정되었다. 양 환자는 24개월을 넘어서까지 생존하였고 양호하였 으나 생존 분석에는 포함되지 않았다.
SV 섭취 환자의 독성 평가
SV를 섭취한 모든 환자(표 4)는 독성의 임상 징후를 전혀 나타내지 않았다(참도: 재료 및 방법). 이들의 혈액 화학 데이터는 유의적인 혈액, 신장 또는 간장 독성이 발생하지 않았음을 나타낸다. I기 TG 환자 5명은 SV를 매일 17-24개월 동안 섭취하였다(표 4). 모두 방사선요법 및/또는 수술을 받았으나, 화학요법은 받지 않았다. 이들 환자 누구도 체중 감소, 출혈 또는 위장, 신경 또는 심폐 이상의 임상적 증상을 보이지 않았다. 모두는 24개월 연구 기간내내 안정한 종양을 보유하며 생존하였고 양호하였다. 이들은 일상의 전업, 운동 및 성행위를 포함하여 일상적인 활동을 유지 또는 재개하였다. 어떠한 독성의 임상적 징후도 검출되지 않았다. 누구도 연구 기간 동안 새로운 종양을 발현시키지 않았다. 일부 환자는 SV를 섭취한 후, 포만감 또는 더부룩함을 보고하였고, 일부는 30g의 SV를 매일 소비하는 것이 어려운 것으로 밝혀졌다. 소수 환자는 SV 맛을 좋아하지 않았다. 그러나, 모든 TG 환자들은 17개월 이상 동안 SV를 매일 섭취하였다.
논점
당해 연구는 상이한 유형의 항종양 성분을 함유하는 식품의 배합물을 매일 섭취하는 것이 III기 및 IV기 NSCLC 환자에게 유익할 수 있다는 가설을 시험한다. 수 가지 야채는 면역-조절 또는 항종양 활성을 갖는 것으로 분자적으로 규정된 성 분을 함유한다(표 1). 개개 활성은 충분히 입증되어 있을 지라도 단지 미약한 효능을 나타낸다. 이들은 상이한 작용 기전을 가지며, 이에 따라 함께 사용되었을 때 상승적으로 작용할 수 있다. 이들의 항종양 실체는 무독성이라는 것이다. 이들을 암 환자의 일상 규정식에 첨가하는 것은 최소의 위험을 발생한다.
종래의 요법은 IIIB기 및 IV기 NSCLC를 위해 한계 편익만을 제공한다. IIIB기 및 IV기 NSCLC 환자의 중앙값 생존 시간은 통상적으로 짧다. 따라서, 종래의 요법에 장애를 주지 않으면서 환자의 일상 규정식에 식이 보충제를 부가하는 것은 윤리적인 것으로 고려되었으며, 적합한 임상적 관찰은 24개월 이내에 도달될 수 있었다.
SVG 환자의 수는 적었으나, CG 및 SVG 환자 사이의 중앙값 생존 시간의 차이는 크다(3배). 로그 순위 검정은 p<0.01을 나타내었고, 2가지 중앙값 생존 시간의 95% 신뢰 구간에서 중첩을 나타내지 않았으며, 이것은 SVG와 CG 환자 사이의 유의적인 차이를 나타낸다. 게다가, 소형 샘플 크기의 그룹을 비교하기 위해 사용될 수 있는 윌콕슨 순위 합 검정을 사용한 결과, SVG 환자의 평균 생존 시간은 CG 환자의 평균 생존 시간보다 통상적으로 길다(p<0.01). 게다가, 훨씬 더 보존적인 평가를 사용할 때 만일 가장 짧은 생존 시간을 가진 CG 환자(6, 10 및 12번 환자)가 분석 대상에서 제외된다면, CG 환자의 중앙값 생존 시간 및 평균 생존 시간은 SVG 환자의 것과 유의적으로 상이하다(p<0.01).
대부분의 환자들은 의도된 기간 동안 SV를 섭취하지 못했으나, 모든 환자들은 적어도 4개월 동안은 SV를 섭취하였다. 의도된 기간 동안 SV를 섭취하지 못한 것은 대부분이 SV의 동기 부여 및 효능 신뢰에 대한 결여, SV 분말 30g을 매일 섭취한다는 권태 및 단조로움, 고섬유질 저지방 식품에 익숙하지 못한 환자의 맛에 대한 기호, 포만감, 더부룩함 및 암-관련된 식욕감퇴로 인한 것이었다. 3번 환자를 제외한 SVG 환자(III기-IV기)들은 TG 환자(I기)보다 일찍 SV 섭취를 중단하였는데, 아마도 SVG 환자들이 보다 허약하거나 상기된 인자 중의 1종 이상에 보다 민감하기 때문이었을 것이다. 이들 인자의 중요도에 순위를 정하는 시도는 이루지지 않았다. 상이한 기간 동안에 SV를 사용하는 효능에 대해 이용할 수 있는 사전의 데이터가 없기 때문에, 이들 모든 환자는 편향을 없애기 위해 분석 대상에 포함되었다.
비무작위 시험이 II기 연구의 경우 권장된다. 환자 선별에서의 편향은 대조 및 연구 그룹에서 동일한 임상치료 참가 기준 및 환자에 대한 예후 인자를 사용함으로써 최소화할 수 있다. 본 연구에서, CG 및 SVG 환자에 대해 종양 세포 유형, 병기, 사전 및 동시 요법, 연령, 성별, KPS 및 BMI가 비교될 수 있었다. KPS, 체중 변화 및 병기는 암 환자에 대해 강력한 생존 예보자로 고려된다. 이들 예후 지시자는 CG 및 SVG 환자에게서 참가시에 비교되었으나 CG 환자에게 급속히 감소하였다. 대조적으로, 이들은 흔히 호전되거나 변동이 없는 것으로 나타나거나, 이들의 감소는 SVG 환자에서 보다 덜 급속하고 덜 심각한 것으로 나타났다. 이들 모든 지시자는 모든 TG 환자에게서 호전되거나 불변인 것으로 나타났다. 따라서, SV의 섭취는 KPS 및 체중의 유지 또는 향상과 관련이 있었다.
CG 환자의 중앙값 생존 시간은 예상된 병력 범위내에 있었다. 중앙값 생존 시간 및 평균 생존 시간은 CG 환자에 비해 SVG 환자에게서 유의적으로 길었다. KPS 및 체중의 변화에 있어서, 각 환자는 그 자신의 대조로서 사용되었다. 개개 환자에서의 이들 변화는 환자들 사이의 차 또는 환자의 수에 의해 영향을 받지 않으며, 환자의 생존을 위한 강력한 예후 지시자이다. CG환자에서 그러하지만, SVG 환자에서는 그러하지 않은 이들 생존 지시자의 급속한 감소는 2그룹 사이의 관찰된 생존차와 일치한다.
삶의 질 및 약물 독성, 악액질 및 재발성 및 전이성 질환의 회피는 NSCLC의 치료에 있어서 중요한 과제로 남아 있다. 24개월의 연구 기간에서 I기 환자 5명에서 어떠한 독성도 검출되지 않았으며, 이들의 KPS 및 체중은 또한 향상되었다. 게다가, 비록 I기 NSCLC 환자에서 재발 종양이 사망의 주된 원인일지라도, I기 TG 환자 5명 모두는 2년의 연구 기간내내 종양이 재발되지 않았다. 이들 모두는 일차 방사선요법을 받았으며, 1명은 또한 수술을 받았다. 이들의 24개월 재발-부재 생존은 방사선요법만을 받은 I기 NSCLC 환자의 2년 안에 폐암으로 인한 59%의 재발율 및 52%의 사망률 또는 수술만 받은 I기 NSCLC 환자의 35% 2년 재발율과 비교된다.
SV의 명백한 이점은 SV 중의 1종 이상의 항종양 성분에 기인할 수 있다(표 1). β-글루칸의 정제된 형태의 항종양 효과는 충분히 입증되어 있으며, 숙주 매개적이다. 대두는 여러 항종양 성분, 예를 들어, 프로테아제 억제제, 사포닌, 이노시톨 헥사포스페이트, 제니스테인 및 기타 파이토에스트로겐을 함유한다. 게다가, NSCLC는 면역 억제 질환이며, NSCLC 세포에 의해 생성된 면역억제 인자는 충분히 특성화되어 있다. 암 환자를 위한 상이한 항종양 및 면역-증강 실체를 함유하는 SV 및 기타 식품의 배합물의 이점에 대한 추가의 연구가 보증된다. 이 방법은 단순하고, 저비용이며, 독성이 없기 때문에 인기가 있다.
당해 연구는 SV의 매일 섭취가 모든 병기의 NSCLC 환자에게 안정하고, 독성이 없으며, 충분히 허용됨을 가리킨다. I기/II기 연구에서 관찰된 III기/IV기 NSCLC 환자의 연장된 생존은 괄목한 것이며, 추가로 대규모적이고 위약-조절된 무작위 연구를 보증한다. 폐암의 높은 발병률 및 낮은 진단율하에서 생존에서의 적당한 개선은 NSCLC 환자에게 부가되는 유용한 수년은 수천년으로 해석될 수 있다.
게다가, SV의 강력한 항종양 효능은 또한 마우스의 2가지 종양 모델, 즉 BALB/c 마우스의 폐암종 라인 I 및 A/J(H-2a) 마우스의 육종 S1509a(2,3)에서 관찰되었다.
실시예 2: 결장암
IV기 결장암을 가진 체코인 환자는 통상적인 요법과 SV를 매일 섭취한 결과 특이적으로 생존 시간이 연장되었다(4년 초과).
다음 날짜에 CT 스캔을 촬영하였다: 86년 10월 13일, 86년 11월 11일, 86년 11월 26일 및 87년 2월 10일. 3개의 두개골내 병소 증가(도 2A, 2B 및 2C)가 밝혀졌다. 이들의 횡방향이 측정되었다(mm 단위).
도 2A에서 좌측 후측방 중앙 전방 회에 위치한 병소가 부종에 의해 전방 및 중앙이 둘러싸여져 있다. 뇌실 시스템의 명백한 국소 만입, 기형 또는 이동은 관찰되지 않았다. 병소는 13mm(A1), 13.6mm(A2) 및 8.6mm(A3)으로 측정되었다. 명백히 절단된 병소의 부피 증가는 당해 부위(A4)에서 확인되지 않았다. 저밀도의 부위로 대표되는 부종은 뚜렷한 감소를 보여준다. 병소가 뚜렷이 나타나는 제1, 제2 및 제3 CT 스캔과는 달리, 마지막 CT 스캔은 보다 고급의 스캐너(GE 9800 스캐너)로 촬영되었다. 따라서, 증가된 작은 병소조차 존재한다면 보다 양호하게 입증되어야 한다.
도 2B에서, 겸상에 근접한 좌측상의 중심전회의 중앙에 위치한 병소는 7.7mm(B1), 11.5mm(B2), 6.7mm(B3)으로 측정되었고 명백히 절단된 병소의 부피 증가는 당해 부위(B4)에서 확인되지 않았다.
도 2C에서, 병소는 중앙전회(상부 볼록측면)에 위치하였다. 백색 물질의 고도의 전방두정부엽을 포함한 중간 정도의 부종이 관찰되었다. 중앙전회 및 중앙후회는 넓어졌고 인접한 고랑은 협소해졌다. 이 병소는 11.5mm(C1), 12.1mm(C2), 6.0mm(C3)으로 측정되었고, 명백히 절단된 병소의 부피 증가는 당해 부위(C4)에서 확인되지 않았다.
실시예 3: AIDS 치료
AIDS 환자의 CD4+가 위험한 정도의 낮은 수준(95개 세포/㎣)으로 감소하고, 상태가 악화되었으며, 다발성 감염을 앓고 있을 때 당해 환자에 SV를 투여하였다. SV를 2개월 동안 섭취한 후, 당해 환자의 건강은 정상적인 수준으로 호전되었으며, CD4+ 세포수 또한 정상 수준, 즉 2개월 이내에 475개로, 6개월 이내에 600개로 증가하였다. 이 환자는 이 기간 동안에 SV의 매일 섭취를 제외하고, 다른 어떠한 처치 도 받지 않았다. 따라서, SV만을 섭취한 당해 환자의 CD4+ 세포수 및 건강 상태의 변화는 SV에 대한 객관적인 반응으로 고려된다.
Claims (18)
- 삭제
- 삭제
- 면역억제가 초래될 상태에 있거나 면역억제가 된 환자의 CD4+ 수준을 증가시켜 면역 기능을 증강시키기 위한 식이 보충 조성물로서, 이를 투여하지 않은 환자에 비하여 면역 기능이 증강되도록 하는 시간 동안 상기 환자에 주기적으로 투여되는, 대두, 버섯, 녹두, 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리, 또는 이들의 추출물을 포함하는 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 추출물이 비등수(boiling water) 추출물인 식이 보충 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제3항에 있어서, 대두, 버섯 및 녹두, 또는 이들의 추출물이 1종 이상의 파이토에스트로겐, 1종 이상의 β-글루칸, 1종 이상의 사포닌, 이노시톨 헥사포스페이트 및 1종 이상의 렉틴을 포함하는 식이 보충 조성물.
- 제9항에 있어서, 1종 이상의 파이토에스트로겐이 제니스테인, 쿠메스트롤, 다이드제인 및 바이오카닌 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질이고; 1종 이상의 β-글루칸이 렌티난, 파키마란, 자이모산, 쉬조필란, KS-2 및 파키만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질이고; 1종 이상의 렉틴이 파이토헤마글루티닌 및 콘카나발린 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질인 식이 보충 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 1종 이상의 파이토에스트로겐이 제니스테인, 바이오카닌 A 또는 쿠메스트롤인 식이 보충 조성물.
- 제11항에 있어서, 파이토에스트로겐이 제니스테인인 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, CD4+ 수준의 증가가 CD4+ 세포의 정상 수준 미만으로부터 정상 수준 초과로의 증가인 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 환자가 HIV를 보유하는, 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 환자가 비소세포(non-small cell) 폐암, 소세포(small cell) 폐암 또는 전립선암 환자인 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 대두, 버섯, 녹두, 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리로 필수적으로 구성되는 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 대두, 버섯, 녹두, 붉은 대추, 골파, 마늘, 렌즈콩, 부추, 산사나무 과실, 양파, 인삼, 안젤리카 뿌리, 감초, 민들레 뿌리, 세네갈 뿌리, 생강, 올리브, 참깨 및 파슬리로 구성되는 식이 보충 조성물.
- 제3항에 있어서, 대두, 버섯 및 녹두가 동일한 양으로 존재하는 식이 보충 조성물.
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