KR100691735B1

KR100691735B1 - 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법

Info

Publication number: KR100691735B1
Application number: KR1020060042402A
Authority: KR
Inventors: 황교현; 김영대; 남현; 장재혁; 신현익; 김영근; 이경희; 이재성; 노현국
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2007-03-12
Also published as: KR20040079324A; ATE525352T1; US20060173195A1; CA2518081A1; NZ542268A; JP2006515371A; US7687629B2; BRPI0408092B1; CN1759100A; ES2373717T3; US7271272B2; NO330470B1; JP4558709B2; BRPI0408092B8; UA82504C2; MXPA05009476A; NO20054541L; EP1603875B1; WO2004092129A1; PL1603875T3

Abstract

본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로 사용되는 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염을 제조하는 효율적인 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 기존의 여러 단계 제조 공정을 2단계 또는 3단계로 줄임으로써 전체 반응 단계를 단축시키고, 반응 중간에 고체의 분리과정이 없어 효율적일 뿐 아니라 고가의 (BOC)₂O (t-butoxycarbonyl anhydride) 및 다수의 유기용매와 반응물을 사용하지 않는 장점이 있다.

4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염, 제조 방법

Description

4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 {New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulphonate}

본 발명은 USP 5,633,262와 EP 0 688 772 A1에 공개된 하기 화학식 (VI)의 퀴놀론계 항생제인 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-알콕시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산, 그의 염 또는 수화물을 제조하는데 유용한 중간체로서 사용되는 하기 화학식 (I)의 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타낸다.

본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 기존의 공정과 비교하여 단축된 새로운 합성 경로를 채택함으로써 화학식 (I)의 화합물을 고수율로 제조하여 제품 생산의 경제성을 극대화하고 있으며, 이를 통해 궁극적으로 화학식 (VI)의 화합물을 경제적으로 제조하는데 기여한다.

WO 99/44991 및 WO 01/17961은, 화학식 (I) 화합물의 제조 방법을 개시하고 있으며, 이 두 출원에 개시된 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P 및 P₂는 각각 보호기를 나타낸다.

WO 99/44991은 상기 반응식 1에서 화합물(II)로 부터 화합물(3)까지의 제조방법에 대하여 기술하고 있으며, 이는 니트릴기의 2회에 걸친 환원과 아민기의 보호화 과정으로 구성되어 있다.

화합물(II)에서 화합물(1)을 생성하는 과정은 니트릴기의 1차 환원을 위하여 Ra-Ni 등의 촉매를 사용하는 수소화 과정이다. 반응용매로는 물과 이소프로필알코올의 혼합용매를 사용하며 화합물(II)에 대해 2 내지 20 당량의 양으로 사용한다.

화합물(1)에서 화합물(2)를 생성하는 과정은 아민기의 보호화 과정이다. 보호기로는 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), 벤조일(benzoyl), 파라톨루엔술폰일(p-toluenesulphonyl), 메톡시카보닐(methoxy carbonyl), 에톡시카보닐(ethoxycarbonyl), t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl), 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl), 파라메톡시벤질(p-methoxybenzyl), 트리틸 (trityl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피발로일(pivaloyl) 등을 들 수 있으며, 이 중 t-부톡시카보닐이 특히 바람직하다. 따라서 보호화를 위한 시약으로는 (BOC)₂O가 주로 사용되는데, 이는 고가의 유기물로서 화합물(1)에서 화합물(2)를 제조하는 원료가의 약 1/3을 차지한다. 그리고 이 반응은 속도가 매우 빠른 발열반응으로 온도의 제어가 어렵고, 일정 온도 이상에서 화합물(2)의 이합체 등 불순물 생성이 동반되는 등 개선의 필요성이 많은 공정이다. 또한 화합물(2)를 제조한 후 상분리를 거쳐 분리하는 과정이 필요하며 그 후 화합물(2)를 결정화하여 고체로 분리해야 하는 등 공정이 복잡한 단점이 있다.

화합물(2)에서 화합물(3)을 생성하는 과정은 Pd/C 촉매를 이용한 두번째 수소화 과정이다. 촉매는 0.5 내지 20 중량%의 양으로 사용하고 피롤리딘환 3번 탄소 위치의 카보닐기 환원을 막기 위하여 아민이나 버퍼 용액을 사용한다.

화합물(4)에서 화합물(I)를 생성하는 과정은 WO 01/17961에서 개시되어 있으 며, 메탄설폰산을 이용하여 보호기를 제거하고 염의 형태로 만드는 과정이다. 이 과정에서 화합물(I)은 결정으로 얻어지는데 1회의 결정화에 의해서는 요구되는 순도를 만족하지 못하여 재결정 과정을 거쳐야 하며 이 과정에서 수율이 떨어지는 단점이 있다.

상기 반응식 1과는 다르게 EP 0 688 772 A1에서는 하기 반응식 2의 방법에 따라 화합물(II)로 부터 화합물(4)를 제조한다.

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P 및 P'는 각각 보호기를 나타낸다.

EP 0 688 772 A1에서는 화합물(II)를 이용하여 화합물(4)를 제조함에 있어서, 먼저 카보닐기와 니트릴기를 동시에 환원시켜 알코올과 아민을 제조한 후, 알코올을 선택적으로 산화시켜 다시 카보닐기를 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공하고 있다. 이는 대량생산 공정에는 적용하기 어려운 반응들과 반응물들을 이용하는 것으로서 WO 99/44991의 방법에 비해 장점이 적다. 특히 이 방법에서는 니트릴기의 수소화를 위해 균일계 촉매를 사용하고 있는데 균일계 촉매는 제조 가 까다롭고 반응이 종료된 후 촉매를 회수하여 재사용하는 것이 어려운 단점이 있다.

상기 설명한 공지의 화학식 (I) 화합물 제조방법들은 공정이 복잡하거나, 생산 비용이 크고, 공정수행에 숙련도가 요구되는 등의 문제가 있어 이를 개선한 신규한 방법이 필요하다.

이러한 요구에 부응하여 본 발명자들은 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 설명하는 본 발명의 방법에 의해 WO 99/44991에서와 같이 2단계 수소화가 아닌 1단계 수소화로 공정이 단축되고, 반응 중에 사용되는 유기화합물, 특히 (BOC)₂O의 사용을 피할 수 있으며, 여러 가지 유기용매 및 반응물의 사용이 감소된 효과를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 새롭고 효율적인 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 상기 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 과정에서 중간체로 사용되는 신규한 화합물을 제공한다.

첫번째 면에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기 존재하에 알콕시아민 또는 할로알콕시아민 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, (b) 화학식 (III)의 화합물을 메탄설폰산과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제조하며, (c) 화학식 (IV)의 화합물에 메탄설폰산 및 수소화 촉매를 첨가하여 수소화 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P는 보호기를 나타낸다.

본 발명에 따른 상기 방법에서, 보호기로는 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl), 벤조일(benzoyl), 파라톨루엔술폰일(p-toluenesulphonyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 에톡시카보닐 (ethoxy carbonyl), t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl), 벤질옥시카보닐(benzyloxy carbonyl), 파라메톡시벤질(p-methoxybenzyl), 트리틸(trityl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피발로일(pivaloyl) 등을 들 수 있으며, 이 중 t-부톡시카보닐이 특히 바람직하다. R은 바람직하게는 메틸이다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

단계 (a)

화합물 (II)에서 화합물(III)으로 전환시키는 반응은 염기 존재 하에서 수행된다. 바람직한 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리딘 또는 소듐 아세테이트이다. 염기는 화학식 (II)의 화합물에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 10 당량의 양으로 사용된다.

반응물질인 알콕시아민 또는 할로알콕시아민은 바람직하게는 산부가염의 형태로 사용되며, 특히 염산염이 바람직하다. 알콕시아민, 할로알콕시아민 또는 그의 염은 화합물(II)를 기준으로 하여 1 내지 2당량의 양으로 사용한다.

이 단계에서 사용가능한 용매로는 물 또는 유기용매 또는 이의 혼합용매를 들 수 있고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆-알코올, 특히 바람직하게는 MeOH, EtOH 또는 IPA(이소프로필알콜)을 들 수 있다.

반응온도 및 시간은 사용된 염기 및 용매의 종류에 따라 다르다. 반응온도는 예를 들면 실온부터 200℃범위이고, 이 분야의 당업자라면 사용된 염기 및 용매의 종류에 따라 적절한 반응온도 및 시간을 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 염기로서 트리에틸아민이 사용된다. 트리에틸아민을 사용한 반응조작은 예를 들면 화합물(II)를 트리에틸아민이 포함된 메탄올 용매중에서 알콕시아민의 염산염과 22시간 동안 환류시켜 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 염기로서 NaOAc가 사용된다. NaOAc을 사용한 반응조작은 예를 들면 화합물(II)를 알콕시아민의 염산염과 NaOAc를 포함하는 에탄올 또는 메탄올 용매에 부가하여 약 18시간 환류시켜 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 염기로서 피리딘이 사용된다. 피리딘을 사용한 반응조작은 예를 들면 화합물(II)를 알콕시아민의 염산염과 피리딘을 포함하는 이소프로필 알코올 또는 메탄올 용매에 부가하여 약 5시간 교반시키면서 반응시 켜 수행된다. 이 방법은 상온에서 수행되므로 간편하다.

상기한 구체예에서 예시한 방법을 사용하면, HPLC에서 검출되는 부반응물 없이 순수한 화합물(III)을 얻을 수 있다.

단계 (b)

화합물(III)에서 화합물(IV)로의 반응은 보호기를 제거하고 메탄설폰산(MSA)으로 치환시키는 반응이다. 이 때 MSA의 양은 화합물 (III)에 대해 대략 0.5 내지 3당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.2당량을 사용한다. 보호기는 MSA 등 산에 의하여 쉽게 제거되며, 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 약 30분 동안 환류시켜 쉽게 제거됨을 NMR과 HPLC 등으로 확인하였다.

단계 (c)

화합물(Ⅳ)를 화합물(I)로 전환시키는 선택적 수소화를 위한 촉매로는 라니-니켈, 라니 코발트 등의 라니 형 금속 촉매나 활성 탄소, 알루미나, 실리카 등의 지지체에 담지되거나 또는 지지체에 담지되지 않은 금속 촉매가 사용된다. 촉매의 활성점으로는 Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, 또는 Cu 등의 금속과 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 나이트레이트, 팔라듐 아세테이트 등의 팔라듐 전구체를 사용할 수 있으며 팔라듐 계열의 촉매가 보다 바람직하다. 일반적으로 조촉매의 형태로 소량 첨가된 다른 금속의 영향으로 촉매 활성이 변하고 반응 압력 및 온도 등의 반응 조건으로도 촉매 활성을 바꿀 수 있으며 따라서 원하는 생성물의 선택도를 조절할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 수소화 촉매는 탄소, 실리카 및 알루미나로 구성된 그룹으로부터 선택된 지지체에 담지된 형태이면서 1~20 중량%의 Pd 담지량 범위를 갖는 Pd계 촉매이다. 주입하는 촉매의 양은 금속 성분을 기준으로 하여 화학식 (IV)의 화합물에 대해 0.01 내지 10 중량%인 것이 바람직하다.

수소화 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃의 반응 온도 및 수소압력 1 내지 100 기압 하에 수행된다.

사용되는 메탄설폰산(MSA)의 양은 화합물 (III)에 대해 대략 0.5 내지 3당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.2당량이다.

용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 유기 용매를 사용하며, 바람직하게는 메탄올을 사용한다.

단계 (c)의 반응은 또한, 추가의 첨가제로서 산의 존재하에 수행될 수 있다. 산으로는 염산, 질산, 황산, 초산, 메탄술폰산 등이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 메탄술폰산이다. 수율을 보다 높이기 위해서는 수소화 반응 중 용액의 pH가 1 내지 2.5를 유지하도록 산을 첨가하는 것이 바람직하며 이를 위해 산을 반응 시작할 때 넣어 주거나 또는 반응 중간에 연속적으로 첨가할 수 있다.

두번째 면에서, 본 발명은 (a) 화학식 (II)의 화합물을 염기 존재하에 알콕시아민 또는 할로알콕시아민 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, (b) 화학식 (III)의 화합물에 메탄설폰산 및 수소화 촉매를 첨가하여 수소화 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서 R 및 P는 앞에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 R은 메틸이고 P는 t-부톡시카보닐(BOC)이다.

상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 두번째 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

상기 두번째 방법은 본 발명의 첫번째 방법과 마찬가지의 장점을 가지면서도 3단계 공정을 2단계로 줄여 공정의 효율성이 더욱 높다.

단계 (a)

단계 (a)는 본 발명의 첫번째 방법에서의 단계 (a)에서와 동일한 조작에 의해 수행된다.

단계 (b)

단계 (b)는 본 발명의 첫번째 방법에서의 단계 (b) 및 (c)를 동시에 실시하 여 수행된다.

이 때, MSA의 양은 첫번째 방법의 단계 (b) 및 (c) 에서 사용된 양을 합한 것으로서, 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 대략 1 내지 6 당량, 바람직하게는 약 1.5 내지 2.5 당량을 사용한다. 또한, 주입하는 촉매의 양은 금속 성분을 기준으로 해서 화학식 (III)의 화합물에 대해 0.01 내지 10 중량%인 것이 바람직하다.

용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 에틸 아세테이트, 및 디클로로메탄으로 구성된 그룹에서 선택된 유기 용매 또는 이 유기 용매와 물의 혼합용매를 사용하며, 이중 유기 용매와 물의 혼합용매를 바람직하게 사용한다. 혼합 용매를 사용할 경우에, 혼합비는 물이 1이라 할 때 유기 용매가 0.2 내지 50 부피배인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 용매는 메탄올과 물의 혼합물이다.

그밖에는 첫번째 방법의 단계 (c)와 동일한 조건하에 반응을 진행시킨다.

세번째 면에서, 본 발명은 상기 첫번째 또는 두번째 제조방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 (VI)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐을 나타낸다.

상기 방법에서, 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응은 바람직하게는 염기 존재하에 용매 중에서 수행되며, 기타 구체적인 반응조건은 PCT/GB00/03358을 참조하여 당업자가 용이하게 조절할 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물은 바람직하게는 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트 또는 그의 수화물이다.

네번째 면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 신규한 화합물을 제공한다.

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P는 보호기를 나타낸다.

P 는 바람직하게는 t-부톡시카보닐이다.

다섯번째 면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 신규한 화합물을 제공한다.

화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

이하 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

(1) 화합물(III)의 합성

화합물(II) 10.5g (0.05mole)을 메탄올 100㎖에 넣어 교반하고, 메톡실아민 염산염 5.0g (1.2당량)과 피리딘 4.84㎖ (1.2당량)을 첨가한 후 상온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응의 종료는 아래의 조건에서 HPLC에서 확인하였다.

컬럼 : Capcell pak C18

용매 : AN/H₂O/TFA=60/40/0.1

파장 : 210 nm

유속 : 1 ㎖/min

온도 : 상온

반응 혼합물 중의 용매를 진공 하에서 완전히 증발시킨 후, 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하였다. NaHCO₃ 포화 수용액 100㎖로 유기층을 2회 세척하고 다시 식염수 100㎖로 2회 세척하였다. 유기층에 황산 마그네슘(무수)을 넣어 수분을 제거하고, 용매를 진공 하에서 증발 제거하여 11.09g(수율 92.8%)의 화합물 (III)을 얻었다.

(2) 화합물(IV)의 합성

화합물(III) 3g (0.0125mole)을 메탄올 25㎖에 녹인 후, 메탄설폰산 0.91㎖ (1.1당량, 98%)을 적가하고 30분 동안 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 용매를 진공 하에서 증발 제거한 후 재결정하여 4.14g(수율 98.8%)의 화합물 (IV)을 얻었다.

(3) 화합물(I)의 합성

화합물(IV) 4.19 g (0.0125 mole)를 메탄올 80 ㎖에 녹이고, 촉매로서 Pd/C 0.3 g (wet basis)와 메탄설폰산 1 ㎖ (1.1 당량, 98%)를 첨가한 후, 반응온도를 25 ℃로 맞추고 수소압력 500 psig 하에서 24 시간동안 수소화 반응을 수행하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 층을 통과시켜 촉매를 분리하고 용매를 진공 하에 증발 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 50 ㎖를 주입하고, 1 mg의 화합물(I)를 씨드로 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하고 여과하여 결정을 얻었다. 생성된 결정을 약 50 ℃로 유지되는 물중탕에서 녹이고 -20 ℃에서 재결정한 후, 여과하여 0.99 g(수율 23.1%)의 화합물(I)를 얻었다.

실시예 2

(1) 화합물(III)의 합성

화합물 (II) 10.5 g (0.05 mole)을 메탄올 100 ㎖에 넣어 교반하고 메톡실아민 염산염 5.0 g (1.2 당량)과 트리에틸아민 8.4 ㎖ (1.2 당량)을 반응기에 투입한 후, 가열하여 22 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 진공 하에서 용매를 완전히 증발 제거하고, 에틸아세테이트 50 ㎖를 첨가하였다. NaHCO₃ 포화 수용액 100 ㎖로 유기층을 2회 세척하고 다시 식염수 100 ㎖로 2회 세척하였다. 유기층에 황산 마그네슘(무수)를 넣어 수분을 제거하고 용매를 진공 하에 증발시켜 11.35 g(수율 95.0%)의 화합물(III)을 얻었다.

(2) 화합물(IV)의 합성

실시예 1(2)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(IV)를 얻었다.

(3) 화합물(I)의 합성

실시예 1(3)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(I)을 얻었다.

실시예 3

(1) 화합물(III)의 합성

화합물(II) 10.5 g (0.05 mole)을 메탄올 100 ㎖에 넣어 교반하고 메톡실아민 염산염 5.0 g (1.2 당량)과 아세트산 나트륨 4.92 g (1.2 당량)을 반응기에 투입한 후, 가열하여 18 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 진공 하에 용매를 완전히 증발 제거하고, 에틸아세테이트 50 ㎖를 첨가하였다. NaHCO₃포화 수용액 100 ㎖로 유기층을 2회 세척하고 다시 식염수 100 ㎖로 2회 세척하였다. 유기층에 황산 마그네슘(무수)을 넣어 수분을 제거하고 용매를 진공 하에 증발시켜 11.35 g(수율 95.0%)의 화합물(III)을 얻었다.

(2) 화합물(IV)의 합성

실시예 1(2)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(IV)를 얻었다.

(3) 화합물(I)의 합성

실시예 1(3)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(I)을 얻었다.

실시예 4

(1) 화합물(III)의 합성

실시예 1(1)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(III)을 얻었다.

(2) 화합물(IV)의 합성

실시예 1(2)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(IV)를 얻었다.

(3) 화합물(I)의 합성

수소화 반응에서의 반응 압력을 500 psig에서 200 psig로 낮추는 것을 제외하고는 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 0.72 g(수율 16.8%)의 화합물(I)을 얻었다.

실시예 5

(1) 화합물(III)의 합성

실시예 1(1)에서와 동일한 방법에 의해 화합물(III)을 얻었다.

(2) 화합물(I)의 합성

100 ㎖ 용량의 고압 반응기에 5 g의 화합물(III)을 넣고 메탄올 40 ㎖와 물 10 ㎖, 그리고 10% Pd/C 0.18 g을 혼합하였다. 상기 혼합물에 2.2 ㎖의 메탄술폰산을 가하고 30 ℃에서 100 psig의 수소압력 하에 1시간 반응시킨 후 촉매를 여과하였다. 여액을 완전히 감압 농축하였다. 잔류물을 10 ㎖의 메탄올에 녹이고 5 ℃에서 1 mg의 화합물(I)을 씨드로 첨가하여 결정을 얻었다. 결정을 -10 ℃로 냉각시킨 후 여과하여 3-아미노메틸-4-Z-메틸옥시이미노피롤리딘 메탄술폰산 염을 3.15 g(수율 45%) 얻었다.

실시예 6

(R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필- 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산의 합성

물(25 ㎖) 중의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산(3.05 g)에 트리에틸아민(5.1 ㎖)을 15-20 ℃에서 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 실시예 1에서 제조한 화합물(I)(3.86 g)을 첨가하고, 이어서 물(5 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 20-25 ℃에서 18 시간동안 교반시켰다. 얻어진 생성물을 여과하고, 여과물을 물(30 ㎖) 및 에탄올(30 ㎖)로 순서대로 세척하고, 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 백색 고체상의 표제화합물(4.23 g)을 얻었다. 확인 데이터는 표제화합물의 표준 샘플과 일치하였다.

실시예 7

(R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트의 합성

디클로로메탄(1 ㎖) 중의 메탄설폰산(0.33 g, 3.43 mmol) 용액을 디클로로메탄(23.2 ㎖) 및 에탄올(2.7 ㎖)의 혼합 용매 중의 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산(89.9% 순도에서 1.5 g, 3.46 mmol)의 현탁액에 30 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 3시간 동안 교반시키고 이후 20 ℃까지 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 세척하고 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(1.71 g)을 얻었다. 확인 데이터는 표제화합물의 표준 샘플 과 일치하였다.

실시예 8

(R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 합성

(R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트(91% 순도에서 27.5 g, 51.4 mmol)를 이소프로판올(150 ㎖) 및 물(75 ㎖)의 혼합물 중에서 교반하고 맑은 용액이 될 때까지 가열하였다(52 ℃). 이 용액을 34 ℃까지 냉각시키고 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 씨드 결정을 부가하였다. 얻어진 현탁액을 25 ℃까지 냉각되도록 1 시간에 걸쳐 방치하고 18 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 0-4 ℃까지 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하고, 이후 여과하고 여과물을 이소프로판올(30 ㎖)로 세척하였다. 이 생성물을 2 시간 동안 흡입 건조시키고 이후 진공하에 50 ℃에서 추가로 건조시켰다. 건조 생성물을 수분이 포화된 질소로 가습하여 세스퀴하이드레이트 22.9 g (92%)을 얻었다. 확인 데이터는 표제화합물의 표준 샘플과 일치하였다.

시험예 1

본 방법에 따라 제조한 화합물(I)을 항생제의 원료로 사용할 수 있는지의 여부를 알아보기 위하여, 실시예 1에 따라 제조된 화합물(I)을 하기 조건 하에 HPLC로 분석하였다.

컬럼 : Shodex ODP-50 6E (4.6 x 250 mm, 5㎛, Asahipak)

용매 : AN/H₂O( 5 mM 1-헥산설폰산 포함)/TFA=5/95/0.1

파장 : 207 nm

유속 : 1 ㎖/min

온도 : 40 ℃

불순물 및 이성질체의 함량은 PAR(Peak Area Ratio)을 기준으로 판단한 바, PAR의 정의는 다음과 같다.

PAR(%)=A/B x 100

A: 각 불순물의 피크 면적

B: 블랭크 용액에서(시료를 제외한 용매만으로 이루어진 용액) 확인된 피크를 제외한 모든 불순물의 피크면적의 합

PAR에 의한 불순물 및 이성질체 함량에 대한 자사 품질 규격 및 HPLC 분석 결과는 하기 표 1과 같다.

항목	규격	실시예1에서 제조된 화합물(I)의 분석 결과
E-이성질체	2.7% PAR 이하	0.96% PAR 이하
특정 미확인 불순물	1.2% PAR 이하	0.88% PAR 이하
새로운 불순물	0.1% PAR 이하	0.02% PAR 이하

또한 기존의 제조 공정에서 생성되는 화합물(1), (2), (3), (4) 등은 전혀 검출되지 않았다.

실시예 2 내지 5에 따라 제조된 화합물(I)도 품질 규격을 모두 만족하였다.

따라서 본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로 사용되는 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염을 제조함에 있어서, 기존의 여러 단계 제조 공정을 2단계 또는 3단계로 줄임으로써 전체 반응 단계를 단축시키고, 반응 중간에 고체의 분리과정이 없어 효율적일 뿐만 아니라, 고가의 (BOC)₂O(t-butoxycarbonyl anhydride) 및 다수의 유기용매와 반응물을 사용하지 않는 장점이 있다.

Claims

(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 트리에틸아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리딘 및 소듐 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재하에 알콕시아민 또는 할로알콕시아민, 또는 그들의 염과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, (b) 화학식 (III)의 화합물에 메탄설폰산, 및 수소화 촉매로서 지지체에 담지되거나 또는 지지체에 담지되지 않은 금속 촉매를 첨가하여 수소화 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라톨루엔술폰일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질, 트리 틸, 테트라하이드로피라닐 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, P가 t-부톡시카보닐(BOC)인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (a)에서 염기를 화학식 (II)의 화합물에 대해 0.01 내지 10 당량의 양으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 구성된 그룹에서 선택된 유기 용매 또는 이 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수행하는 방법.
제5항에 있어서, 용매가 유기 용매와 물의 혼합 용매인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)에서 메탄설폰산을 화학식 (III)의 화합물에 대해 1 내지 6당량의 양으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)에서 수소화 촉매가 탄소, 실리카 및 알루미나로 구성된 그룹으로부터 선택된 지지체에 담지된 형태이면서 1~20 중량%의 Pd 담지량 범위를 갖는 Pd계 촉매인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)에서 수소화 촉매가 금속 성분을 기준으로 하여 화학식 (III)의 화합물에 대해 0.01 내지 10 중량%의 양으로 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)의 수소화 반응이 0 내지 50℃의 온도 및 수소압력 1 내지 100기압에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 알콕시아민 또는 할로알콕시아민의 염산염을 사용하는 방법.
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 트리에틸아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리딘 및 소듐 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재하에 알콕시아민 또는 할로알콕시아민, 또는 그들의 염과 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 제조하고, (b) 화학식 (III)의 화합물에 메탄설폰산, 및 수소화 촉매로서 지지체에 담지되거나 또는 지지체에 담지되지 않은 금속 촉매를 첨가하여 수소화 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하고;

상기 제조된 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 제조하는 방법:

상기 식에서

R은 C₁-C₄-알킬 또는 할로게노-C₁-C₄-알킬을 나타내고,

P는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라톨루엔술폰일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질, 트리 틸, 테트라하이드로피라닐 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보호기를 나타내며,

X는 할로겐을 나타낸다.
제12항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카복시산 메탄설포네이트 또는 그의 수화물인 방법.