BRPI0408092B1 - processo para preparar composto, e, composto - Google Patents
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Abstract
"processo para preparar composto, e, composto". a presente invenção se refere a um processo para preparar metanosulfonato de 4-aminometil-3-alcoximinopirrolidina, uma chave intermediária de antibióticos de quinolona. de acordo com o processo da presente invenção, o número total de etapas tem sido diminuído para 2 a 3 etapas, a separação sólida não é requerida, e o uso de produtos químicos caros, particularmente (boc)20 (anidrido de t-butoxicarbonila), vários solventes e reagentes orgânicos, é eliminado.
Description
“PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTO, E, COMPOSTO” CAMPO TÉCNICO A presente invenção se refere a um processo para preparar metanosulfonato 4-ammometil-3-alcoximinopirrolidona da seguinte fórmula (I): 0) onde R representa alquila ou haloalquila C14, a qual é um intermediário útil para preparar antibióticos de quinolona, particularmente ácido de (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-alcoximinopirrolidin-l-il)-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico da seguinte fórmula (VI): (VI) onde R é como definido acima, sal, ou seu hidrato como descrito nas patentes U.S 5.633.262 eEP 0.668.772 AL O processo da presente invenção adota uma nova sintética tendo número reduzido de etapas para preparar Composto (I) comparado com os processos anteriores, onde Composto (I) é produzido em um alto rendimento. Consequentemente, a presente invenção reduz 0 custo de produção, e enfim contribui para preparação econômica do Composto (VI).
TÉCNICA ANTERIOR WO 99/44991 e WO 01/17961 revelam um processo para preparar Composto (I) como representado no Esquema de Reação 1: Esquema de Reação 1 (U) (D (2) 2MeS03H (3) (4) 0) onde R representa alquila Cm ou haloalquila Cm, e P e P2 cada representa 0 mesmo ou diferente grupo de proteção. WO 99/44991 especificamente descreve um processo do Composto (II) para 0 Composto (3) no Esquema de Reação 1 acima, a qual consiste de duas etapas de redução do grupo nitrila e uma etapa de proteção do grupo amina.
Composto (1) é produzido do Composto (II) por um processo de hidrogenação usando tal um catalisador como Ra-Ni, etc., para a primeira redução do gmpo nitrila. Como um solvente, uma mistura de água e isopropil álcool é usada em uma quantidade de 2 a 20 equivalentes com relação ao Composto (II).
Composto (2) é produzido de Composto (1) protegendo 0 grupo amina. Tal como 0 grupo de proteção, formila, acetila, trifluroacetila, benzoila, p-toluenosulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, p-metoxi-benzila, tritila, tetra-hidropiranila, pivaloila, etc., podem ser usados. Entre esses grupos de proteção, t-butoxicarbonila é particularmente preferido. Entretanto, (BOC^O usado para a introdução do grupo t-butoxicarbonila é um reagente caro para contribuir cerca de 1/3 do custo total para preparar Composto (2) de Composto (1). Além disso, a temperatura de reação é difícil de controlar devido à alta taxa exotérmica e de rápida reação. Falha para 0 controle da temperatura de reação levou a formação do dímero de Composto (2).
Também, Composto (2) deveria ser separado através de um processo de solidificação e trabalho por extração. Esses processos de trabalho fazem esse processo complicado.
Composto (3) é produzido de Composto (2) pelo segundo processo de hidrogenação usando catalisador Pd/C. O catalisador é usado em uma quantidade de 0,5 a 20% em peso, e uma solução de amina ou tampão é usada para evitar redução de grupo carbonila na posição 3 do anel de pirrolidina. O processo para preparar Composto (I) de Composto (4) é revelado em WO 01/17961, onde o grupo de proteção é removido usando ácido metanosulfonico para formar um sal. Entretanto, esse processo requer dois processos de recristalização para produzir produto de alta qualidade. Essas operações diminuíram a produtividade e resultaram em baixo rendimento.
Diferentemente do Esquema de Reação 1 acima, EP 0.688.772 Al descreve um processo para preparar Composto (4) do Composto (ΙΪ) como representado no Esquema de Reação 2.
Esquema de Reação 2 onde R representa alquila C1.4 ou haloalquila C1.4, e P e P’ cada representa 0 mesmo ou diferente grupo de proteção. EP 0.688.772 Al fornece um processo para preparar Composto (4) de Composto (II) onde grupos carbonila e nitrila são reduzidos simultaneamente para dar 0 intermediário de amino álcool, e 0 grupo de álcool é seletivamente oxidado para dar 0 grupo carbonila novamente. Esse processo requer reagentes difíceis de serem aplicados à produção industrial, e então tem pouco mérito comparado com 0 processo de WO 99/44991.
Particularmente, esse processo usa um catalisador homogêneo para a hidrogenação do grupo nitrila, mas preparação do catalisador homogêneo e sua recuperação e reprodução após a reação não são fáceis.
REVELAÇÃO
Como mencionado acima, os processos anteriores para preparar Composto (I) têm tais problemas como processos complicados, alto custo de produção, pobre reprodutibilidade, etc., e então tem sido requerido desenvolver um novo processo melhorado.
Estudo exaustivo levou a presente invenção onde as duas etapas de hidrogenação de WO 99/44991 é convertida em uma etapa de hidrogenação, e o uso de reagentes orgânicos caros, particularmente (BC0)20, e vários solventes e reagentes orgânicos são evitados, Portanto, a presente invenção fornece um novo e eficaz processo para preparar Composto (I). A presente invenção também fornece um processo para preparar Composto (VI) usando Composto (I) preparado pelo processo acima. A presente invenção também fornece novos intermediários usados no processo para preparar Composto (I).
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Como o primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar Composto (I): d) onde R representa alquila C1.4 ou haloalquila C1.4, a qual compreende as etapas de, a) reagir Composto (II): 00 onde P representa um grupo de proteção, com alcoxiamina ou haloalcoxiamina ou seu sal na presença de uma base para dar Composto (III): (ΠΙ) onde R e P cada são definidos acima, b) reagir Composto (III) com ácido metanosulfônico para dar Composto (IV): CHjSOjH (IV) onde R é como definido acima, e c) adicionar ácido metanosulfônico e catalisador de hidrogenação para Composto (IV) e submeter o composto à reação de hidrogenação para dar Composto (I).
No processo acima, o grupo de proteção P pode incluir, formila, acetila, trifluoroacetila, benzoila, p-toluenosulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, p-metoxi-benzila, tritila, tetra-hidropiranila, pivaloila, etc., e o mais preferido é t-butoxicarbonila (BOC). Também, R é de preferência metila. O processo acima para preparar Composto (I) pode ser representado como se segue: Esquema de Reação 3 (Π) P> (IV) (i) onde R representa alquila CM ou haloalquila Cm, e P representa um grupo de proteção.
Etapa (a) O processo para converter Composto (II) em Composto (III) é realizado na presença de uma base. Uma base de preferência usada inclui trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil“piperidin-l-il)-piridina, e acetato de sódio. A base é de preferência usada em uma quantidade de 0,01 ~ 10 equivalentes com relação ao Composto (II). O reagente, alcoxiamina ou haloalcoxiamina, é de preferência usado na forma de um sal de adição de ácido, particularmente em forma de hidrocloreto. O alcoxiamina, haloalcoxiamina ou seu sal é usado em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes com relação ao Composto (II).
Solventes, os quais podem ser usados nessa etapa incluem água, solvente orgânico, ou uma mistura sua, de preferência álcool Cm de cadeia reta ou ramificada, mais preferivelmente MeOH, EtOH, ou IPA (isopropil álcool). A temperatura e tempo de reação na etapa (a) podem ser variados dependendo da base e solvente usados. A temperatura de reação varia, por exemplo, de temperatura ambiente à 200°C. Mas, uma pessoa especializada na técnica pode facilmente determinar a temperatura e tempo de reação apropriados de acordo com a base e o solvente usados.
Um melhor modo da presente invenção é usar trietilamina como a base. Nesse caso, Composto (II) é refluxado com hidrocloreto de alcoxiamina na presença de trietilamina e metanol por 22 horas.
Outro melhor modo da presente invenção é usar acetato de sódio como a base. Nesse caso, Composto (II) é adicionado a uma solução de hidrocloreto de alcoxiamina e acetato de sódio em etanol ou metanol, e a mistura é refluxada por cerca de 18 horas.
Outro melhor modo da presente invenção é usar piridina como a base, Nesse caso, Composto (II) é adicionado a uma solução de hidrocloreto de alcoxiamina e piridina em isopropil álcool ou metanol, e a mistura é reagida com agitação por cerca de 5 horas. Esse processo é conveniente porque ele é realizado a temperatura ambiente. O Composto (III) puro pode ser obtido aplicando os processos exemplificados nos melhores modos acima sem qualquer produto secundário que é detectado por HPLC.
Etapa (bl A reação de Composto (III) para Composto (IV) é remover o grupo de proteção por ácido metanosulfônico. Ácido metanosulfônico é usado em uma quantidade de cerca de 0,5 a 3 equivalentes, de preferência de cerca de 1 a cerca de 1,2 equivalentes com relação ao Composto (III). O grupo de proteção é facilmente removido por tal um ácido como ácido metanosulfônico. Como mostrado nos exemplos abaixo, ele pode ser identificado por RMN, HPLC, etc., que o grupo de proteção é facilmente removido por cerca de 30 minutos de refluxo.
Etapa fc) A reação de Composto (IV) para o composto desejado, Composto (I), é uma reação de hidrogenação seletiva usando tal catalisador de metal tipo Raney como Raney-Ni, Raney-Co, etc., ou catalisador de metal incorporado em suportes tais como carbono ativado, alumina, sílica, etc. Metais usados como sitio ativo do catalisador incluem metais como Ni, Co, Pt, Pd, Ru, Rh, Ir, Cu, etc., e os precursores de paládio como cloreto de paládio, nitrato de paládio, acetato de paládio, etc., mas o catalisador de paládio é mais preferível. Comumente, atividade do catalisador pode ser mudada pela influência de outros metais adicionados em uma pequena quantidade na forma de um co-catalisador, ou pelas condições de reação tais como pressão, temperatura, etc., e então a seletividade para o produto desejado pode ser controlada por meio disso. O catalisador de hidrogenação particularmente de preferência sendo usado na presente invenção é catalisador de Pd não somente tendo 1 a 20% em peso de Pd mas também incorporado em um suporte selecionado do grupo que consiste de carbono, sílica, e alumina. Esse catalisador de hidrogenação é de preferência usado em uma quantidade de 0,01 a 10% em peso com relação ao Composto (IV) baseado no componente de metal. A reação de hidrogenação é realizada de preferência sob a variação de temperatura de 0 a 50°C, e a pressão de hidrogênio de 1 a 100 atm. Ácido metanosulfôníco é adicionado à solução de reação em uma quantidade de cerca de 0,5 a 3 equivalentes, de preferência cerca de 1 a 1,2 equivalentes com relação ao Composto (III).
Conforme solvente usado nossa etapa, um ou mais solventes orgânicos selecionados do grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila e diclorometano, de preferência metanol podem ser mencionados. A reação da etapa (c) pode também ser realizada na presença de um ácido como ainda um aditivo. O ácido inclui ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido metanosulfôníco, etc., e ácido metanosulfôníco é o mais preferido. De modo a aumentar o rendimento, é preferido adicionar o ácido em uma quantidade para controlar a solução de reação para pH de 1 a 2,5 durante a reação de hidrogenação, e o ácido pode ser adicionado à solução de reação no tempo de iniciação, ou continuadamente no meio, da reação.
Como o segundo aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar Composto (I): 0) onde R representa alquila Cm ou haloalquila Cm, a qual compreende as etapas de, a) reagir Composto (II): GO onde P representa um grupo de proteção, com alcoxiamina ou haloalcoxiamina ou seu sal na presença de uma base para dar Composto (III): m onde R e P cada são definidos acima, b) adicionar ácido metanosulfônico e catalisador de hidrogenação para Composto (III) e submeter o composto à reação de hidrogenação para dar Composto (I).
No processo acima, R é de preferência metila e P é de preferência t-butoxicarbonila (BOC). O processo acima para preparar Composto (I) pode ser representado como se segue: Esquema de Reação 4 ai) m o) onde R representa alquila CM ou haloalquila Cm, e P representa um grupo de proteção.
Esse segundo processo tem tais méritos como explicado para o primeiro processo, e é mais eficaz desde que o número de etapas seja diminuída de 3 para 2.
Etapa (a) Etapa (a) do segundo processo é realizada de acordo com a mesma maneira da Etapa (a) do primeiro processo.
Etapa (b) Na etapa (b) do segundo processo, Etapas (b) e (c) do primeiro processo são simultaneamente realizadas. A quantidade de ácido metanosulfônico é a quantidade total de ácido metanosulfônico usado nas Etapas (b) e (c) do primeiro processo, isto é, cerca de 1 a 6 equivalentes, de preferência cerca de 1,5 a 2,5 equivalentes com relação ao Composto (III). Ainda, o catalisador de hidrogenação é introduzido em uma quantidade de 0,01 a 10% em peso com relação ao Composto (III) baseado no componente de metal. O solvente usado na Etapa (b) do segundo processo é um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidroíurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila e diclorometano, ou uma mistura desse solvente orgânico e água. A mistura de um solvente orgânico e água é mais preferida. Quando a mistura é usada, a relação da mistura está entre 0,2 a 50 volumes do solvente orgânico para 1 volume de água. Solvente particularmente preferido é uma mistura de metanol e água.
Além disso, as mesmas condições de reação como na Etapa (c) do primeiro processo podem ser aplicadas nessa etapa.
Como o terceiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar Composto (VI): (VI) onde R representa alquila Cm ou haloalquila Cm, seu sal ou hidrato a qual compreende as etapas de reagir Composto (I): (1) onde R é como definido acima, a qual é preparado de acordo com o primeiro ou segundo processo como explicado acima, com Composto (V): (V) onde X representa um grupo de partida, de preferência halogênio.
Nesse processo, a reação de Composto (I) com Composto (V) é de preferência realizada na presença de uma base e em um solvente. As condições de reação específicas podem ser facilmente controladas por uma pessoa especializada na técnica referindo-se ao PCT/GBOO/03358.
Composto (VI) é de preferência metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou seu hidrato.
Como o quarto aspecto, a presente invenção fornece novo Composto (III) com a seguinte fórmula: m onde R representa alquila Cm ou haloalquila Cm, e P representa um grupo de proteção. P é de preferência t-butoxicarbonila (BOC).
Como o quinto aspecto, a presente invenção também fornece novo Composto (IV) com a seguinte fórmula: CH,S0,H (IV) onde R representa alquila C14 ou haloalquila CM.
Compostos (III) e (IV) acima são úteis como intermediários para preparar Composto (I). A presente invenção irá ser mais especificamente explicada pelos seguintes exemplos. Entretanto, deveria ser entendido que eles não intencionam limitar a presente invenção em qualquer maneira.
Exemplo 1 (1) Síntese de Composto (III) ^ WaONHjHCI, Piridina MeOH, r. t, (5 horas] (Π) <m> A uma solução agitada de Composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 ml de metanol na presença de piridina (4,84 ml, 1,2 equiv) foi adicionado hidrocloreto de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após 5 horas, a conclusão da reação foi confirmada por HPLC sob as seguintes condições: Coluna: Capcellpak C18 Solvente: AN/H20/TFA=60/40/0,1 Comprimento de Onda: 210 nm Vazão: lml/min Temperatura: temperatura ambiente Os voláteis foram completamente removidos sob vácuo, e acetato de etila (50 ml) foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHC03 aquosa saturada (100 ml) e duas vezes com salmoura (100 ml). Sulfato de magnésio anidro foi adicionado para a camada orgânica para remover umidade, e a mistura foi concentrada sob vácuo para dar Composto (III) (11,09 g, rendimento 92,8%). lE RMN (400MHz, CDC13) δ (ppm): l,47(s,9H), 3,69 (dd, 1H), 3,95(s, 3H), 3,98~4,06(m, 2H), 4,10~4,22(m, 2H) (2) Síntese de Composto (IV) CHjâOjHd.lequÍv) MoOH, Ref t uxo {30a i n! .CHjSOjH (IID (IV) A uma solução agitada de Composto (III) (3,0 g, 0,0125 mol) em 25 ml de metanol foi adicionado em gotas de ácido metanolsulfônico (0,91 ml, 1,1 equiv, 98%) e a mistura foi aquecida à refluxo por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada para dar Composto (IV) (4,14 g, Rendimento 98,8%). Ή RMN (400MHz, D20) δ (ppm): 2,69(s,3H), 3,73-3,82 (dd, 1H), 3,88(s, 3H), 3,92~3,98(m, 2H), 4,03-4,21 (dd, 2H) (3) Síntese de Composto (I) P<1/C,CHj80jH(U equiv )H, (3447 kPa) CH,80,H------™-----------------------» «Η,βΟ,Η MiOH,2*C, 24 horas (IV) (1) A uma solução agitada de Composto (IV) (4,19 g, 0,0125 mol) em 80 ml de metanol foram adicionados Pd/C (0,3 g, base úmida) como um catalisador e ácido metanolsulfônico (1,0 ml, 1,1 equiv, 98%), e reação de hidrogenação foi realizada por 24 horas sob temperatura de reação de 25°C e pressão manométrica de hidrogênio de 3447,37 kPa. Após a reação estar completa, a mistura foi passada através de um celite para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Metanol (50 ml) foi adicionado ao resíduo, e Composto (I) (1 mg) foi adicionado como uma semente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e filtrada. O sólido resultante foi dissolvido em banho maria de cerca de 50°C, recristalizado a -20°C, e filtrado para dar Composto (I) (0,99 g, Rendimento 23,1%). ‘H RMN (400MHz, DMSO) 6 (ppm): 2,39(s,6H), 3,07 (dd, 1H), 3,16(dd, 3H), 3,24~3,30(m, 2H), 4,66~3,73(m, 1H), 3,87(s, 3H), 3,97(dd, 2H).
Exemplo 2 (1) Síntese de Composto (III) MaON^HCI.NEt, MíOH,Reflim> (22 horas) A uma suspensão agitada de Composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 ml de metanol foram adicionados hidrocloreto de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv) e trietilamina (8,4 ml, 1,2 equiv) e a mistura foi aquecida à refluxo por 22 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, e acetato de etila (50 ml) foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCÜ3 aquosa saturada (100 ml) e duas vezes com salmoura (100 ml). Sulfato de magnésio anidro foi adicionado, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar Composto (III) (11,35 g, Rendimento 95,0%). (2) Síntese de Composto (IV) Composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(2). (3) Síntese de Composto (I) Composto (I) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(3).
Exemplo 3 (1) Síntese de Composto (III) ΜαΟΝΗ,-ΗΟ, NaOAo EíOH, Refluxo (18 horas) w) m A uma suspensão agitada de Composto (II) (10,5 g, 0,05 mol) em 100 ml de metanol foram adicionados hidrocloreto de metoxilamina (5,0 g, 1,2 equiv) e acetato de sódio (4,92 g, 1,2 equiv) e a mistura foi aquecida à refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e acetato de etila (50 ml) foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCOí aquosa saturada (100 ml) e duas vezes com salmoura (100 ml). Sulfato de magnésio anidro foi adicionado, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar Composto (III) (11,35 g, Rendimento 95,0%). (2) Síntese de Composto (IV) Composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(2). (3) Síntese de Composto (I) Composto (I) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(3).
Exemplo 4 (1) Síntese de Composto (III) Composto (III) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(1). (2) Síntese de Composto (IV) Composto (IV) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(2). (3) Síntese de Composto (I) Composto (I) (0,72 g, Rendimento 16,8%) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(3), exceto que a pressão manométrica na reação de hidrogenação foi diminuída de 3447,37 kPapara 1378,95 kPa.
Exemplo 5 (1) Síntese de Composto (III) Composto (III) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1(1). (2) Síntese de Composto (I) A um reator de pressão de 100 ml foram adicionados Composto (III) (5 g), metanol (40 ml) e água (10 ml). A essa solução foram adicionados 10% de Pd/C (0,18 g) e ácido metanosulfônico (2,2 ml). A mistura foi agitada a 30°C sob pressão de hidrogênio de 689,47 kPa por 1 hora. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado completamente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml) e Composto (I) (1 mg) foi adicionado como uma semente a 5°C para formar cristal. O cristal resultante foi resfriado para -10°C e filtrado para dar metanolsulfato de 3-aminometil-4-Z-metiloximínopirrolodina (3,15 g, Rendimento 45%).
Exemplo 6 Síntese de ácido (R,S)-7“(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Trietilamina (5,1 ml) foi adicionada ao ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fhioro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico (3,05 g) em água (25 ml) a 15 a 20°C, e a mistura foi agitada por 20 minutos. Composto (I) (3,86 g) preparado no Exemplo 1 e água (5 ml) foram adicionados, e essa mistura foi agitada a 20 a 25°C por 18 horas. O produto então obtido foi filtrado, e a torta de filtro foi lavada com água (30 ml) e etanol (30 ml). Secando a 50°C sob vácuo deu o composto do título (4,23 g) como um sólido branco. Os dados de identificação foram os mesmos como aqueles da amostra autêntica.
Exemplo 7 Síntese de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Uma solução de ácido metanosulfônico (0,33 g, 3,43 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado a uma suspensão de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-1 -il)-l -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1.4- di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico (1,5 g a uma pureza de 89,9%, 3,46 mmol) em uma mistura de diclorometano (23,2 ml) e etanol (2,7 ml) a 30°C. Essa mistura foi agitada a 30°C por 3 horas, e então resfriada a 20°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (20 ml) e secado a 50°C sob vácuo para dar o composto titulo (1,71 g). Os dados de identificação foram os mesmos daquele da amostra autêntica.
Exemplo 8 Síntese de metanosulfonato sesqui-hidrato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1.4- di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico.
Metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico (27,5 g a uma pureza de 91%, 51,4 mmol) foi agitado em uma mistura de isopropanol (150 ml) e água (75 ml) e então aquecido para se tomar uma solução transparente (52°C). Essa solução foi resfriada a 34°C, e metanosulfonato sesqui-hidrato de ácido (R,8)-7-(3-aminometil-4-sin-metoximino-pinOlidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1.4- di-hidro-1,8-naftiridino-3-carboxílicofoi adicionado a isso como um cristal de semente. Então suspensão obtida foi deixada permanecer além de 1 hora a 25°C e então agitada por 18 horas. A suspensão foi resfriada para 0 a 4°C, agitada por 2 horas, e filtrada. A torta de filtro foi lavada com isopropanol (30 ml). O produto foi secado por sucção por 2 horas, e ainda secado sob vácuo a 50°C. O produto secado foi umidificado por nitrogênio úmido para dar o sesqui-hidrato do título (22,9 g, 92%). Os dados de identificação foram os mesmos como aqueles da amostra autêntica. Experimento 1 De modo a determinar se Composto (I) preparado de acordo com a presente invenção pode ser usado como um material para antibióticos, Composto (I) preparado em Exemplo 1 foi analisado por HPLC sob as seguintes condições: Coluna: Shodex ODP-50 6E (4,6 x 250 mm, 5 μηι, Asahipak) Solvente: AN/H20 (incluindo 5 mM de ácido 1-hexanosulfônico)/TFA=5/95/0,1 Comprimento de Onda: 207 nm Vazão: 1 ml/min Temperatura: 40°C
Os teores das impurezas e isômeros foram determinados baseados em PAR (Relação de área de pico) onde a definição de PAR é como se segue: Onde A significa a área de pico de cada impureza, e B significa a soma de área de pico de todas as impurezas exceto os picos identificados na solução branca (consistindo de solvente somente, não a amostra) A qualidade padrão das impurezas e isômeros em termos de PAR pela presente empresa requerente, e os resultados de análise HPLC disso são representados na seguinte Tabela 1.
Tabela 1 Ainda, Compostos (1), (2), (3), (4), etc,, os quais são formados durante os processos anteriores para preparar Composto (I) nunca foram detectados.
Todos os Compostos (I) preparados de acordo com Exemplos 2 a 5 também satisfizeram a qualidade padrão.
Aplicabilidade Industrial No preparo de metasulfonato de 4-aminometil-3-alcoximinopirrolidina usado como um intermediário para antibióticos de quinolona, a presente invenção melhorou alguns dos aspectos do processo anterior. Número total de etapas é reduzida para 2 a 3 etapas para resultar em remover operações tais como filtração e trabalho por extração, e uso de reagente caro, (B0C)20, vários solventes orgânicos e reagentes são evitados.
REIVINDICAÇÕES
Claims (24)
1. Processo para preparar Composto (I): CD onde R representa alquíla Cm ou haloalquila Cm, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir Composto (II): (ti) onde P representa um grupo de proteção, com aleoxi lamina ou haloalcoxiamina ou seu sal na presença de uma base para dar Composto (III): (»3) onde R e P cada sâo como definidos acima, b) reagir Composto (III) com ácido metanosulfônico para dar Composto (IV): ■CHjSOjH (IV) onde R é como definido acima, e c) adicionar ácido metanosulfônico e catalisador de hidrogênio para Composto (IV) e submeter o composto à reação de hídrogenação para dar Composto (I), e em que o grupo de proteção é selecionado a partir do grupo consistindo em formtla, aeetila, trifluoracetila, benzoila, p-toluenosulfonila, metoxicarbonila, etoxíearbonita, t-butoxicarboníla, benziloxicarbonila, p-metoxi-benzila, tritila, tetra-hidropiraniIa e pivaloila.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é metila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que P é t-butoxicarbonila (BOC).
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base da etapa (a) é trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, ou acetato de sódio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base da etapa (a) é usada em uma quantidade de 0,01-10 equivalentes com relação ao Composto (II).
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ácido metanosulfônico é usado em uma quantidade de 0,5 a 3 equivalentes com relação ao Composto (III) nas etapas (b) e (c).
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (c) é realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila, e diclorometano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação da etapa (c) é catalisador de Pd não somente tendo 1 a 20% em peso de Pd mas também incorporado em um suporte selecionado do grupo que consiste de carbono, sílica, e alumina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação da etapa (c) é usado em uma quantidade de 0,01 a 10% em peso com relação ao Composto (IV) baseado no componente de metal.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogenação da etapa (c) é realizada sob a variação de temperatura de 0 a 50°C e pressão de hidrogênio de 1 a 100 atm,
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que hídrocloreto de alcoxiamina ou hidrocloreto de haloalcoxiamina é usado,
12. Processo para preparar Composto (I): CD onde R representa alquila Cm ou haloalquila Cm. caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir Composto (II): ÍH) onde P representa um grupo de proteção,, com aleoxi lamina ou haloalcoxiamina ou seu sal na presença de uma base para dar Composto (III): (Ui) onde R e P cada são como definidos acima, e b) adicionar ácido metano sul fônico e catalisador de hídrogenaçâo para Composto (III) e submeter o composto à reação de hidrogenação para dar Composto (Ί), e em que o grupo de proteção é selecionado a partir do grupo consistindo cm formíla, acctíla, trífluoracetila, bcnzoila, p-tolucnosulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, p-metoxi-benzila, tritila, tetra-hidropiranila e pivaloila.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R é metíla,
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que P é t-butoxicarbonila (BOC).
15. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a base da etapa (a) é trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, ou acetato de sódio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a base da etapa (a) é usada em uma quantidade de 0,01-10 equivalentes com relação ao Composto (II).
17. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (b) é realizada em um ou mais solventes selecionados do gmpo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila, e diclorometano, ou em uma mistura desse solvente orgânico e água.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (b) é realizada em uma mistura de solvente orgânico e água.
19. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que ácido metanosulfônico é usado em uma quantidade de 1 a 6 equivalentes com relação ao Composto (ΠΙ) na etapa (b).
20. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação da etapa (b) é catalisador de Pd não somente tendo 1 a 20% em peso de Pd mas também incorporado em um suporte selecionado do grupo que consiste de carbono, sílica, e alumina.
21. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação da etapa (b) é usado em uma quantidade de 0,01 a 10% em peso com relação ao Composto (III) baseado no componente de metal.
22. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogenação da etapa (b) é realizada sob a variação de temperatura de 0 a 5(fC e pressão de hidrogênio de 1 a 100 atm.
23. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que hidrocloreto de alcoxiamina ou hidnocloreto de haloalcoxiamina é usado.
24. Composto (IV); -CHjSOjH (IV) caracterizado pelo fato de que R é como definido na reivindicação l.
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