KR100511533B1

KR100511533B1 - 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법

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Publication number: KR100511533B1
Application number: KR10-2002-0019340A
Authority: KR
Inventors: 임광민
Original assignee: 임광민
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2005-08-31
Anticipated expiration: 2022-04-09
Also published as: AU2003219592A1; KR20030080620A; WO2003087112A1

Abstract

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 키랄 화합물, 그의 제조방법, 및 그를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법에 관한 것이다:

상기식에서,

X는 P(=O)(R₁)₂ 또는 S(O)R₁이고, R₁은 수소, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알콕시, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알콕시, 아릴, 또는 치환된 아릴이며,

P는 히드록시 보호기이다.

본 발명의 키랄 화합물의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 저해제와 같은 키랄 의약의 제조에 사용될 수 있는 신규한 키랄 중간체를 위험한 반응 단계없이 4단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 98% 이상의 높은 광학 순도로 제조할 수 있다.

Description

키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법 {CHIRAL INTERMEDIATE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR}

본 발명은 신규한 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법에 관한 것이다.

HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 "스타틴(statin)"으로 불리는 데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있고, 합성의약인 제 2세대 화합물로는 아토바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로서바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다.

주요 제품의 화학 구조는 다음과 같다.

상기 화합물들은 모두 광학활성을 가지므로, 이 화합물들을 만드는 종래의 주요 제조방법은 2가지 라세미체(racemate)를 만든 후 이 둘을 분리하는 방법과 키랄 중간체를 이용하는 방법이 있었다.

미국특허 제 5354772호에는 플루바스타틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 라세미체를 만든 후 분리하는 방법을 사용한다.

상기 방법에 따르면, 먼저 트란스씬나밀 알데히드를 만든 후, 알데히드에 베타케토에스테르를 2당량 이상의 염기를 이용하여 이중음이온(di-anion)으로 하여 도입시킨 다음, 부분적 환원 반응시켜 키랄성이 다른 두가지 syn-1,3-디올을 만든 후, 2가지 라세미체를 다양한 방법, 예를 들어, 화학적 방법, 효소적 방법, 또는 크로마토그라피법에 의해 분리한다.

그러나, 상기 방법은 다음과 같은 두가지 문제점을 가지고 있다.

첫째, (A)와 (B)가 50:50으로 혼합되어 있는 라세미체로부터 원하는 목표 광학활성도, 주로 98% 이상의 광학활성도를 달성하기 위해 복잡한 분리(resolution) 과정을 거쳐야 하므로, 분리 과정만으로도 수율이 50% 이하로 감소하여 제조비용의 증가를 초래한다.

둘째, 반대 이성질체가 제품에 남아 불순물로 작용함으로써 제품의 품질을 저하시킨다.

따라서, 키랄 중간체를 사용하는 방법이 다양하게 연구되었다(참고문헌: Heathcock, C.H. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 3731, 미국특허 제 5849749호, Karanewsky D. S. J. Org. Chem., 1991, 56, 3744, 미국특허 제 5354879호).

이중 가장 일반적으로 사용되는 브리스톨메이어스퀴브사의 방법(J. Org. Chem. 1991, 56, 3744)은 하기 화학식 (F)의 중간체를 경유하는 방법으로서, 중간체를 다음과 같은 방법으로 제조한다.

그러나, 상기 방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.

첫째, S-1-페닐에틸아민과 같은 고가의 키랄 분리 시약(chiral resolving agent)을 사용해야 하며, - 78 ℃의 저온에서 반응시켜도 최대 79:21 비율의 다이아스테레오머혼합물이 얻어진다. 따라서, 이로부터 원하는 이성질체를 분리해야 하므로, 이때 최소 20% 이상 수율이 감소하고, 반대 이성질체의 제거 및 폐기의 부담이 발생한다

둘째, 분리 시약으로 사용한 아민기를 절단하기 위해 N₂O₄산화반응및 고압수소반응과 같은 위험한 반응을 수행해야 한다.

셋째, 수소를 이용한 환원 반응시 고가의 팔라듐 촉매를 사용해야 하므로 경제성이 떨어지고, 최종 제품에 중금속이 함유될 수 있어 제품의 품질을 떨어뜨린다.

넷째, 상기 화학식 (E)의 카르복실산염에 디메틸포스피닐 작용기를 도입하기 위해 추가로 1.0 당량 이상의 n-부틸리튬 등을 사용해야 하므로, 총 3.0 ～ 4.5 당량의 과량의 n-부틸리튬 등 강염기를 사용해야 한다.

다섯째, 화학식 (F)의 최종 화합물을 카르복실산으로부터 얻기 위해 디아조반응을 에테르 용매하에서 수행해야 한다.

여섯째, 전체적으로 제조 단계가 8 단계 이상으로 복잡하고 수율이 낮아 경제성이 떨어지며 폭발성이 있고 독성 물질을 사용해야 하는 등 상업적 생산공정으로는 적합하지 않다.

본 발명의 목적은 상기한 복잡하고 위험한 과정없이 HMG-CoA 환원저해제의 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 고수율로 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 신규한 키랄 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 키랄 중간체를 이용하여 HMG-CoA 환원저해제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기식에서,

P는 히드록시 보호기이다.

본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:

(ⅰ) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 미생물을 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅱ) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅲ) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 히드록시기 보호반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅳ) 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 염기하에 반응시켜 하기 화학식(I)의화합물을 수득하는 단계:

상기식에서,

X는 P(=O)(R₁)₂ 또는 S(O)R₁이고, R₁은 수소, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알콕시, 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 저급 알콕시, 아릴, 또는 치환된 아릴이며,

R₂는 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 치환된 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬이고,

P는 히드록시 보호기, 예를 들어 실릴기이다.

이하, 본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.

제 1단계: 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조

하기 화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 미생물을 이용한 선택적 가수분해에 의해 얻는다:

상기식에서, R₂는 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 치환된 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬이다.

이때, 미생물로는 리파아제, 프로테아제, 에스테라제 등의 일반적인 에스테르 가수분해 효소 등을 사용할 수 있으며, 10% 이상의 높은 농도로 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

화합물(Ⅲ)은 메조(meso) 화합물인 화합물(Ⅱ)에서 출발함으로써 100%에 가까운 정량적인 수율 및 99% 정도의 높은 광학 순도(optical purity)로 제조된다. 따라서, 종래의 화학적 분리(cheimical resolution)에 의한 50 ～ 80% 정도의 수율과 95 ～ 98% 정도의 광학 순도와 비교하여, 효과적으로 키랄 화합물(Ⅲ)을 제조할 수 있다.

제 2단계: 화학식(Ⅳ)의 화합물의 제조

하기 화학식(Ⅳ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 얻는다:

산촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오르아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산, 인산, PPA(Poly phosphoric acid), 티타늄 등의 금속을 함침시킨 실리카, 제올라이트 등이 사용될 수 있으며, 화합물(Ⅲ)을 기준으로 0.000005 ～ 0.5 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기 부가반응의 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 30 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 - 30 ～ 10 ℃인데, - 30 ℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 10 ℃를 초과하면 이소부틸렌이 기화되어 과량을 사용해야 하는 단점이 있다.

제 3단계: 화학식(Ⅴ)의 화합물의 제조

하기 화학식(Ⅴ)의 화합물은 화학식(Ⅳ)의 화합물을 히드록시기 보호반응시켜 얻는다:

상기식에서,

P는 히드록시 보호기, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴기와 같은 실릴기이다.

히드록시 보호기가 실릴기, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴기인 경우에는 화합물(Ⅳ)를 염기의 존재하에 할로겐화 실릴, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시킨다.

이때 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 60 ℃이하, 보다 바람직하게는 40 ～ 10 ℃인데, 10 ℃미만이면 반응속도가 느려지고, 40 ℃를 초과하면 부산물이 발생하는 단점이 있다.

염기로는 트리알킬아민, 디알킬아민, 알킬아민, 이미다졸 등의 아민류, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 무기물류 등이 사용될 수 있으며, 화합물(Ⅳ)를 기준으로 1.0 ～ 10.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

제 4단계: 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조

목적 물질인 하기 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 염기하에서 반응시켜 얻는다:

상기식에서,

X는 P(=O)(R₁)₂또는 S(O)R₁이고, R₁은 수소, 탄소수 1 내지 4 개의저급 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알곡시, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알콕시, 아릴, 또는 치환된 아릴이며,

R₂는 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 치환된 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬 이고,

P는 히드록시 보호기, 예를 들어 실릴기이다.

이때, 염기로는 알칼리금속의 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속의 히드록시드, 히드리드, 알록시드, 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 화합물(V)를기준으로 2.0 ～ 10.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포아미드 등의 극성 용매 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 100 ℃이하, 보다 바람직하게는 - 78 ～ 40 ℃인데, - 78 ℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 40 ℃를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.

화합물(Ⅵ)은 화합물(V)를 기준으로 2.0 ～ 10.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 두가지 상이한 에스테르, 즉 탄소수 1 내지 3개의 저급 에스테르와 t-부틸에스테르중 선택적으로 저급 에스테르쪽만 친핵치환반응(Nucleophilic Substitution)이 일어난다는 사실에 근거하여 상기의 제 4단계를 도입하였다. 상기 한 종래의 브리스톨메이어스퀴브사의 방법에 따르면, 에스테르와 카르복실산의 염형태로 선택성을 부여해 에스테르쪽으로만 부가반응이 진행하도록 하며, 이 경우 추가로 1.0당량 이상의 염기 화합물이 필요하다. 그러나, 본 발명에서는 두가지 상이한 에스테르를 사용하여 염기 화합물의 사용량을 줄일 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물은 중간체로서 다양한 키랄 의약, 특히 HHG-CoA 환원저해제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대표적인 HMG-CoA 환원저해제인 하기 화학식(XI)의 플루바스타틴, 로서바스타틴 및 피타바스타틴은 하기 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이, 하기 화학식(Ⅶ)의 알데히드 화합물 각각과 화학식(I)의 키랄 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식(Ⅷ)의 트란스화합물을 수득한 후, 히드록시기를 탈보호화하여 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, 케톤기를 환원시켜 하기 화학식(Ⅹ)의 1,3-디히드록시에스테르를 수득한 다음, t-부틸기를 분해시켜 제조한다.

이하, 본 발명의 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법을 상기 반응도식을 참고로 보다 상세히 설명하고자 한다.

제 1단계인 축합반응은 염기의 존재하에서 수행하는데, 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 알킬화합물 등이 사용될 수 있으며, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등이 사용될 수 있다. 염기는 화합물(I)을 기준으로 1.0 ～ 5.0 당량, 알데히드는 1.0 ～ 2.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

제 2단계인 탈보호화반응은 히드록시 보호기가 실릴기인 경우, 테트라알킬암모늄플루오라이드 및 하이드로플루오라이드와 같은 플루오라이드 화합물의 존재하에 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매 및 디메톡시에탄과 같은 용매상에서 간단히 수행할 수 있다. 플루오라이드 화합물은 화합물(Ⅷ)을 기준으로 1.0 ～ 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

제 3단계인 케톤기의 환원반응은 알칼리금속 및 알칼리토금속의 보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 알콕시알루미늄히드리드 등을 환원제로 사용하여 수행하는데, syn-1,3-디올을 제조하기 위해 착화합물(chelating agent)로 트리알킬보란, 알콕시디알킬보란, 디알콕시알킬보란, 트리알콕시보란 등이 사용된다. 환원제와 착화합물은 화합물(Ⅸ)를 기준으로 1.0 ～ 10.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매, 디메톡시에탄 등이 사용될 수 있다.

제 4단계인 분해반응은 바람직하게는 산 존재하에서 수행하는데, 개미산, 초산, 트리플루오르아세트산, 염산, 히드로브로마이드, 황산, 알킬술폰산, 톨루엔술폰산 등이 사용될 수 있으며, 화합물(Ⅹ)을 기준으로 0.001 ～ 100 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 개미산, 아세트산 등의 유기산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매 등이 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1]

제 1단계:

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 400.0g의 디에틸3-히드록시 글루타릭산과 400ml의 물을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 37 ℃로 유지하면서 20.0g의 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제를 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 리파아제를 거름종이를 이용하여 걸러내고 반응물에 400ml의 에틸아세테이트를 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 에틸-(3S)-3-히드록시글루타릭산을 수득하였다(수율: 99.7%, 순도: 98.0%, 키랄 순도: 99.5%).

Rf = 0.2(n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.40 ～ 4.35(m, 1H); 4.10(q, 2H, J=7Hz); 3.45(bs, 1H); 2.50 ～ 2.41(d, 4H, J=6Hz); 1.26(t, 3H, J=7Hz).

제 2단계:

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000ml 둥근 플라스크에 211.3g의 에틸-(3S)-3-히드록시글루타릭산과 400ml의 디클로로메탄을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 - 10。C로 유지하면서 67.3g의 이소부틸렌 기체와 12.8ml 황산을 가하고 교반하였다.

반응이 완료된 후, 400ml의 증류수를 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 감압증류에 의해 에틸tert-부틸-(3R)-3-히드록시글루타릭산을 수득하였다(증류범위: 115 ～ 116 ℃/2.OmmHg, 수율: 74.5%, 순도: 98.0%, 키랄 순도: 99.2%).

Rf = 0.8(n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.41 ～ 4.36(m, 1H); 4.16(q, 2H, J=7Hz); 3.55(bs, 1H);

2.53 ～ 2.44(d, 4H, J=6Hz); 1.46(s, 9H); 1.27(t, 3H, J=7Hz).

제 3단계:

교반장치 및 온도계가 장착된 500ml 둥근 플라스크에 17.6g의 에틸tert-부틸-(3R)-3-히드록시글루타릭산과 100ml의 디클로로메탄을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 상온으로 유지하면서 6.2g의 이미다졸과 12.5g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200ml의 증류수를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산/에틸아세테이트, 4/1)에 의해 에틸tert-부틸-(3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)글루타릭산을 수득하였다(수율: 94.8%, 순도: 99.0%, 키랄 순도: 99.0%).

Rf = 0.8(n-헥산/에틸아세테이트, 2/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.54 ～ 4.36(m, 1H); 4.12(q, 2H, J=6Hz); 2.55 ～ 2.44(dd, 4H, J=6Hz, J=2Hz); 1.45(s, 9H); 1.25(t, 3H, J=7Hz); 0.85(s, 9H); 0.06(s, 6H).

제 4단계:

교반장치 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 17.8g의 디메틸메틸포스포네이트와 150ml의 테트라히드로퓨란을 질소 분위기하에서 투입하였다.

그런 다음, 온도를 -78 ℃로 유지하면서 82.5ml의 1.6M n-부틸리튬의 n-헥산 용액을 15분 동안 서서히 가하고 1시간 동안 교반한 다음, 19.1g의 에틸tert-부틸-(3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)글루타릭산을 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200g의 5% 염산 수용액과 400ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)에 의해 tert-부틸 (3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사네이트를 수득하였다(수율: 77.6%, 순도: 99.5%, 키랄 순도: 99.1%).

Rf = 0.3(n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 4.54 ～ 4.45(m, 1H); 3.76(d, 6H, J=11Hz); 3.10(d, 2H, J=23Hz); 2.85(d, 2H, J=6Hz); 2.39(d, 2H, J=6Hz); 1.42(s, 9H), 0.83(s, 9H), 0.06(d, 6H, J=5Hz).

[실시예 2]

제 1단계:

교반장치 및 온도계가 장착된 500ml 둥근 플라스크에 4.15g의 탄산칼륨과 50ml의 이소프로판올을 상온, 질소 분위기하에서 투입한 다음, 실시예 1에서 수득한 tert-부틸 (3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사네이트 4.24g을 상온, 질소분위기하에서 가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 3.24g의 4-(4-플루오르페닐)-3-포밀-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤을 상온, 질소 분위기하에서 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압증류로 제거하고 100g의 10% 염산 수용액과 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5옥소-6-헵테네이트를 수득하였다.

Rf = 0.4(n-헥산/에틸아세테이트, 7/1)

제 2단계:

제 1단계에서 수득한 화합물을 정제없이 교반장치와 온도계가 장착된 250ml의 둥근 플라스크에 투입한 다음, 20ml의 테트라히드로퓨란과 12ml의 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로퓨란 용액을 질소 분위기하에서 가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 100g의 10% 탄산나트륨 용액과 100ml 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)에 의해 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R)-3-히드록시-5옥소-6-헵테네이트를 수득하였다(수율: 76.6%).

제 3단계:

제 2단계에서 수득한 화합물 4.97g을 교반장치와 온도계가 장착된 100ml의 둥근 플라스크에 투입한 다음, 20ml의 테트라히드로퓨란과 5ml의 메탄올을 질소 분위기하에서 가하고 상온에서 교반하였다. 그런 다음, 온도를 - 78 ℃로 유지하면서 13.3ml의 1.0M 트리에틸보란의 테트라히드로퓨란 용액을 15분 동안 서서히 가하고 0.5시간 동안 교반한 다음, 0.42g의 소디움보로히드리드를 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 14ml의 아세트산을 가하고 0.5시간 동안 교반한 다음, 200g의 10% 탄산나트륨 용액과 200ml의 에틸아세테이트를가하였다. 그런 다음, 물층과 유기층을 분리시키고 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고, 잔류물은 메탄올을 가하고 상온에서 15분 동안 교반한 후 농축시키는 과정을 5회 반복하였다. 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: 디클로로메탄/에틸아세테이트, 3/1)에 의해 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페털)-2-이소프로필-5-메틸-1-메틸술포닐피롤-3-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시-6-헵테네이트를 수득하였다(수율: 90.6%).

Rf = 0.3(디클로로메탄/에틸아세테이트, 3/1)

제 4단계:

제 3단계에서 수득한 화합물 2.35g을 교반장치와 온도계가 장착된 100ml의 둥근 플라스크에 투입한 다음, 10ml의 개미산을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 농축하고 40ml의 에탄올과 50ml의 0.1N 수산화나트륨 용액을 가한 다음, 상온에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 농축하고 20ml의 에탄올을 투입한 다음 10분간 교반하는 과정을 5회 반복하였다. 잔류물에 50ml의 에테르를 가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 백색 결정을 거름종이로 여과시키고 10 ml의 에테르로 3회 세척한 후 건조시켜 최종생성물인 로서바스타틴 나트륨염을 수득하였다(수율: 89.7%).

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 7.15(m, 4H); 6.62(d, 1H, J=16Hz); 4.99(dd, 1H, J=16Hz, 7Hz); 4.22(m, 1H), 3.72(m, 2H); 3.36(s, 3H); 2.24(m, 2H) 2.13(s, 3H); 1.37(s, 3H); 1.34(s, 3H)

= +29.0 ° (C=1.0, 증류수)

본 발명의 키랄 화합물의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 저해제와 같은 키랄 의약의 제조에 사용될 수 있는 신규한 키랄 중간체를 위험한 반응 단계없이 4단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 98% 이상의 높은 광학 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키랄 중간체를 경유하면 HMG-CoA 환원제와 같은 키랄 의약을 경제적으로 그리고 고순도로 제조할 수 있으므로, 본 발명의 키랄 화합물을 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법은 부산물의 제거 및 폐기 처리 문제가 없는 등 상업적 생산에 적합하다.

Claims

하기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법으로서,

(ⅰ) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제를 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅱ) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅲ) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 히드록시기 보호반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅳ) 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:

상기식에서,

X는 P(=O)(R₁)₂ 또는 S(O)R₁이고, R₁은 수소, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시, 아릴, 또는 치환된 아릴이며,

R₂는 탄소수 1 내지 3개의 알킬 또는 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬이고,

P는 히드록시 보호기이다.
제 1항에 있어서, X가 P(=O)(OMe)₂이고, P가 tert-부틸디메틸실릴기인 것을 특징으로 하는 방법.
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하기 화학식(I)의 키랄 화합물과 하기 화학식(VII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하는 단계, 상기 화학식(VIII)의 화합물의 히드록시기를 탈보호하여 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하는 단계, 및 상기 화학식(IX)의 화합물의 케톤기를 환원시켜 상기 화학식(X)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식(X)의 화합물의 제조방법으로서,

상기 화학식(I)의 키랄 화합물이 하기 단계

(ⅰ) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제를 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅱ) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계:

(ⅲ) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 히드록시기 보호반응시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계: 및

(ⅳ) 화학식(Ⅴ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계

에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (X)의 화합물의 제조방법.

상기식에서,

X는 P(=O)(R₁)₂ 또는 S(O)R₁이고, R₁은 수소, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알콕시, 아릴, 또는 치환된 아릴이며,

R₂는 탄소수 1 내지 3개의 알킬 또는 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬이고,

P는 히드록시 보호기이고,

A는 , 또는 이다.
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