JPH08104686A

JPH08104686A - ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、およびラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸の製造方法

Info

Publication number: JPH08104686A
Application number: JP7134623A
Authority: JP
Inventors: Sakie Nakai; 佐喜恵中井; Haruyo Satou; 治代佐藤; Shiho Iwata; 志穂岩田
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1996-04-23
Anticipated expiration: 2016-06-18
Also published as: JP3178301B2

Abstract

(57)【要約】【目的】ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、及
びラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸の工業的製造法を提
供する。【構成】光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを
塩基共存下でラセミ化させてラセミ脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸エステルを製造法する。また、得られたラセミ脂
肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを加水分解してラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸を製造する。【効果】光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを
穏和な条件下で短時間にラセミ化でき、且つ高収率でラ
セミの脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルが得られる。
また、得られたラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステ
ルを加水分解すれば容易にラセミ脂肪族ヘテロ環カルボ
ン酸が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間原料や液晶原
料として有用な光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エス
テル、および光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸を酵素
分割や化学分割して製造する際に副生する不要の光学対
掌体をラセミ化する事による、ラセミ脂肪族ヘテロ環カ
ルボン酸エステル、およびラセミ脂肪族ヘテロ環カルボ
ン酸の製造法を提供することにある。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステル、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸は医薬
や農薬原料、及び液晶原料等として有用な化合物が多く
ある。例えば、光学活性テトラヒドロフランカルボン酸
は合成抗生物質の原料や液晶の原料として知られてい
る。それらの製造法としては化学合成したラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを酵素反応、例えばエステ
ラーゼやリパーゼで不斉加水分解する方法等が知られて
いる。また、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸をブルシ
ンで光学分割する方法が知られている（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．，６１．ｐ１３８３（１９８３））。しかしな
がら、これらの方法では所望の光学活性脂肪族ヘテロ環
カルボン酸収率は理論的にはラセミ体の５０％となり、
工業的製造法としては不十分である。そこで、不要な光
学対掌体をラセミ化して酵素反応や化学分割の原料とし
てリサイクルする事が出来れば、ラセミ脂肪族ヘテロ環
カルボン酸エステル、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
から所望の光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステ
ル、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸は理論的には１
００％に近い収率で生産できる事になる。従って、光学
活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、光学活性脂肪
族ヘテロ環カルボン酸をラセミ化させる事によるラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、ラセミ脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸の製造法は重要な技術と言える。光学活
性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、例えば光学活性
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルを直接ラ
セミ化する方法は全く知られていないが、加水分解生成
物である光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
のラセミ化法は知られている。例えば、濃厚な大過剰の
水酸化ナトリウム水溶液を用いて、１００℃以上に加熱
する方法（特開平２−１２４８８１号公報）が僅かに知
られているに過ぎない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の光学活性テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化法は濃厚な大
過剰の水酸化ナトリウム水溶液などの強塩基が必要であ
り、十分なラセミ化率を得るには１４０℃以上の厳しい
加熱条件が必要である。よって、耐食性、耐圧性などの
反応装置の制約を受ける上に、回収率も必ずしもよくな
い。したがって、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エ
ステル、及び光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸を穏和
な条件下で短時間に、且つ高収率でラセミ脂肪族ヘテロ
環カルボン酸エステル、及びラセミ脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸を得る工業的な製造法が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは光
学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを穏和な条件
下で短時間に、且つ高収率でラセミ脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を鋭意
検討した結果、塩基共存下でラセミ化させることにより
達成されることが判った。更に、得られたラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを加水分解すれば、容易に
ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸が得られる。本発明
は、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸のラセミ化条件
と比較しても、格段に穏和な条件で実施可能であり、し
かもラセミ体の回収率も高い。

【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒは炭素数１〜５までの低級アルキル基を示
し、ｎは１または２を示す）で表される光学活性脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを塩基共存下でラセミ化さ
せることを特徴とするラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルの製造法である。

【０００６】以下、本発明の構成を詳細に説明する。

【０００７】本発明において、出発物質として用いられ
る光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルは脂肪族
ヘテロ環骨格がカルボン酸エステルで置換された光学活
性体であり、カルボン酸エステル以外の置換基を有して
いても良い。具体的には光学活性テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸エステル、光学活性テトラヒドロフラン
−３−カルボン酸エステルや光学活性テトラヒドロピラ
ン−２−カルボン酸エステルなどが挙げられる。また、
光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸をエステル化して得
られた光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを原
料として使用することもできる。ここで、光学活性脂肪
族ヘテロ環カルボン酸エステルとしては、一般式（Ｉ）
で示されたＲが炭素数１〜５の低級アルキル基、たとえ
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ネオペンチル基などを挙げる事ができる。

【０００８】本発明の出発物質として光学活性脂肪族ヘ
テロ環カルボン酸をエステル化して光学活性脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸エステルを得る場合には、通常の方法が
採用できる。例えば、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水することによ
り、また、アルコール溶媒中、硫酸、塩酸などの鉱酸あ
るいはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で
容易にエステルに誘導する事ができる。

【０００９】ここで、本発明に於ける光学活性脂肪族ヘ
テロ環カルボン酸エステル、及び光学活性脂肪族ヘテロ
環カルボン酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性
体より多く含有される脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステ
ル、及び脂肪族ヘテロ環カルボン酸を意味し、実質的に
は光学純度が３０％ee以上の脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステル、及び脂肪族ヘテロ環カルボン酸を意味する。
また、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、及び
ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸とは光学純度が３０％
ee未満の脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、及び脂肪
族ヘテロ環カルボン酸を意味する。

【００１０】本発明のラセミ化は不活性な溶媒中におい
ても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベン
ゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イ
ソブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類；ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド
などの有機溶媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化
溶媒に用いる事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点
から、基質に対して０〜５容量倍が好ましい。

【００１１】また、本発明のラセミ化方法においては少
量のカルボン酸類が共存していても問題なくラセミ化は
進行する。カルボン酸類としては脂肪族カルボン酸類、
脂肪族ヘテロ環カルボン酸類などが挙げられる。共存す
るカルボン酸類によって塩基の活性が失われる事がある
ので、塩基を過剰に加える必要はあるものの、ラセミ化
反応にはなんら影響を与えない。カルボン酸類が多く存
在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必要があるの
で、経済性を考慮すればカルボン酸類の共存量は光学活
性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルに対して３０モル
％以内が好ましい。さらに好ましくは２０モル％以内で
ある。

【００１２】本発明において用いられる塩基はアルカリ
金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカ
リ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。
用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−
ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリ
ウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド
などが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化
の温度あるいは時間、あるいは共存するカルボン酸類の
量に影響されるが、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルに対して０．０１モル％以上が好ましい。ま
た、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与
えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利では
ない。カルボン酸類共存下では、カルボン酸の当量以上
添加する必要があるが、反応性および経済性を考慮する
と光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルに対して
０．０１〜４０モル％が好ましく、さらに好ましくは
０．０１〜３５モル％である。なお、反応系中に水分が
存在すると、塩基が失活することがあるので、水分が混
入しないよう十分注意するのが好ましい。

【００１３】ラセミ化反応は０℃以上で進行するが、反
応時間との兼ね合いで０℃から１００℃までの範囲が好
ましい。特に好ましい温度は０℃以上から６５℃未満で
ある。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類
と量に関係するが、通常０．１〜３０時間で終了する。

【００１４】ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの脂
肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを回収することができ
る。例えば、直接蒸留するか、塩化水素などハロゲン化
水素ガスで塩基を中和した後、蒸留することができる。
あるいは、触媒が少ない場合はラセミ化触媒の塩基を水
で分解した後、水と混じらない有機溶媒で抽出し、次い
で蒸留すればよい。また、ラセミの脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸を得る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法で
脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを加水分解すればよ
い。例えば、ラセミ化反応液に水を加えて加熱するか、
塩酸、硫酸等の鉱酸酸性水溶液中、あるいは水酸化ナト
リウム等のアルカリ性水溶液中で処理して加水分解す
る。次いで、酸性溶液にしてから水と混じらない有機溶
媒で直接抽出するか、必要ならば濃縮してから抽出す
る。また、中和によって生成した無機塩を必要ならば濾
別してから濃縮し、直接蒸留することにより、容易にラ
セミの脂肪族ヘテロ環カルボン酸を回収することができ
る。

【００１５】かくして得られたラセミの脂肪族ヘテロ環
カルボン酸エステルは酵素反応の出発物質としてリサイ
クルすることが可能である。また、ラセミの脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸はジアステレオマー塩分割の出発物質と
してリサイクルすることも可能である。

【００１６】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

【００１７】なお、実施例のラセミ化反応後のテトラヒ
ドロフランカルボン酸エステル、およびテトラヒドロフ
ランカルボン酸の光学純度は、以下の方法で求めた。即
ち、光学活性テトラヒドロフランカルボン酸エステルを
ラセミ化した場合はラセミ化反応液に水を加えて塩基を
失活させたのち、ジクロロメタンでエステルを抽出し
た。このジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、ＨＰＬＣで分析した。また、テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が共存した場合には、テトラヒドロフラン
カルボン酸換算で塩基と併せて等モルになるように水酸
化ナトリウム水溶液を添加して１時間還流し、全てテト
ラヒドロフランカルボン酸に加水分解したのち硫酸で中
和、濃縮した。次いで、ジクロロメタンを添加して無機
塩を濾過し、濾液を濃縮してテトラヒドロフランカルボ
ン酸を得た。得られた粗テトラヒドロフランカルボン酸
７０〜８０ｍｇに過剰のジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液を加え、約１５分間静置してテトラヒドロフラン
カルボン酸メチルエステルを合成した。反応液を濃縮し
た残留物にｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９９５／
５（ｖ／ｖ）０．８ｍｌを加えて溶解し、必要ならば不
溶物を濾過してサンプル溶液としてＨＰＬＣに１〜２μ
ｌを注入して分析した。分析に使用したカラムはＣＨＩ
ＲＡＬＣＥＬＯＤ（ダイセル製）、移動相はｎ−ヘキ
サン／イソプロパノール＝９９５／５（ｖ／ｖ）を用い
た。カラム温度２５℃、流速は１．５ｍｌ／ｍｉｎで、
検出はＵＶ（２２０ｎｍ）で行った。テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸メチルエステルのＳ体は９．５分、
Ｒ体は１７．４分、テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸イソプロピルエステルのＳ体は７．８分、Ｒ体は１
３．２分、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ブチル
エステルのＳ体は８．０分、Ｒ体は１３．４分に溶出し
た。また、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
エステルは流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎで、Ｓ体は２３．
９分、Ｒ体は２６．４分に溶出した。またラセミ化率は
下式により算出した。

【００１８】

【数１】

【００１９】実施例１２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（Ｒ）−
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸イソプロピルエス
テル（以下、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸を”Ｒ−ＴＨＦＣ”と略記する。）３．２０ｇ
（０．０２０２モル、９９％ｅｅ）と水素化ナトリウム
（６０％純度）０．０２１ｇ（０．０００５モル）を仕
込み、アルゴン雰囲気中、スターラーで撹拌しながら、
４０℃で２時間反応した。反応液に含まれるＴＨＦＣイ
ソプロピルエステルをＧＣ分析したところ回収率は９７
％であった。次いで、水３．０ｇを加えて水素化ナトリ
ウムを加水分解したのち、ジクロロメタン１０ｍｌを添
加してＴＨＦＣイソプロピルエステルを抽出した。この
ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥してＨＰＬ
Ｃに注入し、光学純度を求めた。光学純度は０％ｅｅで
あり、ラセミ化率は１００％であった。

【００２０】実施例２２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｒ−ＴＨ
ＦＣイソプロピルエステル３．００ｇ（０．０１９０モ
ル、９９％ｅｅ）とカリウム−ｔ−ブトキシド０．１０
ｇ（０．０００９モル）を仕込み、アルゴン雰囲気中、
スターラーで撹拌しながら、４０℃で４時間加熱した。
反応液に含まれるＴＨＦＣイソプロピルエステルをＧＣ
分析したところ回収率は９７％であった。実施例１と同
様に処理して光学純度を求めたところ、光学純度は０％
ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。

【００２１】実施例３２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣブチルエステル３．００ｇ（０．０１７４モル、６
３％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．０７ｇ（０．０
０１３モル）を仕込み、アルゴン雰囲気下、スターラー
で撹拌しながら、７０℃で４時間加熱した。反応液に含
まれるＴＨＦＣブチルエステルをＧＣ分析したところ回
収率は９４％であった。次いで、実施例１と同様に処理
して光学純度を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラ
セミ化率は１００％であった。

【００２２】実施例４２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル３．１０ｇ（０．０２３８モル、３
８％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．０３ｇ（０．０
００６モル）を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで
撹拌しながら、７０℃、４時間加熱した。反応液に含ま
れるＴＨＦＣメチルエステルをＧＣ分析したところ回収
率は９９％であった。次いで、実施例１と同様に処理し
て光学純度を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラセ
ミ化率は１００％であった。

【００２３】実施例５２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル３．１５ｇ（０．０２４２モル、３
８％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．０６ｇ（０．０
０１２モル）を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで
撹拌しながら、５０℃で１時間加熱した。反応液に含ま
れるＴＨＦＣメチルエステルをＧＣ分析したところ回収
率は９６％であった。次いで、実施例１と同様に処理し
て光学純度を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラセ
ミ化率は１００％であった。

【００２４】実施例６２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル３．０５ｇ（０．０２３５モル、３
８％ｅｅ）、ナトリウムメトキシド０．１０ｇ（０．０
０１９モル）、トルエン０．４８ｇ、メタノール０．４
４ｇを仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌しな
がら、７０℃で２時間加熱した。反応液に含まれるＴＨ
ＦＣメチルエステルをＧＣ分析したところ回収率は９６
％であった。次いで、実施例１と同様に処理して光学純
度を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は
１００％であった。

【００２５】実施例７２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル３．１０ｇ（０．０２３８モル、３
８％ｅｅ）とナトリウムアミド０．０５ｇ（０．００１
３モル）を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌
しながら、７０℃で４時間加熱した。反応液に含まれる
ＴＨＦＣメチルエステルをＧＣ分析したところ回収率は
９２％であった。次いで、実施例１と同様に処理して光
学純度を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化
率は１００％であった。

【００２６】実施例８２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル２．４０ｇ（０．０１８４モル、３
８％ｅｅ）、Ｓ−ＴＨＦＣ０．３９ｇ（０．００３４モ
ル、４６％ｅｅ）とナトリウムメトキシド０．２７ｇ
（０．００４９モル）を仕込み、アルゴン雰囲気下スタ
ーラーで撹拌しながら、８５℃、６時間加熱した。反応
液に含まれるＴＨＦＣメチルエステルとＴＨＦＣをＧＣ
分析したところ回収率は９４％であった。少量サンプリ
ングしてＴＨＦＣメチルエステルの光学純度をＨＰＬＣ
で測定したところ、０％ｅｅであり、ラセミ化率は１０
０％であった。次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液
６．８ｇを加えて７０℃で１時間加熱してＳ−ＴＨＦＣ
メチルエステルを加水分解した。冷却後６０％硫酸１．
８ｇで中和して濃縮した。ジクロロメタン２０ｍｌを添
加して析出した硫酸ナトリウムを濾過したのちさらに濃
縮した。得られた濃縮ＴＨＦＣをジアゾメタンでメチル
エステルとして光学純度を求めた。光学純度は７％ｅｅ
であった。

【００２７】実施例９２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｓ−ＴＨ
ＦＣメチルエステル４．００ｇ（０．０３０７モル、３
８％ｅｅ）、ナトリウムメトキシド０．０５ｇ（０．０
００９モル）およびジメチルスルホキシド５．２ｇを仕
込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌しながら、９
０℃で１時間加熱した。反応液に含まれるＴＨＦＣメチ
ルエステルをＧＣ分析したところ回収率は９４％であっ
た。次いで、水５．０ｇを加えてナトリウムメトキシド
を失活させたのち、酢酸エチル２０ｍｌを添加してＴＨ
ＦＣメチルエステルを抽出した。この酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥してＨＰＬＣに注入して光学純度
を求めた。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１
００％であった。

【００２８】実施例１０Ｓ−ＴＨＦＣ５６．１ｇ（０．４８３モル４６％ｅ
ｅ）、メタノール１２０．０ｇおよび濃硫酸０．２４ｇ
を温度計、コンデンサー、撹拌機を備えた３００ｍｌ４
つ口フラスコに仕込んで、３．５時間加熱還流した。反
応後５モル％のＴＨＦＣが残っていた。５０％水酸化ナ
トリウム水溶液０．５ｇを加えて硫酸を中和し、析出し
た硫酸ナトリウムを濾過した。濾液にトルエン１２０ｇ
を添加して共沸脱水しながら濃縮し、Ｓ−ＴＨＦＣメチ
ルエルテル濃縮液７０．２ｇを得た。水分含有量は０．
０４％以下であった。

【００２９】前記Ｓ−ＴＨＦＣメチルエステル濃縮液と
ナトリウムメトキシド５．３２ｇ（０．０９８モル）を
温度計、コンデンサー、撹拌機を備えた２００ｍｌ４つ
口フラスコに仕込んで、アルゴン気流下６０℃で３時間
加熱した。ラセミ化反応液を一部サンプリングして光学
純度を求めたところ、０％ｅｅであり、ラセミ化率は１
００％であった。次いで、水６０．０ｇと４０％水酸化
ナトリウム水溶液３８．５ｇを加えて１時間還流してＴ
ＨＦＣメチルエステルを加水分解した。２０〜３０℃を
保ちながら、６０％硫酸３９．４ｇを滴下して中和後、
濃縮した。トルエン１５０ｇを添加して共沸脱水しなが
ら１２０ｇまで濃縮した後、析出した硫酸ナトリウムを
濾別した。更に瀘液を６０ｇまで濃縮し、減圧蒸留し
て、１０１℃／５３２ＰａのラセミのＴＨＦＣ４７．６
ｇを得た。ＴＨＦＣの全工程の通し収率は８５％、得ら
れたＴＨＦＣの光学純度は２％ｅｅであった。

【００３０】実施例１１温度計付き１００ｍｌフラスコに、Ｒ−ＴＨＦＣイソプ
ロピルエステル３０．０ｇ（０．１９０モル、９９％ｅ
ｅ、水分０．０１７重量％）、２−プロパノール３．０
ｇおよびナトリウムメトキシド０．２０ｇ（０．００３
７モル）を仕込み、３０℃で２時間スターラーで撹拌し
た。反応液に含まれるＴＨＦＣイソプロピルエステルを
ＧＣ分析したところ回収率は９７％であった。反応液を
一部サンプリングして光学純度を求めたところ、０％ｅ
ｅであり、ラセミ化率は１００％であった。

【００３１】実施例１２温度計付き１００ｍｌフラスコに、Ｓ−ＴＨＦＣメチル
エステル３０．０ｇ（０．２３１モル、５０％ｅｅ、水
分０．０２７重量％）、シクロヘキサン５．０ｇおよび
ナトリウムメトキシド０．３０ｇ（０．００５５モル）
を仕込み、２５℃で３時間スターラーで撹拌した。反応
液に塩化水素ガス０．２０ｇを含むメタノール溶液１．
０ｇで中和後、濃縮、減圧蒸留して６１〜６３℃／１．
３ｋＰａの留分２７．５ｇのラセミＴＨＦＣメチルエス
テルを得た。収率は９２％であり、ラセミ化率は１００
％であった。

【００３２】実施例１３２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（Ｓ）−
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル
２．０ｇ（０．０１５モル、５２％ｅｅ）とナトリウム
メトキシド０．０４ｇ（０．０００７モル）を仕込み、
２０℃で３時間スターラーで撹拌した。反応液に含まれ
るテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル
をＧＣ分析したところ回収率は９７％であった。反応液
を一部サンプリングして光学純度を求めたところ、光学
純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であっ
た。

【００３３】比較例１２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、Ｒ−ＴＨ
ＦＣ２．５２ｇ（０．０２１７モル、９９％ｅｅ）、ナ
トリウムメトキシド１．２３ｇ（０．０２２８モル）お
よびトルエン１．５０ｇを仕込み、アルゴン雰囲気下ス
ターラーで撹拌しながら、１１５℃で６時間加熱した。
反応液に含まれるＴＨＦＣをＧＣ分析したところ回収率
は７７％であった。次いで、６０％硫酸１．８６ｇで中
和したのち、実施例８と同様に処理して光学純度を求め
た。光学純度は９８．７％ｅｅであり、ラセミ化率は
０．３％であった。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性脂肪族ヘテロ
環カルボン酸エステルを穏和な条件下で短時間にラセミ
化でき、且つ高収率でラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルが得られる。また、得られたラセミ脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸エステルを加水分解すれば容易にラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜５までの低級アルキル基を示
し、ｎは１または２を示す）で表される光学活性脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを塩基共存下でラセミ化さ
せることを特徴とするラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルの製造方法。
【請求項２】請求項１において光学活性脂肪族ヘテロ
環カルボン酸エステルが光学活性テトラヒドロフランカ
ルボン酸エステルであることを特徴とするラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】塩基がアルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群
より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請
求項１、または２に記載の製造方法。
【請求項４】塩基を光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルに対して０．０１モル％〜４０モル％共存さ
せることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載
のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。
【請求項５】ラセミ化を０℃以上１００℃未満の温度
で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記
載のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。
【請求項６】ラセミ化を０℃以上６５℃未満の温度で
行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載
のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。
【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項記載の方法
で得たラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを加水
分解する事を特徴とするラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン
酸の製造方法。
【請求項８】光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸をエ
ステル化して製造した光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルを出発物質とする事を特徴とする請求項１〜
６のいずれか１項記載のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルの製造方法。