KR100915551B1 - 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효과적인 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보호화하여 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 방법은, 출발물질의 광학순도가 실질적으로 유지된 채, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 고광학순도로 제공한다. 상기 방법에서, 각 단계는 온화한 조건에서 수행되고, 특별한 정제공정을 요구하지 아니한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 상업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학적 및 광학적으로 순수한 3-하이드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 3-하이드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를, 출발물질의 광학순도의 저하 없이, 고 광학순도로 상업적 대량생산에 적합한 제조방법에 관한 것이다.
키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체는 항생제, 진통제, 전혈용해제, 항정신성 의약품등의 다양한 키랄 의약품들의 핵심 중간체로서 사용되어지는 키랄 중간체이다. 더욱이 현재 상기의 시판중인 의약품뿐 아니라 3-히드록시 피롤리딘 혹은 그 유도체로부터 유도되어진 다양한 화합물들이 여러 의약품 분야에서 좋은 약리 활성을 보여 주고 있고 현재 임상중인 여러 종류의 약이 개발 중이므로 그 수요는 더욱 증가될 전망이다. 그러므로 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 값싸고 효과적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요하다.
키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하기 위한 종래의 제조방법 은 다음과 같다.
먼저 자연계에서 얻을 수 있는 천연의 키랄 풀(chiral pool)로부터 화학적 변형을 통해 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 기술이 보고되어 있다.
천연물인 사과산(malic acid)을 출발 물질로 하여 벤질 아민과 축합 반응을 통해 키랄 N-벤질화된 3-히드록시 디아미드를 제조하고, 얻어진 화합물을 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [Synth. Commun. 1983 , 13, 117; Synth. Commun. 1985 , 15, 587]. 또한 글루탐산으로부터 공지된 제조 방법 [미국특허 제3,823,187호]을 통하여 키랄 4-아미노-2-히드록시부티르산을 제조하고 이 화합물로부터 히드록시 보호화 반응 및 분자내 고리화 반응을 수행하여 보호기가 있는 3-히드록시 피롤리디논을 제조한 후 이를 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다[Synth. Commun. 1986 , 16, 1815].
이 제조기술은 분자 내에 포함되어 있는 아미드기의 환원반응을 용이하게 이루어야만 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다. 그러나 상기의 제조 방법들의 경우 비록 저가의 천연물로부터 고 부가가치의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조할 수 있는 장점은 있다. 그러나, 상기 방법들은 아미드기의 환원 과정을 포함하며, 아미드기의 환원을 수행하기 위해, 상업적 대량생산에 적용이 어려운 강력한 환원제인 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용해야만 하거 나, 고가의 디보란(diborane)을 사용해야하는 관계로 상업적으로 응용하는 데 있어 바람직하지 못하다.
키랄 풀을 이용한 또 다른 제조방법으로는 키랄 4-히드록시-2-피롤리딘 카르복실산을 2-시클로헥센-1-온과 시클로헥산올을 조합하여 처리함으로서 탈이산화탄소반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [WO 91/09013호; 미국특허 제5,233,053호; Chem. Lett., 1986, 893]. 그러나 동 제조방법의 경우, 합성 방법이 까다로울 뿐 만 아니라 수율이 높지 않으므로 산업적 대량생산의 적용에는 많은 어려움이 있다.
키랄 풀을 출발물질로 이용한 일반적인 유기합성 공정 대신에, 효소나 미생물을 이용한 비대칭 합성을 이용하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 방법이 보고되어 있다.
즉, 라세믹의 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 효소 및 미생물을 이용하여 한가지의 이성질체에 대하여 입체 선택적인 에스테르화 반응을 수행함으로서 광학활성을 갖는 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [일본특허 평6-211782호; 일본특허 평6-141876호; 일본특허 평4-131093호]. 상기 제조방법과는 달리 효소 및 미생물을 이용하여 N-치환된-3-아실 옥시 피롤리딘의 입체선택적 가수분해 반응을 통하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있다 [WO 95/03421; 일본특허 평7-116138호; 일본특허 평1-141600; Bull Chem. Soc, Jpn., 1996 , 69, 207]. 그러나 상기와 같이 생촉매를 사용하여 분할하는 제조과정은 효소반응의 특성상 효소의 회수, 목적물의 분리 및 정제가 어렵고, 상업적 대량 생산시 낮은 생산량으로 인해 산업화 적용에는 많은 제한이 있다.
생촉매와는 달리 라세믹의 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 분할 시약을 사용하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있으나[일본특허 소61-63652호; 일본특허 평6-73000호], 목적물의 낮은 수율과 낮은 광학순도로 인해, 산업화에 적용하기에는 어렵다.
화학적인 합성 방법을 통하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 종래의 공지된 방법으로는 전구체인 키랄 1,2,4-부탄트리올 혹은 그 유도체로부터 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하고 이로부터 목적 화합물을 수득하는 방법이 공지되어 있다. 즉, 키랄 4-할로-3-히드록시 부티레이트로부터 환원 반응을 통하여 제조된 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기를 선택적으로 이탈기로 전환시킨 후 벤질 아민과 반응시킴으로서 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [유럽특허 제452,143호; 미국특허 제5,144,042호].
상기 제조 방법의 경우 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기 만을 선택적으로 이탈기로 전환시키기 쉽지 않을 뿐 아니라, 이 과정중에 아지리딘계, 아제피딘계의 유사 화합물이 생성되어, 목적화합물의 정제가 까다롭다. 따라서, 상기 방법은 목적화합물을 고순도로 제조하기에는 곤란하다.
또한 키랄 1,2,4-부탄트리올을 브롬화수소와 반응시켜 1번 위치와 4번 위치의 알코올기만을 선택적으로 브롬화 반응에 적용시켜 1,4-디브로모-2-부탄올을 제 조하고, 얻어진 화합물을 벤질아민과 반응시켜 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 공지되어 있다 [J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 76]. 그러나 동 제조 방법은 브롬화 시약이 매우 유독할 뿐 아니라 고가이며 반응 종결 후 잔여의 브롬화 시약을 효과적으로 제거하기가 어렵다. 또한 제조 수율이 약 30% 이하의 수준으로 상업적 대량생산 시 가격적 경쟁력이 떨어진다는 단점이 있다.
최근 들어 키랄 4-할로 혹은 4-이탈기를 포함하는 3-히드록시 부티로나이트릴 혹은 이의 유도체들로부터 금속 촉매하에서 수소화 반응을 이용한 나이트릴기의 환원반응을 통하여 1차 아민을 생성하고 동시에 분자내 고리화 반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 공지되어 있다 [유럽특허 제347,818호; 유럽특허 제431,521호; 유럽특허 제269,258호]. 동 제조 방법은 종래의 화학적 합성 방법을 통한 제조공정에 비해 매우 단순한 제조 공정을 통하여 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 수소하에서 금속 촉매를 이용한 나이트릴기의 환원 반응시 야기되는 불순물, 즉, 분자간의 친핵성 치환 반응 및 축합반응에 의해 생성되는 불순물이 다량 생성되고 이를 제어하는 것이 용이하지 않기 때문에, 수율이 매우 낮고 정제가 어렵다는 단점이 있다 [Reduction in organic chemistry, Ellis Horwood Limited. 1984, p173].
이상에서 언급한 바와 같이 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조를 위한 종래의 기술들의 경우, 상업적 대량생산에의 적용에 있어 개선되어야 하는 많은 문제점들을 내포하고 있다. 따라서 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 효과적으로 제조하는 방법에 대한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요한 개발 과제라 할 수 있다.
본 발명자들은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 면밀히 연구한 결과, 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를, 상업적으로 구입이 용이하고 가격이 저렴한 출발물질을 사용하여 온화한 반응조건하에서 대량생산에 적합한 신규의 제조방법을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 출발물질의 광학순도의 저하 없이, 99.0%ee 또는 그 이상의 고 광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상업적 생산 시 공정상 안전하고 대량생산이 용이할 뿐 아니라 순도가 높은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, (a) 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈 보호화하여 목적하는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 출발물질인 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르가 에틸-4-할로-3-히드록시부티르레이트 또는 메틸-4-할로-3-히드록시부티르레이트인, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서, 히드록시기가 이소부틸렌에 의해 보호화되는, 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 각 중간 단계의 생성물에 대한 정제과정을 거치지 않고 다음 단계에 적용되는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보 호화하여 화학식 1을 갖는 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 1 또는 2에서, *는 키랄 센터를 의미하며, X는 할로겐원자(F, Cl, Br 또는 I)를 의미하며, 바람직하게는 Cl이다. R1은 에스테르형성기를 의미하며, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 더더욱 바람직하게는 에틸기 또는 메틸기이다. R3은 수소; C1-C10의 알킬기; C3-C8의 싸이크로알킬기; C1-C10의 알콕시기; C6-C10 아릴기; C4-C9 헤테로아릴기; C7-C10 아르알킬기; C3-C11 아실알킬기; C3-C11 아실옥시알킬기; C2-C10 에테르기; C2-C10 티오에테르기; C2-C10 케톤기; C2-C10 알데히드기; C2-C10 에스터기; (CH2)m-R4(이때 R4는 C1-C10의 알킬기, C3-C8의 싸이크로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C10 아릴기, C4 -C9 헤테로아릴기, C7-C10 아르알킬기, C3-C11 아실알킬기, C3-C11 아실옥시알킬기, C2-C10 에테르기, C2-C10 티오에테르기, C2-C10 케톤기, C2-C10 알데히드기 또는 C2-C10 에스터기를 나타내고, m은 1에서 8까지의 정수이다); 또는 할로겐원자, C1-C4 알킬기, 시아노, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기 또는 아민기에 의해 치환된 이들의 치환체를 나타낸다.
I. 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기의 보호화반응
화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기의 보호화는 당해분야에서 널리 알려진 히드록시 보호기를 사용하여 수행된다. 히드록시 보호기의 예로는 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피란기, 테트라히드로퓨란기, t-부틸기, 트리페닐메틸기, 벤질기, 알릴기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸카르보닐기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 히드록시 보호기가 t-부틸기인 것이다. t-부틸기에 의한 히드록시기의 보호화는 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 산촉매 하에서 이소부티렌과 반응시킴으로써 용이하게 성취되었다. t-부틸기에 의한 히드록시기의 보호화는 높은 반응수율과 탈보호화의 간편함 등에서의 이점을 제공하였다. 이때 사용되는 산 촉매로는 특별히 제한되지 아니하며, 무기산, 유기산 및 산성 이온교환수지 등이 널리 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병행할 수도 있다. 이때 산 촉매의 사용량은, 화학식 2의 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 기준으로, 0.01-0.5 당량, 바람직하게는 0.01-0.2 당량, 가장 바람직하게는 0.05-0.15 당량의 범위이다. 상기 보호화 반응에 사용되는 유기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에스테르 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 헥산, 헤프탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 용매, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 0-50℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 10-40℃이다. 얻어진 화학식 3의 화합물은, 특별한 정제공정(예를 들면, 분별증류, 재결정 등) 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다. 이것은 공정의 단순화와 수율의 상승을 추가적으로 제공한다. 히드록시 보호화 반응의 결과로서 아래의 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르가 얻어진다.
상기 화학식 3에서, X 및 R1은 화학식 2에서 정의된 바와 같고, P는 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피란기, 테트라히드로퓨란기, t-부틸기, 트 리페닐메틸기, 벤질기, 알릴기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸카르보닐기, 벤조일기 등의 히드록시 보호기를 의미하고, 바람직하게는 t-부틸기이다.
II. 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르의 환원에 의한 대응되는 알코올 화합물의 합성
화학식 3으로 표시되는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르는 환원에 의해 대응되는 제1차 알코올 화합물로 전환된다. 상기 환원반응에 사용될 수 있는 환원제의 예로는 보레인-메틸 설파이드 착물(borane-methylsulfide complex), 보레인-테트로하이드로퓨란 착물(borane-tetrahydrofuran complex), 디보레인(diborane), 리튬알루미늄하이드라이드(lithium aluminium hydride), 수소화붕소 금속염을 들 수 있다. 이들의 환원제와 함께 일반적으로 알려져 있는 활성화제를 병용하여 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 활성화제로는 보론트리플루오라이드 디에틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate), 칼슘클로라이드, 리튬클로라이드, 요오드(I2), 메틸알코올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화 붕소 알칼리금속염과 보론트리플루오라이드 디메틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate)의 혼합물이다. 상기 수소화붕소 알칼리 금속염은, 화학식 3의 화합물에 대해 0.5-2.0당량, 바람직하게는 0.8-1.5당량 사용된다. 활성화제는, 수소화붕소 금속염에 대해, 0.5-2.0당량, 바람직하게는 1.0-1.5당량 사용된다.
상기 환원반응에 사용되는 용매로는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에 서 통상 사용되는 용매가 사용된다. 구체적으로, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 및 알코올이 사용될 수 있다. 이중에서도 독성이 적고 가격이 저렴한 유기용매가 채용될 수 있다. 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화학식 3의 화합물에 대해, 중량비로 1-10배의 범위내에서 사용될 수 있다. 바람직하게는 2-5배이다. 반응온도는 통상 0-100℃, 바람직하게는 20-50℃에서 수행된다.
에스테르기의 환원반응의 결과로서, 아래의 화학식 4를 갖는 제1차 알코올 화합물이 얻어진다. 얻어진 화학식 4의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
상기 화학식 4에서, X 및 P는 상기에서 정의된 바와 같다.
III. 화학식 4를 갖는 화합물의 히스록시기를 이탈기로의 전환
환원 반응에 의해 얻어진 화학식 4의 화합물은 술포닐 할라이드와 반응하여, 히드록시기가 이탈기로 전환된다. 결과적으로, 대응되는 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물이 얻어진다.
상기 화학식 5에서, X 및 P는 상기에서 정의된 바와 같고, Sul은 술포닐기를 의미한다.
화학식 4로 표시되는 화합물은 술포닐 할라이드와 반응하여 대응되는 설포네이트 화합물로 전환된다. 술포닐 할라이드는 R2SO2X (여기서, R2는 C1-C10 알킬기; C6-C10 아릴기; 니트로기, 메틸기, 에틸기, 시아노기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C1-C10 알킬기; 니트로기, 메틸기, 에틸기, 시아노, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C6-C10 아릴기를 의미하고, X는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다)로 표현된다. 구체적 예로서는, 메탄술포닐 클로라이드(MsCl), p-톨루엔술포닐 클로라이ㄷ드(TsCl), 벤젠술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 니트로벤젠술포닐 클로라이드를 들 수 있다. 상기 반응은 통상 염기의 존재 하에서 수행된다. 사용가능한 염기의 예로는 이미다졸, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 이들의 염, 제3급 아민 및 이들의 수화물을 들 수 있으며, 바람직하기로는 트리알킬아민이다. 트리알킬아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 상기 염기는, 화학식 4로 표시되는 화합물을 기준으로, 0.8-10 당량, 바람직하게는, 1.0-3.0 당량 첨가된다. 상기 반응에 사용되는 유 기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 -20-40℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 0-30℃이다. 얻어진 화학식 5의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
IV. 화학식 5를 갖는 화합물과 프라이머리 아민과의 반응에 의한 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물의 합성
화학식 5로 표시되는 화합물은 R3NH2(여기서, R3의 정의는 화학식 1에서 정의된 것과 같다)로 표현되는 프라이머리 아민(또는 제1차 아민)과의 반응에 의해 화학식 6을 갖는 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물이 얻어진다.
상기 화학식 6에서, P와 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 수행되는 것이 좋다. 무기염기 또는 유기염 기가 채용될 수 있다. 사용가능한 무기염기로는 알칼리금속염 또는 알칼리토족 금속의 탄산염, 탄화수소염 및 수산화물 등을 들 수 있다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 리튬중탄산염, 나트륨중탄산염, 칼륨중탄산염 및 세슘중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등이 사용될 수 있다. 유기염기의 예로는 전술한 트리알킬아민이 채용될 수 있다. 상기 염기는, 화학식 5의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-2 당량의 범위에서 사용된다. 유기 용매의 예로는, 알코올류, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올 등과 같은 알코올류, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 바람직하게는 알코올류이다. 반응온도는 0-100℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 실온-80℃이다. 얻어진 화학식 6의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
V. 화학식 6을 갖는 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물의 탈보호화 반응에 의한 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 합성
화학식 5로 표시되는 화합물을 탈보호화에 의해 목적물질인 화학식 1로 표시되는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 얻어진다. 탈보호화 반응 조건은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, t-부틸 기가 사용될 경우, 산성 조건에서 탈보호화가 용이하게 성취된다. 사용가능한 산으로는 특별히 한정되지 않으나, 실용성면에서 무기산이 바람직하고, 그중에서도 염산 및 황산이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병행할 수도 있다. 또한, 산을 물로 희석하여 사용할 수도 있다. 상기 산은, 화학식 6의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-3 당량의 범위에서 사용된다. 반응온도는 0-100℃의 범위 내인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 실온-80℃이다. 상기 반응은 통상 물에서 수행하는데, 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하여도 무방하다.
상기 탈보호화반응이 완결되면, 유기용매를 사용하여 추출방법으로 유기 불순물을 제거할 수 있다. 이때 사용가능한 용매로는 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 등이다.
목적화합물의 자유 염기(free base)는 얻어진 상기 생성물염을 0.8-5당량(바람직하게는 1-2당량)의 무기염기로 처리하고, 무기염의 여과 제거, 또는 유기용매를 사용하여 추출방법에 의해 얻어진다. 이때 사용가능한 무기염기로는 알칼리금속염 또는 알칼리토족 금속의 탄산염 및 수산화물 등을 들 수 있다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 리튬중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 수산화나트륨이다. 상기 염기는, 화학식 1의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-2 당량의 범위에서 사용된다.
상기 화학식 2의 화합물로부터 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 전체 공정을 정리하면 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.
상기 반응식 1에서, X, R1, R3, P 및 Sul은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기에 명시된 각 단계를 거치면서, 출발물질의 광학순도는 실질적으로 유지된다. 따라서, 출발물질로서 광학활성체가 사용될 경우, 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 얻어진다. 각 단계들은 온화한 조건에서 수행되고, 특별한 정제공정을 요구하지 아니한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 산업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
고압반응기에 톨루엔 581mL, 에틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.3%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)를 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응시켰다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 320.9g(미정제 수율 96%)를 수득하였다.
실시예 2
고압반응기에 헥산 600mL, 에틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.3%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 16시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온 도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 316.8g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 3
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF(테트라히드로푸란) 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 1에서 얻은 에틸S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 320.9g(1.441mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 디클로로메탄 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA(트리에틸아민) 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 335.6g(두단계 미정제 수율90%)를 수득하였다.
실시예 4
상기 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 TsCl 342.2g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 투입한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올토실레이트 409.6g(두단계 미정제 수율 86%)를 수득하였다.
실시예 5
고압반응기에 톨루엔 581mL, 메틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 229g(1.501mol, 광학순도 99.31%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸 렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 메틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 297.6g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 6
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 5에서 얻은 메틸S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 297.6g(1.426mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 870g를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 324.7g(두단계 미정제 수율88%)를 수득하였다.
실시예 7
반응기에 벤질아민(BnNH2) 665.9g(6.214mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 3에서 얻은S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 321.6g(1.243mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 99.4g(2.486mol)와 H2O 805g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 808mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 292 g를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.16(s, 9H), 1.64(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.24(dd, J = 6.0, 9.6Hz, 1H), 2.48(q, J = 8.0Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.88(dd, J = 6.4, 9.2Hz, 1H), 3.50(d, J = 12.8Hz, 1H), 3.58(d, J = 12.8Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 7.19~7.31(m, 5H) ppm.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 292g을 디클로로에탄 581mL에 넣고, 농축 HCl 252g(2.486mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 109.4g(2.734mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 159.7g(두단계 수율 72.5%, 화학순도 99.4%, 광학순도 99.32%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.75(m, 1H), 2.17(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.53(dd, J = 5.2, 10Hz, 1H), 2.65(d, J = 10Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 3.63(s, 2H), 4.32(m, 1H), 7.21~7.28(m, 5H) ppm.
실시예 8
에틸알코올 500mL에 BnNH2 99.4g(0.927mol) 및 Na2CO3 123.0g(1.159mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 20g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 180g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 180g을 디클로로에탄 400g에 넣고, 농축 HCl 156.7g(1.546mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에단 294mL를 넣고 NaOH 68.0g(1.701mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 86.3g(두단계수율 63%, 화학순도 99.3%, 광학순도 99.32%ee)을 수득하였다.
실시예 9
반응기에 BnNH2 655.3g(6.115mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 4에서 얻은S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올토실레이트 409.6g(1.223mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 97.8g(2.446mol)와 H2O 800g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 800mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 288g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 288g을 디클로로에탄 578mL에 넣고, 농축 HCl 248g(2.446mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 첨가한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 107.6g(2.691mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 149.6g(두단계 수율 69%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.3%ee)을 수득하였다.
실시예 10
메틸알코올 150mL에 40% MeNH2 수용액 300g(3.865mol) 및 K2CO3 128.3g(0.928mol)을 넣고 실온에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후, 20시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 112g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 112g을 디클로로에탄 300mL에 넣고, 농축 HCl 117g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 첨가한 후, 유기층을 제거한 후, 수층을 감압농축하여 남은 잔여물에 이소프로판올(500mL)을 넣고, NaOH 46.38g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-메틸-3-피롤리딘올 45.3g(두단계 수율 58%, 화학순도 99.36%, 광학순도 99.31%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.47(dd, J = 5.2, 10Hz, 1H), 2.64(d, J = 10Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 4.32(m, 1H) ppm.
실시예 11
반응기에 7N NH3 메틸알코올 용액 552mL(3.865mol) 및 K2CO3 128.3g(0.928mol)을 넣고 실온에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후, 30시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 108g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 108g을 디클로로에탄 300mL에 넣고, 농축 HCl 117g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 첨가한 후, 유기층을 제거한 후, 수층을 감압농축하여 남은 잔여물에 이소프로판올(500mL)을 넣고, NaOH 46.38g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거한 후, 감압 증류하여 S-3-피롤리딘올 35g(두단계 수율 52%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.33%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.23(br s, 2H), 2.80~2.93(m, 3H), 3.13(m, 1H), 4.39(m, 1H) ppm.
실시예 12
고압반응기에 톨루엔 581mL, 에틸 R-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.31%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 R-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 317.6g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 13
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 12에서 얻은 에틸R-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 317.6g(1.426mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천 히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 339.5g(두단계 미정제 수율92%)를 수득하였다.
실시예 14
반응기에 BnNH2 702.9g(6.559mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 13에서 얻은R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 339.5g(1.312mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 105g(2.624mol)와 H2O 810g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 810mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 R-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 304g 수득하였다.
상기에서 얻은 R-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 304g을 디클로로에탄 581mL에 넣고, 농축 HCl 252g(2.486mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 109.4g(2.734mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 R-1-벤질-3-피롤리딘올 165.1g(두단계 수율 71%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.33%ee)을 수득하였다.
본 발명에 따른 키랄 화학식 1의 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법은, 출발물질의 광학순도가 완전하게 유지된 채, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 고광학순도로 제공한다. 구체적으로, 출발물질로 사용되는 화학식 2의 키랄 화합물이 어떠한 키랄성의 저하 없이, 광학순도를 그대로 유지한 채, 99%ee 또는 그 이상의 고 광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 높은 수율로 제조될 수 있다. 그리고, 각 단계의 반응이, 정제 과정을 거치지 않고도, 차기의 반응에 그대로 적용될 수 있다. 이것은 반응 공정의 단순화 및 수율 향상을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 제조방법은, 전체 공정에 걸쳐, 간편하고 온화한 조건에서 수행된다. 이것은, 본 발명에 따른 방법이 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 산업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있음을 의미한다.
Claims (10)
- (a) 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 이소부틸렌과 반응시켜 t-부틸기를 이용하여 히드록시기를 보호화하여 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르를 제조하는 단계,(b) 단계 (a)에서 얻어진 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르의 에스테르기를 환원시켜 화학식 4를 갖는 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계,(c) 단계 (b)에서 얻어진 화학식 4를 갖는 알코올 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계,(d) 단계 (c)에서 얻어진 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물을 R3NH2로 표현되는 프라이머리 아민과 반응시켜 화학식 6을 갖는 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및(e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보호화하여 화학식 1을 갖는 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 화학식 1 내지 6에서, *는 키랄 센터를 의미하며, X는 할로겐원자(F, Cl, Br 또는 I)를 의미하며, R1은 C1-C4 알킬기이며, P는 t-부틸기를 나타내며, R3은 수소; C1-C10의 알킬기; C6-C10 아릴기; 또는 C7-C10 아르알킬기를 나타내며, Sul은 설포닐기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 X가 클로로이고, R1이 메틸기 또는 에틸기인, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 에스테르기의 환원이 수소화 붕소 알칼리금속염과 보론트리플루오라이드 디메틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate)의 혼합물의 존재하에서 수행되는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.
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| EP0452143A2 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-16 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives |
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