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JPH06107673A - 新規３−ヒドロキシ−５−ヘキサノン酸誘導体 - Google Patents

新規３−ヒドロキシ−５−ヘキサノン酸誘導体

Info

Publication number
JPH06107673A
JPH06107673A JP4288444A JP28844492A JPH06107673A JP H06107673 A JPH06107673 A JP H06107673A JP 4288444 A JP4288444 A JP 4288444A JP 28844492 A JP28844492 A JP 28844492A JP H06107673 A JPH06107673 A JP H06107673A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
optionally substituted
chloro
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4288444A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryozo Sakota
良三 迫田
Yoshio Obara
義夫 小原
Mikio Suzuki
幹夫 鈴木
Hiroshi Iwasaki
浩 岩崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
Priority to JP4288444A priority Critical patent/JPH06107673A/ja
Publication of JPH06107673A publication Critical patent/JPH06107673A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式〔Ｉ〕で表される新規な３−ヒドロキシ−
５−ヘキサノン酸誘導体。 【化１】 【効果】 この化合物は、抗高脂血症剤の一種であるＨ
ＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の合成中間体として有
用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−ヒドロキシ
−５−ヘキサノン酸誘導体及びその製法に関する。本発
明化合物は抗高脂血剤の一種である３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダク
ターゼ阻害剤を製造する際の合成中間体として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術及び本発明が解決しようとする課題】天然
物質メビノリンは生体内コレステロール生合成における
律速酵素として中心的な役割を果たすＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼを特異的に阻害する。そのため高コレステロ
ール血症、高リポ蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症
の治療に大変重要である。メビノリンの化学構造中、そ
のメバロン酸鎖部分は、酵素阻害活性発現のための中心
的な部分構造である。天然物質メビノリンの他に、この
メバロン酸鎖を有する合成類縁体が多数合成され、それ
らはＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有すること
が知られている[Drug of the Future, 12, 437(1987)]
。メバロン酸鎖は、その構造中不斉炭素原子を有して
いる。酵素阻害活性発現のためには、好適な立体配置を
持つ化合物だけを優先的に合成することが好ましい。
【０００３】これらの化合物を製造する際、そのメバロ
ン酸鎖部分の簡便で、かつ不斉炭素原子について高い光
学純度を期待できる中間体合成法の開発は特に重要であ
る。その一例として、６位にフォスフォネートを有する
３−ヒドロキシ−５−ヘキサノン酸誘導体が、以下に例
示する文献においてすでに公知である。
【０００４】ジメチルフォスフォネート H. Heathcock他、J. Amer. Chem. Soc., 107, 3731(198
5), J. Med. Chem., 30, 1858(1987), J. Org. Chem.,
53, 2374(1988)。C. N. Lewis 他、J. Org. Chem., 57,
1935(1992) 。D. R. Sliskovic 他、J. Med. Chem., 3
4, 367(1991)。
【０００５】D. V. Patel 他、Bioorg. Med. Chem. Let
t., 1, 10, 509(1991)。D. S. Karanewsky他、J. Org.
Chem., 56, 3744(1991) 。ジエチルフォスフォネート S. D. Burke 他、Tetrahedron Lett., 32, 36, 4651(19
91) 。H. Heathcock他、J. Med. Chem., 32, 197(198
9)。
【０００６】しかしながら環状のフォスフォネートや、
リン原子と炭素あるいは窒素原子が直接結合した化合物
であるフォスフィンオキシド誘導体は全く知られていな
い。本発明は、一般式[I]で表される新規な環状のフォ
スフォネート誘導体やフォスフィンオキシド誘導体の製
法に関する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[I]
【０００８】
【化３９】
【０００９】〔式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1
-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-
C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルケニル、
【００１０】
【化４０】
【００１１】（R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3ア
ルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ニトロ、ヒドロキシ又はジメチルアミノを意味す
る。）、
【００１２】
【化４１】
【００１３】（R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３
を意味する。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３
若しくは４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２
若しくは３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7
（R6、R7はそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルを意
味する。) 、
【００１４】
【化４２】
【００１５】を意味するか、R1、R2のうちどちらか一方
が、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、
【００１６】
【化４３】
【００１７】（R4、R5は上記に同じ。）又は
【００１８】
【化４４】
【００１９】（R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味する
か、R1、R2が一緒になって、C1-C3アルキルで置換され
ていてもよいC3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換さ
れていてもよいC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−
｛Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、-O- 、>N-R8(R8は、水素又
はC1-C3アルキルを示す。) 又は結合の何れかを表し、
ＹはC1-C3アルキルで置換されていてもよいC2-C4アルキ
レンを意味する。｝を意味する。
【００２０】R3は、水素、C1-C3アルキルを意味する。R
* は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味する。Ｚは
-OR9（R9は、水素、C1-C8アルキル、又はC1-C3アルキ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニト
ロで任意に置換されていてもよいアリール、又はC1-C3
アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しく
はニトロで任意に置換されていてもよいアラルキル、ア
ルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アン
モニウムカチオン、低級アルキルアンモニウムカチオン
を意味する。）又は-NR10R11(R10、R11 はそれぞれ独立
に水素、C1-C4アルキル、又はC 1-C3アルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで任意に
置換されていてもよいアリール、又はC1-C3アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで
任意に置換されていてもよいアラルキルを意味する。)
を意味する。〕で表される化合物に関する。
【００２１】本発明化合物が有する置換基である、R1、
R2の具体例として、それぞれ独立に水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、２
−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、フェニ
ル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、２−メトキ
シフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニ
ル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ニ
トロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２−ジメチルアミノフェ
ニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミ
ノフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−メチルベ
ンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２
−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メト
キシベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジ
ル、４−クロロベンジル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピペリジニ
ル及び１−ピロリジニルが挙げられる。
【００２２】好ましくは、メチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−オクチル、フェニル、４−トリル、３−ニトロ
フェニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ及
び１−ピロリジニルが挙げられる。
【００２３】また、R1、R2のうちどちらか一方が、ヒド
ロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキ
シ、ｎ−オクトキシ、フェノキシ及びベンジルオキシが
挙げられる。
【００２４】好ましくは、R1、R2のうちどちらか一方
が、メトキシ、エトキシ、ｉ−ブトキシ及びｎ−ヘキソ
キシが挙げられる。
【００２５】さらに、R1、R2が一緒になった例として、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−
メチルテトラメチレン、１−ブテニレン、２−ブテニレ
ン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、１−ヘキセ
ニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチ
ルエチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシ、
２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ、１，
３−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ、２，２−
ジエチル−１，３−プロピレンジオキシ、２−エチル−
１，３−プロピレンジオキシ、２−イソプロピル−１，
３−プロピレンジオキシ、２−シクロブチル−１，３−
プロピレンジオキシ、２−シクロヘキシル−１，３−プ
ロピレンジオキシ、２，２−ジエトキシ−１，３−プロ
ピレンジオキシ、１，１，３，３−テトラメチル−１，
３−プロピレンジオキシ、１，４−ジメチル−１，４−
ブチレンジオキシ、２−ジヒドロ−１，４−ブチレンジ
オキシ、Ｎ−メチル−１，３−ジメチルプロピレンアミ
ノオキシ、Ｎ−メチル−１−メチルエチレンアミノオキ
シ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミノ及びＮ，Ｎ’
−ジエチルエチレンジアミノなどが挙げられる。
【００２６】好ましくは、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１，３−プロ
ピレンジオキシ、２，２−ジメチル−１，３−プロピレ
ンジオキシ、１，３−ジメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ、２，２−ジエチル−１，３−プロピレンジオキ
シ、２−イソプロピル−１，３−プロピレンジオキシ、
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミノ及びＮ，
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミノなどが挙げられる。
【００２７】R1'、R2'の具体例として、それぞれ独立に
水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ビニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、エチニル、
１−プロピニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペ
ンテニル、フェニル、２−トリル、３−トリル、４−ト
リル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフ
ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２
−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフ
ェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４
−ニトロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ジメチ
ルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−
ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェニルエチル、
２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチル
ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、３−
クロロベンジル、４−クロロベンジル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−
ピペリジニル、１−ピロリジニル、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−オクトキ
シ、フェノキシ及びベンジルオキシが挙げられる。
【００２８】好ましくは、メチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−オクチル、フェニル、４−トリル、３−ニトロ
フェニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
１−ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ｉ−ブトキシ
及びｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００２９】さらに、R1'、R2'が一緒になった例とし
て、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
１−メチルテトラメチレン、１−ブテニレン、２−ブテ
ニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、１−ヘ
キセニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，２−ジ
メチルエチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキ
シ、２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ、
１，３−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ、２，
２−ジエチル−１，３−プロピレンジオキシ、２−エチ
ル−１，３−プロピレンジオキシ、２−イソプロピル−
１，３−プロピレンジオキシ、２−シクロブチル−１，
３−プロピレンジオキシ、２−シクロヘキシル−１，３
−プロピレンジオキシ、２，２−ジエトキシ−１，３−
プロピレンジオキシ、１，１，３，３−テトラメチル−
１，３−プロピレンジオキシ、１，４−ジメチル−１，
４−ブチレンジオキシ、２−ジヒドロ−１，４−ブチレ
ンジオキシ、Ｎ−メチル−１，３−ジメチルプロピレン
アミノオキシ、Ｎ−メチル−１−メチルエチレンアミノ
オキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミノ及びＮ，
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミノなどが挙げられる。
【００３０】好ましくは、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１，３−プロ
ピレンジオキシ、２，２−ジメチル−１，３−プロピレ
ンジオキシ、１，３−ジメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ、２，２−ジエチル−１，３−プロピレンジオキ
シ、２−イソプロピル−１，３−プロピレンジオキシ、
１，１，３，３−テトラメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミノ及びＮ，
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミノなどが挙げられる。
【００３１】R3及びR8としては、水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルが挙げられる。
【００３２】好ましくは、水素及びメチルが挙げられ
る。
【００３３】R*としては、水素及びヒドロキシ基の保護
基である３置換シリル基、例えば、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、トリ−
ｉ−プロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、トリ−
ｉ−ブチルシリル、トリ−ｎ−ヘキシルシリル、ジメチ
ルエチルシリル、ジメチル−ｎ−プロピルシリル、ジメ
チル−ｎ−ブチルシリル、ジメチル−ｉ−ブチルシリ
ル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジメチル−ｎ
−ペンチルシリル、ジメチル−ｎ−オクチルシリル、ジ
メチルシクロヘキシルシリル、ジメチルテキシルシリ
ル、ジメチル−２，３−ジメチルプロピルシリル、ジメ
チル−２−（ビシクロヘプチル）シリル、ジメチルベン
ジルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチル−ｐ−
トリルシリル、ジメチルフロフェメシルシリル、メチル
ジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニル−
ｔ−ブチルシリル、トリベンジルシリル、ジフェニルビ
ニルシリル、ジフェニル−ｎ−ブチルシリル及びフェニ
ルメチルビニルシリル等が挙げられる。
【００３４】好ましくは、水素、トリメチルシリル、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリル及びジフェニル−ｔ−ブチル
シリルが挙げられる。
【００３５】R9としては、水素、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、フェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキ
シフェニル、３−ニトロフェニル、４−トリル、ベンジ
ル、フェネチル、α−メチルベンジル、４−メチルベン
ジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４
−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、３−ニトロ
ベンジル、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニウム及びテトラメチルアンモニウムが挙げ
られる。
【００３６】好ましくは、メチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、ベンジル及びα−メチルベンジルが挙げ
られる。
【００３７】R10、R11の具体例として、それぞれ独立
に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−トリル、ベンジ
ル、フェネチル、α−メチルベンジル、４−メチルベン
ジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４
−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、３−ニトロ
ベンジル及びα−ヒドロキシメチルベンジルが挙げられ
る。
【００３８】好ましくは、R10、R11の何れか一方が水素
で、他方がα−メチルベンジル及びα−ヒドロキシメチ
ルベンジルが挙げられる。
【００３９】尚これらの化合物は、３位に不斉炭素原子
を持ち、各々対掌体の関係にある２種類の立体異性体が
存在する。前記式[I] で表わされる化合物はこれらの光
学異性体の全て及びこれらの混合物を包含するものであ
る。
【００４０】式[I] で表される化合物の例として、以下
の化合物を例示することができる。
【００４１】
【化４５】
【００４２】
【化４６】
【００４３】
【化４７】
【００４４】
【化４８】
【００４５】一般式[I] で表される化合物である３−ヒ
ドロキシ−５−ヘキサノン酸誘導体は、下記の反応式
（工程Ａ、Ｂ又はＣ）に従って合成される。
【００４６】
【化４９】
【００４７】反応式中、R1、R2、R3、R*、Z は上述の一
般式[I] で表される化合物で定義される置換基である。
R12はC1-C3アルキルを表わす。
【００４８】工程Ａは、３−ヒドロキシ−ペンタンジカ
ルボン酸誘導体[II]とメチルフォスフィンオキシド[V]
との縮合反応である。一般式[II]で表される化合物は３
位の炭素原子上に光学活性中心を有し、各々対掌体の関
係にある２種類以上の立体異性体が存在し得る。ＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の合成原料として有用な化
合物[II]を製造する方法はすでにJ. Org. Chem., 49, 3
657, (1984), J, Amer. Chem. Soc., 107, 3731, (198
5) に記載されている。
【００４９】この反応は不活性ガス雰囲気下、乾燥有機
溶媒、例えばエーテル系溶媒中（ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはテトラ
ヒドロフラン）、０℃以下（好ましくは−５０℃以
下）、強塩基例えばｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ（リチ
ウムジイソプロピルアミド）などの存在下で行うことが
できる。
【００５０】工程Ｂは、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカル
バモイルブタン酸誘導体[III]とメチルフォスフィンオ
キシド[V]との縮合反応である。一般式[III]で表される
化合物はJ. Org. Chem., 53, 2374, (1988) に記載の方
法で合成することができる。この反応は工程Ａに準じた
方法で行うことができる。
【００５１】工程Ｃは、ペンタジカルボン酸無水物[IV]
とメチルフォスフィンオキシド[V]との縮合反応であ
る。この反応は工程Ａに準じた方法で行うことができ
る。
【００５２】
【化５０】
【００５３】一般式[I']で表される化合物は、一般式
[I]で表される化合物に加えR1及びR2の何れもがヒドロ
キシ、C1-C8アルコキシ、
【００５４】
【化５１】
【００５５】（R4、R5は上記に同じ。）又は
【００５６】
【化５２】
【００５７】（R4、R5、ｍは上記に同じ。）である化合
物を包含するが、一般式[I]で表される化合物と同様上
記の反応式（工程Ａ、Ｂ又はＣ）に従って合成すること
ができる。
【００５８】一般式[I']で表される化合物である３−ヒ
ドロキシ−５−ヘキサノン酸誘導体は、下記の反応式
（工程Ｄ及びＥ）に従ってＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害活性を示すエリトロ（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−
ヘプテン酸誘導体[VIII]に導くことができる。
【００５９】
【化５３】
【００６０】反応式中、R1'、R2'、R3、R*、Z は上述の
一般式[I']で表される化合物で定義される置換基であ
り、Arは、C1-C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メトキシ、ニトロ、フェニル（C1-C3アルキル、フ
ルオロ、クロロ、で任意に置換されていてもよい）で置
換されていてもよいキノリル基、例えば２−シクロプロ
ピル−４−（４’−フロオロフェニル）キノリン−３−
イルを意味する。又、Arが、他のＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ阻害剤のメバロン酸鎖部以外の部分、例えば２−
（４’−フルオロ−３’−メチルフェニル）−４，６−
ジメチルフェニル、１−イソプロピル−３−（４’−フ
ルオロフェニル）インドール‐２‐イル、２−イソプロ
ピル−４−（４’−フルオロフェニル）−６−フェニル
ピリジン‐３‐イル、４−（４’−フルオロフェニル）
−６−イソプロピル−２−フェニルピリミジン‐５‐イ
ルであっても同様に用いることができる。
【００６１】工程Ｄは、３−ヒドロキシ−５−ヘキサノ
ン酸誘導体[I']を芳香族アルデヒド類あるいはヘテロ芳
香族アルデヒド類[VI]とWadsworth-Emmonsカップリング
させてアルケニル−３−ヒドロキシ−５−ヘキサノン酸
誘導体[VII]へ導く工程である。この反応は不活性ガス
雰囲気下、乾燥有機溶媒中、塩基性条件下で行う。例え
ば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド
類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなどのアルカリ、アルカリ土類水
酸化物類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム、炭酸アンモニウムなどの炭酸塩類、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
塩類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピペリジン、モルフォリン、ピリ
ジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデセ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕−５−ノネン）、Acid Captor H
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
ミジン−２−オン）、Acid Captor 9M（９−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−２−オン）、ＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメ
チルジシラジド）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメ
チルジシラジド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチル
ジシラジド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミ
ド）などの有機アミン類、ｎ−ブチルリチウムなどのア
ルカリアルカン類などの塩基を、場合によっては乾燥塩
化リチウムと共に用いて、この縮合反応を行わせること
ができる。好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル
またはＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）中、ＤＢＵ
−塩化リチウム、ジエチルエーテル中ＬｉＨＭＤＳ、イ
ソプロパノール又はｔ−ブタノール中炭酸セシウム、特
に好ましくはジエチルエーテル中水酸化リチウムが挙げ
られる。
【００６２】工程Ｅは、アルケニル−３−ヒドロキシ−
５−ヘキサノン酸誘導体[VII]を、場合によっては３位
のヒドロキシ基を脱保護（例えばアセトニトリル中フッ
化水素などで処理）した後、５位のカルボニル基を立体
選択的なＳｙｎ還元（例えばテトラヒドロフラン中ナト
リウムボロヒドリド−Ｅｔ2ＢＯＭｅなどで処理）を行
い、エリトロ（Ｅ）３，５−ジヒドロキシヘプテン酸誘
導体[VIII]に導く工程である。
【００６３】
【実施例】
〔実施例１〕 エチル ６−ジフェニルフォスフィノ−３−ヒドロキシ
−５−オキソヘキサノエート（化合物Ｉ−１）の合成 ジフェニルメチルフォスフィンオキシド（化合物Ｖ−
１）１１．９６ｇとジエチル−３−ヒドロキシグルタレ
ート（化合物ＩＩ−１）１１．９６ｇを無水ＴＨＦ２０
０ｍｌに窒素雰囲気下溶解させ、その後ドライアイス−
アセトン浴中で−７０℃まで冷却した。そのＴＨＦ溶液
中へ、常法により調製したリチウムジイソプロピルアミ
ドのＴＨＦ−ヘキサン溶液を３当量滴下した。リチウム
ジイソプロピルアミド溶液滴下１０分後、塩化アンモニ
ウム水溶液を加えることにより反応を終了させた。反応
終了後、酢酸エチル７００ｍｌを加え分液操作後、有機
層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製し、油状の標記化合物（化合物Ｉ−
１）、８．２１ｇを得た。
【００６４】NMR(CDCl3)δ : 1.25(3H, t, J=7.1Hz),
2.43(1H, dd, J=5.0Hz, J=16.0Hz),2.48(1H, dd, J=7.7
Hz, J=16.0Hz), 2.86(1H, dd, J=4.3Hz, J=16.7Hz), 2.
90(1H, dd, J=7.7Hz, J=16.7Hz), 3.67(2H, dd, J=3.0H
z, J=14.6Hz), 3.92(1H, bs), 4.14(2H, q, J=7.1Hz),
4.44-4.52(1H, m), 7.47-7.62(6H, m), 7.72-7.82(4H,
m).
【００６５】〔実施例２〕 エチル ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジ
フェニルフォスフィノ−５−オキソヘキサノエート（化
合物Ｉ−２）の合成 実施例１で得られたエチル ６−ジフェニルフォスフィ
ノ−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート（化合
物Ｉ−１）４７６ｍｇ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド２１０ｍｇ及びイミダゾール１９０ｍｇをＤＭＦ５
ｍｌに溶解させ一晩攪拌を行った後、飽和重曹水を加え
反応を終了させた。反応終了後、ヘキサン１５ｍｌを加
え、分液操作後、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、油状の標記化合
物（化合物Ｉ−２）、５４４ｍｇを得た。
【００６６】NMR(CDCl3)δ : 0.00(3H, s), 0.03(3H,
s), 0.80(9H, s), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.38(1H, d
d, J=6.7Hz, J=16.0Hz), 2.43(1H, dd, J=5.5Hz, J=16.
0Hz),2.89(1H, dd, J=4.4Hz, J=16.7Hz), 2.94(1H, dd,
J=4.4Hz, J=16.7Hz), 3.62(2H, d, J=14.0Hz), 4.08(2
H, q, J=7.1Hz), 4.46-4.54(1H, m), 7.46-7.58(6H,
m), 7.71-7.80(4H, m).
【００６７】〔参考例１〕 メチル （２，２−ジメチルトリメチレン）フォスフォ
ネート（化合物Ｖ−２）の合成 特願平１−１６８５４９によって示されるメチル
（２，２−ジメチルトリメチレン）フォスファイトのト
ルエン溶液にヨードメタンを加え、Ａｒｂｕｚｏｖ反応
を行うことにより、白色柱状結晶の標記化合物（化合物
Ｖ−２）を得た。融点１２３−１２５℃。
【００６８】〔実施例３〕 エチル ６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサフォスフォリナン−２−イル）−３−
ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエート（化合物Ｉ−
３） 参考例１で得られたメチル （２，２−ジメチルトリメ
チレン）フォスフォネート（化合物Ｖ−２）１０．８ｇ
とジエチル−３−ヒドロキシグルタレート（化合物ＩＩ
−１）８．８ｇを用い、実施例１と同様の反応を行うこ
とにより油状の標記化合物（化合物Ｉ−３）６．１ｇを
得た。
【００６９】NMR(CDCl3)δ : 1.05(3H, s), 1.11(3H,
s), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.52(2H, d, J=6.4Hz), 2.
90(2H, d, J=5.0Hz), 3.27(2H, d, J=22.3Hz), 3.59(1
H, bs), 3,95-4.01(2H, m), 4.11-4.23(5H, m), 4.47-
4.54(1H, m).
【００７０】〔実施例４〕 エチル ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−
（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキ
サフォスフォリナン−２−イル）−５−オキソヘキサノ
エート（化合物Ｉ−４）の合成 実施例３で得られたエチル ６−（５，５−ジメチル−
２−オキソ−１，３，２−ジオキサフォスフォリナン−
２−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘキサノエー
ト（化合物Ｉ−３）５１５ｍｇを用い、実施例２と同様
の反応を行うことにより油状の標記化合物（化合物Ｉ−
４）６６３ｍｇを得た。
【００７１】NMR(CDCl3)δ : 0.06(3H, s), 0.08(3H,
s), 0.84(9H, s), 1.06(3H, s), 1.09(3H, s), 1.26(3
H, t, J=7.2Hz), 2.47(1H, dd, J=6.1Hz, J=15.2Hz),
2.54(1H, dd, J=5.7Hz, J=15.2Hz), 2.94(2H, d, J=6.1
Hz), 3.22(2H, d, J=22.4Hz), 3.92-3.98(2H, m), 4.08
-4.19(4H, m), 4.54-4.59(1H, m).
【００７２】〔実施例５〕 エチル ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−
〔２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロフェ
ニル）キノリン−３’−イル〕−５−オキソ−６−ヘプ
タノエート（化合物ＶＩＩ−１）の合成 実施例４で得られたエチル ３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−６−（５，５−ジメチル−２−オキソ−
１，３，２−ジオキサフォスフォリナン−２−イル）−
５−オキソヘキサノエート（化合物Ｉ−４）１８０ｍｇ
と２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニ
ル）−３−キノリンカルボキサアルデヒド（化合物ＶＩ
−１）１００ｍｇを乾燥ジクロロメタン２ｍｌに溶解し
た。この溶液を窒素雰囲気下、０℃で攪拌し、塩化リチ
ウム５０ｍｇとＤＢＵ０．５ｍｌを加え、更に同温度で
３時間攪拌した。氷冷リン酸水溶液で反応を停止し、酢
酸エチル１０ｍｌを加えた後、有機層を水洗した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し黄色の
油状物質を得た。得られた油状物質をアセトニトリル３
ｍｌに溶解し、これに４８％フッ化水素酸水溶液０．５
ｍｌを添加した。溶液を室温下で１時間攪拌した後、ジ
イソプロピルエーテル２０ｍｌを加えた。有機層を水洗
し、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し
得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、淡
黄色油状の目的化合物ＶＩＩ−１を１０４ｍｇ得た。
【００７３】NMR(CDCl3)δ : 1.0-1.7(4H, m), 1.29(3
H, t, J=7Hz), 2.1-2.5(1H, m), 2.49(2H, d, J=6Hz),
2.69(2H, d, J=6Hz), 3.3-3.6(1H, m), 4.15(2H, q, J=
7Hz),4.2-4.7(1H, m), 6.27(1H, d, J=16Hz), 7.0-8.1
(9H, m).
【００７４】〔実施例６〕エチル ３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−ジメトキシフォスフィニル−５
−オキソヘキサノエート（化合物Ｉ−５）１９０ｍｇと
２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）
−３−キノリンカルボキサアルデヒド（化合物ＶＩ−
１）１１６ｍｇを用いて実施例５と同様の操作を行い、
目的化合物ＶＩＩ−１を９３ｍｇ得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩崎 浩 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式[I] 【化１】 〔式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
    ル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロ
    アルキル、C3-C7シクロアルケニル、 【化２】 （R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、C1-C3
    アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒド
    ロキシ又はジメチルアミノを意味する。）、 【化３】 （R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３を意味す
    る。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３若しくは
    ４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２若しくは
    ３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7（R6、R7
    はそれぞれ独立に水素またはC1-C3アルキルを意味す
    る。) 、 【化４】 を意味するか、R1、R2のうちどちらか一方が、ヒドロキ
    シ、C1-C8アルコキシ、 【化５】 （R4、R5は上記に同じ。）又は 【化６】 （R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味するか、R1、R2が
    一緒になって、C1-C3アルキルで置換されていてもよいC
    3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換されていてもよ
    いC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−｛Ａ、Ｂはそ
    れぞれ独立に、-O-、>N-R8(R8は、水素又はC1-C3アルキ
    ルを示す。）又は結合の何れかを表し、ＹはC1-C3アル
    キルで置換されていてもよいC2-C4アルキレンを意味す
    る。｝を意味する。R3は、水素、C1-C3アルキルを意味
    する。R*は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味す
    る。Ｚは-OR9（R9は、水素、C1-C8アルキル、又はC1-C3
    アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しく
    はニトロで任意に置換されていてもよいアリール、又は
    C1-C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ
    若しくはニトロで任意に置換されていてもよいアラルキ
    ル、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオ
    ン、アンモニウムカチオン、低級アルキルアンモニウム
    カチオンを意味する。）又は-NR10R11(R10、R11はそれ
    ぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、又はC1-C3アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで
    任意に置換されていてもよいアリール、又はC1-C3アル
    キル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニ
    トロで任意に置換されていてもよいアラルキルを意味す
    る。) を意味する。〕で表される化合物。
  2. 【請求項２】 一般式[II] 【化７】 〔式中、R3は、水素、C1-C3アルキルを意味する。R
    *は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味する。Ｚは-
    OR9（R9は、水素、C1-C8アルキル、又はC1-C3アルキ
    ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニト
    ロで任意に置換されていてもよいアリール、又はC1-C3
    アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しく
    はニトロで任意に置換されていてもよいアラルキル、ア
    ルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アン
    モニウムカチオン、低級アルキルアンモニウムカチオン
    を意味する。）又は-NR10R11(R10、R11はそれぞれ独立
    に水素、C1-C4アルキル、又はC1-C3アルキル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで任意に
    置換されていてもよいアリール、又はC1-C3アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで
    任意に置換されていてもよいアラルキルを意味する。)
    を意味する。R12は、C1-C3アルキルを意味する。〕で表
    される化合物と一般式[V] 【化８】 〔式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
    ル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロ
    アルキル、C3-C7シクロアルケニル、 【化９】 （R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、C1-C3
    アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒド
    ロキシ又はジメチルアミノを意味する。）、 【化１０】 （R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３を意味す
    る。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３若しくは
    ４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２若しくは
    ３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7（R6、R7
    はそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルを意味する。)
    、 【化１１】 を意味するか、R1、R2のうちどちらか一方が、ヒドロキ
    シ、C1-C8アルコキシ、 【化１２】 （R4、R5は上記に同じ。）又は 【化１３】 （R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味するか、R1、R2が
    一緒になって、C1-C3アルキルで置換されていてもよいC
    3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換されていてもよ
    いC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−｛Ａ、Ｂはそ
    れぞれ独立に、-O-、>N-R8(R8は、水素又はC1-C3アルキ
    ルを示す。) 又は結合の何れかを表し、ＹはC1-C3アル
    キルで置換されていてもよいC2-C4アルキレンを意味す
    る。｝を意味する。〕で表される化合物を塩基性条件下
    で縮合させることを特徴とする請求項１記載の一般式
    [I] 【化１４】 で表される化合物の製法。
  3. 【請求項３】 一般式[III] 【化１５】 〔式中、R3は、水素、C1-C3アルキルを意味する。R
    *は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味する。Ｚは-
    OR9（R9は、水素、C1-C8アルキル、又はC1-C3アルキ
    ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニト
    ロで任意に置換されていてもよいアリール、又はC1-C3
    アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しく
    はニトロで任意に置換されていてもよいアラルキル、ア
    ルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アン
    モニウムカチオン、低級アルキルアンモニウムカチオン
    を意味する。）又は-NR10R11(R10、R11はそれぞれ独立
    に水素、C1-C4アルキル、又はC1-C3アルキル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで任意に
    置換されていてもよいアリール、又はC1-C3アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで
    任意に置換されていてもよいアラルキルを意味する。)
    を意味する。R12は、C1-C3アルキルを意味する。〕で表
    される化合物と一般式[V] 【化１６】 〔式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
    ル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロ
    アルキル、C3-C7シクロアルケニル、 【化１７】 （R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、C1-C3
    アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒド
    ロキシ又はジメチルアミノを意味する。）、 【化１８】 （R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３を意味す
    る。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３若しくは
    ４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２若しくは
    ３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7（R6、R7
    はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキルを意味する。)
    、 【化１９】 を意味するか、R1、R2のうちどちらか一方が、ヒドロキ
    シ、C1-C8アルコキシ、 【化２０】 （R4、R5は上記に同じ。）又は 【化２１】 （R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味するか、R1、R2が
    一緒になって、C1-C3アルキルで置換されていてもよいC
    3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換されていてもよ
    いC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−｛Ａ、Ｂはそ
    れぞれ独立に、-O-、>N-R8(R8は、水素又はC1-C3アルキ
    ルを示す。) 又は結合の何れかを表し、ＹはC1-C3アル
    キルで置換されていてもよいC2-C4アルキレンを意味す
    る。｝を意味する。〕で表される化合物を塩基性条件下
    で縮合させることを特徴とする請求項１記載の一般式
    [I] 【化２２】 で表される化合物の製法。
  4. 【請求項４】 一般式[IV] 【化２３】 〔式中、R3は、水素、C1-C3アルキルを意味する。R
    *は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味する。〕で
    表される化合物と一般式[V] 【化２４】 〔式中、R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
    ル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロ
    アルキル、C3-C7シクロアルケニル、 【化２５】 （R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、C1-C3
    アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒド
    ロキシ又はジメチルアミノを意味する。）、 【化２６】 （R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３を意味す
    る。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３若しくは
    ４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２若しくは
    ３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7（R6、R7
    はそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルを意味する。)
    、 【化２７】 を意味するか、R1、R2のうちどちらか一方が、ヒドロキ
    シ、C1-C8アルコキシ、 【化２８】 （R4、R5は上記に同じ。）又は 【化２９】 （R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味するか、R1、R2が
    一緒になって、C1-C3アルキルで置換されていてもよいC
    3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換されていてもよ
    いC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−｛Ａ、Ｂはそ
    れぞれ独立に、-O-、>N-R8(R8は、水素又はC1-C3アルキ
    ルを示す。) 又は結合の何れかを表し、ＹはC1-C3アル
    キルで置換されていてもよいC2-C4アルキレンを意味す
    る。｝を意味する。〕で表される化合物を塩基性条件下
    で縮合させることを特徴とする請求項１記載の一般式
    [I] 【化３０】 で表される化合物の製法。
  5. 【請求項５】 一般式[I'] 【化３１】 〔式中、R1'、R2'はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
    ル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロ
    アルキル、C3-C7シクロアルケニル、 【化３２】 （R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、C1-C3
    アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒド
    ロキシ又はジメチルアミノを意味する。）、 【化３３】 （R4、R5は上記に同じ。ｍは１、２又は３を意味す
    る。）、１−ナフチル、２−ナフチル、２、３若しくは
    ４−ピリジル、２若しくは５−ピリミジル、２若しくは
    ３−チエニル、２若しくは３−フリル、-NR6R7（R6、R7
    はそれぞれ独立に水素またはC1-C3アルキルを意味す
    る。) 、 【化３４】 ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、 【化３５】 （R4、R5は上記に同じ。）又は 【化３６】 （R4、R5、ｍは上記に同じ。）を意味するか、R1'、R2'
    が一緒になって、C1-C3アルキルで置換されていてもよ
    いC3-C6アルキレン、C1-C3アルキルで置換されていても
    よいC3-C6アルケニレン、又は−ＡＹ−Ｂ−｛Ａ、Ｂは
    それぞれ独立に、-O-、>N-R8(R8は、水素又はC1-C3アル
    キルを示す。）又は結合の何れかを表し、ＹはC1-C3ア
    ルキルで置換されていてもよいC2-C4アルキレンを意味
    する。｝を意味する。R3は、水素、C1-C3アルキルを意
    味する。R*は、水素又はヒドロキシ基の保護基を意味す
    る。Ｚは-OR9（R9は、水素、C1-C8アルキル、又はC1-C3
    アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しく
    はニトロで任意に置換されていてもよいアリール、又は
    C1-C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ
    若しくはニトロで任意に置換されていてもよいアラルキ
    ル、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオ
    ン、アンモニウムカチオン、低級アルキルアンモニウム
    カチオンを意味する。）又は-NR10R11(R10、R11はそれ
    ぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、又はC1-C3アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニトロで
    任意に置換されていてもよいアリール、又はC1-C3アル
    キル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ若しくはニ
    トロで任意に置換されていてもよいアラルキルを意味す
    る。) を意味する。〕で表される化合物と一般式[VI] 【化３7】 〔Arは、C1-C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、
    メトキシ、ニトロ、フェニル（C1-C3アルキル、フルオ
    ロ、クロロ、で任意に置換されていてもよい）で置換さ
    れていてもよいキノリル基を意味する。〕で表される化
    合物を反応させることを特徴とする一般式[VII] 【化３8】 〔式中、Ar、R3、R*、Ｚは前記に同じ。〕で表される化
    合物の製法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003087112A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Cls Laboratories, Inc. Chiral intermediate and process for the production thereof

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EP0705837A2 (en) 1994-09-06 1996-04-10 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
EP0705837A3 (en) * 1994-09-06 1999-01-27 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
WO2003087112A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Cls Laboratories, Inc. Chiral intermediate and process for the production thereof

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