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KR100500229B1 - 신규의 페난트리디늄 유도체 - Google Patents

신규의 페난트리디늄 유도체 Download PDF

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KR100500229B1
KR100500229B1 KR10-1999-7004601A KR19997004601A KR100500229B1 KR 100500229 B1 KR100500229 B1 KR 100500229B1 KR 19997004601 A KR19997004601 A KR 19997004601A KR 100500229 B1 KR100500229 B1 KR 100500229B1
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methyl
methoxy
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스와마사토
스즈키마사노부
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닛뽄카야쿠가부시키가이샤
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Abstract

아래의 일반식 (A)로 나타내어지는 신규의 페난트리디늄 유도체:
위의 식에서,
R1은 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기이고,
R은 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수가 2∼6개인 지방족 탄화수소 연쇄이며,
Y 및 Z는 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성하고,
X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이다.
상기한 신규의 페난트리디늄 유도체는 항종양 활성을 나타내고, 화학적 환원반응 및 생물학적 대사반응에 대한 저항성이 있으므로 의약으로서 사용하기에 유리하다.

Description

신규의 페난트리디늄 유도체{NOVEL PHENANETHRIDINIUM DERIVATIVES}
본 발명은 항종양 활성을 가지며 의약, 및 이들의 약학적 용도로서 유효한 것으로 기대되는 신규의 페난트리디늄(phenanthridinium) 유도체에 관한 것이다.
알킬화제, 대사 길항물질, 항생물질, 식물성 알칼로이드 등은 현재 암환자들을 위한 화학요법에 사용되고 있다.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 33, 1763]에 보고된 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 또는 요오다이드는 항종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다 (일본국 특허공개 제2-243628호 공보 및 제3-184916호 공보). 또한 벤조[c]페난트리디늄 유도체 및 그 항종양 활성도 일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 보고되어 있다.
악성종양은 다양한 특성을 가지고 있다. 더욱이 이들 항종양제의 사용은 이들에 대한 내성을 유발한다. 따라서 신규의 항종양제의 개발을 필요로 하고 있다.
본 발명자들은 5 위치의 질소원자와 6 위치의 탄소원자를 여기에 인접한 지방족 탄화수소 연쇄를 통해 결합함으로써 형성된 구조를 가진 신규의 페난트리디늄 유도체를 발견하였고, 또한 이 신규의 페난트리디늄 유도체가 항종양 활성을 나타내며 화학적인 환원반응 및 생물학적인 대사반응에 대해 저항성이 있다는 것도 발견하였다. 이 페난트리디늄 유도체의 이들 특성은 의약에 극히 유리하게 적용할 수 있음이 발견되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 아래의 일반식 (A)로 나타내어지는 신규의 페난트리디늄 유도체에 관한 것이다.
위의 식에서,
R1은 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기이고,
R은 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수가 2∼6개인 지방족 탄화수소 연쇄이며,
Y 및 Z는 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성하고,
X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이다.
또한 본 발명은 아래의 일반식 (B)로 나타내어지는 신규의 페난트리디늄 유도체에 관한 것이다.
위의 식에서,
R1은 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기이고,
R은 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수가 2∼6개인 저급 지방족 탄화수소 연쇄이며,
Y 및 Z는 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성한다.
또한 본 발명은 유효성분으로서 일반식 (A) 또는 (B)로 타나내어지는 화합물과 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유효성분으로서 일반식 (A) 또는 (B)로 타나내어지는 화합물과 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항종양제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 의약 조성물에서의 유효성분으로서 사용하기 위한 일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조에서의 일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 화합물을 인간에게 유효량 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료법 또는 예방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 일반식 (A) 및 (B)에 있어서 저급 지방족 탄화수소기의 예로서는 탄소원자수 1∼5개의 알킬기 및 탄소원자수 3∼5개의 알케닐메틸기를 들 수 있다.
이러한 탄소원자수 1∼5개의 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 등이 있다. 탄소원자수 3∼5개의 알케닐메틸기의 예로서는 알릴기, 2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 등이 있다. 이들 저급 지방족 탄화수소기는 임의로 치환되어도 좋은데, 이러한 치환기의 예로서는 히드록시기, C1∼C5 알콕시기, C1∼C5 알콕시카르보닐기, 아세틸기, 할로겐, 카르바모일기 또는 메톡시기로 임의로 치환된 페닐기가 있다.
치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소기의 구체적인 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-아세톡시에틸기, 2-히드록시프로필기, 알릴기, 2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 메톡시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기, 카르바모일메틸기, 벤질기, 4-메톡시페닐메틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 등이 있으며, 특히 바람직한 것들은 메틸기, 에틸기, 알릴기, 2-히드록시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-아세톡시에틸기, 카르바모일메틸기 및 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어도 좋은, 일반식 (A) 및 (B)에서의 탄소원자수 2∼6개의 지방족 탄화수소 연쇄라 함은, 예컨대 탄소원자수 2∼6개의 치환 또는 비치환의 폴리메틸렌기를 뜻한다. 지방족 탄화수소 연쇄의 치환기로서의 저급 알킬기는 탄소원자수 1∼5개의 알킬기인데, 그 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, t-부틸, 펜틸, 등이 있다. 할로겐 원자의 예로서는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
구체적으로는 치환 또는 비치환의 탄소원자수 2∼6의 지방족 탄화수소 연쇄라 함은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH 3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CHFCH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CHClCH 2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH 2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, 등을 말한다. 특히 바람직한 것들은 탄소원자수 3∼4의 치환 또는 비치환의 것들인데, 예컨대 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이다.
본 발명의 일반식 (A) 및 (B)에 있어서 저급 알콕시기의 예로서는 탄소원자수 1∼5의 알콕시기를 들 수 있는데, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기 등이 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 i-프로폭시기 등의 탄소원자수 1∼3의 알콕시기이다.
본 발명의 일반식 (A)에서의 X-의 산 잔기라 함은 통상적인 염을 형성하는 산 잔기를 의미하는데, 예컨대 X-은 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온 또는 플루오르 이온 등의 할로겐 이온, 또는 황산 이온, 질산 이온 또는 p-톨루엔술폰산 이온 등이다. 수소산 잔기라 함은 수소산염을 형성하는 산 잔기를 의미한다. 수소산 잔기는 수소원자를 1개 또는 2개를 함유하며 그 예로서는 황산수소 이온, 인산 2수소 이온 등이 있다. 이들 중에서 염소 이온과 황산수소 이온이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 화합물들의 예는 일반식 (A) 및 (B)에 있어서 R1이 메틸, 에틸, 알릴, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 카르바모일메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R은 탄소원자수 3 내지 4의 비치환 폴리메틸렌 연쇄이며, Y 및 Z는 함께 결합하여 메틸렌디옥시를 나타내거나 페닐환을 형성하는 화합물들이다.
일반식 (A)로 나타내어지는 화합물들은 두가지 타입이 있는데, 이들은 아래에 나온 방법으로 제조할 수 있다. 이하, 각 방법을 설명한다.
1. 일반식 (A) (여기서 R 1 은 메틸기를 나타냄)로 나타내어지는 화합물의 합성 (이하, 일반식 (A)의 "타입 1의 합성법"이라 함)
(가) 일반식 (A) (R1은 메틸기)의 화합물을 아래의 반응 스킴(reaction scheme)에 의하여 합성할 수 있다.
반응 스킴 1:
일반식 (1)의 출발 화합물에 있어서 Y 및 Z는 일반식 (A) 및 (B)에서 정의한 바와 동일한 의미를 가진다. Y 및 Z가 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, 혹은 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는 일반식 (1)의 출발 화합물, 즉 7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 유도체는 일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 기재된 방법에 의하여 합성할 수 있다.
Y 및 Z가 함께 결합하여 페닐환을 형성하는 일반식 (1)의 출발 화합물, 즉 8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 유도체는 후술하는 반응 스킴 3에 의하여 합성할 수 있다.
일반식 (D)에 있어서 M은 일반식 (A) 및 (B)의 R에 상응하고, 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은 탄소원자수 2∼6의 지방족 탄화수소 연쇄를 나타내고, W는 요오드 또는 브롬을 나타낸다.
일반식 (D)의 알킬 할라이드 화합물은 통상적인 방법으로 합성할 수 있다.
일반식 (C)로 나타내어지는 화합물은 일반식 (1)의 화합물과 일반식 (D)의 알킬 할라이드 화합물을 아세토니트릴 등의 용매중에서 유기 수소화 주석, 유기 수소화 실란 등의 라디칼 촉진제, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 등의 라디칼 개시제, 및 트리플루오로아세트산 등의 산 존재하에 교반하면서 가열하여 제조할 수 있다.
일반식 (C)의 화합물과 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등의 산 염화물 또는 트리플루오로아세트산 무수물 등의 산 무수물을 유기용매중에서 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 실온으로 빙냉하에 반응시킨 다음, 이 반응 혼합물을 실온 내지 110℃에서 처리하여 고리화 반응시킨다.
이어서 반응 생성물의 보호기를 제거하는데, 바람직하게는 생성물을 분리하여 정제하지 않고 그대로 보호기를 제거한다. 보호기 제거라 함은 일반식 (C)에서의 7 위치의 벤질기를 제거하는 것을 말한다.
7-벤질기의 제거는 실온 내지 100℃에서 진한 염산 등을 사용하여 산성조건하에서 처리함으로써 실시한다.
산처리는 보호기가 제거된 화합물을 용매중에 용해하고, 이 용액에 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산을 첨가함으로써 실시된다. 일반적으로 산의 첨가량을은 화합물 1몰당 약 1∼3몰이다.
상기한 방법에 따라 일반식 (A)로 나타내어지는 타입 1의 화합물을 얻을 수 있다.
(나) 일반식 (A)의 타입 1의 화합물을 아래의 반응 스킴 2에 의하여 합성하여도 좋다.
반응 스킴 2
상기한 반응 스킴에 있어서 W는 유기금속염 또는 무기금속염이고, L은 저급 알킬기이며, M'은 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수 2∼6의 지방족 탄화수소 연쇄이고, Q는 보호기이다.
일반식 (1)의 화합물과 메틸화제의 반응은 용매 부재하에 가열하거나 이들을 톨루엔, 크실렌 등의 C6-C10 탄화수소 용매중에 용해함으로써 실시한다. 이 반응을 일반적으로 50∼180℃, 바람직하게는 100∼150℃의 온도에서 일반적으로 1∼24시간, 바람직하게는, 2∼10시간 실시한다.
피리딘환의 N-메틸화에 통상적으로 사용되는 것이면 어떠한 메틸화제를 사용해도 좋다. 예컨대, 메틸 치환-벤젠술포네이트 또는 메틸 트리할로게노메탄술포네이트의 메틸화를 위해서는 메틸 술포네이트를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 예로서는 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 2-니트로벤젠술포네이트 및 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있다.
이렇게 하여 메틸화된 화합물에 에탄올 등의 저급 알코올 (L-OH), 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올을 일반적으로 0℃∼실온하에서 염기 존재하에 혼합하여 일반식 (E)의 화합물을 얻는다.
일반식 (E)로 나타내어지는 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등의 할로겐계 용매중에 용해시킨다. 이어서 일반식 (G)의 유기금속 화합물을 상기 화합물 (E)의 용액에 1∼10 등몰량, 바람직하게는 1∼3 등몰량으로 가하고, 필요한 경우에는 이 혼합물에다 트리플루오르화 붕소-에테르 착화합물, 티타늄 테트라이소프로폭시드 등의 반응 촉진제를 가한다. 이 반응은, 혼합물을 -78∼50℃, 바람직하게는 -20∼실온에서 5분∼24 시간, 바람직하게는, 10분∼10시간 교반함으로써 실시한다.
일반식 (G)의 유기금속 화합물은 종래의 친핵치환 반응에 사용할 수 있는 것이면 어떠한 유기금속 화합물이라도 좋다. 유기금속 화합물로서는, 예컨대 유기 리튬 화합물, 유기 마그네슘 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 알루미늄 화합물 또는 유기 구리 화합물을 들 수 있는데, 이들 중에서 유기 마그네슘 화합물이 특히 바람직하다. 유기금속 화합물의 구체적인 예로서는 3-(t-부틸디메틸실록시)프로필마그네슘 브로마이드, 2-메틸-3-(t-부틸디메틸실록시)프로필마그네슘 브로마이드 및 4-(t-부틸디메틸실록시)부틸마그네슘 브로마이드 등이 있다.
상기한 친핵치환 반응에 의해 수득한 반응 생성물을 산화제를 사용하여 산화성 방향족화 반응시켜 일반식 (F)의 화합물을 얻는다. 이 반응에는 이산화 망간, 테트라아세트산 납 및 디클로로디시아노벤조퀴논 (DDQ) 등의 각종 산화제를 사용해도 좋다. 이 반응은, 0∼120℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 1분∼120분, 바람직하게는 5분∼60분간 실시한다.
일반식 (F)의 화합물로부터 보호기를 제거하여 일반식 (C)의 화합물을 얻는다. 보호기로서는 히드록시기를 보호하는데 일반적으로 사용되는 치환기들이 있는데, 예컨대 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 테트라히드로푸릴, t-부틸, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등의 치환된 메틸기; t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 등의 트리알킬실릴기; 아세틸, 클로로아세틸, 벤조일, 이소부티릴 등의 아실기를 들 수 있다. 각 보호기에 대한 적절한 방법을 사용하여 보호기를 제거한다. 예컨대, M'에 있어서 히드록시기를 보호하는데 사용된 트리알킬실릴형 보호기 및 보호기 Q의 제거는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매중에서 반응 혼합물에 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 세슘 등의 플루오르화물을 가하고, 0∼80℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 유지함으로써 실시한다. 그 후, 반응 스킴 1에서와 같이 일반식 (C)의 화합물을 고리화한다. 보호기를 제거한 다음 산처리하여 일반식 (A)의 화합물로 나타내어지는 타입 1의 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(다) 반응 스킴 1 및 2에서 출발 화합물로서 사용된 일반식 (1)의 화합물중에서, Y 및 Z가 함께 결합하여 페닐환을 형성하는8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 유도체를 반응 스킴 3에 의해 합성할 수도 있다.
반응 스킴 3
구조식 (J)의 1-아미노안트라센 및 구조식 (K)의 2-벤질옥시-3-메톡시-6-할로게노벤즈알데히드 [이들의 제조방법에 대해서는 예컨대 J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) 및 J. Org. Chem., 53, 1708 (1988) 참조]를 톨루엔 또는 벤젠중에서 80∼110℃에서 1∼3시간 가열한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 부생물인 물을 톨루엔 또는 벤젠과의 공비증류에 의해 제거한다. 바람직하게는 이 농축물에 새로 톨루엔 또는 벤젠을 가하여 상기한 가열후의 농축 과정을 2회 내지 4회 반복하여 탈수축합 생성물 (Schiff 염기)을 거의 정량적으로 얻는다. 이 탈수축합 생성물의 축합위치를 환원시켜 일반식 (H)의 화합물을 얻는다.
탄소-질소 이중결합을 환원시킬 수 있는 것이면 어떠한 환원제라도 사용할 수 있다. 환원처리는 소디움 시아노보로하이드라이드 또는 디메틸아미노보론을 사용하여 -10℃∼40℃의 반응온도에서 실시한다. 구조식 (K) 및 (H)에 있어서 A는 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식 (H)의 화합물을, 유기 수소화 주석 화합물, 바람직하게는 트리(tri)탄화수소 (탄소원자수 1 내지 8) 수소화 주석 화합물 (예: 트리부틸 수소화 주석 또는 트리옥틸 수소화 주석), 혹은 디(di)탄화수소 (탄소원자수 1 내지 8) 수소화 주석 화합물 (예: 디페닐 수소화 주석)을 사용하여 유기용매 중에서 고리화 반응 (폐환반응) (할로겐화 수소의 제거를 통한 축합반응)을 시킨다. 이 반응에서 유기 수소화 주석 화합물로서는 트리부틸 수소화 주석을 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은, 일반식 (H)의 화합물 및 1 내지 6 몰당량, 바람직하게는 2 내지 3 몰당량의 유기 수소화 주석 화합물을 유기용매, 바람직하게는 탄소원자수 6 내지 10의 탄화수소계 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 유기용매중에 용해하고, 이 용액을 바람직하게는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴) 또는 과산화 벤조일 등의 라디칼 개시제 존재하에 60∼150℃, 바람직하게는 80∼130℃에서 2분 내지 4시간, 바람직하게는 5분 내지 1시간 동안 가열하여 고리화 반응을 완료시킴으로써 실시하여도 좋다.
이어서 반응 혼합물을, 바람직하게는 축합 생성물을 분리함이 없이 산화제를 사용하여 고리화(폐환)된 위치를 산화성 방향족화 반응시킨다. 이 반응을 0∼120℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 1분 내지 120분, 바람직하게는 5분 내지 60분 동안 실시하여 일반식 (2)로 나타내어지는 8-벤질옥시-4-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 유도체를 얻는다. 이 반응에 각종 산화제를 사용할 수 있다. 산화제의 예로서는 이산화 망간, 테트라아세트산 납 및 디클로로디시아노벤조퀴논 (DDQ)이 있는데, 이들중에서 이산화 망간이 특히 바람직하다.
2. 일반식 (A) (여기서 R 1 은 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기임)로 나타내어지는 화합물의 합성 (이하, 일반식 (A)의 "타입 2의 합성법"이라 함)
일반식 (A) (R1은 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기임)의 타입 2의 화합물은 아래의 구조식으로 나타내어진다.
위의 식에서 R2는 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소기이고, R, Y, Z 및 X-은 일반식 (A)에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다. 타입 2의 화합물은 아래의 순서로 합성할 수 있다.
즉, 아래의 일반식 (3)의 화합물을 출발 화합물로서 사용한다.
(위의 식에서 R2는 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소기이고, Y 및 Z는 일반식 (A)에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.)
반응을 반응 스킴 1 또는 2와 마찬가지 방법으로 실시한다. 즉, 타입 2의 화합물은 일반식 (1)의 화합물 대신에 일반식 (3)의 화합물을 사용하는 이외는 반응 스킴 1 또는 2에서와 같이 하여 합성할 수 있다. 예컨대, 일반식 (A)로 나타내어지는 타입 2의 화합물에 있어서 R2로 나타낸 지방족 탄화수소기상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물을 합성할 경우에는 일반식 (3)의 화합물에서 R2를 보호기로 하여 보호한 히드록시기를 가진 화합물을 사용한다. 이 보호기는 반응 스킴 1 또는 2에서와 마찬가지로 쉽사리 제거할 수 있다.
일반식 (3)의 화합물에 있어서 Y 및 Z가 각각 독립하여 수소, 히드록시 또는 저급 알콕시를 나타내거나, 혹은 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는 화합물은, 반응 스킴 1 또는 2에 나온 일반식 (1)의 7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조방법과 마찬가지로 아래의 일반식 (4)의 화합물을 출발물질로 사용하고 일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
위의 식에서 R2는 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소기이다.
일반식 (4)의 출발 화합물은, 예컨대 문헌 [J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) 및 J. Org. Chem., 53, 1708 (1988)]에 기재된 방법에 따라 입수할 수 있는 2-벤질옥시-3-히드록시벤즈알데히드를 브롬화한 다음, 반응 혼합물을 유기용매중에서 염기 존재 또는 부재하에 아래의 일반식 (5)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R2 - A1 (5)
위의 식에서 R2는 일반식 (4)에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, A1은 할로겐 원자, 알킬술포닐기 등의 이탈기이다.
일반식 (3)에 있어서 Y 및 Z가 함께 결합하여 페닐환을 형성하는 화합물, 즉 아래의 일반식 (6)의 화합물은, 일반식 (4)의 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 이외는 상기한 반응 스킴 3에서 8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 유도체의 제조방법과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.
위의 식에서 R2는 메틸기 이외의 치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소기이다.
이렇게 하여 수득한 일반식 (A)로 나타내어지는 본 발명의 페난트리디늄 유도체는 염기로 처리할 경우 그 분자로부터 산 1 당량을 쉽사리 유리한다. 따라서 아래의 일반식 (B)로 나타낸 신규한 페난트리디늄 유도체의 구조를 취할 수 있다.
위의 식에서 R1, R, Y 및 Z는 일반식 (A)에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
또한, 일반식 (B)의 화합물을 산으로 처리하면 일반식 (A)의 화합물로 쉽사리 변환된다.
일반식 (B)의 화합물은 일반식 (A)의 화합물보다 휠씬 지용성(脂溶性)이다. 그러나 일반식 (A)의 화합물은 생체내에서 일반식 (B)의 화합물의 형태로 그 약리학적인 효과를 발휘하여 항종양 활성을 나타낸다고 생각된다. 더욱이 일반식 (B)의 화합물도 일반식 (A)의 화합물의 합성 중간체로서의 역할을 한다. 즉, 반응 스킴 1 및 2에 있어서, 일반식 (B)의 화합물은 보호기를 제거하여 얻는다. 보호기를 제거한 후에 생성된 일반식 (B)의 화합물을 산처리함으로써 반응 스킴 1 및 2에서의 일반식 (A)의 화합물이 생성한다. 일반식 (A)로 나타내어지는 타입 2의 화합물에 있어서도 상응한 일반식 (B)의 화합물을 보호기를 제거함으로써 마찬가지로 제조한다. 마찬가지로 일반식 (B)의 화합물을 산처리하면 일반식 (A)의 화합물이 생성한다.
본 발명의 화합물은 아래와 같은 화학적 및 생물학적 특성을 특징으로 한다.
일반식 (A) 및 (B)로 나타내어지는 페난트리디늄 유도체는 부분 구조로서 R로 나타내어지는 치환 또는 비치환의 지방족 탄화수소 연쇄를 가지고 있다. 환(環) 구조는 공지의 벤조[c]페난트리디늄 유도체, 예컨대 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 황산 수소염 (일본국 특허공개 제5-208959호)에서의 화학적 및 생물학적 반응성이 풍부한 것으로 생각되는 부위에 대한 입체보호의 기능이 있다는 것이 확인되어 있으므로, 이러한 특징에 의하여 화학적 환원 및 생물학적 대사반응에 대한 안정성이 개선된다.
예컨대, 공지의 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 황산 수소염은 환원제로서의 소디움 시아노보로하이드라이드의 존재하에 실온에서 수용액중에서 신속히 환원되어 수분이내에 페난트리디늄을 상실하게 된다. 더욱이 인간의 간에서 제조한 간 균질물(homogenate)(S9)을 사용하여 문헌 [Arch. Biohem. Biophys., 282, 183 (1990)]에 기재된 방법을 이용하여 생체외 대사시험을 하였을 때 대사물질의 생성이 관찰되었다. 이 생성물은 아래에서 설명하는 화학적 환원에 의해 생성된 환원 생성물과 일치하였다.
본 발명의 화합물의 하나인 상기한 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시 -5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드를 실온에서 수용액중에서 소디움 시아노보로하이드라이드로 처리하였다.
상기한 공지의 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 황산 수소염과 비교하였을 때, 본 발명의 화합물은 분명히 서서히 소멸하였다. 더욱이 인간의 간에서 제조한 간 균질물 (S9)을 사용하여 생체외 대사시험을 하였을 때 대사물질이 전혀 생성되지 않았는데, 이것은 본 발명의 화합물이 환원성 대사반응에 대해 저항성이 있음을 입증하는 것이다. 따라서 본 발명의 화합물은 그 안정성이 개선되어 있으므로 의약으로서 극히 유용하다.
이어서 일반식 (A)로 나타내어지는 페난트리디늄 유도체의 대표적인 예는 표 1에 나와 있다. 그러나 본 발명의 화합물은 여기에 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
No. 화합물
A-1 7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄염
A-2 7-히드록시-8-메톡시-5,6-(2-히드록시프로파노)-벤조[c]페난트리디늄염
A-3 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-에타노-벤조[c]페난트리
디늄염
A-4 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트
리디늄염
A-5 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-(2-메틸프로파노)-벤조[c]
페난트리디늄염
A-6 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-(2-히드록시프로파노)-
벤조[c]페난트리디늄염
A-7 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-부타노-벤조[c]페난트리
디늄염
A-8 2,7-디히드록시-3,8-디메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄염
A-9 8-히드록시-9-메톡시-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디늄염
A-10 8-히드록시-9-메톡시-6,7-(2-메틸프로파노)-나프토[2,3-c]페난트리디늄염
A-11 8-히드록시-9-메톡시-6,7-(2-히드록시프로파노)-나프토[2,3-c]페난트리
디늄염
A-12 8-히드록시-9-메톡시-6,7-부타노-나프토[2,3-c]페난트리디늄염
A-13 7-히드록시-8-(2-히드록시에톡시)-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄염
A-14 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-알릴옥시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트
리디늄염
A-15 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-(2-히드록시에톡시)-5,6-프로파노-벤조
[c]페난트리디늄염
A-16 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-(2-메톡시에톡시)-5,6-프로파노-벤조
[c]페난트리디늄염
A-17 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-(2-아세톡시에톡시)-5,6-프로파노-벤조
[c]페난트리디늄염
A-18 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-(2-카르바모일메톡시)-5,6-프로파노-
벤조[c]페난트리디늄염
A-19 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-트리플루오로메톡시-5,6-프로파노-
벤조[c]페난트리디늄염
A-20 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-(2-히드록시에톡시)-5,6-(2-메틸
프로파노)-벤조[c]페난트리디늄염
A-21 8-히드록시-9-(2-히드록시에톡시)-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디
늄염
A-22 8-히드록시-9-알릴옥시-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디늄염
A-23 8-히드록시-9-(2-메톡시에톡시)-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디
늄염
A-24 8-히드록시-9-(2-아세톡시에톡시)-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디
늄염
A-25 8-히드록시-9-(2-카르바모일메톡시)-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트
리디늄염
A-26 8-히드록시-9-트리플루오로메톡시-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디
늄염
일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 본 발명의 페난트리디늄 유도체를 의약으로 사용할 경우 약제학적 제제 및 그 투여방법에 각종 공지의 방법을 적용할 수 있다. 즉, 본 발명의 페난트리디늄 유도체를 비경구, 경구, 직장내 등으로 투여할 수 있다. 페난트리디늄 유도체는 주사제, 산제, 과립제, 정제, 좌제 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 제형으로도 할 수 있다. 페난트리디늄 유도체를 약제학적 조성물로 제제화할 경우, 유효성분에 악영향을 미치지 않는한, 필요에 따라 의약에 사용되는 각종 보조제, 예컨대 담체나 기타 첨가제, 예컨대 안정제, 보존제, 무통화제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
약제학적 제형에 있어서 일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 페난트리디늄 유도체의 함유량은 제형에 따라 광범위하게 변할 수 있으나, 통상적으로는 0.01∼100% (중량), 바람직하게는 0.1∼50% (중량)의 범위이다. 나머지는 의약에 통상적으로 사용되는 담체 및 기타 첨가제이다.
일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 페난트리디늄 유도체의 투여량은 환자의 상태 등에 따라 변할 수 있으나, 성인 1일당 약 50∼500mg이다.
이상 설명한 바와 같이 일반식 (A) 또는 (B)로 나타내어지는 본 발명의 페난트리디늄 유도체는 생체내외에서 모두 항종양 작용을 나타내므로 암 치료에 효과가 있는 것으로 기대된다.
이하, 본 발명의 페난트리디늄 유도체의 제조방법과 그 약리학적 작용 및 약제학적 제제에 대하여 각 실시예 및 약리작용에 관한 시험예에 따라 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이들에만 한정된 것은 아니다.
실시예 1: 6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 기재된 방법에 의하여 제조, 284mg, 0.78mmol)을 아세토니트릴 (10mL)에 현탁시키고, 이 현탁액에 트리플루오로아세트산 (60μL, 0.78mmol), 3-브로모-1-프로판올 (71μL, 0.79mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (481μL, 1.56mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 오일 바드(oil bath)에서 80℃에서 교반하였다. 이 현탁액을 용해한 후, 이 용액에 아조비스(이소부티로니트릴) (256mg, 1.56mmol)을 가한 다음 환류하에 가열하였다. 1시간후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여기에 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 (60mL)을 가한 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다.
유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 무수 황산 나트륨에서 건조하여 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 통과시켰다 (1% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출). 주획분을 회수하여 갑압하에 농축함으로써 6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘을 황갈색 건조 괴상의 조(粗)생성물로서 얻었다 (순도 50%, 142mg, 수율 21%).
실시예 2: 7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 (화합물 No. A-1) (X - = Cl - )의 합성
실시예 1에서 합성한 조생성물인 6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시 -벤조[c]페난트리딘 (순도 50%, 120mg, 0.14mmol)을 염화 메틸렌 (4mL)에 용해하고, 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (22μL. 0.28mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (50μL. 0.28mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 이 반응 혼합물에 메탄올 (1mL)을 가한후 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 통과시켰다 (8% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출). 주획분을 회수하고, 용매를 갑압하에 증류하였다. 잔류물에 아세트산 (1.6mL)과 진한 염산 (0.8mL)을 가하여 용해하였다. 이 용액을 오일 바드에서 60℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한후 여기에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (160mL)을 가한 다음, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다 [일반식 (B)의 화합물 함유]. 유기층을 여과하여 황산 나트륨을 제거하였다. 적자색 용액이 완전히 황금색으로 변할 때 까지 여액에 4M 염화 수소-디옥산 용액을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (8-12% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)함으로써 화합물 No. A-1 (X- = Cl-) (29mg, 수율 59%)을 황금색 분말로서 얻었다.
실시예 3: 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 기재된 방법에 의하여 제조, 1.228g, 3.00mmol)을 아세토니트릴 (48mL)에 현탁시키고, 이 현탁액에 트리플루오로아세트산 (231μL, 3.00mmol), 3-브로모-1-프로판올 (271μL, 3.00mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (1.85μL, 6.00mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 오일 바드(oil bath)에서 80℃에서 교반하였다. 이 현탁액을 용해한 후, 이 용액에 아조비스(이소부티로니트릴) (0.985g, 6.00mmol)을 가한 다음 환류하에 가열하였다. 90분후에 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 침전한 결정을 여과함으로써 출발물질인 2,3-(메틸렌디옥시)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘을 트리플루오로아세테이트로 하여 회수하였다 (0.680g). 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 (40mL)을 가한 다음 염화 메틸렌 (50mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (50mL)로 세정한 후 무수 황산 나트륨에서 건조하여 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 처리에 의하여 정제 (10% 에틸 아세테이트-톨루엔으로 용출) 함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (0.210g, 수율 15%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
실시예 4: 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 (화합물 No. A-4) (X - = Cl - )의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (192mg, 0.41mmol)을 염화 메틸렌 (8mL)에 용해하고, 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (41μL. 0.53mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (95μL. 0.53mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이 반응 혼합물에 메탄올 (1mL)을 가한 다음 감압하에 농축하여 황갈색 시럽 (530mg)을 얻었다. 잔류물에 아세트산 (4mL)과 진한 염산 (2mL)을 가하여 용해하고, 이 용액을 오일 바드에서 60℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 5% 메탄올-염화 메틸렌 용액 (100mL)에 용해하고, 이 용액에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (80mL)을 가한 다음, 이 혼합물을 오렌지색 유기층이 완전히 적자색으로 변할 때 까지 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세정한 다음 무수 황산 나트륨에서 건조하였다 [일반식 (B)의 화합물 함유]. 유기층을 여과하여 황산 나트륨을 제거하였다. 용액이 완전히 오렌지색으로 변할 때 까지 여액에 4M 염화수소-디옥산 용액을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (8-12% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)함으로써 화합물 No. A-4 (X- = Cl-) (112mg, 수율 69%)을 황금색 분말로서 얻었다.
실시예 5: 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-에톡시-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (일본국 특허공개 제5-208959호 공보에 기재된 방법에 의하여 제조, 4.487g, 10.96mmol) 및 메틸 2-니트로벤젠술포네이트 (4.30g, 19.79mmol)를 톨루엔 (90mL)에 용해하였다. 이 용액을 110℃에서 가열하면서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한후 침전한 결정을 여과하여 분리하고 톨루엔으로 세정하였다. 이 결정을 N,N-디메틸포름아미드 (62mL)에 현탁시키고 이 현탁액에 피리딘 (0.62mL)을 가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 냉각한후 결정을 여과하여 취하고 톨루엔 및 헥산으로 연속적으로 세정하였다. 수득한 황금색 결정을 에탄올 (124mL)에 현탁시키고, 이 현탁액에 0.1N 수산화 나트륨 수용액 (93mL)을 가하였다. 이 혼합물을 황금색이 완전히 상실될 때 까지 교반하였다. 수득한 담갈색 결정을 여과하여 취하고 50% 에탄올성 물로 세정함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-에톡시-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘 (3.016g, 수율 59%)을 담갈색 분말로 얻었다.
실시예 6: 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘의 합성
건조한 플라스크에 한조각의 마그네슘 (0.468g, 19.3mmol)을 넣고, 여기에 테트라히드로푸란 (15mL)을 가하였다. 요오드 (몇조각), 1,2-디브로모에탄 (몇방울) 및 3-(t-부틸디메틸실록시)프로필 브로마이드 (2.36g, 9.63mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (15mL)을 상기 혼합물에 조금씩 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 수득한 용액에 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-에톡시-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘 (1.01g, 2.2mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (10mL)을 가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정한 다음 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 황산 나트륨을 여과하여 제거한후 용매를 감압하에 증류하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (33-66% 염화 메틸렌-헥산으로 용출)함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘 (1.12g, 수율96%)을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 7: 2,3-(메틸렌디옥시)-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘 (871mg, 1.46mmol)을 톨루엔 (30mL)에 용해한후 이 용액에 활성 이산화 망간 (4.36g)을 가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하고, 이산화 망간을 여과하여 제거한 다음, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (33-66% 염화 메틸렌-헥산으로 용출)함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (457mg, 수율 54%)을 무색분말로서 얻었다.
실시예 8: 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-6-[3-(t-부틸디메틸실록시)프로필]-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (374.4mg, 0.644mmol)을 테트라히드로푸란 (3.2mL)에 용해한후 이 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 1.9 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하루밤 교반하고, 반응 혼합물에 물을 가한 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (염화 메틸렌으로 용출)함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시프로필)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (263.7mg, 수율88%)을 무색 분말로서 얻었다.
이 생성물을 기기분석에 의해 측정한 데이타는 실시예 3에서 합성한 생성물의 것들과 일치하였다.
실시예 9: 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘은, 실시예 6에서의 3-(t-부틸디메틸실록시)프로필 브로마이드 대신에 4-(t-부틸디메틸실록시)부틸 클로라이드를 사용한 외에는 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 하여 무색의 비정질 고체로서 얻었다 (수율 80%).
실시예 10: 2,3-(메틸렌디옥시)-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시
-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시-8-메톡시-5,6-디히드로벤조[c]페난트리딘 (300mg, 0.49mmol)을 톨루엔 (8mL)에 용해한후 이 용액에 활성 이산화 망간 (1.5g)을 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 가열환류한 다음, 실온까지 냉각하고, 수득한 혼합물을 10% 메탄올-염화 메틸렌 용액 (12mL)로 희석한 후 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (염화 메틸렌으로 용출)함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (205mg, 수율 70%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
실시예 11: 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(4-히드록시부틸)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-6-[4-(t-부틸디메틸실록시)부틸]-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (532mg, 0.89mmol)을 테트라히드로푸란 (6mL)에 용해한후 이 용액에 아세트산 (102μL. 1.78mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 1.78mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화 메틸렌 (30mL)으로 희석한 다음 물로 세정하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨에서 건조한후 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (1% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)함으로써 2,3-(메틸렌디옥시)-6-(4-히드록시부틸)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (372mg, 수율 87%)을 담황색 침상결정으로서 얻었다.
실시예 12: 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-부타노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 (화합물 No. A-7) (X _ = Cl _ )의 합성
2,3-(메틸렌디옥시)-6-(3-히드록시부틸)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘 (252mg, 0.52mmol)을 염화 메틸렌 (10 mL)에 용해하고, 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (80μL. 1.03mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (186μL. 1.04mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 이 반응 혼합물에 물 (30mL)을 가한 다음 이 혼합물을 염화 메틸렌 (30mL)으로 추출하였다. 유기상을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조한후 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (0-0.5% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)함으로써 메탄술포네이트 (210mg, 수율 72%)를 얻었다.
메탄술포네이트 (186mg, 0.33mmol)를 톨루엔 (12mL)에 용해하고, 이 용액을 2일 동안 가열환류하였다. 이 반응 혼합물 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세트산 (3mL)과 진한 염산 (1.5mL)을 가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화 메틸렌 용액 (50mL)에 용해하고, 이 용액에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (50mL)을 가한 다음, 이 혼합물을 오렌지색 유기층이 완전히 적자색으로 변할 때 까지 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하여 [일반식 (B)의 화합물 함유] 물로 세정하였다. 유기상에 메탄올 (10mL) 및 1M 염산 수용액 (1mL)을 가하고 수득한 용액을 교반하였다 (이 용액은 다시 오렌지색으로 변하였음). 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (8% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)함으로써 화합물 No. A-7 (X- = Cl-) (86mg, 수율 64%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
실시예 13: N-((2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질)-1-안트릴아민의 합성
문헌 [J.C.S. Perkin I, 1221 (1976) 및 J. Org. Chem., 53, 1708 (1988)]에 기재된 방법으로 제조한 2-벤질옥시-3-메톡시-6-브로모벤즈알데히드 (8.32mg, 23.2mmol) 및 1-아미노안트라센 (ALDRICH제, 90%, 5.00g, 23.3mmol)을 톨루엔 (230mL)에 용해하고, 이 용액을 격렬히 교반하면서 120℃에서 2시간 동안 가열환류하였다. 계속하여 120℃에서 가열하면서 이 반응 혼합물에 톨루엔 (180mL)을 3시간에 걸쳐 서서히 가하고, 용매를 증류제거하였다. 실온까지 냉각한후 이 혼합물에 톨루엔 (70mL)을 가하고, 물로 냉각하면서 수득한 혼합물에 디메틸아민-붕소 착화합물 (1.03g, 17.5mmol) 및 아세트산 (30mL)을 가하였다. 실온에서 75분간 교반한후 물로 냉각하면서 이 혼합물에 1M 염산 수용액 (130mL)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 유기상과 수성상으로 분리하였다. 수성상을 톨루엔 (200mL×2)으로 추출하고, 획분을 이전에 얻은 유기상과 합친 다음, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨에서 건조한후 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출)함으로써 N-((2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질)-1-안트릴아민 (12.77g, 정량적인 수율)를 황색분말로서 얻었다.
실시예 14: 8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘의 합성
N-((2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질)-1-안트릴아민 (10.81g, 21.70mmol)을 톨루엔 (1L)에 용해한후 이 용액에 트리옥틸 수소화 주석 (19.95g, 43.43mmol)을 가하고 온도를 105℃로 올렸다. 이어서 이 혼합물에 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴) (8.36g, 43.46mmol)을 가하고, 이 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열환류하였다. 실온까지 냉각한후, 수득한 혼합물에 활성 이산화 망간 (10.81g)을 가하고 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 여기에 에탄올 (200mL)을 가한후 이 반응액을 여과하여 이산화 망간을 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 헥산-염화 메틸렌 혼합용매에서 재결정하여 8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 (4.04g, 수율 45%)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 15: 8-히드록시-9-메톡시-6,7-프로파노-나프토[2,3-c]페난트리디늄 클로라이드 (화합물 No. A-9) (X - = Cl - )의 합성
8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘 (231mg, 0.56mmol)을 아세토니트릴 (80mL)에 현탁시키고, 이 현탁액에 트리플루오로아세트산 (43μ, 0.56mmol), 3-브로모-1-프로판올 (51μL, 0.56mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (346μL, 1.12mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 오일 바드(oil bath)에서 80℃에서 교반하였다. 이 현탁된 물질을 용해한 후, 이 용액에 아조비스(이소부티로니트릴) (184mg, 1.12mmol)를 가한 다음 가열환류하였다. 1시간후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 잔류물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (50mL)을 가한 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다.
유기층을 물로 세정한 후 무수 황산 나트륨에서 건조하여 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 통과시켰다 (1% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출). 주획분을 회수하여 용매를 갑압하에 증류하였다. 잔류물을 톨루엔 (3mL)에 용해하고 이 용액에 활성 이산화 망간 (100mg)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 90분간 교반한후 이산화 망간을 여과하고, 여액을 감압하에 농축함으로써 조(粗)생성물인 7-(3-히드록시프로필)-8-벤질옥시-9-메톡시-나프토[2,3-c]페난트리딘을 갈색의 건조 괴상으로서 얻었다 (83mg).
이 조생성물을 염화 메틸렌 (3mL)에 용해하고, 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (13μL. 0.17mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (30μL. 0.17mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 이 반응 혼합물에 메탄올 (1mL)을 가한후 이 혼합물을 감압하에 농축하여 건조한 황갈색의 시럽상 덩어리를 얻었다. 이 덩어리에 아세트산 (1.2mL)과 진한 염산 (0.6mL)을 가하여 용해하였다. 이 용액을 오일 바드에서 60℃에서 25분간 교반하였다. 이어서 이 반응액을 실온까지 냉각한후 여기에 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (100mL)을 가한 다음, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리하여 물로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조하였다 [일반식 (B)의 화합물 함유]. 황산 나트륨을 여과하여 제거하고, 이 용액이 완전히 오렌지색으로 변할 때 까지 4M 염화 수소-디옥산 용액을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (8-12% 메탄올-염화 메틸렌으로 용출)한 다음, 세파덱스(Sephadex) LH-20 겔 여과 크로마토그래피 처리 (20% 메탄올-5mM염산 수용액)함으로써 화합물 No. A-9 (X- = Cl-) (10mg, 수율 4%)을 황금색 분말로서 얻었다.
약리학적 시험예
본 발명의 화합물들을 사용하여 그 항종양 활성을 조사하였는데, 수득한 결과는 아래의 표에 나와 있다. 일반식 (A)로 나타내어지는 페난트리디늄 유도체는 아래에서 입증되는 바와 같이 종양세포의 증식을 억제하였다.
1. 암세포에 대한 증식억제
인간의 자궁암 유래의 세포 HeLa S3를 5% CO2중에서 37℃에서 24시간 배양하였다. 이어서 시험 화합물을 세포와 72시간 동안 접촉시킨 다음, 세포를 0.05% 메틸렌 블루우로 염색하였다. 염색된 세포로부터 색소를 추출하였다. 세포의 증식억제효과를 660nm에서의 흡광도에 의하여 50% 증식억제 농도 (IC50)로서 산출하였다. 그 결과는 표 2에 나와 있다.
[표 2]
화합물 No. 50% 억제농도
(IC50) (μM) A-4 (X-= Cl-) 0.17 A-7 (X-= Cl-) 5.6
2. 생체내에서의 세포에 미치는 항종양 효과
마우스 백혈병 세포 P388을 6 주령의 암컷 CDF1 마우스의 정맥에 105개/마우스의 양으로 주사하였다. 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 [본 발명의 화합물 No. A-4 (X- = Cl-)]의 5% 글루코오스 용액을 종양 이식한 다음날에 정맥내에 1회 주사하였다. 항종양 효과는 대조군 (5 마리)에서의 생존일수의 중앙치에 대한 생존일수의 비 (T/C%)를 비교함으로써 평가하였다. 그 결과는 표 3에 나와 있다.
[표 3]
화합물 No. 투여량 생존일수 효과 (mg/kg/일) (일) (T/C%)
A-4 (X- = Cl-) 100 >30 >357 75 >30 >357 50 21 250 25 14 167 대조군* - 8.4 100
* 생리식염수 투여
3. 급성독성
6 주령의 암컷 CDF1 마우스의 정맥에 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 [본 발명의 화합물 No. A-4) (X- = Cl-)]를 주사하여 급성독성을 평가하였다. 동물은 어떠한 사망예도 없이 100mg/kg의 투여량에서도 생존하였다.
실시예 16: 약제학적 제제
1g의 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 [본 발명의 화합물 No. A-4) (X- = Cl-)], 1g의 폴리소르베이트 및 1g의 Macrogol 400을 칭량(稱量)한 후에 이들 화합물을 주사용 멸균수 100g중에 분산용해시켰다. 이 용액을 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 여액을 통상의 방법으로 각각의 앰푸울에 주입하여 동결건조함으로써 앰푸풀 하나당 화합물 No. A-4 (X- = Cl-)를 50mg 함유한 주사제를 제조하였다.
실시예 17: 화학적 환원
본 발명의 화합물 (0.1mg/mL 수용액, 0.1mL)을 메탄올 (0.1mL)로 희석하고, 이 용액에 소디움 시아노보로하이드라이드의 수용액 (4mg/mL, 0.02mL)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 방치하였다. 여기에 1% 인산 수용액 (1mL)을 가하여 반응을 종료하였다. 화합물의 잔존량을 고속 액체 크로마토그래피에 의하여 구하였다. 대조로서 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 황산수소염을 마찬가지로 반응시켰다. 그 결과는 표 4에 나와 있다.
[표 4]
화합물 No. 환원후의 화합물의 잔존량
A-4 (X-= Cl-) 50 A-7 (X-= Cl-) 100 대조 0
본 발명의 페난트리디늄 유도체는 항종양 활성을 나타내고, 화학적 환원반응 및 생물학적 대사반응에 대한 저항성이 있으므로 의약으로서 극히 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 아래의 일반식 (A)로 나타내어지는 신규의 페난트리디늄 유도체:
    위의 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 알릴(CH2=CH-CH2-), 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 카르바모일메틸 및 트리플루오로메틸로 된 군으로부터 선택되는, 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기이고,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸로 된 군으로부터 선택되는 탄소원자수 1∼5의 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수 2∼6의 지방족 탄화수소 연쇄이며,
    Y 및 Z는 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성하고,
    X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이다.
  2. 아래의 일반식 (B)로 나타내어지는 신규의 페난트리디늄 유도체:
    위의 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 알릴(CH2=CH-CH2-), 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 카르바모일메틸 및 트리플루오로메틸로 된 군으로부터 선택되는, 치환 또는 비치환의 저급 지방족 탄화수소기이고,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸로 된 군으로부터 선택되는 탄소원자수 1∼5의 저급 알킬기, 할로겐 및 히드록시기로 된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되어도 좋은, 탄소원자수 2∼6의 저급 지방족 탄화수소 연쇄이며,
    Y 및 Z는 각각 독립하여 수소, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 메틸기, 에틸기, 알릴기(CH2=CH-CH2-), 2-히드록시에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-아세톡시에틸기, 카르바모일메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고; R은 탄소원자수 3∼4의 비치환의 폴리메틸렌 연쇄이며; Y 및 Z는 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 페닐환을 형성하는 화합물.
  4. 2,3-(메틸렌디옥시)-7-히드록시-8-메톡시-5,6-프로파노-벤조[c]페난트리디늄 염.
  5. 유효성분으로서 제1항 또는 제2항에 의한 화합물과 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
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