[go: up one dir, main page]

CN1051077C - 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法 - Google Patents

苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1051077C
CN1051077C CN91108482A CN91108482A CN1051077C CN 1051077 C CN1051077 C CN 1051077C CN 91108482 A CN91108482 A CN 91108482A CN 91108482 A CN91108482 A CN 91108482A CN 1051077 C CN1051077 C CN 1051077C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
acid
benzo
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91108482A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1061964A (zh
Inventor
铃木政信
中西健
粉川治
石川惠三
小林富美子
浴本久雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2299844A external-priority patent/JPH04173789A/ja
Priority claimed from JP3165175A external-priority patent/JPH05148239A/ja
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Publication of CN1061964A publication Critical patent/CN1061964A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1051077C publication Critical patent/CN1051077C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明述及制备通式为A的苯并(C)菲啶衍生物的方法
式中各基团定义见说明书。用本方法制备的特定的新苯并(C)菲啶衍生物不仅具有抗瘤活性还具有对血小板凝结作用的抑制活性。此外，本化合物的酸式盐稳定性提高，在组方药物制剂时有好处。

Description

苯并[C]菲啶鎓衍生物的制备方法
本发明述及一种制备苯并[C]菲啶鎓衍生物的新方法，通式为A的该衍生物具有抗瘤活性及血小板凝结的抑制活性并因而能被期望用作药物。本发明还述及含所述衍生物作有效成份的抗瘤剂。
如今，烷化剂、核酸代谢对抗物、抗生素、植物生物碱以及其它同类东西已被用作癌症患者的化疗药剂。
已知道：血栓症是由血小板的凝聚和凝结引起的，而且与脑梗塞、心脏病、癌症DIC等等以及与癌变转移有关系。
2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或碘化物是Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)中所述的已知化合物。从日本专利申请KOKAI Nos.2-243628及3-184916的公开中得知，此化合物具有抑制血小板凝结活性及抗瘤活性。此外，Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)还叙述了一种制备该化合物的方法，其中用小檗碱作起始物，经过十几步处理以获取目的化合物。
此外，具有通式A，其中的M和N各自为氢原子而X-是Cl-或OH-的5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或氢氧化物是J.Org.Chem；53，1708-1713(1988)中所述的已知化合物。
因此，期待能提供一种简单而实用有效的方法以制备具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。
对具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的生产，本发明
Figure C9110848200051
人作过大量研究，式中的M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成一个亚甲二氧基；X-表示酸根或酸式酸根；而R表示一个低级烷基。
作为这些研究的结果，现已发现了一种新颖的生产方法，只有少数步骤，而且实际上甚至可以大规模地以良好的产率生产出目的化合物，其中使用了与上述已知方法所用的起始物不同的起始物。
另外已经发现，通过本生产方法制备的特定新苯并[C]菲啶鎓衍生物具有抗瘤活性及抑制血小板凝结的活性。按照本发明，该化合物的稳定性可以通过把它们转化成其酸式盐而得以提高，这些化合物的酸式盐在配制其药物配方时具有价值。
因此，本发明述及一种制备具有通式A：的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法。式中的M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成一个亚甲二氧基基团；X-表示酸根或酸式酸根；而R表示低级烷基，特征为通式为C的化合物：
Figure C9110848200062
其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基；Y表示卤素原子；而W表示保护基，化合物C在有机锡化合物存在下发生关环反应，然后发生氧化芳构化反应而得到通式为D的化合物：
Figure C9110848200063
其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基；而W表示保护基，在此生成的化合物D与N-烷基化剂起反应进行所述化合物的N-烷基化；而且由此生成的N-烷基化化合物发生脱保护基操作并作酸处理以生成盐形式的目的产物。
本发明还提供了一种用作抗瘤剂的药物组合物，其有效成分，包含有通式为A′的新苯并[C]菲啶鎓衍生物：式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基；X-表示酸根或酸式酸根；而R表示低级烷基，且应满足：当M和N一齐表示氢原子或共同构成亚甲二氧基X-表示酸根时，R表示除甲基外的低级烷基。
按照本发明，该化合物的酸式盐具有优异的稳定性，因而在配方其药物制剂时占优势。
作为低级烷氧基的实例，可以提出C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基及戊氧基团及其它同类基团。优选C1-C3的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
低级烷基的实例为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及戊基等等。优选C1-C3的烷基如甲基、乙基、正丙基及异丙基。
酸根指构成正常盐的酸根，包括卤素离子如氯离子Cl-、溴离子Br-、碘离子I-、氟离子F-等等，还包括硫酸根离子SO4 -、硝酸根离子NO3 -、对甲苯磺酸根离子TsO-等等；而酸式酸根指构成酸式盐的酸根，其中含一至二个氢原子，例如硫酸氢根离子HSO4 -、磷酸二氢根离子H2PO4 -及其它同类离子。为了提高本化合物的稳定性，优选采用构成酸式盐的酸根，表示为HnXa(n指1或2，Xa-指SO4 2-；或PO4 -)，包括如硫酸氢根离子，磷酸二氢根离子及其同类离子。
通式为C的化合物为新化合物，可以以下示方式进行制备。
起始物为已知化合物[Collection Czechoslovak，Chem.Commun.，53，3184(1988)]2，3-二羟基-5-硝基萘。该起始化合物转化为具有式F的硝基萘化合物：
Figure C9110848200081
其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N共同构成亚甲二氧基基团。其后，式F化合物被还原为式B化合物：其中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基。5-氨基萘(一种式B化合物)是已知化合物而且是市上可得的(Merk Index，10，6250)。
式B的萘胺在脱水条件下与2-(被保护了的羟基)-3-甲氧基-6-卤代苯甲醛进行缩合，得缩合产物西夫(Schiff)碱。其后，选择性地还原该Schiff碱以获得式C化合物。
接着，将对上述方法进行更为详尽的说明。
1.通式为F的化合物的合成法
式中M和N共同构成亚甲二氧基的通式F化合物可用某种方法生产，该法中将2，3-二羟基-5-硝基萘溶于非水极性溶剂如二甲基甲酰胺或其它同类物质，而后与二卤甲烷(优选二氯甲烷或二溴甲烷)在氟化物盐(优选氟化铯或氟化钾)催化剂存在下加热到60°至110℃发生反应，得到2，3-亚甲二氧基-5-硝基萘(化合物I)。
就式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基的通式F化合物而言，该化合物可由某种方法制备，该法中将2，3-二羟基-5-硝基萘溶于非水极性溶剂如二甲基甲酰胺或其它同类物质，而后在碱催化剂如Li2CO3或K2CO3存在下，在50至100℃的温度下与卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷、异丙基溴化物或其它同类物质)进行10至20小时的烷基化反应。当1mol卤代烷与2，3-二氯仿-5-硝基萘起反应时，将得到两种单烷氧基化合物。要生产二烷基化合物，最好应使用至少2mol的卤代烷。如果期望生产一种低级烷氧基取代化合物，而其中N和M又相互不同时，可以采用某种方法，该法中单烷氧基化合物被用分段法分离出来以后再进一步与卤代烷进行反应。
2.具有通式B的化合物的合成法
通式为B的化合物可以通过还原具有通式F的化合物中的硝基为氨基而得到。为进行此反应，使用通常用以还原硝基到氨基的任何还原剂都可以。一个优选的方法包含在5-10％的钯/碳催化剂存在下加热回流反应物的乙醇溶液。
2，3-亚甲二氧基-5-氨基萘也可以用J.Org.Chem.，53，1708(1988)中所述的已知方法来获得，虽然所述的已知方法有许多步骤而且目的化合物的产率低。
3.具有通式C的化合物的合成法
为此合成，通式为B的萘胺化合物与2-(被保护羟基)-3-甲氧基-6-卤代苯甲醛(可由如J.C.S.PerkinI，1221(1976)及J.Org.Chem.，53，1708(1988)所述的已知方法制得)发生反应，反应条件为将在甲苯或苯中的反应物加热至80至110℃并持续1至3小时，然后以这样一种方法浓缩反应混合物：氨基与醛基缩合所产生的副产物——水——靠与甲苯或苯的共沸蒸馏被有效地移出反应体系。优选的操作为：浓缩后所余再与新鲜的甲苯或苯混合，然后再次进行加热/浓缩操作。通过重复加热/浓缩操作2-4次，有可能获得接近定量收率的脱水缩合产物(Schiff碱)。
然后，对脱水缩合产物缩合位置的双键进行还原反应而生成通式为C的目的化合物。进行还原反应时，可以使用任何能还原CN双键的还原剂。优选的是，此反应在作为还原剂的氰基硼氢化钠或二甲基胺硼烷存在下在-10至40℃的低反应温度下进行。
接下来，对本发明的具体方法加以说明。
A.具有通式D的化合物的合成法
通式为C的化合物在有机溶剂中及在有机锡氢化物存在下进行关环反应(消除卤化氢的缩合反应)。优选的有机锡氢化物为三烃基(C1-C6)锡氢化物如三苯基锡氢化物、三正丁基锡氢化物、三乙基锡氢化物或三甲基锡氢化物，或二烃基(C1-C6)锡氢化物如二苯基锡氢化物或二正丁基锡氢化物。通常，三正丁基锡氢化物是最好的而常被采用。进行此反应时，将1-6当量、最好是2-3当量的有机锡氢化物溶于某种有机溶剂，优选C6-C10烃溶剂如甲苯、二甲苯或苯，而且最好掺混某种游离基反应引发剂如2，2′-偶氮双异丁腈、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)、过氧化苯甲酰或其它同类物质。反应混合物加热到60至150℃、最好是80至130℃的温度2分钟至4小时、最好是5分钟至1小时以完成关环反应。此后，最好不从反应混合物中分离出缩合产物，在氧化剂存在下，温度介于0与100℃之间最好是在10与40℃之间进行闭合环的氧化芳构化反应1至120分钟、最好是5至50分钟以获取通式为D的化合物。
此反应可以使用各种氧化剂，包括有(例如)二氧化锰、四乙酸铅、酯酸汞及二氯二氰基苯醌(DDQ)，最好为活性二氧化锰。
通过上述诸反应，将构成苯并[C]菲啶的骨架。
通常用溴原子作为通式C中的卤素原子。至于通式C及D中的保护基W，任何种类的羟基保护基都可以使用而无任何特别限制，例如酰基(C2-C8)基团如乙酰基和苯甲酰基，及C3至C6烷羰基及C3-C10烃基如支链(C3-C6)烷基及取代或未取代苄基。优选保护基为苄基系列保护基如取代或未取代苄基，或支链化烷基(C3-C5)。
B具有通式A的化合物的合成法
通式为D的苯并[C]菲啶化合物进行N-烷基化反应，然后从化合物上去除保护基，其后进行酸处理以产物通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。
在进行N-烷基化时，通式为D的化合物和烷化剂可以溶于有机溶剂，例如C6-C10烃溶剂如无水甲苯、无水苯、无水二甲苯或其它同类物质，或者可以不用任何溶剂。这些反应物可以在无催化剂或在盐类如碱金属卤化物或碳酸盐(最好是溴化钾、无水碳酸钾、无水碳酸钠及其它同类物质)存在下加热。
反应温度通常为50°至180℃，最好是100至150℃。反应时间通常为1-24小时，最好为2至10小时。
任何通常用于吡啶环N-烷基化反应的常规试剂均可用作上述反应的烷基化剂。优选的烷基化剂例子包括用于烷基化的磺酸低级烷基(C1-C4)酯如取代苯磺酸低级烷基酯(例如：对甲苯磺酸低级烷基酯、及更向反应性试剂如2，4-二硝基苯磺酸低级烷基酯及2-硝基苯磺酸低级烷基酯)或三卤甲磺酸低级烷基酯。烷化剂为(例如)对甲苯磺酸甲酯、2，4-二硝基苯磺酸乙酯、2-硝基苯磺酸甲酯、2-硝基苯磺酸正丙酯以及三氟甲磺酸甲酯。
进行去除保护基要考虑将被去除的保护基的种类。例如，就苄基系列保护基或异丙基而言，这些基团可通过在酸性条件下(如在浓盐酸存在下)加热到60°至150℃被去除，以80至120℃为好。反应时间通常为0.1至10小时，以0.5至3小时为好。
保护基被从化合物中除去以后，进行化合物的酸处理，例如以某种方式，其中将该化合物溶于少量极性溶剂如甲醇或其它同类物质，然后与用水稀释过的酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸)混合。溶液的PH必须低于4。对每摩尔化合物，酸的用量通常约为1至3摩尔。另外，向反应溶液中加入与水高度混溶的有机溶剂如丙酮以生成盐沉淀，于燥反应溶液，结果得到通式为A的化合物呈黄色粉末。
当X-是至少为两价的酸根离子(例如硫酸根离子)时，有必要减少加入的硫酸量。如果所用的硫酸比定量多1.0-2.5倍的摩尔量，则将生成酸式硫酸盐(其中X-为HSO4 -)。如果使用一半量的硫酸，则将生成正常硫酸盐(其中X-为1/2SO4 2-)。
按照本发明，该化合物具有下述化学特性。当用碱处理通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物时，则化合物将从分子中释放出一当量的酸。因此，认为该化合物可能还具有以下式E表达的分子内两性离子结构：
Figure C9110848200141
式中M和N各自表示羟基或低级烷基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基；而R表示低级烷基，且应满足：当M和N一齐表示氢原子或共同构成亚甲二氧基时，则R表示除甲基外的低级烷基。
或者，用酸处理通式为E的化合物也能把它们转化成通式为A的化合物。以通式A代表的季盐结构存在于PH低于4左右的溶液中，而以通式E代表的分子内盐结构存在于PH高于4左右的溶液中。因此，当化合物从PH低于4左右的溶液中沉淀时，可以获得式A化合物。
按照本发明，对于盐形化合物的稳定性，酸式盐还含有质子(氢原子)(即酸式盐：X-表示酸式酸根)对外来的碱性物质具有抵抗力。因而酸性盐比不含质子的正常盐更稳定。
举例来说，甚至对似乎具有相对良好性质(稳定性)的2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物而言，存在着一个问题，当它在室温下长期保存时，它将逐渐分解。此化合物是一种在其生成后立刻具有黄颜色的粉末状物质。它逐渐改变其颜色到棕色。自其制成三个月后，该化合物为深黑棕色并且还具有不同于起始时所观测到的性质。这是由于在化合物贮存期间生成了一种分解产物，它难溶于水。因此，认为该化合物不具有适宜配方药物制剂的性质。
2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-O)(其中的酸根X-是硫酸氢根离子HSO4 -)是一种依据本发明的化合物，并能以黄色粉末形态获得。当此化合物在室温贮存一个月，期颜色无改变，因而该化合物实际上在这一点上与上述氯化物(其中的酸根X-是氯离子Cl-)不同。另外，即便制成后贮存其达三个月，就依本发明的黄色粉末态化合物而言，观测不到颜色改变和分解作用。0.5μM的2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(其中的酸根X-是氯离子Cl-)水溶液PH为4.3。另一方面，依据本发明0.5μM的2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(其中的酸根X-是硫酸氢根离子HSO-)水溶液的PH为3.9。因此，硫酸氢盐化合物具有较低的PH，因而已认识到所述化合物对外来的碱性物质具有较高的抵抗力并因而更稳定。当这类化合物具有酸式盐形态(如硫酸氢盐)时对其药物活性没有损害。因此，由其提高了的稳定性上看，酸式盐化合物作为药物有实际用途。
下面，将通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的典型实例示于表1。然而应该注意到依据本发明的化合物不仅限于表1中所列出的那些化合物。
     表1化合物序号                     化合物A-0         2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲
        氧基-苯并[C]菲啶鎓盐A-1         2，3-(亚甲二氧基)-5-乙基-7-羟基-8-甲
        氧基-苯并[C]菲啶鎓盐A-2         2，3-(亚甲二氧基)-5-正丙基-7-羟基-8-
        甲氧基-苯并[C]菲啶鎓盐A-3         2，8-二甲氧基-3，7-二羟基-5-甲基-苯并
        [C]菲啶鎓盐A-4         2，7-二羟基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并
        [C]菲啶鎓盐A-5         2-异丙氧基-3，8-二甲氧基-5-甲基-7-羟基
        -苯并[C]菲啶鎓盐A-6         2，3，7-三羟基-5-甲基-8-甲氧基-苯并
        [C]菲啶鎓盐A-7         5-乙基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓
        盐A-8         5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶
        鎓盐
具有通式D的中间化合物的典型实例示于表2。
   表2化合物序号                        化合物D-1       2，3-(亚甲二氧基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯
      并[C]菲啶D-2       2，3-(亚甲二氧基)-7-异丙氧基-8-甲氧基-
      苯并[C]菲啶D-3       2，8-二甲氧基-3-异丙氧基-7-苄氧基-苯并
      [C]菲啶D-4       2-异丙氧基-3，8-二甲氧基-7-苄氧基-苯并
      [C]菲啶D-6       2，3-二异丙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并
      [C]菲啶D-7       7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶
具有通式C的中间化合物的典型实例示于表3。
    表3化合物序号                            化合物C-1          N-(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)-
         6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺C-3          N-(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)-
         6-甲氧基-7-异丙氧基-1-萘胺C-4          N-(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)-
         6-异丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺C-6          N-(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)-
         6，7-二异丙氧基-1-萘胺C-7          N-(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)-
         1-萘胺
试验
现在示出药物试验实例。依据本发明的苯并[C]菲啶鎓衍生物对下面所示的各种人工培养的肿瘤细胞具有生长抑制活性。另外，该衍生物还具有抑制由血小板活化因子引起的血小板凝结的活性。
1.对肿瘤细胞的生长抑制活性。
在5％二氧化碳气中37℃培养各种肿瘤细胞24小时，然后用试验药剂作用2-4天。其后用0.05％亚甲蓝使细胞染色。由染了色的细胞中提取出色素。以提取出的色素在660nm处的吸收度为根据测定出细胞的生长抑制率，并计算出50％生长抑制浓度(IC50)。试验结果示于表4。
                                                           表4
                                                      IC50(μg/ml)
  化合物序号      A-0(X-＝HSO4 -)        A-1(X-＝HSO4 -)      A-2(X-＝HSO4 -)       A-3(X-＝Cl-)       A-4(X-＝Cl-)       A-6(X-＝OTs-)      A-7(X-＝HSO4 -)       A-8(X-＝HSO4 -)
 HeLa S3MMISHIN-3N-231Lu-130Nakajima     0.150.120.1920.0360.055n.t.     0.1770.1650.1700.0400.2500.426     n.t.0.2730.4140.0850.1080.777     3.0n.t.n.t.n.t.n.t.n.t.     0.2010.9961.060.1990.2911.87       2.1n.t.n.t.n.t.n.t.n.t.      0.69n.t.n.t.n.t.n.t.n.t.       0.260.2620.1550.0620.051n.t.
在此表中，缩写符号表示着下列肿瘤细胞：HeLa S3＝carcinoma colli；MMI＝卵巢癌；SHIN-3＝卵巢癌；N-231＝小细胞肺癌；Lu-130＝小细胞肺癌；Nakajima＝胃癌；而符号“n.t.”代表“未试验”。除HeLaS外，这些实验是按同时对照试验法进行的。
2.对血小板凝结的抑制活性
采集日本白变种兔(重3-4公斤)的富血小板血浆(PRP)。使用终浓度为10M的血小板活性因子(PAF)作为血小板凝结诱因。向PRP中加入试验药剂。培养一定时间后加入PAF令血小板发生凝结作用。反应以EDTA终止。离心分离后，移去上清液得到血小板沉淀物，向血小板沉淀物中加入蒸馏水，借此留在血小板中的5-羟色胺与邻苯二甲醛试剂发生反应生成5-羟色胺-邻苯二甲醛缩合物。该缩合物在激发波长360nm下及测定波长475nm处进行测定。以下式确定试验药剂的抗PAF活性。在方程式中，“值”表示“5-羟色胺值”。
几种化合物的试验结果示于表5
                     表5
     试验药剂化合物序号     浓度(ug/ml)    抑制率(％)
    A-1(X-＝HSO4 -)     100502512.5     96.574.149.625.2
    A-8(X-＝HSO4 -)     1005025     46.426.510.9
    生理盐水     0.0
从表5清楚地显示出试验药物对血小板凝结的强的抑制活性。
3.急性毒性
在急性毒性试验中，给6周龄的雌性CDF1小鼠静脉内注射依据本发明的化合物。在剂量为100mg/kg下鼠群存活而未显示出任何致命毒性。
当依据本发明的通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物被作用药剂时，这些化合物可被组方药物制剂，而这些制剂可以以各种常规方式施用。也就是说，该制剂可以非肠道地、口服、直肠内用等等。该制剂可以是针剂形式、粉末状、粒状、片状、坐药等形式。如果有必要或需求，在配制药物成分时可以使用各种药剂辅助剂，亦即，载体与其它辅料如稳定剂、防腐剂、止痛剂、乳化剂等等。
在药物组合物中，具有通式A的苯并[C]菲啶粉衍生物的含量可以根据制剂的形态而在很宽的范围内变动。通常，组合物中通式为A的衍生物的含量为0.01至10％(重量)，以0.1至50％(重量)为好。其余的是用作常规药物成分的载体和其它辅助剂。
具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的剂量视病人的情况而改变，但成人通常每日大约50至500mg。
根据上面所示试验数据，可以说依据本发明的通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物不仅对各种肿瘤细胞具有抗瘤活性，而且还对血小板凝结具有抑制活性，而后一种活性据认为与抑制癌转移的活性有关系。因此，期望依据本发明的化合物能有效地用作治疗癌症的药剂。当依据本发明的化合物以盐的形式被使用时，使用化合物的酸式盐较为有利，因为化合物的酸式盐提高了含该化物的药物制剂的稳定性。
现在，用下示诸实施例详细说明具有通式A的几种典型苯并[C]菲啶翁衍生物的生产。但是应该注意到，本发明的范围不仅仅局限于这些实施例。
实施例1
2，3-(亚甲二氧基)-5-硝基萘(化合物1)的合成法
将作为原料的19.3g(0.094mol)2，3-二羟基-5-硝基萘与71.5g(0.47mol)氟化铯一起加入到290ml无水二甲基甲酰胺中。搅拌所得混合物使成溶液。向该溶液中掺入6.63ml(0.103mol)二氯甲烷并加热至110℃。之后，每隔一小时加同量二氯甲烷，共加四次，然后加热反应混合物2小时以便完全反应。冷却后，反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥、过滤然后浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯重结晶，结果得到初结晶10.7g及二次结晶1.82g。另外，母液浓缩并用硅胶柱层析提纯，色谱柱用石油醚-乙酸乙酯混合物(9∶1)作洗脱液，借此得到2.00g的结晶态物质。所生成化合物1的总量为14.55g(收率71％)。
化合物1：黄色粉末。
1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm：
6.26(s，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.74(s，1H)，8.55(br d，J＝8.0Hz，2H)
实施例2
2，3-亚甲二氧基-5-萘胺(化合物2)的合成法
将4.687g(0.0216mol)化合物1溶于200ml乙醇中。所得溶液中掺入10ml水合肼及1g5％钯/碳催化剂后加热回流80分钟。冷却后，滤除钯/碳催化剂并将滤液浓缩。所生成的粗结晶物质用硅胶柱层析进行提纯，用石油醚-乙酸乙酯(1∶2)混合物作洗脱液，结果得到3.566g化合物2(收率88％)。
化合物2：淡黄棕色粉末。
1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm：
6.07(s，2H)，5.44(br s，2H)，6.54(dd，J＝7.2和1.5Hz，1H)，6.92(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0和7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.47(s，1H)。
实施例3
N-[(2′-苄氧基-3′-甲氧基-6′-溴苄基)]-6，7-亚甲二氧基-1-萘胺(化合物C-1)的合成
将3.548g(18.95mmol)化合物2及6.304g(19.63mmol)2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛溶于100ml甲苯。将所得溶液加热至110℃保持1小时，然后减压下在旋转蒸发器内浓缩。所得剩余物与80ml新鲜甲苯混合，加热所得混合物1小时，并以同上方式在减压下浓缩。所得剩余物(Schiff碱)与50ml甲苯混合并在冰水浴中冷却。然后在45分钟内向冷溶液内搅拌滴加1.31g(20.85mmol)氰基硼氢化钠在50ml甲醇中的溶液。1小时后，反应混合物与水混合，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，再浓缩。将所得剩余溶于少量氯仿，然后分批与等量石油醚混合以便沉淀出晶体，晶体用过滤分离出并经干燥，结果层析化合物C-1。母液经浓缩，用硅胶柱层析进行提纯，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脱液，结果得到1.415g化合物C-1。所生成化合物C-1的总量为7.089g(收率76％)。
化合物C-1：白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
3.90(s，3H)，4.37(br，1H)，4.48(s，2H)，5.04(s，2H)，5.99(s，2H)，6.74(dd，J＝7.4和1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，7.11(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.37(m，6H)。IR(KBr)，(cm-1)：3396，3096，3064，3038，2998，2944，2906，2845，1621，1603，1573，1538(s)，1501，1464(vs)，1435，1400，1393，1371，1316，1285(s)，1271(s)，1251(s)，1218，1202，1194，1173，1144，1131，1099，1072，1040(s)，993，960，948，916，907，862，831，795，778，757，739，687。
实施例4
N-1(2′-苄氧基)-3′-甲氧基-6′-溴苄基]-6-甲氧基-7-异丙氧基-1-萘胺(化合物C-3)的合成
463mg2-甲氧基-3-异丙氧基-5-萘胺与707mg2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛进行类似于实施例3中所示方式的反应。以90％的收率得到970mg化合物C-3。
化合物C-3：白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.36(d，J＝6.0Hz，6H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，4.53(s，2H)，4.57(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.58(br，1H)，5.03(s，2H)，6.75(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)。
实施例5
N-[(2′-苄氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代苄基]-6-异丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺(化合物C-4)的合成
463mg2-异丙氧基-7-甲氧基-5-萘胺与481mg2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛进行类似于实施例3方式的反应，得到800mg化合物C-4(收率99％)。
化合物C-4：白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.43(d，J＝6.0Hz，6H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.54(s，2H)，4.60(br，1H)，4.69(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.76(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.105(s，1H)，7.113(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1h)，7.24-7.30(m，3H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)。
实施例6
N-[(2′-苄氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代苄基]-6，7-二异丙氧基-1-萘胺(化合物C-6)的合成
406mg2，3-二异丙氧基-5-萘胺与707mg2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛进行类似于实施例3方式的反应，获得756mg化合物C-6(收率：89％)。
化合物C-6：白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.32(d，J＝6.1Hz，6H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，3.88(s，3H)，4.49(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.55(br，1H)，4.61(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.72(dd，J＝7.5和1.1hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.40(m，10H)。
IR(KBr)，(cm-1)：3420，2978，2936，1626，1595，1581，1522，1468(s)，1437，1383，1334，1277，1253(s)，1215，1182，1159，1139，1112，1079，1012，982，954，925，860，840，800，773，735，695。
实施例7
N-[(2′-苄氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代苄基]-1-萘胺(化合物C-7)的合成
1.718g5-萘胺与4.239g2-苄氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛进行类似于实施例3方式的反应得到3.71g化合物C-7(收率62.7％)。
化合物C-7：白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
3.90(s，3H)，4.52(s，2H)，4.80(br，1H)，5.06(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.22-7.47(m，10H)，7.68，7.81(m，2H)
IR(KBr)，(cm-1)：3999(s)，3070，2944，2856，1626，1581(s)，1531，1481，1467(s)，1432，1410，1372，1355，1336，1296，1272(s)，1227，1215，1200，1178，1144，1109，1088，1073(s)，983，959，911，865，795，783，764(s)，741，690。
实施例8
2，3-亚甲二氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)的合成
将1.968g(4mmol)化合物C-1与2.91g(10mmol)三丁基锡氢溶于100ml甲苯，并加热所得溶液至110℃。向此溶液中加入0.8g 2，2′-偶氮双异丁腈。30分钟后，将反应溶液冷却到室温，然后掺入2g活性二氧化锰，并搅拌20分钟。接着用过滤分离除去锰化合物，并在减压下浓缩滤液。将所得剩余物通过硅胶柱，其中用氯仿-石油醚混合物(3∶2)作洗脱液。收集主馏分并浓缩得到粗晶体，向其中掺入25ml乙酸乙酯，并振荡加热。逐渐向此溶液中掺加200ml己烷，用过滤分离所生成的晶状物质，用己烷洗涤之并干燥，给出1.018g化合物D-1。另外，滤液经浓缩，用硅胶柱层析精制，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脱液，结果又得到0.183g化合物D-1。产出的化合物D-1的总量为1.201g(收率73％)。
化合物D-1：淡黄白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
4.07(s，3H)，5.32(s，2H)，6.13(s，2H)，7.26(s，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.58(dd，J＝8.0和1.6Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.75(s，1H)。
13C-NMR(50MHz)，CDCl3，(ppm)：
50.03(q)，76.21(t)，101.62(t)，102.46(d)，104.68(d)，118.57(d)，118.69(d)，119.02(d)，120.27(s)，122.48(s)，127.40(d)，128.43(s)，128.67(d)，128.87(d)x2，128.96(d)x2，129.51(s)，130.11(s)，137.59(s)，140.37(s)，144.38(s)，147.22(d)，148.71(s)，148.89(s)，149.91(s)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3032，3004，2964，2944，2910，
2875，2840，1640，1616，1595，
1578，1533，1495，1460(vs)，
1440(s)，1394，1378，1358，
1324，1284(s)，1277(s)，1251
(s)，1223，1202(s)，1169，1136，
1112，1081(s)，1040(s)，991，
968，958，949，920，904，875，
850，845，830，795，759，750，
697，686，667。
实施例9
2，8-二甲氧基-3-异丙氧基-7-苄氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)的合成
886mg化合物C-3发生类似于实施例8方式的反应。得到512mg化合物D-3(收率68％)。化合物D-3：淡黄白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.54(d，J＝6.1Hz，6h)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，5.05(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.28(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.59(d，J＝9.0H.，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.77(s，1H)
IR(KBr)，(cm-1)：
2976，2938，2838，1618，1576，
1525，1509，1479，1461，1434，
1411，1389，1372，1351，1324，
1282，1265(s)，1218，1203，
1168，1143，1115，1080，1068，
1026，981，953，929，915，880，
856，842，830，797，759，747，
698，685
实施例10
2-异丙氧基-3，8-二甲氧基-7-苄氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)的合成
720mg化合物C-4发生类似于实施例8方式的反应。得到320mg化合物D-4(收率53％)。
化合物D-4：淡黄白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.51(d，J＝6.0Hz，6H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，7.32(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.79(s，1H)。
IR(KBr)，(cm-1)：
2976，2938，2840，1618，1578，
1527，1509，1478，1456，1435，
1409，1389，1375，1355，1325，
1267(s)，1220，1191，1177，
1163，1140，1112，1083，1067，
1021，995，973，942，911，872，
849，830，804，772，759，749，
698。
实施例11
2，3-二异丙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)的合成
692mg化合物C-6发生类似实施例8方式的反应。得到379mg化合物D-6(收率64％)。
化合物D-6：淡黄白色粉末。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)：
1.45(d，J＝6.1Hz，6H)，1.z49(d，J＝6.1Hz，6H)，4.04(s，3H)，4.69(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.92(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.34-7.46(m，3H)，7.36(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.77(s，1H)。
IR(KBr)，(cm-1)：
2976，2932，1617，1576，1527，
1507，1463，1439，1413，1385，
1373，1355，1323，1265(s)，
1216，1180，1166，1139，1113，
1086，1066，998，952，932，910，
876，856，831，800，743，697。
实施例12
7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)的合成
3.71g化合物C-7发生类似实施例8方式的反应。得到1.387g化合物D-7(收率46％)。
化合物D-7：淡黄白色粉末。
1H-NMR(200MNz)，CDCl3，(ppm)：
4.08(s，3H)，5.34(s，2H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.97(dd′，J＝8.0和1.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝9.0Hz，1H)，9.36(dd，J＝8.0和1.0Hz，1H)，9.84(s，1H)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3025，2985，2925，2870，2830，
1617，1574，1525，1464，1442，
1425，1355，1332，1291(s)，1281
(s)，1261，1236，1204，1177，
1154，1138，1079(s)，1024，986，
958，934，901，868，843，834，809
(s)，816，744，721，695。
下列实施例述及具有通式A的化合物的制取。这些化合物也可以以表示为通式E的另一种形态存在。因此后一异构体的物理性质只要能得到便也在实施例中给出。
实施例13
2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-0)的合成。
1.00g(2.44mmol)化合物D-1，4.55g(24.4mmol)对甲苯磺酸甲酯与2.91g(24.5mmol)KBr在电磁力搅拌协助下互相间充分混合。然后加热所得混合物至130℃持续5.5小时，用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥、过滤、并浓缩。所得的浓缩剩余物再与4.55g对甲苯磺酸甲酯及2.91g粉末状KBr在磁力搅拌下混合，再加热至130℃持续3小时。
接着，反应混合物中掺入5ml乙酸及2.5ml浓盐酸并加热至100℃持续2小时。其后，反应混合物用水稀释，分批加入碳酸氢钠加以中和。反应混合物用二氯甲烷萃取、用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。然后反应混合物通过硅胶柱层析用二氯甲烷-甲醇混合物(9∶1)作为洗脱液。收集并浓缩含纯化合物E-0的馏分。
将含化合物E-0的浓缩产品加入到含5ml 0.5M硫酸水溶液、25ml水及冰的稀硫酸水溶液中。浓缩所得混合物，然后掺入5ml新鲜水以便将大部分化合物A-0溶入水中。其后，逐渐向所得水溶液中掺入200ml丙酮以生成黄色沉淀，沉淀则用过滤分离出，真空干燥、因而得到750mg化合物A-0(收率71.2％)。
化合物E-0：深紫色固态物质
1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)：
3.76(s，3H)，4.41(s，3H)，6.25(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，9.02(s，1H)。
13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)：
48.65(q)，55.59(q)，100.04(d)，
102.29(t)，103.22(d)，105.52(d)，
118.54(s)，119.13(d)，119.36(s)，
120.64(s)，125.41(s)，127.04(d)，
128.30(d)，131.48(s)，131.63(s)，
147.90(s)，148.09(s)，151.06(d)，
151.21(s)，168.30(s)
IR(KBr)，(cm-1)：
3050，2964，2910，2834，1625(s)，
1584，1559，1538(s)，1511(s)，
1501(s)，1474(s)，1459，1417，
1372(s)，1336，1287，1256(vs)，
1245(vs)，127，1180，1145，
1122，1114，1098，1042(s)，968，
940，922，891，872，864，855，
828，804，790，764，745，710，
680，660。
化合物A-0：黄色粉末(X-＝HSO4 -)
1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)：
3.62(s，3H)，3.94(br s，3H)，5.95(br s，2H)，6.39(s，1H)，6.78(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.069d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(s，1H)
13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)：
54.93(q)，58.96(q)，105.51(d)，106.16(t)，108.33(d)，115.55(d)和(s)，119.54(d)，121.05(s)，125.69(s)，125.81(d)，127.67(s)，131.13(s)，133.47(d)，133.90(s)，146.94(s)，147.97(s)，150.79(s)，151.54(d)和(s)
IR(KBr)，(cm-1)：
3476，3040，3010，2950，1628，
1603，1585，1549，1493(s)，1478
(s)，1466，1447，1415，1373，
1353，1338，1297(s)，1279(s)，
1260(s)，1218(s)，1191(s)，
1156，1112，1096，1053，1038(s)，
967，919，865，847，830，778，764，
751，709。
实施例14
2，3-亚甲二氧基-5-乙基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-1)的合成
将1.433g(3.5mmol)2，3-(亚甲二氧基)-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)与0.906ml(3.7mmol)三氟甲磺酸乙酯及10ml无水甲苯混合，并加热至100℃持续4.5小时。其后，向反应混合物中掺入10ml乙酸及5ml浓盐酸，并加热至100℃持续1小时。之后，通过将反应混合物逐渐加到冰水中而使反应混合物稀释。然后分批加入碳酸氢钠而中和反应混合物。此后用氯仿进行萃取操作。用无水硫酸钠干燥氯仿萃取层、过滤、并减压浓缩。所得的残余物用硅胶色谱进行提纯，其中用氯仿-甲醇混合物(9∶1)作为洗提液。收集并浓缩主要分段而得到深紫色固态物质，那是具有以通式E表示的结构的化合物E-1。然后将化合物E-1溶于少量甲醇，通过逐渐向所得溶液中添加稀硫酸水溶液(每摩尔化合物E-1用量为1.0至2.0mol)而使其酸化。经过这步处理，溶液的颜色变成黄色或橙色。其后，减压浓缩该溶液，振荡下分批向浓水溶液中加丙酮使生成沉淀，过滤分离沉淀并干燥，结果得到黄色粉末状的化合物A-1(其中X-＝HSO4 -)1.171g(收率：75.1％)。
化合物E-1：深紫色固态物质。
1H-NMR(200MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)：
1.65(t，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.83(q，J＝7.2Hz，2H)，6.19(s，2H)，7.30(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，9.36(s，1H)
13C-NMR(50MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)：
16.65(q)，54.90(t)，56.36(q)，102.71(d)，103.14(t)，103.54(d)，106.56(d)，119.61(d)，119.77(s)，120.94(d)，121.47(s)，127.20(s)，128.10(s)，129.37(d)，131.33(s)，132.58(s)，149.29(s)，149.71(s)，150.84(d)，152.12(s)，168.45(s)。
IR(KBr)，(cm-1)：
2970，2918，1623(s)，1582，
1558，1534(s)，1502(s)，1475
(s)，1460(s)，1376(s)，1345，
1300，1285，1250(s)，1189，
1142，1115，1099，1036(s)，941，
865，794，761，736，707，673，
664。
化合物A＝1：黄色粉末(X-＝HSO4 -)
1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)：
1.64(br t，J＝6.3Hz，3H)，3.63(s，3H)，4.27(br m，2H)，6.02(brs，2H)，6.45(s，1H)，6.55(br s，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(br，s，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。
13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)：
19.32(q)，58.78(q)，59.43(t)，104.40(d)，105.92(t)，108.03(d)，115.24(d)，115.63(s)，119.17(d)，120.05(s)，125.49(s)和(d)，127.39(s)，130.66(s)，132.96(d)，133.33(s)，146.54(s)，147.55(s)，150.25(d)，150.59(s)，151.46(s)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3364，3040，2970，2930，2888，
1622，1602，1550，1491(s)，1474
(s)，1453，1412，1383，1348，
1334，1300，1279(s)，1260(s)，
1223(s)，1217(s)，1158，1128，
1115，1103，1080，1042(s)，942，
925，884，825，771。
实施例15
2，3-亚甲二氧基-5-正丙基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-2)的合成
化合物D-1与2-硝基苯磺酸正丙酯进行类似实施例14方式的反应而产出化合物E-2，然后在甲醇存在下用稀硫酸处理化合物E-2，借此得到化合物A-2(其中的X-＝HSO4 -)。
化合物A-2：黄色粉末(X-＝HSO4 -)
1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)：
0.97(br t，J＝7.1Hz，3H)，1.95(br m，2H)，3.79(s，3H)，4.22(brm，2H)，6.12(br s，2H)，6.55(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.97(s，1H)
13C-NMR(50MHz)D2O，(ppm)
12.40(q)，27.92(t)，59.22(q)，65.30(t)，104.49(d)，106.31(t)，108.62(d)，116.05(d)，116.30(s)，120.09(d)，120.79(s)，126.27(d)，126.40(s)，128.26(s)，131.31(s)，133.53(d)，134.08(s)，147.41(s)，148.36(s)，151.10(d)，151.27(s)，152.02(s)
IR(KBr)，(cm-1)：
3394，3064，2982，1647，1647，
1620，1602，1581，1550，1493(s)，
1472(s)，1417，1387，1375，
1355，1302(s)，1277(s)，1257
(s)，1215(s)，1172(s)，1155，
1139，1117，1105，1082，1062，
1039(s)，1001，971，934，926，
886，855(s)，829，811，790，759，
707
实施例16
2，8-二甲氧基-3，7-二羟基-5-甲基-苯并[C]菲啶翁氯化物(化合物A-3)的合成
将227mg(0.5mmol)2，8-二甲氧基-3-异丙氧基-7-苄氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)与932mg(5mmol)对甲苯磺酸甲酯及35mg(0.25mmol)无水碳酸钾混合，将所得混合物加热到140℃持续3.5小时。混合物中再掺入6ml乙酸及3ml浓盐酸，并加热到100℃持续3小时。之后，逐渐将反应混合物加到冰水中得到稀释混合物，再分批向其中加入碳酸氢钠进行中和。中和后的混合物用氯仿及少量甲醇萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液、过滤、减压浓缩。所得残余物用硅胶色谱提纯，其中以氯仿-甲醇混合物(4∶1)作洗脱液。收集并浓缩主分段给出深紫色固态物质，那便是具有表示为通式E结构的化合物E-3。然后将化合物E-3溶于少量甲醇，并逐渐向其中加入稀盐酸水溶液(用量为每摩尔化合物1.5-3.0mol)进行酸化，结果化合物溶液的颜色变为黄色或橙色。减压浓缩溶液以除去溶剂和过量的氢氯酸。则所得的剩余物化合物A-3，其X-＝Cl-。所产生的化合物A-3的量为98mg(收率52.7％)
化合物A-3：黄色粉末(X-＝Cl-)。
1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)：
4.09(s，3H)，4.119s，3H)，4.95(s，3H)，7.62(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)，
IR(KBr)，(cm-1)：
3428，3082，1621，1591，1578，
1554，1504，1448，1415，1384，
1374，1352，1339，1289(s)，1276
(s)，1220，1193，1167，1157，
1114，1061，1025，1008，966，
921，865，854，818，781，748。
实施例17
2，7-二羟基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(化合物A-4)的合成
2-异丙氧基-3，8-二甲氧基-7-苄氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)与对甲苯磺酸甲酯进行类似于实施例16方式的反应而产生化合物E-4，在甲醇存在下进一步用稀盐酸处理化合物E-4，结果得到化合物A-4，其X-＝Cl-。
化合物A-4：黄色粉末(X-＝Cl-)。
1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)：
4.11(s，3H)，4.17(s，3H)，5.03(s，3H)，7.49(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，9.98(s，1H)。
13C-NMR(50MHz)，CD3OD(+DCl)，(ppm)：
52.74(q)，57.05(q)，57.75(q)，108.55(d)，113.59(d)，115.20(d)，117.09(s)，119.49(d)，120.14(s)，125.88(d)，126.98(s)，129.99(s)，132.139d)，133.20(s)，133.46(s)，147.62(s)，150.80(s)，151.11(s)x2，151.63(d)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3384，3214，1619，1589，1576，
1556，1504，1457，1445，1421，
1414，1378，1350，1338，1301(s)，
1279(s)，1262(s)，1217，1168，
1155，1115，1058，1022，1006，
976，935，866，828，818，808，
785，747，723。
实施例18
2，3，7-三羟基-5-甲基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓甲基苯磺酸盐(化合物A-6)的合成
2，3-二异丙氧基-7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)与对甲苯磺酸甲酯进行类似于实施例16方式的反应而产生化合物E-6，在甲醇存在下进一步用对甲苯磺酸处理化合物E-6，结果得到化合物A-6，其X-＝OTs-。
化合物A-6：黄色粉末(X-＝OTs-)。
1H-NMR(200MHz)，CD3OD+D2O(+DCl)，(ppm)
4.00(s，3H)，4.67(s，3H)，7.17(s，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.92(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(br d，J＝9.0Hz，1H)，9.44(s，1H)；
OTs- moiety(Ts＝p-Toluenesu-lufonyl)：
2.38(s，3H)，7.31(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(br d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3390，3200-3050，1622，1562，
1495，1459，1454，1445，1407，
1384，1352，1339，1295(s)，1274
(s)，1217，1189，1148，1118(s)，
1056，1033，1009，978，927，871，
815，784，744，717，681，671。
实施例19
5-乙基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-7)的合成
将183mg(0.5mmol)7-苄氧基-8-氧甲基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)与0.13ml(1.0mmol)三氟甲磺酸乙酯及0.9ml无水甲苯相混合，加热所得混合物至100℃持续5小时。其后，向混合物中掺入4ml乙酸及1ml浓盐酸，并加热到100℃保持1小时。之后，将反应混合物逐渐加入冰水中。稀释后的反应混合物用分批向其添加碳酸氢钠来中和，再用氯仿萃取。氯仿萃取层用无水硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩。所得残余物用硅胶色谱提纯，其中以氯仿-甲醇混合物(9∶1)作为洗脱液。收集并浓缩主馏分得到深紫色固态物质，那便是具有以通式E所表示结构的化合物E-7。接着将化合物E-7溶于少量甲醇，所得溶液通过分批向其添加稀硫酸水溶液(用量为每摩尔化合物1.0-2.0mol)而酸化，结果化合物溶液的颜色转变为黄色或橙色。然后减压浓缩化合物水溶液。振荡下分批向浓溶液中加入丙酮以生成沉淀，沉淀用过滤分离，并干燥，结果得到黄色粉末状的目的化合物A-7(其X-＝HSO4 -)160mg(收率79.7％)。
化合物E-7：深紫色固态物质。
1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)：
1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.82(q，J＝7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.76(m，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.32-8.41(m，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，9.11(s，1H)，
13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)：
15.96(q)，53.13(t)，55.23(q)，99.29(d)，117.77(d)，118.88(s)，120.57(d)，123.89(s)，124.56(d)，126.38(s)，126.54(s)，126.619d)，126.68(f)，128.08(d)，128.86(d)，130.38(s)，133.47(s)，148.66(d)，151.53(s)，169.42(s)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3039，2986，2938，2832，1628(s)，1614(s)，1557(s)，1530(s)，1510(s)，1495，1474，1456，1423，1386，1377(s)，1354，1345，1335，1317，1287，1266(s)，1239(s)，1194，1155，1139，1101(s)，1075，1061，1046，977，945，923，907，871，823，798，792，774(s)，752，691，675。
化合物A-7：黄色粉末(X-＝HSO4-)
1H-NMR(200MHz)，D2O，(PPM)：
1.72(t，J＝7.0Hz，3H)，3.56(s，3H)，4.52(br q，J＝7.0Hz，2H)，6.95和7.05(AB，JAB＝9.2Hz，each1H)，7.21(br s，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.38(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.96(s1H)
13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)：
19.21(q)，58.82(q)，59.83(t)，115.65(d)，116.24(s)，120.59(d)，124.28(s)，125.66(d)，127.01(s)和(d)，127.52(s)，131.05(d)，131.38(s)和(d)，132.25(d)，134.28(d)，135.72(s)，146.64(s)，147.90(s)，150.21(d)
IR(KBr)，(cm-1)：
3419，3052，1614，1583，1540，
1497，1468，1446，1431，1384，
1361，1341，1302(s)，1277(s)，
1216(s)，1164，1150，1143，
1130，1086，1059，985，921，854，
821，767，695
实施例20
5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氢盐(化合物A-8)的合成
此处使用的原料为按J.Org.Chem.，53，1708-1713(1988)中所述方法制备的化合物E-8。化合物E-8进行类似于实施例14中为转化化合物E-1为相应硫酸氢盐方式的反应。得到收率为99.0％的化合物A-8。
化合物A-8：黄色粉末(X-＝HSO4 -)。
1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)：
3.42(s，3H)，4.08(s，3H)，6.79和6.85(AB，JAB＝9.1Hz，each 1H)，7.03(br s，2H)，7.16-7.24(m，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.63-7.73(m，1H)，8.61(s，1H)。
13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)：
54.98(q)，58.81(q)，115.64(d)，115.87(s)，120.58(d)，124.93(s)，125.69(d)，126.84(s)，127.36(s)，127.98(d)，131.01(d)，131.60(d)和(s)，132.41(d)，134.66(d)，136.01(s)，146.82，148.09(s)，151.29(d)。
IR(KBr)，(cm-1)：
3480，3000，2950，1624，1617，
1583，1537，1488，1463，1450，
1430，1381，1359，1339，1318，
1295(s)，1278(s)，1263，1241，
1228(s)，1196，1182，1167，
1143，1112(s)，1085，1066，982，
922，914，875，853，823(s)，783，
766，751，702，692，670。
实施例21
药物组合物
将1g2，3-亚甲二氧基-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氢盐(化合物A-0)(其X＝HSO)、1g聚溶剂化物(polysolvate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸馏水而构成溶液。经膜过滤器过滤后，将溶液分装进安瓿，并用常规方式冻干得到每安瓿含50mg化合物A-0的注射用制剂。
实施例22
药物组合物
将1g2，3-亚甲二氧基-5-乙基-7-羟基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氢盐(化合物A-1，其X＝HSO)、1g聚溶剂化物(polysoloate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸馏水而构成溶液。经膜过滤器过滤后，将溶液分装进安瓿，并用常规方式冻干而得到每安瓿含50mg化合物A-1的注射用制剂。

Claims (7)

1.一种制备通式为A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法：
Figure C9110848200021
式中的M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或共同构成亚甲二氧基，X表示酸根或酸式酸根，而R表示低级烷基，该方法包括：具有通式C的化合物，在有机锡化合物存在下进行关环反应，然后再进行氧化芳构化生成通式为D的化合物：
Figure C9110848200023
C式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基，或者M和N同时表示氢原子或一同构成亚甲二氧基，Y表示卤素原子、而W表示保护基；D式中M和N各自表示羟基或低级烷氧基、或者M和N同时表示氢原子或一同构成亚甲二氧基，而W表示保护基；通式D化合物与N-烷基化剂起反应进行所述化合物的N-烷基化；然后所生成的N-烷基化化合物进行脱保护基反应并用酸处理以生成式A化合物。
2.如权利要求1的方法，其中的X-表示酸式酸根。
3.如权利要求1的方法，其中的X-表示硫酸氢根离子HSO4 -。
4.如权利要求1的方法，其中的M和N共同构成亚甲二氧基基团。
5.如权利要求4的方法，其中的R表示甲基、乙基或正丙基。
6.如权利要求1的方法，其中通式C化合物在有机锡化合物存在下的关环反应是在60-150℃的温度下、在三丁基锡氢化物和游离基反应引发剂存在下进行的，然后不用从反应混合物中分离出缩合产物就与二氧化锰进行氧化芳构化反应。
7.如权利要求1的方法，其中的关环反应是在每当量的通式C化合物用1-6当量的三丁基锡氢化物作有机锡化合物情况下进行的。
CN91108482A 1990-11-07 1991-11-07 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1051077C (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP299844/90 1990-11-07
JP299844/1990 1990-11-07
JP2299844A JPH04173789A (ja) 1990-11-07 1990-11-07 ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法
JP165175/1991 1991-06-11
JP165174/1991 1991-06-11
JP165175/91 1991-06-11
JP165174/91 1991-06-11
JP3165175A JPH05148239A (ja) 1991-06-11 1991-06-11 ヘンゾ［ｃフエナンスリジニユーム誘導体及びその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1061964A CN1061964A (zh) 1992-06-17
CN1051077C true CN1051077C (zh) 2000-04-05

Family

ID=26490007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91108482A Expired - Fee Related CN1051077C (zh) 1990-11-07 1991-11-07 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1051077C (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW460464B (en) * 1996-11-25 2001-10-21 Nippon Kayaku Kk Novel phenanthridinium derivative having an anti-tumor activity and pharmaceutical composition containing the same
CN105820119B (zh) * 2015-07-06 2019-04-02 盐城工学院 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.ORG.CHEM,V01.53,NO8 1988. 4.15 SATINDER V,KESSAR 等人 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1061964A (zh) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036918C (zh) 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1153771C (zh) 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用
CN1538967A (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1033380A (zh) 化合物
CN1402722A (zh) 芳胺衍生物及其作为抗端粒酶剂的用途
CN1031842A (zh) 新二唑
CN87100719A (zh) 取代的噻吩并衍生物及其制备方法，含这种衍生物的药物组合物，及其作为胃酸分泌抑制剂的应用
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1091742A (zh) 水溶性喜树碱衍生物
CN1744930A (zh) 治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂
CN1067053C (zh) 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法
CN1230962A (zh) 3－取代的吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它们的制备和应用
CN1087341A (zh) N-取代的氨杂双环庚烷衍生物，制备和其用途
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1031532A (zh) 杂环化合物
CN1157394C (zh) 二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物
CN1653081A (zh) 甾族化合物的c－17螺甾内酯化和6,7氧化
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1145361A (zh) 新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂
CN1051077C (zh) 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法
CN1744892A (zh) 乳癌耐性蛋白(bcrp)抑制剂
CN1308342C (zh) 核糖取代的芳族化合物,其制备方法和作为药物的应用
CN1066449C (zh) 新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物
CN1086188C (zh) 新颖的菲啶鎓衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee