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CN1033380A - 化合物 - Google Patents

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CN1033380A
CN1033380A CN88108328A CN88108328A CN1033380A CN 1033380 A CN1033380 A CN 1033380A CN 88108328 A CN88108328 A CN 88108328A CN 88108328 A CN88108328 A CN 88108328A CN 1033380 A CN1033380 A CN 1033380A
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CN
China
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amino
quinazoline
tolyl
compound
formula
Prior art date
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Pending
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CN88108328A
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English (en)
Inventor
罗伯特·约翰·艾菲
托马斯·亨利·布朗
科林·安德鲁·利奇
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SmithKline Beecham Intercredit BV
Original Assignee
SmithKline Beecham Intercredit BV
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Priority claimed from GB888820184A external-priority patent/GB8820184D0/en
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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Abstract

本发明涉及结构式(I)化合物及其在药物上可 接受的盐、这些化合物的制备方法、含有这类化合物 的药用组合物及其作为胃酸分泌抑制剂在治疗中的 用途。

Description

本发明涉及取代的喹唑啉衍生物及其制备方法、用于制备这类衍生物的中间体、含有这类衍生物的药用组合物及其在治疗中的用途。
本发明内容之一是提供了结构式（Ⅰ）化合物及其在药物上可接受的盐，式（Ⅰ）化合物如下：
式中：
R1至R4是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-4烷硫基、C1-4链烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二（C1-4烷基）氨基、卤素或三氟甲基，前提是R1至R4中至少有两个是氢。
R5和R6是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、-（CH2）nAr，其中n是0至4，Ar是任意取代的苯基，或者R5和R6同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环，以及
R7和R8是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、（CH2）nAr′，其中n是0至4，Ar′是任意取代的苯基，或者R7和R8同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环。
适宜的是，R1至R4中至少有两个是氢，其它可相同或不同，它们各为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-4烷硫基、C1-4链烷酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二（C1-4烷基）氨基、卤素、三氟甲基或硝基。更为适宜的是，R1至R4中有三个是氢，另一个为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-4烷硫基、C1-4链烷酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二（C1-4烷基）氨基、卤素或三氟甲基;较优选的是，R2至R4是氢，R1是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-4烷硫基、C1-4链烷酰基、氨基、C1-4烷基氨基、二（C1-4烷基）氨基、卤素或三氟甲基;更理想的是，R2至R4为氢，R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基;最理想的是，R2至R4为氢，R1为氢或C1-4烷氧基，尤以甲氧基为佳。
适宜的是，R5和R6相同或不同，它们各为氢或（CH2）nAr，其中n是0至4，Ar是任意取代的苯基，或者R5和R6同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环;较为适宜的是，R5和R6之一为氢或C1-4烷基，另一为氢、C1-4烷基或（CH2）nAr。最适宜的是，R5和R6之一为氢或C1-4烷基，另一个是（CH2）nAr。优选的是，R5和R6之一是C1-4烷基，另一个是（CH2）nAr，最好是R5和R6之一为C1-4烷基，尤以甲基为佳，另一个是（CH2）nAr，式中n是0。
适宜的是，Ar为未被取代或被1至3个取代基取代，所述取代基选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、氰基、氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、C1-4链烷酰基或三氟甲基。较适宜的是，Ar为未被取代或被两个取代基取代，所述取代基选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、囟素、氰基、氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、C1-4链烷酰基或三氟甲基。较理想的是，Ar为未被取代或被两个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。最理想的是，Ar为未被取代或被选自上述基团之一的取代基取代，尤其以C1-4烷基或C1-4烷氧基为好。
适宜的是，R7和R8是相同或不同，它们各自是氢、C1-4烷基、（CH2）nAr′，式中n是0至4，Ar′是任意取代的苯基，或者R7和R8同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环。较适宜的是，R7和R8之一为氢或C1-4烷基，另一个是氢、C1-4烷基或（CH2）nAr′，或者R7和R8同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环。最适宜的是，R7和R8之一为氢或C1-4烷基，另一个是氢、C1-4烷基或（CH2）nAr′。优选的是，R7和R8之一是氢或C1-4烷基，另一个是（CH2）nAr，更理想的是R7和R8之一为氢，另一个是（CH2）nAr′，最理想的是，R7和R8之一是氢，另一个是（CH2）nAr′，其中n是0。
适宜的是，Ar′基团为未被取代或被上述用于R5中Ar基团的1至3个取代基任意取代，较理想的是，基团Ar′为未被取代或被上述用于Ar的两个取代基任意取代，较理想的是，基团Ar′为未被取代或被两个基团取代，这两个基团可相同或不同，更理想的是，Ar′为未被取代或被两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。Ar′基团最好是未被取代或被1个或2个基团取代，这些基团或原子包括C1-4烷基或卤原子，尤其是甲基或氟原子;或者是C1-4烷基和卤原子，尤其是甲基和氟原子。特别好的Ar′基团是在环的2位被甲基取代，而在环的4位被氟原子取代。
C1-4烷基（或是单独的基团，或作为另一基团的一部分）可以是直链的或支链的。
可以理解，由于C3-4烷基的存在，其中R1至R8之一或更多个是C3-4烷基（或是单独的基团，或作为另一基团的一部分）的结构式（Ⅰ）化合物可含不对称中心。此类化合物呈两个（或更多）旋光异构体（对映体）形态，这两个纯对映体、外消旋混合物（每个对映体的50%）和它们的不均匀混合物都包括在本发明范围内。另外，所有可能的非对映体（纯对映体及其混合物）都包含在本发明范围内。
可用类似于现有技术中公知的方法制备本发明化合物，因此，本发明的第二个内容是提供了结构式（Ⅰ）化合物或其在药物上可接受盐的制备方法，该方法包括：
（a）将结构式（Ⅱ）化合物与结构式R7R8NH的胺反应，式（Ⅱ）为：
式中R1至R6除必要时呈被保护形式外，均如结构式（Ⅰ）所述，X是可被胺置换的基团，R7R8NH中的R7和R8如结构式（Ⅰ）所述;或
（b）将结构式（Ⅲ）化合物与结构式R5R6NH的胺反应，式（Ⅲ）为：
式中R1至R4以及R7和R8均如结构式（Ⅰ）所述，X是可被胺置换的基团，R5R6NH中的R5和R6如结构式（Ⅰ）所述，此后任意地除去保护基;形成药物上可接受的盐。
可被胺置换的适宜基团即X，对熟悉本领域的专业人员而言是显而易见的，它们包括卤素（尤其是氯）、SC1-4烷基（例如甲硫基）、羟基和苯氧基。
在高温下，于惰性溶剂中适宜地进行结构式（Ⅱ）化合物与R7R8NH的胺反应。最好在高温下，于不加溶剂的密封贮器中进行反应。
在高温下，于加入或不加惰性溶剂下适宜地进行结构式（Ⅲ）化合物与R5R6NH的胺反应。适宜的溶剂包括C1-4链烷醇，例如异丙醇或丁醇，尤以异丙醇为佳。
特别是，离去基团X和X′均为卤素（最好是氯），它们可在上述常规条件下，于具体实例中，被适当的R5R6NH和R7R8NH的胺置换。取决于离去基团的性质的其它条件和试剂对熟悉本领域的专业人员是显而易见的。例如，可采用J.Het.Chem（1972），9，1235中介绍的方法，由其中X是羟基的相应结构式（Ⅲ）化合物与二氨基磷酸苯酯反应，制备其中R5和R6均是氢的结构式（Ⅰ）化合物。
可用标准方法，例如与适宜的有机酸和无机酸反应，制备结构式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的酸加成盐，所述酸的性质对熟悉本领域的专业人员而言是显而易见的。例如，可通过与下列酸反应形成药物上可接受的盐，这些酸包括盐酸、硫酸或磷酸;脂族酸、芳香酸或杂环磺酸或羧酸，例如柠檬酸、马来酸或富马酸。
可用类似于先有技术中公知的方法制备结构式（Ⅱ）和（Ⅲ）的中间体化合物。结构式R5R6NH和R7R8NH的胺可市售得到，或者通过有机化学专业人员所熟悉的公知的标准技术制得。
例如，可通过反应路线Ⅰ制备其中R1是OCH3，R2至R4均为氢和X是氯的结构式（Ⅱ）化合物。对熟悉本领域的专业人员而言，显而易见的是，还可进行反应路线Ⅰ的反应，用其中R1至R4是不同价的化合物（A），按反应路线所示产生结构式（Ⅱ）的其它化合物。
反应路线Ⅰ
（ⅰ）H2，Pd/C10%，EtOH
（ⅱ）KNCO，AcOH，NaOH
（ⅲ）POCl3，PhNMe2，△
（ⅳ）R5R6NH，NaOAc，THF/H2O，△.
可通过反应路线Ⅱ所示方法制备其中R1至R4均为氢，R7和R8都是氢、C1-4烷基或（CH2）nAr′，或者其中之一是C1-4烷基，而另一个是（CH2）nAr′，以及X是氯的结构式（Ⅲ）化合物。另外，对熟悉本领域的专业人员显而易见的是，可进行反应路线（Ⅱ）的反应，用其中R1至R4不全是氢的化合物（E）产生结构式（Ⅲ）的其它化合物。
反应路线Ⅱ
（ⅰ）NaOCH3，nBuOH
（ⅱ）POCl3
此外，可用J.Med.Chem.，1981，24，127-140介绍的方法，由结构式（D）化合物（见反应路线Ⅰ）制备结构式（Ⅲ）化合物。该方法见反应路线（Ⅲ）所示。
反应路线Ⅲ
Figure 881083283_IMG10
（ⅰ）NaOH/H2O
（ⅱ）R7R8NH，溶剂，△
（ⅲ）POCl3，溶剂，△
用来制备结构式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的起始原料可市售得到，或者可用标准技术票浮４送猓匀豢山徊礁谋渖鲜龇从β废撸缭诜从β废撷笾校渲蠿1是Cl的结构式（H）化合物可用其中X1为甲硫基的结构式（H）化合物代替，然后转化为所示的结构式（Ⅲ）化合物。此类X1是甲硫基的化合物可用标准技术制备，例如在氢氧化钠存在下，通过用含甲基碘的乙醇溶液处理类似硫酮前体;或者当R1至R4均为H时，可市售得到。
值得注意并且对熟悉本领域的专业人员而言所显而易见的是，在上述反应中，需要时，基团R1至R4和芳环Ar及Ar′上的基团（例如羟基或氨基）呈“被保护”形式。例如氨基可呈硝基形式“被保护”，转化成适当的氨基，羟基可用标准基团保护，例如据“Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Chemistry”所介绍，还为其它部分提供具体的适当保护基团。
结构式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐，通过对胃肠道H+K+ATP酶的抑制而产生抑制分泌的作用（Fellenius E.，Berglindh T.，Sachs G.，Olke L.，Elander B.，Sjostrand S.E.，and Wallmark B.，1981，Nature，290，159-61）。
本发明内容之三是提供了结构式（Ⅰ）化合物及其在药物上可接受的盐在治疗中的用途。
结构式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐能抑制外源和内源刺激胃酸分泌，并可用于治疗哺乳动（尤其是人）的胃肠疾病。此类疾病包括胃和十二指肠溃疡，以及Zollinger-Ellison综合症。此外，结构式（Ⅰ）化合物可用于治疗其它病症，例如治疗这类病时需要对患者产生抑制分泌的作用，所述病症包括：胃炎、NSAID诱发的胃炎、胃溃疡、急性发作肠出血;慢性病和过量醇消耗以及胃良管回流病（GERD）。
在治疗应用中，通常从标准药用组合物形式施用本发明化合物，因此，本发明内容之四是提供了含有结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐和在药物上可接受的载体的药用组合物。
当口服使用具有活性作用的结构式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐时，可将其配制成液体，如糖浆剂、悬浮剂或乳剂，也可配制成片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般由下述物质组成：在适宜液体载体中的所述化合物或其药物上可接受盐的悬浮液或溶液和悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。所述液体载体包括乙醇、甘油、非水溶剂（如聚乙二醇、油）或水。
可采用按常规法制备固体制剂所用的任何适宜药用载体制备呈片剂型的组合物。此类载体的实例有硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
可采用常规的成胶丸方法制备呈胶囊型的组合物。例如，采用标准载体制成含活性成分的丸粒，然后将其填入硬质胶囊。另一种方法是，采用任何适宜的药用载体制得分散体或悬浮体，然后将其装入软质胶囊。所述载体包括水胶、纤维素、硅酸盐或油。
典型的非肠道组合物为置于无菌含水载体或非肠道可接受油中的该化合物或药物上可接受盐的溶液或悬浮液。所述油包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另一种方法是，将该溶液冻干，然后待施用前才用适宜溶剂重新组成。
典型的栓剂包括式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐（以这种方法给药，该盐仍保持活性）和粘合剂和/或润滑剂，例如聚合二醇、明胶或可可油，或其它低熔点植物或合成蜡或脂肪。
所述组合物最好是以单位剂型的片剂或胶囊。
每个口服剂量单位按游离碱计算，最好含式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐1至250mg（非肠道施用最好含0.1至25mg）。
本发明内容之五是提供了抑制胃酸分泌的方法，该方法包括对哺乳动施以其必需的有效量的结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐;提供了治疗因胃酸分泌增加而引起的胃或肠病的方法，该方法包括对哺乳动物施以其必需的有效量的结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。
通常对患者施用本发明在药物上可接受的化合物，以治疗胃肠病，以及由于胃酸引起或恶化的其它病症。就成年病人的日剂量制而言，按游离碱计，式（Ⅰ┗衔锘蚱湟┪锷峡山邮苎慰诜亮课?至500mg，以1至250mg为佳，而静脉、皮下或肌肉用药剂量为0.1至100mg，以0.1至25mg为佳，每天施用该化合物1至4次。宜于连续治疗一个时期，例如一周或更长些时间。
另外，本发明化合物可与其它活性成分一起施用。所述活性成份包括抗酸剂（例如碳酸镁或氢氧化镁和氢氧化铝）、非甾体抗炎药（例如消炎痛、阿司匹林或甲氧萘丙酸）甾体或亚硝酸盐清除剂（例如抗坏血酸或氨基磺酸），或用于治疗胃溃疡的其它药物（例如哌吡二氮 、前列腺素类，例如16，16二甲基PGE2），或组胺H2-拮抗剂（例如甲腈咪胺）等。
下述实施例说明本发明，温度以℃表示。
实施例1
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）-喹唑啉的制备
A.3-甲氧氨茴酸的制备
将2-硝基-3-甲氧苯甲酸（10g，0.051mol）悬浮于含10%（1g）钯/炭的乙醇溶液中，在氢气氛（50psi）下将该混合物置于帕尔装置振摇，直至达到理论吸收为止。然后，用氮气冲洗该悬浮液，滤出炭，真空蒸发滤液，得到3-甲氧氨茴酸（7.76g，91%），m.p.172-175℃。
B.8-甲氧基-2，4-喹唑啉二酮的制备
将3-甲氧氨茴酸（6g，0.036mol）悬浮于水（200ml，35℃）和冰醋酸（2.2ml）中，把新制得的溶于水（20ml）的氰酸钾（3.7g，0.046mol）溶液滴入搅拌着的混合物。2小时后，分次加入氢氧化钠（48.5g，1.21mol），保持温度低于40℃，在沉淀水合钠盐前瞬间，获得了澄清溶液。冷却后，滤出沉淀物，将其溶于酸化至pH5的热水，沉淀出8-甲氧基-2，4-喹唑啉二酮（4.6g，58%），m.p.255-257℃。
C.8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉的制备
将悬浮于磷酰氯（10ml，0.108mol）和N，N-二甲基苯胺（1.6ml，0.0125mol）的8-甲氧基-2，4-喹唑啉二酮（4g，0.019mol）悬浮液回流加热5小时。该反应混合物倒在冰上，沉淀物经洗涤，干燥，得到8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉（3.79g，87%），m.p.155-157℃。
D.8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉的制备
在水（85ml）、四氢呋喃（125ml）、邻甲苯胺（1.7g，0.016mol）和乙酸钠（2.2g，0.027mol）混合物中搅拌8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉（3.7g，0.016mol）4天，加热至50℃时间持续32小时，在这期间滴加20ml    0.01mol    NaOH，使pH维持在7。真空蒸发该反应混合物，从乙醇/水结晶得到8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉（2.89g，60%），m.p.218-220℃。
E.2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉的制备
将8-甲氧基-4-（2-甲苯氨基）-2-氯喹唑啉（1.8g，0.006mol）溶于乙醇氨，在120℃，于密封容器中加热3小时。经冷却，除去多余溶剂和层析（硅胶，2%乙醇氨的氯仿溶液）后，从乙醇离析出2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉晶体（0.52g，31%），m.p.218-220℃。
C16H16N4OO0.37EtOH
实验值：C    67.61，H    6.26，N    18.81
计算值：C    67.61，H    6.17，N    18.84
实施例2
2-氨基-8-甲氧基-4-苄氨基喹唑啉的制备
A.2-氯-8-甲氧基-4-苄氨基喹唑啉的制备
用苄胺（1.4g）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例1D的摩尔比例，得到2-氯-8-甲氧基-4-苄氨蜻?.2g，82%），m.p.253-254℃。
B.2-氨基-8-甲氧基-4-苄氨基喹唑啉的制备
用2-氯-8-甲氧基-4-苄氨基喹唑啉（2g，0.0067mol）代替2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙醇得到2-氨基-8-甲氧基-4-苄氨基喹唑啉（0.29g，15%），m.p.243-245℃。
C16H16N4O
实验值：C    68.77，H    5.52，N    20.16
计算值：C    68.55，H    5.75，N    19.99
实施例3
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
A.2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
用4-甲氧基-邻甲苯胺（1.6g，0.0122mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-8-甲氧基-4-（4-甲氧基-2-甲苯基氨基）喹唑啉（2.02g，51%），m.p.230-232℃。
B.2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
用2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉（2.0g，0.006mol）代替2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙醇/水得到2-氯基-8-甲氧基-4-（2-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉（0.25g，13%），m.p.185-187℃。
C17H18N4O20.5H2O
实验值：C    63.95，H    5.77，N    17.52
计算值：C    63.93，H    5.99，N    17.54
实施例4
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉的制备
A.2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉的制备
用2-甲苄基胺代替邻甲苯胺（1.41g，0.0117mol），并采用相应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉（3.36g，89%），m.p.279-281℃。
B.2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉的制备
用2-氯-8-甲氧基-4-（-2-甲苄基氨基）喹唑啉（2.3g，0.0073mol）代替实施例1E的2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，从乙腈得到2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉（0.4g，18.5%），m.p.274-275℃。
C17H18N4O 0.67H2O 0.36CH3CN
实验值：C    68.78，H    6.20，N    19.07
计算值：C    69.03，H    6.19，N    19.03
实施例5
2-二甲基氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
A.2-二甲基氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用乙醇二甲胺代替乙醇氨，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙腈得到2-二甲氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.73g，59%），m.p.141-143℃。
C18H20N4O 0.2H2O
实验值：C    69.37，H    6.34，N    18.01
计算值：C    69.30，H    6.59，N    17.96
实施例6
2-氨基-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
A.8-甲基-2，4-喹唑酮的制备
用3-甲基氨茴酸（5g，0.033mol）代替3-甲氧基氨茴酸，并采用相应于实施例1B中其它试剂的摩尔比例，得到8-甲基-2，4-喹唑啉二酮（4.18g，72%），m.p.285-287℃。
B.2，4-二氯-8-甲基喹唑啉的制备
用8-甲基-2，4-喹唑啉二酮（4.0g，0.023mol）代替8-甲氧基-2，4-喹唑啉二酮，为采用相应于实施例1C中其它试剂的摩尔比例，得到无需进一步纯化便可使用的2，4-二氯-8-甲基喹唑啉（4.12g，84%），m.p.180-230℃。
C.2-氯-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用2，4-二氯-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（3.7g，0.018mol）代替2，4-二氯-8-甲氧基喹唑啉，并采用相应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（3.96g，77%），m.p.125-126℃。
D.2-氨基-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用2-氯-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（2.0g，0.007mol）代替2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙腈/水得到2-氨基-8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.27g，15.3%），m.p.118-120℃。
C16H16N4
实验值：C    72.59，H    6.21，N    21.17
计算值：C    72.70，H    6.10，N    21.20
实施例7
2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹喹啉的制备
A.2-氨基-4-（3H）-喹唑酮的制备
在室温下，0.5小时内将盐酸胍（47.77g，0.5mol）分批加入甲醇钠（32.42g，0.60mol）的正丁醇（450mol）搅拌悬浮液中，再过0.5小时后，滴入氨茴酸甲酸（15g，0.10mol）的正丁醇（150ml）溶液，然后缓慢回流。蒸出约100ml溶剂后，在116℃回流加热该反应混合物117小时，过滤经冷却悬浮液，除去多余溶剂，将残余物溶于酸化至pH5的水中，用二乙醚提取，将该含水悬浮液再酸化至pH5，滤出，用水洗涤和干燥。然后在甲醇中研制该固体，过滤，用醚洗涤，干燥得到2-氨基-4-（3H）-喹唑酮（3.0g，119%），m.p.＞300℃。
B.2-氨基-4-氯喹唑啉的制备
在磷酰氯（19.02g，0.0124mol）中回流加热2-氨基-4-（3H）-喹唑酮（2.0g，0.0124mol）2.5小时。该反应混合物分布于氯仿、冰和NaOH溶液（pH9）之间，干燥有机相，过滤，除去多余溶剂，用氯仿研制残余物得到2-氨基-4-氯喹唑啉（0.42g，19%），m.p.275-278℃。
C.2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
在邻甲苯胺（1ml，0.008mol）中，将2-氨基-4-氯喹唑啉（0.64g，0.0036mol）加热至170℃1小时，将该反应混合物溶于乙醇，解吸并分布于氯仿和NaOH溶液（pH9）之间，干燥有机溶液，过滤，除去多余溶剂，得到油状物结晶2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.55g，625%），m.p.273-275℃（由乙醇得到）。
C15H14N40.02CHCl3
实验值：C    71.08，H    5.42，N    22.04
计算值：C    71.36，H    5.59，N    22.16
实施例8
2-吡咯烷基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
A.2-氯-4-（2-甲苯基氨基）-喹唑啉的制备
用2，4-二氯喹唑啉（9.95g，0.05mol）代替8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉，并采用相应于实施1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（10.19g，76%），m.p.192-194℃。
B.2-二吡咯烷基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
将2-氯-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（5g，0.0185mol）和吡咯烷（6.59g，0.093mol）溶入置于密封容器的乙醇（65ml）中，加热至135℃，持续5小时。冷却后，将该反应混合物溶于乙醇，然后真空蒸发，从乙醇/水结晶得到油性残余物晶体2-吡咯烷基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（3.67g，65%），m.p.152-154℃。
C19H20N4
实验值：C    74.58，H    6.60，N    18.49
计算值：C    74.97，H    6.62，N    18.41
实施例9
2-乙氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
将2-氯-4-（2-甲苯基氨甲基）喹唑啉（5.00g，0.0185mol）和含乙胺的乙醇（33%，30ml）溶液溶入置于密封容器的乙醇（35ml）中，在130℃加热5小时。经冷却和真空除去多余溶剂后，从乙醇/水结晶得到残余晶体2-乙氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（1.7g，33%），m.p.127-129℃。
C17H18N4
实验值：C    73.09，H    6.43，N    20.6
计算值：C    73.35，H    6.52，N    20.13
实施例10
2-苄氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
将2-氯-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（2.7g，0.01mol）和苄胺（2.4g，0.022mol）溶于正丁醇（20ml），并回流加热5小时。冷却该溶液，真空除去多余溶剂，用水处理残余物，过滤，从乙醇/水结晶，然后层析（硅胶，0.5%甲醇氨/氯仿）该化合物，得到油状物，用醚研制，得到晶体2-苄氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（1.88g，55%），m.p.127-130℃。
C22H20N4
实验值：C    77.50，H    6.00，N    16.45
计算值：C    77.62，H    5.92，N    16.46
实施例11
2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉的制备
A.6-乙基-2，4-喹唑啉二酮的制备
用6-乙基氨茴酸代替3-甲氧基氨茴酸，并采用相应于实施例1B中其它试剂的摩尔比例，得到6-乙基-2，4-喹唑啉二酮（20.15g，90%），m.p.325℃。
B.6-乙基-2，4-二氯喹唑啉的制备
用6-乙基-2，4-喹唑啉二酮（20g，0.105mol）代替8-甲氧基-2，4-喹唑啉二酮，并采用对应于实施例1C中其它试剂的摩尔比例，得到6-乙基-2，4-二氯喹唑啉（19.57g，82%），m.p.90-92℃。
C.2-氯-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉的制备
用6-乙基-2，4-二氯喹唑啉（10.0g，0.044mol）代替8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉，并采用对应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉（7.23g，56%），m.p.177-179℃。
D.2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉的制备
用2-氯-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉（2.98g，0.01mol）代替8-甲氧基-2-氯-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，并采用对应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从醚得到2-氨基-4-（2-甲苯基氨基）-6-乙基喹唑啉（0.76g，27%），m.p.263-265℃。
C17H18N41.5% W/W CHCl3
实验值：C    72.18，H    6.49，N    19.76
计算值：C    72.40，H    6.43，N    19.83
实施例12
8-甲氧基-2，4-双（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
将8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉（1.00g，0.0033mol）溶于含邻甲苯胺（1.06g，0.0099mol）的乙醇（15ml）溶液，置于密封容器中，在150℃下加热5小时。经冷却和真空除去多余溶剂后，层析（硅胶，氯仿）该固体，从乙醇/水离析出晶体8-甲氧基-2，4-双（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.93g，76%），m.p.185-187℃。
C23H22N4O
实验值：C    74.48，H    6.00，N    14.92
计算值：C    74.57，H    5.99，N    15.12
实施例13
2-甲氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用乙醇甲胺代替乙醇氨，并采用对应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙醇/水得到2-甲氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.3g，35%），m.p.190-192℃。
C17H18N4O
实验值：C    69.24，H    6.07，N    18.81
计算值：C    69.37，H    6.16，N    19.04
实施例14
2-苄氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用苄胺（0.53g，0.00495mol）代替邻甲苯胺，并采用对应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇HCl得到2-苄氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.62g，46%），m.p.237-238℃。
C23H22N4O·HCl 0.5H2O
实验值：C    65.65，H    5.69，N    13.41，Cl    8.3
计算值：C    67.42，H    5.81，N    13.47，Cl    8.52
实施例15
2-吡咯烷基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用吡咯烷（2.1g，0.03mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇得到2-吡咯烷基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（1.71g，77%），m.p.181-183℃。
C20H22N4O
实验值：C    71.55，H    6.75，N    16.60
计算值：C    71.83，H    6.63，N    16.75
实施例16
2-苯乙氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用苯乙胺（3.64g，0.03mol）代替苄胺，并采用相应于实施10中其它试剂的摩尔比例，将乙醇作为溶剂，从醚得到2-苯乙氨基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（1.45g，58%），m.p.95-96℃。
C23H22N40.15H2O
实验值：C    77.39，H    6.24，N    15.71
计算值：C    77.34，H    6.29，N    15.68
实施例17
8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）-2-（2-苯乙氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
将8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉（0.71g，0.0025mol）溶于含2-苯乙胺（0.61g，0.005mol）的乙醇（20ml）溶液中，置于密封容器中，在140℃下加热4小时。经冷却和真空除去多余溶剂后，将该玻璃状物溶于少量甲醇，加入2N    HCl，形成盐酸盐，从乙醇/醚再结晶，得到8-甲基-4-（2-甲苯基氨基）-2-（2-苯乙氨基）喹唑啉盐酸盐（0.5g，50%），m.p.＞250℃。
C24H24N41.0HCl
实验值：C    71.28，H    6.35，N    13.82，Cl    8.77
计算值：C    71.18，H    6.22，N    13.84，Cl    8.76
实施例18
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
A.2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
用邻茴香胺（2.94g）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，得到2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉（6.74g，98%），m.p.194-196℃。
B.2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉的制备
用2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉（4.0g）代替2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙醇/水重结晶，得到2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲氧苯基氨基）喹唑啉（0.16g，4.2%），m.p.243-244℃。
C16H16N4O20.18H2O
实验值：C    63.88，H    5.38，N    18.87
计算值：C    64.14，H    5.50，N    18.70
实施例19
2，4-双（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹唑啉的制备
将8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉（1.5g，0.007mol）置于含N-甲基苯胺（1.43ml，0.014mol）的四氢呋喃（50ml）的溶液中回流加热16小时，收集沉淀的固体，从乙醇/水结晶得到2，4-双（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉（0.37g，15%），m.p.169-170℃。
C23H22N4O
实验值：C    74.32，H    5.85，N    15.04
计算值：C    74.57，H    5.99，N    15.12
实施例20
2，4-双-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2，4-二氯喹唑啉（4.5g，0.0226mol）代替8-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉，并采用相应于实施例19中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2，4-双（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（2.2g，30%），m.p.243-244℃。
C22H20N41.0HCl
实验值：C    69.79，H    5.56，N    14.72，Cl    9.02
计算值：C    69.89，H    5.70，N    14.68，Cl    9.29
实施例21
2-（N-甲苯基氨基）-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉的制备
用N-甲基茴香胺（1.4g，0.013mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇结晶得到2-（N-甲苯基氨基）-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（0.45g，45%），m.p.145-147℃。
C23H22N4O
实验值：C    74.89，H    6.10，N    15.34
计算值：C    74.57，H    5.99，N    15.12
实施例22
2-（N-甲苯基氨基）-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用N-甲基茴香胺（2.39g，0.022mol）代替苄胺，并采用相应于实施例10中其它试剂的摩尔比例，将乙醇作为溶剂，从乙醇氯化氢结晶得到2-（N-甲苯基氨基）-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（1.64g，39%），m.p.284-286℃。
C22H20N41.0HCl
实验值：C    70.06，H    5.73，N    14.83，Cl    9.17
计算值：C    70.11，H    5.62，N    14.87，Cl    9.41
实施例23
2-苯乙基氨基-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
用苯乙胺（1.2ml，0.009mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到2-苯乙基氨基-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.38g，42%），m.p.263-265℃。
C24H24N4O 1.0HCl
实验值：C    68.62，H    6.06，N    13.64，Cl    8.22
计算值：C    68.48，H    5.99，N    13.31，Cl    8.42
实施例24
4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉的制备
A.8-甲氧基-4-（N-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉的制备
用N-甲基茴香胺（3.85g，0.036mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例1D中其它试剂的摩尔比例，从乙醇/水结晶得到8-甲氧基-4-（N-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉（6.19g，63%），m.p.115-117℃。
B.8-甲氧基-4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用8-甲氧基-4-（N-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉（1.5g，0.005mol）代替8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉，并采用相应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.99g，49%），m.p.232-234℃。
C23H22N4O 1.0HCl
实验值：C    67.74，H    5.63，N    13.76，Cl    8.39
计算值：C    67.89，H    5.70，N    13.77，Cl    8.71
实施例25
2-氨基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉的制备
A.2-氯-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉的制备
在水（60ml）、四氢呋喃（100ml）、邻甲苄胺（1.83g，0.015mol）和乙酸钠（1.38g，0.017mol）混合物中搅拌2，4-二氯喹唑啉（3.0g，0.015mol）16小时，减压蒸发该反应混合物，从乙醇结晶得到2-氯-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉（1.44g，30%），m.p.215-217℃。
B.2-氨基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2-氯-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉（1.3g，0.004mol）代替2-氯-4-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉，并采用相应于实施例1E中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到2-氨基-4-（2-甲苄基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.5g，42%），m.p.258-260℃。
C16H16N41.0HCl 0.1H2O
实验值：C    63.41，H    5.69，N    18.54，Cl    11.90
计算值：C    63.51，H    5.73，N    18.51，Cl    11.71
实施例26
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
A.2-氯-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
用N-甲苯胺（9.9g，0.092mol）代替2-甲基-苄胺，并采用相应于实施例25A中其它试剂的摩尔比例，从乙醇/水结晶得到2-氯-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（24.47g，75%），m.p.＞300℃。
B.2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2-氯-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉（2.0g，0.007mol）代替2-氯-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉，并采用相应于实施例12中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（1.36g，48%），m.p.255-257℃。
C22H2ON41.0HCl
实验值：C    69.95，H    5.58，N    14.89，Cl    9.38
计算值：C    70.11，H    5.62，N    14.87，Cl    9.41
实施例27
2-苯基氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
将2-氯-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉（2.0g，0.007mol）溶于含苯胺（1.37g，0.15mol）的乙醇（20ml）溶液中，在150℃下置于密封容器中加热5小时。经冷却和真空除去多余溶剂后，用乙醇氯化氢处理该固体，形成盐酸盐，从乙醇重结晶得到2-苯基氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（1.99g，74%），m.p.265-267℃。
C21H18N41.0HCl
实验值：C    69.28，H    5.17，N    15.35，Cl    9.78
计算值：C    69.51，H    5.28，N    15.44，Cl    9.77
实施例28
2-氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用N-甲基苯胺（1.95g，0.0183mol）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施7C中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.27g，13%），m.p.190-192℃。
C15H14N40.3H2O 0.15HCl
实验值：C    68.43，H    5.48，N    21.59，Cl    2.17
计算值：C    68.81，H    5.70，N    21.40，Cl    2.04
实施例29
2-氨基-4-（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉盐酸盐的制备
用2-氨基-4-氯-8-甲氧基喹唑啉代替2-氨基-4-氯喹唑啉，并采用相应于实施例28中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-氨基-4-（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.27g，10%），m.p.282-284℃。
C16H16N4O HCl
实验值：C    60.34，H    5.60，N    17.67，Cl    10.98
计算值：C    60.66，H    5.38，N    17.69，Cl    11.19
实施例30
2-〔（4-羟基-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用4-羟基-2-甲基茴香胺（1.8g，0.0148mol）代替苯胺，并采用相应于实施例27中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-〔（4-羟基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉盐酸盐（0.72g，24%），m.p.274-276℃。
C22H20N4O 1.0HCl
实验值：C    66.91，H    5.33，N    14.06，Cl    8.97
计算值：C    67.25，H    5.39，N    14.26，Cl    9.02
实施例31
2-（2-甲苄基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2-甲苄胺（1.79g，0.0148mol）代替苯胺，并采用相应于实施例27中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶到2-（2-甲苄基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.61g，21%），m.p.226-228℃。
C23H22N41.0HCl
实验值：C    70.44，H    5.90，N    14.36，Cl    9.08
计算值：C    70.67，H    5.93，N    14.33，Cl    9.07
实验例32
2-〔（2-甲基-4-氟苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2-甲基-4-氟苯胺（1.85g，0.0148mol）代替苯胺，并采用相应于实施例27中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-〔（2-甲基-4-氟苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.6g，15%），m.p.243-235℃。
C22H19N4F 1.0HCl
实验值：C    66.50，H    5.24，N    14.17，Cl    8.93
计算值：C    66.92，H    5.11，N    14.19，Cl    8.98
实施例33
2-（2-甲苯基氨基）-4-苯基氨基喹唑啉盐酸盐的制备
A.2-（2-甲苯基氨基）-4-喹唑酮的制备
在160℃下，用邻甲苯胺（8.35g，0.078mol）熔解2-甲硫基-4-喹唑酮（10.0g，0.052mol），4小时后，用乙醇处理该固体，过滤得到2（2-甲苯基氨基）-4-喹唑酮（10.7g，82%），m.p.278-280℃。
B.4-氯-2-（2-甲苯基氨基）喹唑啉的制备
将2-（2-甲苯基氨基）-4-喹唑酮（5.0g，0.0198mol）溶于磷酰氯（20ml，0.216mol）和N，N-二甲基苯胺（3.5ml，0.025mol），并回流3/4小时，把该反应混合物倒在冰/N    NaOH（100ml）上，洗涤沉淀物，干燥得到无需提纯便可使用的4-氯-2-（2-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（5.79g，95%）。
C.2-（2-甲苯基氨基）-4-苯基氨基喹唑啉盐酸盐的制备
将4-氯-2-（2-甲苯基氨基）喹唑啉（1.5g，0.0048mol）溶于苯胺（1.5ml，0.016mol），在170℃下加热1小时，经冷却和蒸发多余溶剂后，从乙醇氯化氢结晶该残余物，得到2-（2-甲苯基氨基）-4-苯基氨基喹唑啉盐酸盐（0.30g，17%），m.p.239-240℃。
C21H18N41.0HCl 0.19H2O 0.02EtOH
实验值：C    68.96，H    5.31，N    15.42，Cl    9.59
计算值：C    68.71，H    5.37，N    15.22，Cl    9.63
实施例34
2-（2-甲苯基氨基）-4-甲氨基喹唑啉盐酸盐的制备
将2-（2-甲苯基氨基）-4-氯喹唑啉（2g，0.0065mol）和含甲胺的乙醇（33%，30ml）溶液置于压力容器中，在140℃下加热4小时。冷却后，将该反应混合物蒸干，从乙醇氯化氢结晶该残余物，得到2-（2-甲苯基氨基）-4-甲氨基喹唑啉盐酸盐（0.29g，8.9%），m.p.275-279℃。
C16H16N4HCl
实验值：C    63.70，H    5.56，N    18.58，Cl    11.76
计算值：C    63.89，H    5.70，N    18.63，Cl    11.79
实施例35
2-（2-甲苯基氨基）-4-丙氨基喹唑啉盐酸盐的制备
用正丙胺（1.77g，0.03mol）代替甲胺，并采用对应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-丙氨基喹唑啉盐酸盐（0.67g，20.5%），m.p.215-217℃。
C17H18N4HCl
实验值：C    65.12，H    6.20，N    17.83，Cl    11.20
计算值：C    64.86，H    6.08，N    17.80，Cl    11.26
实施例36
2-（2-甲苯基氨基）-4-（正戊氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用戊胺（1.13g，0.013mol）代替甲胺，并采用对应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-（正戊氨基）喹唑啉盐酸盐（0.24g，10.3%），m.p.129-130℃。
C20H24N4HCl
实验值：C    67.37，H    7.19，N    15.46，Cl    9.86
计算值：C    67.31，H    7.06，N    15.70，Cl    9.93
实施例37
2-（2-甲苯基氨基）-4-（2-甲氧苄基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用2-甲氧苄胺（1.78g，0.0147mol）代替甲胺，并采用对应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-（2-甲氧苄基氨基）喹唑啉盐酸盐（1.52g，57.5%），m.p.218-220℃。
C23H22N4OHCl
实施例38
2-（2-甲苯基氨基）-4-N-哌啶子基喹唑啉盐酸盐的制备
用哌啶（1.25g，0.0147mol）代替甲胺，并采用与实施例34中其它试剂相一致的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-N-哌啶子基喹唑啉盐酸盐（0.25g，10%），m.p.218-220℃。
C20H22N4HCl
实验值：C    67.48，H    6.51，N    15.63，Cl    9.94
计算值：C    67.69，H    6.53，N    15.79，Cl    9.99
实施例39
2-（2-甲苯基氨基）-4-N-吗啉代喹唑啉盐酸盐的制备
用吗啉（1.28g，0.0147mol）代替甲胺，并采用对应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢/醚结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-N-吗啉代喹唑啉盐酸盐（0.26g，11.2%），m.p.244-246℃。
C19H20N4O HCl
实验值：C    64.04，H    6.03，N    15.80，Cl    10.04
计算值：C    63.95，H    5.93，N    15.70，Cl    9.94
实施例40
2-（2-甲苯基氨基）-4-二甲氨基喹唑啉盐酸盐的制备
用二甲胺（30ml）代替甲胺，并采用对应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-二甲氨基喹唑啉盐酸盐（0.29g，11.8%），m.p.277-282℃（分解）。
C17H18N4HCl
实验值：C    65.10，H    6.20，N    17.83，Cl    11.20
计算值：C    64.86，H    6.08，N    17.80，Cl    11.26
实施例41
2-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
将溶有2-氯-4-N-甲苯基氨基-8-甲氧基喹唑啉（0.8g，0.0026mol）和4-氟-2-甲基苯胺（0.66g，0.0053mol）的乙醇（20ml）溶液置于压力容器中，在150℃下加热4小时。冷却后，将该反应混合物蒸干，从乙醇氯化氢结晶该残余物，得到2-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.25g，22%），m.p.218-220℃。
C23H21N4FOHCl
实验值：C    64.87，H    5.19，N    13.05，Cl    8.16
计算值：C    65.01，H    5.22，N    13.19，Cl    8.34
实施例42
2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
A.2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉-4-酮的制备
用4-甲氧基-2-甲基苯胺（5.48g）代替邻甲苯胺，并采用对应于实施例33A中其它试剂的摩尔比例，从甲醇结晶得到2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉-4-酮（4.35g，77%），m.p.270-272℃。
B.4-氯-2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉的制备
用2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉-4-酮（3.6g）代替2-（2-甲苯基氨基）喹唑啉-4-酮，并采用对应于实施例33B中其它试剂的摩尔比例，得到无需提纯就可使用的4-氯-2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉（3.8g）。
C.2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用4-氯-2-〔（4-甲氧基-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉（3.8g）代替4-氯-2-〔（2-甲苯基）氨基〕喹唑啉和N-甲基苯胺代替实施例33C的苯胺，从乙醇/二乙醚再结晶得到黄色针状晶体的本标题化合物（2.0g，2步反应的收率为38%）。m.p.248-250℃。
C23H22N4OHCl 0.25H2O
实验值：C    67.01，H    5.72，N    13.52，Cl    8.33
计算值：C    67.14，H    5.76，N    13.62，Cl    8.62
实施例43
4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
A.2，4-二羟基-6-甲氧基喹唑啉的制备
搅拌5-甲氧基氨茴酸（40g，0.24M）、乙酸（18.0g，0.3M）和1升温水（35℃）的混合物，并使之冷却，在15分钟内加入于水（100ml）中的氰酸钾（24.3g，0.3M）溶液，然后再搅拌30分钟，分批加入氢氧化钠（320g，8.0M）固体，然后在90℃下加热反应物30分钟，冷却过夜。滤出固体并溶于热水（500ml），然后用稀硫酸酸化，沉淀出产品，滤出固体，用水洗涤至不含酸，然后在100℃真空干燥得到本标题化合物（37.7g）。m.p.＞290℃。
B.2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉的制备
回流加热2，4-二羟基-6-甲氧基喹唑啉（37g，0.19M）、磷酰氯（95ml）和二甲基苯胺（40ml）3小时，冷却后，将该反应混合物倒在冰上，滤出沉淀的固体，用水洗涤及空气干燥。该产品可立即用于下一步骤。
C.2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉的制备
在室温下，将2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉（38.3g，0.19M，假定上一步骤反应的收率为100%）、N-甲基苯胺（19.26g，0.18M）和乙酸钠（16.4g，0.2M）在四氢呋喃（2升）和水（1升）中的混合物搅拌8天，然后，将反应物浓缩成较小容积（约500ml），分离出油，固化，滤出该固体，用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析，接着蒸干，用40-60℃石油醚（除去微量杂质）洗涤残余物，得到本标题化合物（31.25g），m.p.133-134℃。
D.4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
将2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉（5.4g，0.027M）、邻甲苯胺（4.28g，0.04M）于乙醇（50ml）中的混合物置于Berchof压力容器中，在140℃下加热5小时（最高压力40psi）。冷却后，加入乙醇/HCl，滤出结晶出的固体，并从异丙醇/醚再结晶，得到本标题化合物（4.23g，m.p.258-260℃）。
实施例44
4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉的制备
将2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-6-甲氧基喹唑啉（5.4g，0.02M）和4-氟-2-甲基苯胺（4.96g，0.04M）溶于乙醇（50ml），并置于Berghog压力反应器中，于140℃加热5小时，冷却该混合物，加入醚/HCl，滤出沉淀的固体，再结晶（先后从异丙醇/醚和异丙醇结晶）得到本标题化合物（3.8g），m.p.248-250℃。
实施例45
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用N-甲基-对-茴香胺（3.18g，0.023mol）代替甲胺，并采用相应于实施例34中其它试剂的摩尔比例，从乙醇氯化氢结晶得到2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲基-4-甲氧苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（2.45g，33%），m.p.224-226℃。
实施例46
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲基-4-羟苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
在氮气氛、0-5℃下，于无水二氯甲烷（50ml）中搅拌2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲基-4-甲氧苯基）氨基）喹唑啉盐酸盐（1.6g，0.0043mol）。在0-5℃下，于10分钟内，将三溴化硼（2.oml，0.0216mol）滴入该溶液中，在同一温度下，将该混合物搅拌3小时，然后在16小时内升至室温，将其倒在冰上，碱化并中和水相，用二氯甲烷提取，干燥有机提取液并蒸干，从乙醇氯化氢结晶该残余物，得到2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲基-4-羟苯基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.4g，23.7%），m.p.317-319℃。
实施例47
2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
A.2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑酮的制备
用2-甲基-4-氯苯胺（2.6g）代替邻甲苯胺，并采用相应于实施例33A中其它试剂的摩尔比例，得到本标题化合物（2.73g），m.p.＞270℃（分解）。
B.4-氯-2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉的制备
用2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕-4-喹唑酮（2.5g）代替2-〔（2-甲苯基）氨基〕-4-喹唑酮，并采用相应于实施例33B中其它试剂的摩尔比例，得到无需提纯即可使用的本标题化合物（1.0g）。
C.2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用4-氯-2-〔（4-氯-2-甲苯基）氨基〕喹唑啉（1.0g）和N-甲基苯胺（1.0g）代替实施例33C中的试剂，并采用类似条件处理，从乙醇/二乙醚两次重结晶后，得到本标题化合物（0.17g），m.p.263-265℃。
实施例48
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）-8-氟喹唑啉盐酸盐的制备
用类似于实施例41的方法，使2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-8-氟喹唑啉和邻甲苯胺反应，得到本标题化合物。该起始原料2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-8-氟喹唑啉可通过类似于实施例1的那些方法制得。
实施例49
2-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）-8-氟喹唑啉的制备
用类似于实施例41的方法，使2-氯-4-（N-甲苯基氨基）-8-氟喹唑啉和2-甲基-4-氟苯胺反应，得到本标题化合物。
实施例50
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-乙基苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
A.4-（N-乙苯基氨基）-2-氯喹唑啉的制备
用N-乙基苯胺代替N-甲苯胺，并采用相应于实施例26A中其它试剂的摩尔比例，得到本标题化合物。
B.2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-乙苯基氨基）喹唑啉盐酸盐的制备
用4-（N-乙苯基氨基）-2-氯-喹唑啉代替4-（N-甲苯基氨基）-2-氯喹唑啉，并采用相应于实施例26B中其它试剂的摩尔比例，得到本标题化合物。
生物学数据
（A）H+K+ATP酶活性
在冻干胃囊内，用结构式（Ⅰ）化合物的一个高浓度（100μM）测定对K-刺激的ATP酶活性的影响，另外还在一个浓度范围内测试结构式（Ⅰ）的最佳化合物，以确定IC50值。
（ⅰ）冻干胃囊的制备（H/K-ATP酶）
按照Keeling等人介绍的方法（Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985），从猪的胃底粘膜制备冻干胃囊。
（ⅱ）K+-刺激的ATP酶活性
在37℃下，于下述物质存在下，测定K+-刺激的ATP酶活性，所述物质为：pH7.0的10mM Pipes/Tris缓冲液、2mM MgSO4、1mM KCl、2mM Na2ATP和3-6μg蛋白质/ml冻干胃囊。保温30分钟后，用yoda和Hokin方法（Biochem.Biophys.Res.Commun.40，880，1970），测定从ATP水解的无机磷酸盐。
将结构式（Ⅰ）化合物溶于所用的直至最高浓度的二甲亚砜中，表明对K+-刺激的ATP酶活性无影响。
还测定了每一种结构式（Ⅰ）化合物的最高浓度对标准量无机磷酸盐回收率的影响。
（ⅲ）结果
实施例中化合物的IC50值范围为0.02至30μM。
B.大鼠：腔灌注的胃（刺激胃酸分泌的五肽促胃酸激素）
采用Ghosh和Schild介绍的改进方法（Br.J.Pharmacology，13，54，1958），以浓度10μmole/kg，经静脉注射下述化合物，可抑制刺激胃酸分泌的五肽促胃酸激素的活性，其结果列于下表。
大鼠：G.S.法
化合物    抑制%（浓度10μmole/kg）
1    60
2    25
3    16
4    37
5    37
6    48
7    20
8    17
11    28
13    20
15    31
16    31
18    12
20    72
21    37
22    27
24    97
25    24
26    79
27    71
29    13
30    23
31    8
32    96
实施例A
混合下述组分，制成供口服用药的9mm片剂。这些组分为：
mg/片
结构式（Ⅰ）化合物    100
乳糖    153
淀粉    33
crospovidone    12
微晶纤维素    30
硬脂酸镁    2
330mg
实施例B
由下述组分制备非经肠施用的注射液。这些组分为：
%（w∶w）
实施例20的化合物    0，50%（w∶v）
1M柠檬酸    30%（v∶v）
氢氧化钠（适量）    调至pH3.2
注射用水EP    加至100ml
将实施例20的化合物溶于棕檬酸，用氢氧化钠溶液缓慢地调节pH至3.2，然后用水制成100ml溶液，过滤消毒，封装入适当尺寸的安瓿和小瓶中。

Claims (11)

1、一种制备结构式(Ⅰ)化合物及其在药物上可接受的盐的方法，式(Ⅰ)化合物如下：
Figure 881083283_IMG2
式中：
R1至R4是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-4烷硫基、C1-4链烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素或三氟甲基，前提是R1至R4中至少有两个是氢；
R5和R6是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、-(CH2)nAr，其中n是0至4，Ar是任意取代的苯基，或者R5和R6同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环，以及
R7和R8是相同的或不同的，它们各为氢、C1-4烷基、(CH2)nAr1，其中n是0至4，Ar1是任意取代的苯基，或者R7和R8同与之连接的氮原子一起形成饱和或不饱和碳环，
该方法包括：
(a)将结构式(Ⅱ)化合物与结构式R7R8NH的胺反应，式(Ⅱ)为：
Figure 881083283_IMG3
式中R1至R6除必要时呈被保护形式外，均如结构式(Ⅰ)所述，X是可被胺置换的基团，R7R8NH中的R7和R8如结构式(Ⅰ)所述；或
(b)将结构式(Ⅲ)化合物与结构式R5R6NH的胺反应，式(Ⅲ)为：
Figure 881083283_IMG4
式中R1至R4以及R7和R8均如结构式(Ⅰ)所述，X是可被胺置换的基团，R5R6NH中的R5和R6如结构式(Ⅰ)所述；此后任意地除去保护基；形成药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1（a）的方法，其中在高温下，于不加溶剂的密封贮器中实施。
3、根据权利要求1（b）的方法，其中在高温下，于惰性溶剂中实施。
4、根据权利要求3的方法，其中所述溶剂为C1-4链烷醇。
5、根据权利要求1至4的任一方法，其中，在结构式（Ⅰ）化合物中，R2至R4是氢，R1是氢或C1-4烷氧基。
6、根据权利要求5的方法，其中，在结构式（Ⅰ）化合物中，R5和R6之一是（CH2）nAr，式中n是0至4，Ar是任意取代的苯环，R5和R6中另一个是C1-4烷基。
7、根据权利要求6的方法，其中，结构式（Ⅰ）化合物中n为0。
8、根据权利要求7的方法，其中，结构式（Ⅰ）化合物中R7和R8之一是氢，另一个是-（CH2）nAr′，式中n是0至4，Ar′是任意取代的苯环。
9、根据权利要求1至8的任一方法，其中结构式（Ⅰ）化合物是：
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉;
2，4-双（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉;
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-苯基氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-〔（2-甲基-4-氟苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-（2-甲苯基氨基）-4-苯基氨基喹唑啉。
10、一种药用组合物的制备方法，该方法包括将权利要求1所述的结构式（Ⅰ）化合物或其在药物上可接受盐和药用载体相组合。
11、根据权利要求10的方法，其中，结构式（Ⅰ）化合物是：
2-氨基-8-甲氧基-4-（2-甲苯基氨基）喹唑啉;
2，4-双（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
4-（N-甲苯基氨基）-2-（2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹唑啉;
2-（2-甲苯基氨基）-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-苯基氨基-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-〔（2-甲基-4-氟苯基）氨基〕-4-（N-甲苯基氨基）喹唑啉;
2-（2-甲苯基氨基）-4-苯基氨基喹唑啉。
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