KR100466797B1 - 벤조아제핀 유도체 및 인듐을 이용하는 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 IV로 표현되는 벤조아제핀 유도체와 화학식 III으로 표현되는 중간체 및 인듐코일(indium wire) 또는 인듐박막(indium foil)을 이용한 그들의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
상기 화학식 I, II, III 및 IV 에 있어서, R은 메틸기, 에틸기 또는 수소를 의미하며, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다.
Description
본 발명은 화학식 IV로 표현되는 벤조아제핀 유도체와 화학식 III으로 표현되는 중간체 및 인듐을 이용한 그들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화합물들은 ACE 고혈압치료제로 사용되고 있는 베나제프릴과 성장호르몬 촉진제의 제조에 있어서 효율적으로 제조할 수 있는 새로운 중간체로 사용될 수 있다.
고혈압치료제 ACE 저해제인 베나제프릴의 제조법으로 많은 방법이 알려져 있는데, 1,4-벤조디아제핀의 제조(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5, 1421; J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 279), 벤즈락탐으로부터 아미노벤즈락탐의 제조(Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3239), 아연과 파라듐 촉매를 이용한 베타아미노벤즈락탐의 제조(Tetrahedron Lett., 1995, 1593; J. Org. Chem., 1998, 63, 7875; J. Med. Chem., 1983, 1277) 등이 널리 사용되고 있는 방법이다. 이들 방법들은 크게 두 가지로 구분된다. 하나는 기존의 여러 복잡한 단계로 제조된 벤즈락탐(J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5153)을 이용하여 카르보닐기의 알파 위치에 아민기를 도입하는 방법이고, 다른 하나는 많은 단계를 거쳐서 제조된 아민기가 보호된 L-킨뉴레닌 유도체(Aust. J. Chem., 1980, 33, 633)의 고리화 반응을 거쳐 제조하는 방법이다. 이 방법들은 모두 최초의 출발물질로부터 볼 때, 상당히 길고 복잡한 반응공정을 거쳐야 하는 단점을 내포하고 있다.
이에 반하여, 인듐을 사용하면 효율적으로 중간체를 제조할 수 있지만, 종래의 인듐분말을 사용하는 방법은 산을 넣으면 인듐분말이 엉겨 인듐 덩어리가 형성되기 때문에 반응이 중간에 정지하고, 과량의 인듐분말이 사용되어 비경제적이라는 단점이 있었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 인듐코일 및 인듐박막을 이용하여 효율적으로 주요 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 기존의 제조방법에 비하여 단순하고 짧은 반응공정과 온화한 반응조건으로 높은 수율을 얻을 수 있고, 첫 번째 반응공정이 수용액상에서 진행되므로 환경친화적인 신규 화합물 IV 및 이와 유사한 구조의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 인듐을 인듐코일 또는 인듐박막의 형태로 이용함으로써 종래의 인듐 분말을 사용한 공정에 있어서 산 조건하에서 반응이 중단되는 단점을 극복할 수 있고, 종래 인듐 분말이 과량으로 사용되던 단점을 개선하여 촉매량의 인듐 분말만 사용하여도 반응이 잘 진행되어, 경제적이고 효율적인 벤조아제핀 유도체의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 반응 후 반응용액만 제거한 후 연속적으로 인듐코일 또는 인듐박막을 이용할 수 있기 때문에 효율적이고, 반응이 수용액상에서 진행되기 때문에 환경친화적인 공정이다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 유용한 용도의 의약품 중간체로 활용될 수 있다.
본 발명은 벤조아제핀 유도체와 중간체 및 인듐코일(indium wire) 또는 인듐박막(indium foil)을 이용한 이들의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 화학식 IV로 표현되는 벤조아제핀 유도체와 화학식 III으로 표현되는 중간체 화합물 및 화학식 I로 표현되는 2-니트로 벤즈알데히드 유도체를 인듐 및 산과 함께 화학식 II로 표현되는 알킬 2-(브로모메틸)아크릴레이트 화합물과 반응시켜 화학식 III으로 표현되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기와 반응시킴으로써 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
우선, 본 발명은 다음의 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제공한다.
상기 화학식 IV에 있어서, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다. 상기 화합물은 ACE 고혈압 치료제로 사용되는 베나제프릴과 성장호르몬 촉진제 등과 같은 유용한 의약품을 효율적으로 제조할 수 있는 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 III으로 표현되는 화합물을 제공한다.
상기 화학식 III에 있어서, R은 메틸기, 에틸기 또는 수소를 의미하며, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다. 상기 화합물은 화학식 IV로 표현되는 화합물의 합성에 유용한 중간체로서 사용된다.
또한, 본 발명은 다음의 반응식 1과 같이, 인듐코일 또는 인듐박막을 이용하여 화학식 III으로 표현되는 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 이용하여 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 반응식 1에 있어서, 화학식 I, II, III 및 IV의 R은 메틸기, 에틸기 또는 수소를 의미하며, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는알콕시기를 의미한다.
본 발명의 제조방법을 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
제 1 단계 : 화학식 III으로 표현되는 화합물의 제조
물 또는 수용액상 유기용매에서 출발물질인 화학식 I로 표현되는 2-니트로 벤즈알데히드 유도체와 화학식 II로 표현되는 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 또는 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트를 인듐코일 또는 인듐박막 및 산과 함께 교반함으로써, 화학식 III으로 표현되는 중간체 화합물을 제조한다. 이 때, 화학식 I로 표현되는 2-니트로 벤즈알데히드 유도체와 화학식 II로 표현되는 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 또는 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트의 첨가량은 당량비로 1:1 ~ 1.2:1.0 범위가 바람직하다. 상기 수용액상 유기용매로서 테트라하이드로퓨란 수용액, 아세토니트릴 수용액, N,N-디메틸포름아마이드 수용액, 메틸알코올 수용액 또는 에틸알코올 수용액 등을 사용할 수 있으며, 이 때, 물과 유기용매의 혼합비율은 3:1 ~ 4:1 정도가 바람직하고, 특히 10 ~ 25%의 수용액 테트라하이트로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응을 pH 1 ~ 2 상태에서 30 분 ~ 2 시간 동안 상온에서 수행하였을 때, 화합물 III로 표현되는 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다. 상기 첨가되는 산은 반응 용액의 pH 를 1 ~ 2 정도로 유지할 수 있는 정도로 첨가하며, HCl 또는 HBr이 특히 바람직하다. 인듐의 첨가시, 충분한 양의 인듐코일을 둥글게 감아서 또는 충분한 양의 인듐박막을 반응 용기에 넣어 반응시킨다. 이 때, 첨가되는 인듐코일 또는 인듐박막의 양은 반응 용액에 잠길 정도면 충분하고, 반응이 완료되면 상기 반응 용액을 제거하고 인듐코일 또는 인듐박막이 있는 상태에서 다시 새로운 반응을 계속해서 실시할 수 있다. 교반 속도는 용액이 충분히 혼합될 수 있는 속도이면 족하고, 반응 시간은 약 30분 - 2시간이면 충분하다.
상기 제 1 단계는 다음의 반응식 2로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 2에 있어서, 화학식 I, II 및 III의 R은 메틸기, 에틸기 또는 수소를 의미하며, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다.
제 2 단계 : 화학식 IV로 표현되는 화합물의 제조
하기의 반응식 3과 같이, 유기용매에서 화학식 III으로 표현되는 화합물을 염기와 함께 반응시킴으로써 화학식 IV로 표현되는 최종 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 제 2 단계에 있어서, 반응의 효율성을 높이 위하여 화학식 III으로 표현되는 화합물의 알콜기를 TMS기, TBDMS기, TBDPS기, 아세틸기, 잔테이트기와 같은 보호기로 보호하여 화학식 IIIa로 표현되는 화합물을 합성한 후, 염기를 사용하여 화학식 IV로 표현되는 화합물을 얻는 방법을 사용할 수 있는데, 이는 반응식 3의 단계에서 발생하기 쉬운 부산물인 락톤의 생성을 감소시키기 위한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 제 2 단계는 반응식 4로도 나타낼 수 있다.
상기 반응식 3과 반응식 4에 있어서, 유기용매로서 테트라라이드로퓨란,N,N-디메틸포름아마이드, 메틸술폭사이드, 디메틸술폭사이드 또는 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 염기로서 소듐하이드라이드, 포타슘티부톡사이드, 소듐바이카본네이트, 소듐카본네이트, 포타시듐카본네이트 또는 세슘카본네이트 등을 사용할 수 있으며, 화학식 III으로 표현되는 화합물 1 당량에 대하여 1 ~ 1.2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 때, 상기 염기는 소량의 유기용매에 용해시켜 첨가한다. 상기 염기는 벤젠에 붙어 있는 아민기의 수소를 취해서 아민기의 친핵성 반응을 증진시킴으로써 고리반응이 쉽게 일어나도록 하는 역할을 한다. 이 때, 화학식 IV로 표현되는 최종 화합물을 높은 수율로 얻기 위하여, 상기 반응을 -78 ~ 25 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 III으로 표현되는 화합물로부터 화학식 IV로 표현되는 화학물의 제조방법은 다음의 반응식 5와 같이 2 가지 경우가 모두 가능하다.
상기 반응식 3, 반응식 4 및 반응식 5에 있어서, 화학식 III, IIIa 및 IV의 R은 메틸기, 에틸기 또는 수소를 의미하며, X는 수소, F, Cl, Br, I 등과 같은 할로겐 원소, 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다.
이하, 아래의 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
화학식 III으로 표현되는 중간체 화합물의 제조
실시예 1
2-[2-(2-아미노-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 제조
2-니트로벤즈알데히드 500mg(3.31mmol)과 메틸 2-(브로모메틸)아크로메이트 520㎕(3.78mmol)를 인듐코일 또는 인듐박막과 함께 25%의 수용액 테트라하이드로퓨란 20ml에 가하고, pH 1 ~ 2를 유지하도록 37% 진한 염산을 적가하면서 상온에서약 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 디클로로메탄을 첨가하여 불순물을 추출하여 제거하고, Na2CO3를 넣어 pH 8 ~ 9가 되도록 한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 유기층을 추출한 다음, 추출한 유기층에 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하여 건조시키고, 이를 감압농축하여 목적 생성물 2-[2-(2-아미노-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 518mg을 얻었다(수율 71%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.54 ~ 2.75(2H,m), 3.60(2H, br s), 3.64(3H, s), 4.75(1H,m), 5.60(1H, s), 6.16(1H, s), 6.55(1H, J=7.9Hz, d), 6.63(1H, J1=7.5Hz, J2=0.9Hz, t), 6.98(1H, J1=7.5Hz, J2=0.9Hz, t), 7.06(1H, J=7.9Hz)
실시예 2
2-[2-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 제조
5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 500mg(2.7mmol)과 메틸 2-(브로모메틸)아크로메이트 420㎕(3.51mmol)를 인듐코일 또는 인듐박막과 함께 25% 테트라하이드로퓨란 20ml에 가하고, pH 1 ~ 2를 유지하도록 37% 진한 염산을 적가하면서 상온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 디클로로메탄으로 불순물을 추출하여 저거시키고, Na2CO3로 첨가하여 pH 8 ~ 9가 되도록 한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 유기층을 추출한 다음, 추출한 유기층에 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하여 건조시키고, 감압농축하여 목적 생성물 2-[2-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 523mg를 얻었다(수율 76%).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.54 ~ 2.84(2H,m), 3.58(2H, br S), 3.77(3H,s), 4.82(1H,m), 5.73(1H, s), 6.27(1H, s), 6.60(1H, J=8.4Hz, d), 7.01(1H, m), 7.22(1H, J1=2.3Hz, d)
화학식 IV로 표현되는 최종 화합물의 제조
실시예 3
5-하이드록시-3-메틸렌-1,3,4,5-테트라하이드록시-벤조[b]아제핀-2-온의 제조
포타슘티부톡사이드 134mg(1.49mmol)을 25% 테트라하이드로퓨란 8ml에 용해시킨 후, -40 ℃로 냉각시킨다. 여기에 상기 실시예 1에서 제조된 2-[2-(2-아미노-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 300mg(1.36mmol)을 디메틸술폭사이드 2ml에 용해시킨 것을 서서히 가한 후, 반응온도를 서서히 상온으로 올린 다. 여기에 포화 암모늄클로라이드 용액을 가하여 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한 다음, 추출한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압농축한 후, 이를 관 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적 생성물 5-하이드록시-3-메틸렌-1,3,4,5-테트라하이드록시-벤조[b]아제핀-2-온 195mg을 얻었다(수율 76%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.80(2H, br s), 2.92 ~ 3.14(2H,m), 5.08(1H,m), 5.36(1H,m), 5.90(1H,m), 6.99(1H, J=7.8Hz, 1H), 7.15(1H, J=6.3Hz, t), 7.25(1H, J=6.3Hz, t), 7.47(1H, J=7.8Hz, d), 8.55(1H,s)
실시예 4
7-클로로-5-하이드록시-3-메틸렌-1,3,4,5-테트라하이드록시-벤조[b]아제핀-2-온의 제조
포타슘티부톡사이드 110mg(1.22mmol)을 25%의 수용액 테트라하이드로퓨란 8ml에 용해시킨 후, -40 ℃로 냉각시킨다. 여기에 상기 실시예 2에서 제조된 2-[2-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르 300mg (1.11mmol)를 디메틸술폭사이드 2ml에 용해시킨 것을 서서히 가한 후, 반응온도를 서서히 상온으로 올린다. 여기에 포화 암모늄클로라이드 용액을 가하여 생성된 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한 다음, 추출된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압농축한 후, 이를 관 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적생성물 7-클로로-5-하이드록시-3-메틸렌-1,3,4,5-테트라하이드록시-벤조[b]아제핀-2-온 202mg을 얻었다(수율 81%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.79 ~ 3.21(2H,m), 5.01(1H,m), 5.23(1H,s), 5.52(1H, s), 6.95(1H, J=8.2Hz, d), 7.22(1H, J=8.2Hz, d), 7.431H,s)
실시예 5
2-[2-(2-아미노-페닐)-2-하이드록시에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르(300mg, 1.11mmol)를 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시킨 후 0oC로 냉각시키고, 크로로트라이메틸실란 (180 mg)과 트라이에틸아민 (224mg)을 가하여 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거시켜서 2-[2-(2-아미노-페닐)-2-트라이메틸실란닐옥시-에틸]아크릴릭 산 메틸에스테르를 정량적으로 얻었다. 그리고 나서, 상기 화학식 IIIa로 표현되는 화합물을 실시예 4와 동일한 방법으로 실시하여 정량적으로 5-하이드록시-3-메틸렌-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온을 얻었다.
화합물 IIIa; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.04 (9H, s), 2.63 ~ 2.83(2H,m), 3.79 (3H, s), 4.83(1H,m), 5.60(1H,s), 6.20(1H, s), 6.63 ~ 6.71(2H, m), 7.03 ~ 7.28(2H, m)
본 발명은 신규한 화합물 1 및 이와 유사한 구조의 화합물의 제조방법에 비하여 반응공정이 짧고 반응조건이 용이하며 수율도 높고 첫 반응공정이 수용액상에서 진행되므로 환경친화적인 제조방법을 제공한다. 본 발명은 인듐코일 및 인듐박막을 이용함으로써 종래의 인듐 분말이 산 조건하에서 반응이 중단되는 단점을 극복할 수 있고, 종래 인듐 분말이 과량 사용되던 단점을 개선하여 촉매량의 인듐분말만 사용하여도 반응이 잘 진행되어 경제적이고 효율적인 벤조아제핀 유도체의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 반응 후 반응용액만 제거한 후 연속적으로 인듐코일 또는 인듐박막을 이용할 수 있기 때문에 효율적이고, 반응이 수용액상에서 진행되기 때문에 환경친화적인 공정이다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 유용한 용도의 의약품 중간체로 활용할 수 있다.
Claims (13)
- 다음의 화학식 IV로 표현되는 화합물. (X = H, F, Cl, Br, I, 알킬기 또는 알콕시기)
- 다음의 화학식 III으로 표현되는 화합물. (R = 메틸, 에틸 또는 수소, X = H, F, Cl, Br, I, 알킬기 또는 알콕시기)
- 다음의 반응식 1과 같이,(1) 물 또는 수용액상 유기용매에서 화학식 I로 표현되는 2-니트로 벤즈알데히드 유도체와 화학식 II로 표현되는 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 또는 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트를 인듐코일 또는 인듐박막 및 산과 함께 교반시킴으로써 화학식 III으로 표현되는 화합물을 제조하는 단계, 및(2) 유기용매에서 화학식 III으로 표현되는 화합물을 염기와 함께 반응시킴으로써 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 벤조아제핀 유도체의 제조방법.(반응식 1)
- 제 3 항에 있어서, 제 (1) 단계의 화학식 I로 표현되는 2-니트로 벤즈알데히드 유도체와 화학식 II로 표현되는 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 또는 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트를 1:1 ~ 1.2:1 범위의 당량비로 첨가하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 제 (1) 단계의 수용액상 유기용매로서 테트라하이드로퓨란 수용액, 아세토니트릴 수용액, N,N-디메틸포름아마이드 수용액, 메틸알코올 수용액 또는 에틸알코올 수용액을 사용하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 수용액상 유기용매로서 10 ~ 25%의 테트라하이트로퓨란 수용액을 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 제 (1) 단계를 pH 1 ~ 2, 상온에서 0.5 ~ 2 시간 동안 수행하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 제(1) 단계의 산을 용액이 pH 1 ~ 2를 유지할 수 있을 정도로 첨가하여 수행하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 제 (2) 단계의 화학식 III으로 표현되는 화합물을 염기와 반응시키기 전에, 상기 화학식 III로 표현되는 화합물의 알콜기를 TMS기, TBDMS기, TBDPS기, 아세틸기, 잔테이트기로 보호하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 9 항에 있어서, 제 (2) 단계의 염기로서 소듐하이드라이드, 포타슘티부톡사이드, 소듐바이카보네이트, 소듐카보네이트, 포타시듐카보네이트 또는 세슘카본네이트를 사용하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 9 항에 있어서, 제 (2) 단계의 염기를 화학식 III으로 표현되는 화합물에 대하여 1 ~ 1.2 당량으로 사용하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 9 항에 있어서, 제 (2) 단계의 유기용매로서 테트라라이드로퓨란,N,N-디메틸포름아마이드, 메틸술폭사이드, 디메틸술폭사이드 또는 디클로로메탄을 사용하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 9 항에 있어서, 제 (2) 단계를 -78 ~ 25 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
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