JP2000119254A - ＋）―シス―（３Ｒ）―アミノ―８―メチル―（５Ｒ）―フェニル―１，３，４，５―テトラヒドロ―ベンゾ［ｂ］アゼピン―２―オンを製造するための中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル
−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを製造するための中
間体の製造方法を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉａ （式中、ＸおよびＮＨ₂は少なくとも９０％がシス配置
であり；Ｙ¹およびＹ²はハロ、ニトロ、アミノ、フッ素
原子で置換されていてもよい低級アルキル基などを示
す）の化合物の製造方法であって、下記式II の化合物を、ラニーニッケルおよび水素源で還元するこ
とを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式ＶＩＩの
ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンＣＣＫアンタゴニスト
の製造において使用される、中間体（＋）−シス−（３
Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オンを製造するための新規中間体の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】１９９３年８月５日公開のＰＣＴ特許公
開公報第ＷＯ ９３／１５０５９号には、式ＶＩＩのＣ
ＣＫレセプターアンタゴニスト、およびそれらの製造方
法が記載されている。

【０００３】１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ特許公
開公報第ＷＯ ９４／０７４８３号には、ベンゾ縮合ラ
クタム誘導体が記されており、これらは成長ホルモン放
出薬であるとの記載があり、そしてＰＣＴ特許公開公報
第ＷＯ ９３／１５０５９号に記載の方法と類似の方法
で製造される。

【０００４】１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ特許公
開公報第ＷＯ ９４／０７４８３号は一般にベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オンに関するものであるが、これ
らの中間体の特定の立体異性体に関するものではない。

【０００５】

【発明が解決すべき課題】および

【課題を解決するための手段】本発明の中間体を使用し
て製造される中間体（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−
８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは、有機
溶媒、好ましくはアセトンまたは酢酸エチル中で、
（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ性のま
たは光学的に富化されたシス−３−アミノ−８−メチル
−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかとを反応させる
こと、あるいは（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸
と、ラセミ性のまたは光学的に富化されたシス−３−ア
ミノ−８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれ
かとを反応させることを含む、ジアステレオマー塩
（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５
Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベン
ゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ
−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・
（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩の製造方法によ
って製造される。

【０００６】好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−
シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチ
ル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）
−ジベンゾイル酒石酸塩を中和して、各々（＋）−シス
−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル
−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−２−オンまたは（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−
８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成す
る。

【０００７】好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−
シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチ
ル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）
−ジベンゾイル酒石酸塩を塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムで中和する。

【０００８】本発明は、式

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、ＸおよびＮＨ₂は式Ｉａの分子の
少なくとも９０％においてシス配置であり；Ｙ¹および
Ｙ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜３個の弗素原子で
置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；および１
〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシから独立して選択され、そしてＸはフェニ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アルキル、および
（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルよりなる群から選択され、
ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびト
リフルオロメチルよりなる群から独立して選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
上記（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルから独立して選択される１または２個の置換基で置
換されていてもよい）のラセミ化合物の製造方法であっ
て、式

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｙ¹、Ｙ²およびＸは上記定義通り
である）の化合物を、ラニーニッケルおよび水素源で還
元することを含む方法に関する。本発明はまた、式

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通り
である）の化合物の製造方法であって、 ａ）式

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通り
である）の化合物と、式

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｌはヒドロキシ、クロロ、Ｒが
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである−Ｏ₂ＣＯＲであるか、ま
たはＬは式

【００１９】

【化１３】

【００２０】の基である）の化合物とを有機溶媒、好ま
しくはジクロロメタン中で反応させて、式

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通り
である）の化合物を形成すること、ここで、Ｌがヒドロ
キシであるとき、上記反応は脱水剤、好ましくはジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド、またはジフェ
ニルホスホリルアジドの存在下で行い；ここで、Ｌがヒ
ドロキシ以外であるとき、上記反応は酸スカベンジャ
ー、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホ
リン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンの存在下
で行う；並びに ｂ） Ｘ、Ｙ¹およびＹ²が上記定義通りである上記式Ｉ
ＩＩの化合物と、塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキ
シドとを、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中
で反応させることを含む方法に関する。

【００２３】

【発明の実施の形態】以後の記載および反応スキームに
おいて、Ｘ、Ｙ¹、Ｙ²およびＬは前に定義した通りであ
る。

【００２４】

【化１５】

【００２５】

【化１６】

【００２６】本発明のＣＣＫ中間体（＋）−シス−（３
Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オンは、スキーム１に示した式Ｉを有し、これはスキ
ームＩに記載の方法により製造することができる。

【００２７】スキームＩでは、式ＩＶの化合物を、Ｌが
上記定義通りの式Ｖの化合物と有機溶媒中で反応させ
て、式ＩＩＩの化合物を形成する。Ｌがヒドロキシ（−
ＯＨ）であるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物との反
応には、アミンとの反応のために酸のカルボキシル官能
基を活性化する脱水剤を存在させる必要がある。適した
脱水剤の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒド
ロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
／ＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）／ＨＢＴ、ジエチルホスホリル
シアニド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド、およびジフェニルホスホリルアジドである。好まし
い脱水剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドである。上記反応は一般に、約−
３０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約８０℃で行う。
反応は不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で行
う。適した溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンおよびジメチルホルムア
ミドが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンであ
る。

【００２８】Ｌがヒドロキシ以外であるとき、反応には
酸スカベンジャー、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ル−モルホリン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジ
ンを存在させる必要がある。好ましい酸スカベンジャー
はジメチルアミノピリジンである。上記反応は一般に、
約−３０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約８０℃で行
う。反応は不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中
で行う。適した溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびジメチルホル
ムアミドが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンで
ある。

【００２９】式ＩＩＩの化合物は、Ｈｏｍｅｒ−Ｗａｄ
ｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によって、式ＩＩのベ
ンゾアゼピンに環化する。式ＩＩＩの化合物は塩基、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ
−ブトキシドまたはナトリウムメトキシド、好ましくは
カリウムｔ−ブトキシドで処理する。上記のＨｏｍｅｒ
−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に許容される
反応不活性溶媒には、エーテル、テトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミドのような溶媒が含まれ、テト
ラヒドロフランが好ましい。反応は約２０〜約７０℃、
好ましくは約４０〜約７０℃で行う。

【００３０】このようにして形成された式Ｖの化合物
は、不活性溶媒中、遷移金属触媒および水素源を用い
て、オレフィン水素添加により、式Ｉａのラセミアミン
へ還元する。このようにして形成される式Ｉａの化合物
は、２種のシス異性体（以下の式ＩおよびＩ′）および
２種のトランス異性体を含めた４種の異性体の混合物を
包含する。トランス異性体は示していない。２種のシス
異性体（ＸおよびＮＨ₂はベンゾアゼピン環の同じ側に
ある）は、還元で形成される分子の９０％を越える。２
種のシス異性体（ＸおよびＮＨ₂はベンゾアゼピン環の
同じ側にある）は、還元で形成される分子の９５％を越
えているのが好ましい。トランス異性体は反応生成物の
１０％未満、好ましくは５％未満である。式Ｉａのシス
化合物は式

【００３１】

【化１７】

【００３２】の化合物よりなる。還元に有用な適した遷
移金属触媒には、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウ
ム担持炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、ラニーニッケルおよび酢酸ロジウム
（ＩＩ）が含まれる。好ましい遷移金属触媒はラニーニ
ッケルである。適した水素源には水素ガス、ギ酸アンモ
ニウムおよびギ酸が含まれる。好ましい水素源は水素ガ
スであり、約１〜約３気圧で用いるのが好ましい。適し
た不活性溶媒には（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチルおよび酢酸が含まれ
る。好ましい溶媒はメタノールである。反応は一般に、
約２０〜約７５℃、好ましくは約２０〜約３０℃で行
う。

【００３３】Ｘがフェニル、Ｙ¹が８−メチル、そして
Ｙ²が水素である式Ｉａのラセミアミンを、適切な溶媒
中、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸または（Ｌ）
−（−）−ジベンゾイル酒石酸でアミン塩を形成するこ
とによって分割すると、式Ｉの（３Ｒ，５Ｒ）および
（３Ｓ，５Ｓ）異性体が得られる。Ｘがフェニル、Ｙ¹
が８−メチル、そしてＹ²が水素である式Ｉａのラセミ
アミンを、有機溶媒中、式Ｉａのラセミ化合物を（Ｄ）
−（＋）−ジベンゾイル酒石酸または（Ｌ）−（−）−
ジベンゾイル酒石酸と共に再結晶することによって分割
すると、式

【００３４】

【化１８】

【００３５】（式中、Ｘはフェニルである）のジアステ
レオマー塩が得られる。このようにして形成された塩
は、同じまたは異なる溶媒から繰り返し再結晶しても、
あるいはＸがフェニルである式Ｉの純粋な光学的対掌体
へ直接変換してもよい。

【００３６】式Ｉの（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５
Ｓ）異性体の上記分割に適した溶媒には、反応体を溶解
しうる、もしくは形成される２種のジアステレオマー塩
のうちの１種を選択的に溶解し、他方を溶液から沈殿さ
せうる溶媒が含まれる。そのような溶媒の例はアセトン
および酢酸エチルである。好ましい溶媒はアセトンであ
る。上記分割温度は約０〜約１００℃、好ましくはほぼ
室温である。初期の塩は少量の不所望のジアステレオマ
ー塩を含んでいるかもしれない。

【００３７】第２の結晶化は、上記式ＡまたはＢの光学
的対掌体に富んだジアステレオマー塩を熱メタノールに
溶解し、酢酸エチルを加えて沈殿物を形成し、そして最
後に、新しい酢酸エチルを加えることによって体積を維
持しながらほとんどのメタノールを留去することによっ
て行うことができる。次に、最終スラリーを室温に冷却
し、Ｘがフェニルである式ＡまたはＢの純粋な塩を濾過
によって集める。

【００３８】上記のように（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸塩を分割剤として用いるとき、（Ｄ）−（＋）
−ジベンゾイル酒石酸塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミ
ノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは溶
液から沈殿し、これは当業者に周知の方法によって物理
的に分離または精製することができる。相対する光学的
対掌体（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−
（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの（Ｄ）−（＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸塩は溶液に残る。（Ｌ）−（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸塩を分割剤として用いるとき、（−）
−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フ
ェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−２−オンは溶液から沈殿し、一方、（＋）−
シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オンは溶液に残る。

【００３９】（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メ
チル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｄ）−
（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−
（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
−２−オン・（Ｌ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩の
ジベンゾイル酒石酸塩を中和して、相当する光学活性遊
離アミンを形成するのは、当業界で周知の方法を用いて
行いうる。例えば、そのような中和は、ジベンゾイル酒
石酸塩を塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと反応させるこ
とによって行いうる。中和工程に適した溶媒には、クロ
ロ炭化水素、エーテル、ベンゼン、トルエンおよび水、
並びに前記溶媒の混合物（例えば、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、塩化メチレンまたは塩化メチ
レン／水）が含まれる。適当な温度は約１５〜約１００
℃であり、室温（３０℃）が好ましい。

【００４０】スキーム２の方法により、式Ｉの化合物を
ＣＣＫアンタゴニストである式ＶＩＩの化合物へ変換す
ることができる。スキーム２の方法は、１９９３年８月
５日公開のＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９３／１５０５
９に記載されており、その全てを参照することによって
ここに記載されたものとする。

【００４１】スキーム２では、式Ｉの化合物を、式Ｃ₆
Ｈ₄Ｚ¹Ｚ²ＮＣＯ（式中、Ｚ¹およびＺ²は、ハロ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
カルボアルコキシ、アミノおよびニトロよりなる群から
独立して選択される）のイソシアネートと反応させるこ
とによって、式ＶＩの相当する化合物へ変換する。この
反応に適した反応不活性溶媒には炭化水素、例えばヘキ
サン、ベンゼンおよびトルエン、ハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン、エ
ーテル溶媒、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）およびグリム、並びにピリジンが含まれ
る。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンまたは塩化
メチレンである。第３有機アミンは触媒として有用であ
る。反応温度は約０〜約１５０℃である。還流温度が好
ましい。

【００４２】上記反応で用いた式Ｃ₆Ｈ₄Ｚ¹Ｚ²ＮＣＯの
イソシアネートは、当業者に周知の手順によって形成し
たり、または商業的に入手することもできる。そのよう
な方法の１つは、安息香酸誘導体とジフェニルホスホリ
ルアジドまたは類似試薬を、有機塩基、例えばトリアル
キルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンの存在下で混合するものである。
この反応は通常は、エーテル、炭化水素または塩素化炭
化水素溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはベン
ゼン中、ほぼ室温〜約１００℃、好ましくは溶媒の還流
温度で、約２０分〜約２４時間、好ましくは約１時間行
う。

【００４３】次に、式ＶＩの化合物を、式Ｌ′ＣＨ₂Ｒ¹
［式中、Ｌ′は臭素またはヨウ素であり、Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ
²、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）
アルキル、２または３個の環を含む縮合飽和カルボン酸
系およびフェニルから独立して選択され、ここで、上記
フェニルはハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチル
から独立して選択される１または２個の置換基で置換さ
れていてもよく；ここで、Ｒ¹がフェニルまたは置換フ
ェニルであるとき、Ｌ′は臭素であり、Ｒ¹がＣＯ
₂Ｒ²、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であるとき、
Ｌ′はヨウ素である］の化合物と、固体水酸化カリウム
および触媒量の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
存在下で反応させることによって、環窒素でアルキル化
する。式ＶＩＩの相当する化合物が得られるこの反応は
通常、約２５〜約３５℃で行う。室温（３０℃）で行う
のが好ましい。

【００４４】塩基性の式ＶＩＩの化合物は、様々な無機
および有機酸で広い範囲の各種塩を形成することができ
る。そのような塩は、動物へ投与する場合、薬学的に許
容されるものでなければならないが、実際には、式Ｉま
たはＩＩの化合物を反応混合物から薬学的に許容されな
い塩として初期に単離し、その後、これをアルカリ性試
薬で処理するによって遊離塩基化合物へ戻し、そしてこ
の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩へ変換するの
が望ましいことがよくある。本発明の活性塩基化合物の
酸付加塩は、水性溶媒媒質または適当な有機溶媒、例え
ばメタノールまたはエタノール中、塩基化合物を、実質
的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理すること
によって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させる
と、所望の固体塩がすぐに得られる。

【００４５】式ＶＩＩの化合物およびそれらの薬学的に
許容される塩（以後、一まとめにして”活性化合物”と
呼ぶ）は、選択的ＣＣＫ−Ｂレセプターアンタゴニスト
として有用である。すなわち、これらは哺乳動物のＢレ
セプター部位におけるＣＣＫの効果に対して拮抗する能
力を有し、従って、これらは哺乳動物における痛み、潰
瘍および大腸炎のような胃腸障害、並びに不安およびパ
ニック障害のような中枢神経系障害の治療または予防に
おける治療薬として作用することができる。

【００４６】活性化合物は経口、非経口または局所ルー
トのいずれかで投与することができる。一般に、これら
の化合物は約５．０〜約１５００ｍｇ／日の投与量で投
与するのが最も望ましいが、治療対象の体重および症
状、並びに選択される個々の投与ルートによって変える
必要がある。しかしながら、約０．０７〜約２１ｍｇ／
ｋｇ体重／日の投与レベルを用いるのが最も望ましい。
それでも、治療動物の種類および上記薬剤に対する個々
の反応、並びに選択される医薬配合物の種類およびその
ような投与を行う時間および間隔によって変わるかもし
れない。場合によっては、投与レベルは上記範囲の下限
より下が適切であるかもしれず、別の場合には、さらに
多量の投与量を有害な副作用を引き起こすことなく用い
うるかもしれない。但し、そのようなより多量の投与量
の場合、少量の投与量に分けて１日に数回投与する。

【００４７】活性化合物は単独で、あるいは薬学的に許
容される担体または希釈剤と組み合わせて、上記の３つ
のルートのいずれかによって投与しうる。そしてそのよ
うな投与は１回でまたは何回かに分けて行ってもよい。
さらに詳しくは、本発明の新規治療薬は様々な投与形態
で投与することができ、例えば、これらは各種の薬学的
に許容される不活性担体と合わせて錠剤、カプセル、ロ
ゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉剤、スプレ
ー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、パスタ、ロ
ーション剤、軟膏、水性懸濁液、注入溶液、エリキシル
剤、シロップ等にしうる。そのような担体には固体希釈
剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒性有機溶
媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物には適当に甘
味剤および／または香味剤を加えてもよい。一般に、本
発明の治療に有効な化合物は、そのような投与形態で、
約５．０〜約７０重量％の濃度レベルで存在させる。

【００４８】活性化合物のＣＣＫ−Ｂアンタゴニストと
しての活性は、モルモットの皮質膜標本における１２５
−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８のＣＣＫ−Ｂレセプターへの結
合阻害能力を測定する分析によって判定しうる。この手
順は次のように行う。皮質を１匹のオスのハートレーモ
ルモットから切り取り、４℃のｐＨ７．４の５０ｍＭト
リス（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸お
よび５ｍＭの塩化マグネシウムよりなる２０容量（ｗ／
ｖ）の分析緩衝液中で、テフロンホモジナイザーでホモ
ジネートする（１５ストローク）。ホモジネートを４℃
で３０分間、１００，０００×Ｇにて遠心分離する。ペ
レットを同じ緩衝液に再懸濁し、上記のように回転させ
る。最終ペレットを、結合分析に用いるために、分析緩
衝液で２０ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈する。組織はその
間、氷上に保持する。

【００４９】上記のように製造した５０ｕＬの組織標
本、１００ｕＬの１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８（最終
分析で５０ｐＭの濃度にする）、２０ｕＬのブランクま
たは試験化合物、および４％ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）を含むトリス３０ｕＬよりなるインキュベーシ
ョン混合物を製造する。全ての薬剤および希釈物は分析
緩衝液中の４％ＤＭＳＯを用いて、１％の最終分析ＤＭ
ＳＯ濃度にする。

【００５０】反応は、組織を、１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣ
Ｋ−８および適当なブランクまたは試験化合物を含有す
る９６穴プレートに加えることで開始する。非特異結合
は、１ｕＭ硫酸化ＣＣＫ−８を用いて評価する。反応
は、４℃のＳｏｒｖａｌｌ ＲＴ６０００冷凍遠心機に
固定したＨ１０００Ｂローター内でプレートを回転する
ことによって終える。上澄みを捨て、ペレットを２００
ｕＬの分析緩衝液で洗浄し、プレートを上記のように回
転させる。上澄みを再びデカントし、ｐＨ７．４のトリ
スＨＣｌを洗浄緩衝液として用いて、２２２に設定した
スカトロン細胞採取機を使用して、ペレットをベータプ
レートフィルター（０．２％ポリエチレンイミンに最低
２時間浸した）上に採取する。フィルターマットをベー
タプレートカウンターで１つの試料当たり４５秒間カウ
ントする。

【００５１】データはＩＣ₅₀値（１２５−Ｉ−ＢＨ−Ｃ
ＣＫ−８の特異結合の５０％を阻害する濃度）として表
す。データは非線形回帰分析を用いて分析する。

【００５２】

【実施例】次の実施例は、本発明の中間体の製造を説明
するものである。市販の試薬をそれ以上精製することな
く用いた。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ
で記し、これらは試料溶媒からのジューテリウムロック
信号に関するものである。特異回転はナトリウムＤライ
ン（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。断りがなけ
れば、全ての質量分析は、電子衝撃（ＥＩ、７０ｅＶ）
条件を用いて行った。クロマトグラフィーは、３２〜６
３μmシリカゲルを用いて行うカラムクロマトグラフィ
ーであり、これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィ
ー）条件で行った。室温は２０〜２５℃である。実施例１ （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５
Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ａ． ３−ブロモ−２−（メトキシイミノ）−プロピオ
ン酸エチル ブロモピルビン酸エチル（５０ｇ、０．２３mol）およ
びメトキシルアミン塩酸塩（２３．２ｇ、０．２７mo
l）を、３５℃の２Ｂエタノール（１８５ｍｌ）に溶解
し、一晩撹拌した。次に、ほとんどのアルコールを真空
中で蒸発させると半固体が得られ、これを塩化メチレン
（３００ｍｌ）および０．５Ｍ ＨＣｌ中に取り上げ
た。有機相を分離し、０．５Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、
次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過し、真空蒸発すると、オキシムエステルが黄色油状
物として得られた；４８．１ｇ、収率９３％。これはそ
れ以上精製することなく用いた。

【００５３】Ｂ． ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオン酸トリエチル：３−ブロモ−２−（メ
トキシイミノ）−プロピオン酸エチル（４８ｇ、０．２
１４mol）および亜燐酸トリエチル（３５．５ｇ、０．
２１４mol）を合わせ、窒素雰囲気下、１５０〜１５５
℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。¹
Ｈ ＮＭＲから、得られた油状物は主に所望のホスホネ
ートであることが分かった。これはそのまま次の加水分
解工程に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，Ｃ
ＤＣｌ₃）δ４．２９（ｑ，２），４．０５（ｍおよび
ｓ，７），３．２５（ｄ，２，Ｊ＝２４Ｈｚ），１．２
５（ｍ，９）。

【００５４】Ｃ． ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオン酸ジエチル：水酸化ナトリウム １Ｎ
ＮａＯＨ（４５ｍｌ、４５mmol）を、３−ホスホノ−
２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸トリエチル（１
１．６ｇ、４１mmol）のエタノール（３０ｍｌ）中の溶
液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、
反応混合物をエーテルで２回抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（５
０ｍｌ）で酸性にし、そして塩化メチレンで３回抽出し
た。塩化メチレン層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、真空中で蒸発
させると、冷蔵すると結晶化する油状物として酸が得ら
れた。これはそれ以上精製することなく用いた。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．２０（ｓ，１，ＣＯ₂ Ｈ），
４．２０−４．０５（ｍ，７），３．３４（ｄ，２，Ｊ
＝２４Ｈｚ），１．３０（ｔ，６）。

【００５５】Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２
−（メトキシイミノ）−プロピオンアミドイル）−４−
メチルベンゾフェノン：３−ホスホノ−２−（メトキシ
イミノ）−プロピオン酸ジエチル（１．７ｇ、７．１７
mmol）、２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン（１
ｇ、５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ、
７．８mmol）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で８時間還
流した。次に、反応混合物を水、２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）、
水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて油
状物を得た。この油状物を、クロロホルム中の５％酢酸
エチルを溶離剤として用いるシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、未反応ベンゾフェ
ノンを除去した。生成物を０．９１ｇ（４１％）の結晶
質固体として単離した。融点１１５〜１８℃。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．９７（ｓ，１），８．５９
（ｓ，１），７．７０−７．４２（ｍ，６），６．９０
（ｄ，１），４．１９（ｓ，３），４．１３（ｑ，
４），３．４０（ｄ，２，Ｊ＝２４Ｈｚ），２．４２
（ｓ，３），１．３２（ｔ，６）。 Ｅ． ８−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシ
ム）：２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシ
イミノ）−プロピオンアミドイル）−４−メチルベンゾ
フェノン（１７．６ｇ、３９．５mmol）を窒素雰囲気
下、室温のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し
た。反応混合物を氷水で４℃に冷却し、カリウムｔ−ブ
トキシド（９．３２ｇ、７９mmol）を一度に加えた。冷
却浴を除き、反応混合物を加熱して０．５時間還流し
た。反応混合物を再び冷却し、そして酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させて
固体を得、これをイソプロパノールから結晶化した；１
０ｇ、収率８７％、融点２３４〜３７℃。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ９．７１（ｓ，１，ＮＨ），７．３８
（ｂｓ，５），７．０５（ｓ，１），６．９６（ｄ，
１，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１，Ｊ＝８．１
Ｈｚ），６．６７（ｓ，１，ビニル），４．１３（ｓ，
３，ＮＯＣＨ₃）、２．３５（ｓ，３）。¹³Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ１６７．５３，１４９．０９，１４
４．６９，１４１．７３，１４０．３３，１３５．０
３，１３１．４５，１２９．１４，１２８．５０，１２
８．４３，１２６．１４，１２５．１３，１２２．２
６，１１８．６８，６３．６２，２１．０８。 Ｃ₁₈Ｈ
₁₆Ｎ₂Ｏ₂として計算された理論値：Ｃ，７３．９６；
Ｈ，５．５２；Ｎ，９．５８。実測値：Ｃ，７４．２
２；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．５２。構造は単結晶Ｘ線分
析によって確認した。 Ｆ． シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
−２−オン：水で１回、メタノールで３回洗浄した（各
回、過剰の溶媒は窒素下、注射器で抜き取った）ラニー
ニッケル（アルドリッチ ケミカル社、４０ｇの水性ス
ラリー）を、メタノール中の８−メチル−５−フェニル
−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）
（１０ｇ、３４mmol）のスラリーで希釈して、約６００
ｍｌの最終体積にした。反応混合物を５０ｐｓｉの水素
圧で２４時間振盪した。アリコートの薄層クロマトグラ
フィーから、還元がこの時点で完了したことが分かっ
た。曇った溶液をセライト（登録商標）に２回通して、
透明な溶液を得、これを真空中で蒸発させて、アミンを
白色固体として得た；８ｇ、収率８８％。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ７．５２（ｓ，１），７．８０−７．
０５（ｍ，６），６．９６（ｄ，１），６．７１（ｓ，
１），４．３０（ｑ，１），３．６１（ｑ，１），２．
８２（ｍ，１），２．５０（ｍ，１），２．３２（ｓ，
３），１．７０（ｂｓ，２，ＮＨ ₂）。 Ｇ． （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−
（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン （＋）−ジベ ンゾイ
ル酒石酸塩：シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン（７．８１ｇ、２９mmol）およびＤ−
（＋）−ジベンゾイル酒石酸（１０．５ｇ、２９．３mm
ol）をアセトン（３００ｍｌ）中で合わせ、室温で撹拌
した。これは初めは透明な溶液であり、その後、結晶化
した。４時間の撹拌後、固体を集め、アセトンで洗浄
し、真空中、４０℃で乾燥して、７．８９ｇの塩を得
た。この初期の塩（６．７４ｇ）を加熱しながらメタノ
ール（７５ｍｌ）に溶解して、透明な溶液を得た。酢酸
エチル（２０５ｍｌ）を熱溶液へ５分間にわたって加え
て、結晶化させた。追加の酢酸エチルを加えて本来の体
積を維持しながら、合計２８０ｍｌの留出物を大気圧で
集めた。スラリーを１時間かけて室温に冷却し、固体を
集め、そして酢酸エチルで洗浄した。再結晶収量は６．
２ｇ、９２％、または全体分割に対して４０％であっ
た。物質は白色固体であり、融点１９３〜４℃（分解）
であった。［α_D］１８０．６°（ｃ＝０．２０５、メ
タノール、ＭｅＯＨ）。構造および絶対配置は単結晶Ｘ
線分析によって判定した。 Ｈ． （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−
（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン：ジベンゾイル酒石酸
塩（６．９８ｇ、１１．２mmol）を、０．５Ｎ ＮａＯ
Ｈと塩化メチレン（５０ｍｌ）との混合物に溶解した。
層を分離し、水性層は塩化メチレン（３０ｍｌ）で抽出
した。有機層は合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過し、真空中で約２５ｍｌに濃縮
した。この時点で、ヘキサン（５０ｍｌ）をゆっくり加
えた。この工程をさらにヘキサンで繰り返し、生成物を
集め、真空中で乾燥した；２．９ｇ、収率９８％。
［α_D］２５９．５°（ｃ＝０．２６４、ＭｅＯＨ）。¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）はラセミアミンと同じ。¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７７．０，１４３．５，１
３８．０，１３５．８，１３３．１，１３１，６，１２
８．３，１２７．２，１２６．６，１２６．２，１２
３．７，６１．１，５１．３，４５．８，４２．０，２
０．９。実施例２ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． ｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フ
ェニルカルバモイル］−２−メトキシイミノ−エチル｝
−ホスホン酸ジエチルエステル：表題化合物を、実施例
１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ
ンから製造した。

【００５６】収量５．６５ｇ、６６％。融点９６〜８
℃。ＩＲ（臭化カリウム、ＫＢｒ）１６８２，１６５５
ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．５６（ｓ，
１），８．７７（ｄ，１），７．９２（ｄ，１），７．
５４（ｔ，１），７．１５（ｔ，１），４．２２（ｓ，
３），４．１４（ｍ，４），３．４０（ｄ，２），３．
３０（ｍ，１），１．９２−１．２０（ｍ，１１）。 Ｅ． ５−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）：
表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記
工程Ｄの手順から製造した。

【００５７】収量１．７ｇ、５３％。融点１９２〜２０
０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５，１６２９ｃｍ^-1。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．５０（ｓ，１），７．５
０（ｄ，１），７．３９（ｔ，１），７．２９（ｍ，
２），６．４０（ｓ，１），４．０４（ｓ，３），２．
６９（ｂｔ，１），１．９５−１．７０（ｍ，５），
１．４７−１．１８（ｍ，５）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ１６８．６，１４９．６，１４８．８，１３
４．５，１２９．９，１２９．０，１２７．１，１２
４．６，１２２．６，１１６．８，６３．４２，４３．
１，３３．２３，２６．７，２６．２。質量スペクト
ル：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋１）。Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂として計
算された理論値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，７．０９；Ｎ，
９．８５。実測値：Ｃ，７１．８０；Ｈ，７．３７；
Ｎ，９．９６。 Ｆ． シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オン：実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添
加条件下で、工程Ｅの生成物を還元して表題化合物を得
た。

【００５８】収量０．７８ｇ、８６％。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｓ，１），７．２７−７．
１８（ｍ，１），７．１０（ｄ，２），６．９２（ｄ，
１），３．５０（ｑ，１），２．６３−２．４９（ｍ，
２），２．０１（ｍ，２），１．７８−１．４７（ｍ，
６），１．３０−０．７８（ｍ，５），０．５５（ｍ，
１）。実施例３ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
−２−オン ： Ｄ． ｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−５
−メチル−フェニルカルバモイル］−２−メトキシイミ
ノ−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル：表題化合
物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手
しうるフェノンから製造した。

【００５９】収量３．１４ｇ、５２％。融点６４〜６
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８０，１６４３，１６１２，１
５７０，１５３０ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
１２．６６（ｓ，１），８．６３（ｄ，１），６．９３
（ｄ，１），４．２０（ｓ，３），４．１２（ｑ，
４），３．３９（ｄ，２），３．２８（ｍ，１），２．
３８（ｓ，３），１．９０−１．１９（ｔを伴うｍが
１．２７にある，１６）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
２０７．０，１６１．０，１４６．０，１４５．８，１
４５．５，１４０．４，１３０．５，１２３．５，１２
１．５，１１９．６，６３．６，６２．３，６２．２，
６１．０，４６．５，２９．７，２５．９，２５．８，
２３．６，２２．１，２１．８，１６．３，１６．２。
Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₆Ｐとして計算された理論値：Ｃ，５８．
４０；Ｈ，７．３５；Ｎ，６．１９。実測値：Ｃ，５
８．４４；Ｈ，７．４６；Ｎ，６．２４。 Ｅ． ８−メチル−５−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−
オキシム）：表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な
方法で、上記工程Ｄの手順から製造した。

【００６０】収量０．４１ｇ、５２％。融点２２２〜２
２６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７９，１６３１，１６１
７，１５６３ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．
５３（ｓ，１），７．４９（ｄ，１），６．９９（ｍ，
２），６．３４（ｓ，１），４．０２（ｓ，３），２．
６６（ｔ，１），２．３３（ｓ，３），１．９１−１．
６９（ｍ，５），１．４４−１．１２（ｍ，５）。¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６８．４，１４９．８，１
４８．８，１３９．３，１３４．３，１２７．１，１２
５．６，１２２．７，１１６．０，８９．０，６３．
４，４３．０，３３．２，２６．８，２６．２，２０．
９。質量スペクトル：ｍ／ｅ２９８（Ｍ⁺），２６７
（Ｍ⁺−ＯＭｅ）。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として計算された理
論値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９。
実測値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，７．５１；Ｎ，９．４
５。 Ｆ． シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メ
チル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン：実施例１の方法Ｆに記載のものと同
様な水素添加条件下で、工程Ｅからの生成物を還元して
表題化合物を得た。

【００６１】収量０．２２ｇ、７９％。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ８．０３（ｓ，１），６．９９（ｄ，
１），６．９０（ｄ，１），６．７５（ｓ，１），３．
５０（ｑ，１），２．６１−２．４２（ｍ，２），２．
３０（ｓ，３），１．９８（ｍ，２），１．７８−１．
４５（ｍ，６），１．２６−０．７３（ｍ，５），０．
５１（ｍ，１）。実施例４５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−
２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチル−オキシム） ： Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシ
イミノ）−プロピオンアミドイル）−アセトフェノン：
表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容
易に入手しうるフェノンから製造した。

【００６２】収量１．５ｇ、４１％。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１２．６２（ｓ，１），８．７９（ｄ，
１），７．８９（ｄ，１），７．５５（ｔ，１），７．
１１（ｔ，１），４．１９（ｓ，３），４．１０（ｍ，
４），３．４０（ｄ，２，Ｊ＝２５Ｈｚ），２．６６
（ｓ，３），１．２７（ｔ，６）。 Ｅ． ５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，
３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）：表題化合
物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄの
生成物から製造した。

【００６３】収量０．４５ｇ、５２％。融点１９０〜３
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６６９，１６３０ｃｍ^-1。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．６１（ｓ，１），７．４８
（ｄ，１），７．３３−７．１３（ｍ，３），６．５４
（ｓ，１），４．０６（ｓ，３），２．３５（ｓ，
３）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６７．３，１４
８．７，１３９．５，１３４．２，１２９．６，１２
９．０，１２７．８，１２４．４，１２２．３，１１
８．７，６３．５，２３．８。質量スペクトル：ｍ／ｅ
２１７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として計算された理
論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９
５。実測値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１
３．０５。実施例５シス−３−アミノ−７，８−ジメトキシ−５−
メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−２−オン ： Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシ
イミノ）−プロピオンアミドイル）−４，５−ジメトキ
シ−アセトフェノン：表題化合物を、実施例１の手順Ａ
〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノンから製造
した。

【００６４】収量４．６２ｇ、７５％。融点１０３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５，１６４６，１６０９，１５８
６ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．８８
（ｓ，１），８．５６（ｓ，１），７．２９（ｓ，
１），４．２０（ｓ，３），４．２０（ｑ，４），３．
９９（ｓ，３），３．９０（ｓ，３），３．４０（ｄ，
２），２．６１（ｓ，３），１．２８（ｔ，６）。Ｃ₁₈
Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₆Ｐとして計算された理論値：Ｃ，５０．２
３；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．５１。実測値：Ｃ，５０．
３６；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．７３。 Ｅ． ５−メチル−７，８−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−
オキシム）：表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な
方法で、上記工程Ｄの生成物から製造した。

【００６５】収量１．６８ｇ、５２％。融点２３３〜３
５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６５９，１６２７，１６１５，
１５８３ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．８０
（ｓ，１），６．８８（ｓ，１），６．７３（ｓ，
１），６．４１（ｓ，１），４．００（ｓ，３），３．
９０（ｓ，３），３．８５（ｓ，３），２．３１（ｓ，
１）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６６．９，１４
９．９，１４８．８，１４５．６，１３９．１，１２
８．５，１２１．５，１１７．１，１１０．１，１０
５．２，６３．３，５６．２，５６．１，２３．９。Ｃ
₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄として計算された理論値：Ｃ，６０．８
５；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６
１．０７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．３４。 Ｆ． シス−３−アミノ−７．８−ジメトキシ−５−メ
チル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン：実施例１の方法Ｆに記載のものと同
様な水素添加条件下で、上記工程Ｅからの生成物を還元
して表題化合物を得た。

【００６６】収率７３％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
７．６０（ｓ，１），６．６９（ｓ，１），６．５０
（ｓ，１），３．８８（ｓ，３），３．８４（ｓ，
３），３．４９（ｑ，１），３．００（ｍ，１），２．
７４（ｍ，１），１．７１（ｄｔ，１），１．６０（ｂ
ｓ，２），１．３０（ｄ，３）。実施例６ シス−９−アミノ−７．７ａ−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−
フルオレノ−［１，９−ｂｃ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． １−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシ
イミノ）−プロピオンアミドイル）−フルオレノン：表
題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易
に入手しうるフェノンから製造した。

【００６７】収量１．６８ｇ、３９％。融点１０４〜７
℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９５，１６５３，１６１４，１
６０２ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．２５
（ｓ，１），８．４１（ｄ，１），７．５１−７．４１
（ｍ，３），７．２８（ｄｔ，１），７．２０（ｄ，
１），４．２４（ｓ，３），４．１１（ｍ，４），３．
４０（ｄ，２，Ｊ＝２５Ｈｚ），１．２９（ｔ，６）。 Ｅ． ４Ｈ−フルオレノ［１，９−ｂｃ］アゼピン−
５，６−ジオン−６−（Ｏ−メチル−オキシム）：表題
化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程
Ｄに記載のホスホネートアミドから製造した。

【００６８】収量０．５９ｇ、６１％。融点２５４〜６
１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８１，１６６７，１６３７，
１６１５ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７５
（ｓ，１），７．７０（ｄ，１），７．７５（ｓ，
１），７．６９（ｄ，１），７．４６−７．３１（ｍ，
４），６．８２（ｄ，１），４．２８（ｓ，３）。¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６０．７，１４９．１，１４
０．９，１４０．０，１３９．３，１３７．４，１３
４．８，１３２．３，１３０．６，１２８．４，１２
２．４，１２２．２，１２１．２，１１８．１，１１
５．７，１１０．０，６３．８。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として
計算された理論値：Ｃ，７３．９０；Ｈ，４．３８；
Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，７４．０５；Ｈ，４．５
１；Ｎ，１０．４０。 Ｆ． シス−６−アミノ−７．７ａ−ジヒドロ−４Ｈ，
６Ｈ−フルオレノ［１，９−ｂｃ］アゼピン−５−オ
ン：実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条
件下で、上記工程Ｅからの生成物を還元して表題化合物
を得た。

【００６９】収量０．２９ｇ、８０％。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ７．８８（ｓ，１），７．７５（ｄ，
１），７．６０（ｄ，１），７．４９−７．３０（ｍ，
４），６．９３（ｄ，１），４．１０（ｔ，１），３．
６１（ｑ，１），２．７１（ｑ，１），２．４０（ｍ，
１），１．７０（ｂｓ，２）。製造例９ Ａ． （＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニ
ル）−ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−５（Ｒ）
−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベ ンゾ
［ｂ］アゼピン：（＋）−シス−３（Ｒ）−アミノ−８
−メチル−５（Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２ｇ、
７．５２mmol）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）
に懸濁し、窒素下で撹拌し、同時に、１，２−ジクロロ
エタン（１０ｍｌ）中の３−クロロフェニルイソシアネ
ート（１．２ｇ、７．９mmol）を２分かけて滴加した。
これは初めは溶液で得られたが、その後、粘稠な沈殿物
となった。混合物を１時間、やさしく加熱還流したとこ
ろ、溶液となった。次にこれを室温に冷却した。沈殿物
を集め、ジクロロエタンで、次いでヘキサンで洗浄し、
真空中で乾燥した；２．８２ｇ、８９％。融点１３３〜
４０℃。［α_D］４９．６°（ｃ＝０．４２、ＭｅＯ
Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ−
ｄ₆を数滴含むＣＤＣｌ₃、）δ８．８３（ｓ，１），
８．４８（ｓ，１），７．３０（ｓ，１），６．９０−
６．７１（ｍ，８），６．６１（ｄ，１），６．５４−
６．３８（ｍ，３），４．２０（ｑ，１），４．０３
（ｑ，１），２．７０（ｍ，１），２．１５（ｍ，
１），１．９６（ｓ，３）。 上記と同様な条件下で、
次のシス−３−アミノ−５−置換−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾアゼピン−２−オンを３−クロロフ
ェニルイソシアネートと反応させて、相当する尿素を得
た。 Ｂ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−
５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 収量１．１７ｇ、９１％。融点２２２〜５℃。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１６９４，１６５１ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆）δ９．８８（ｓ，１），８．９９（ｓ，
１），７．６０（ｔ，１），７．３０−７．０６（ｍ，
５），６．９８（ｄ，１），６．９０（ｄ，１），６．
６０（ｄ，１），４．２０（ｍ，１），２．５８（ｍ，
２），１．９６（ｍ，２），１．７６−１．４３（ｍ，
４），１．２２−０．７７（ｍ，５），０．５３（ｍ，
１）。質量スペクトル：ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋１）。 Ｃ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−
５−シクロヘキシル−８−メチル−２−オキソ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン：収
量０．１９３ｇ、６２％。融点１６２〜９℃。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１６７４，１６１９，１５９２，１５５４，１５
１５ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７８
（ｓ，１），８．９６（ｓ，１），７．５９（ｓ，
１），７．２０（ｔ，１），７．１０（ｄ，１），７．
０４（ｄ，１），６．９０（ｄ，２），６．７６（ｓ，
１），６．５８（ｄ，１），４．１９（ｍ，１），２．
５１（ｍ，３），２．２７（ｓ，３），１．９０（ｍ，
２），１．７１−１．４３（ｍ，４），１．１８−０．
７２（ｍ，５），０．４８（ｍ，１）。質量スペクト
ル：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。 Ｄ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−
５−メチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン：収
量０．３３ｇ、８２％。融点２０８〜１０℃。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１７２５，１７０７，１６９６，１６７６ｃ
ｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６８（ｓ，
１），９．００（ｓ，１），７．６０（ｔ，１），７．
２０（ｔ，１），７．１０（ｄｄ，１），６．９１（ｄ
ｄ，１），６．８５（ｓ，１），６．６１（ｓ，１），
６．５５（ｄ，１），４．２９（ｍ，１），３．２８
（ｓ，３），３．７１（ｓ，３），３．０４（ｍ，
１），２．７２（ｍ，１），１．６３（ｔ，１），１．
２０（ｄ，３）。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌとして計算された
理論値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．４
０。実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．
７６。 Ｅ． ６−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−
７，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−フルオレノ［１，９
−ｂｃ］−アゼピン−５−オン：収量０．２８ｇ、６７
％。融点２２１〜２２５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６６３，
１６１７，１５９３，１５５２ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．２９（ｓ，１），９．０４
（ｓ，１），７．９０（ｄ，１），７．７１（ｄ，
１），７．５６（ｍ，２），７．４８−７．３３（ｍ，
３），７．２０（ｔ，１），６．９９（ｄ，１），６．
９０（ｄ，１），６．７６（ｄ，１），４．３０−４．
１４（ｍ，２），２．８０（ｑ，１），２．３０（ｍ，
１）。製造例１０ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３（Ｒ）−［３−（３−クロロ
−フェニル）−ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−
５（Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトアミド ：
（＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）−
ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−５（Ｒ）−フェ
ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン（２．５ｇ、６mmol）、Ｎ−ｔ−ブチルヨードア
セトアミド（１．７２ｇ、７．１５mmol）および臭化テ
トラブチルアンモニウム（０．２ｇ、０．６mmol）を窒
素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶
解した。粉末水酸化カリウム（０．４５ｇ、８mmol）を
一度に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブ
ラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を真空中で除去して泡状物を得、これを１：１の酢酸
エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物スポットのフ
ラクションを合わせ、物質をメタノールおよび水から結
晶化したところ、白色固体が得られた；２．２ｇ、収率
７１％。融点１５６〜１７０℃。［α_D］１２４．５°
（ｃ＝０．５２、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ８．０１（ｓ，１），７．６０（ｓ，１），
７．３２（ｄ，１），７．２４（ｍ，２），７．１５
（ｍ，４），７．０２（ｍ，２），６．９０（ｄ，
１），６．８３（ｄ，１），６．７５（ｂｓ，１），
５．８８（ｓ，１），４．６３（ｔ，１），４．２９
（ｄ，１），３．８８（ｄ，１），３．０２（ｄ，
２），２．８９（ｄ，１），２．３９（ｓ，３），１．
３２（ｓ，９）。製造例１１ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［３−（３−クロロ−フェ
ニル）−ウレイド］−２−オキソ−５−シクロヘキシル
−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ アゼピ
ン−１−イル｝−アセトアミド ：先の実験手順に従い、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２
−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４ｇ、１mmol）
をＮ−ｔ−ブチルヨードアセトアミド（０．２８ｇ、
１．２mmol）でアルキル化して、表題化合物を白色固体
として得た；０．３ｇ、収率５９％。 融点２２２〜５
℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０３（ｓ，
１），７．５９（ｔ，１），７．３４−７．１５（ｍ，
３），７．１０（ｄ，１），７．０１（ｔ，１），６．
９１（ｄ，１），６．８３（ｄ，１），６．４３（ｂ
ｄ，１），６．３１（ｓ，１），４．９５（ｄ，１），
４．５４（ｍ，１），３．５９（ｄ，１），２．６６
（ｍ，１），２．５３（ｔ，１），２．１８（ｂｄ，
１），１．７８（ｍ，１），１．５９（ｍ，１），１．
４（ｓ，９），１．２９−０．７８（ｍ，６），０．５
８（ｍ，１）。製造例１２ ３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ：３−アミノ−８−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１ｇ、３．７６mmol）
を窒素雰囲気下、塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁し
た。トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７６mmol）お
よびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．８２ｇ、３．
７６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。
所望のカルバメートを白色泡状物として単離し、これを
それ以上精製することなく次の反応に用いた。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６９（ｓ，１），７．２４−
７．０６（ｍ，６），６．９４（ｄ，１），６．７３
（ｓ，１），５．７３（ｄ，１），４．４９（ｍ，
１），４．４０（ｍ，１），２．９９（ｍ，１），２．
５１（ｍ，１），２．３０（ｓ，３），１．４３（ｓ，
９）。製造例１３ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼ ピン
−１−イル｝−アセトアミド ：３−［ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼ
ピン（１．４ｇ、３．８mmol）、Ｎ−ｔ−ブチルヨード
アセトアミド（１．１ｇ、４．５６mmol）および臭化テ
トラブチルアンモニウム（８５ｍｇ、０．２６mmol）を
窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に
溶解した。粉末水酸化カリウム（０．３ｇ、４．５mmo
l）を一度に加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２×５
０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を真空中で除去して所望の生成物を
泡状物として得た；２ｇ、収率＞１００％。これはいく
らか過剰のヨードアセトアミドを含有していたが、次の
反応に用いるのに適していた。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２
０，１６８０，１６５９，１６１４ｃｍ^-1。 ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ７．２８−７．０７（ｍ，
６），７．００（ｄ，２），６．０５（ｓ，１），５．
４９（ｄ，１），４．３４（ｍ，１），４．０８（ｄ，
１），３．６２（ｄ，１），２．９５（ｄｔ，１），
２．６３（ｔ，１），２．６０（ｄ，１），２．３３
（ｓ，３），１．４１（ｓ，９），１．３２（ｓ，
９）。製造例１４ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−アミノ−８−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトア ミド ：
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
−１−イル｝−アセトアミド（１．２ｇ、２．５mmol）
を窒素雰囲気下、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、
氷浴中で５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍ
ｌ）を１５分かけて滴加し、反応混合物を氷浴温度で４
時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物
を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３
×３０ｍｌ）で抽出した。酸性水性層を合わせ、酢酸エ
チルを加え、固体炭酸ナトリウムを加えることによって
ｐＨ１０．５に調整した。有機層を分離し、水性層を酢
酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
蒸発させてアミンを白色泡状物として得た；０．６２
ｇ、収率６５％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２８
−６．９６（ｍ，８），６．００（ｂｓ，１），４．１
４（ｄ，１），３．６２−３．５０（ｍ，２），２．７
９（ｍ，１），２．６１（ｍ，２），２．３５（ｓ，
３），２．０８（ｂｓ，ｓ），１．３０（ｓ，９）。

【００７０】

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＸおよびＮＨ₂は少なくとも９０％がシス配置
   であり；Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜
   ３個の弗素原子で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されていても
   よい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そ
   してＸはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アル
   キル、および（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルよりなる群か
   ら選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ア
   ミノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して
   選択される１または２個の置換基で置換されていてもよ
   く、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ルから独立して選択される１または２個の置換基で置換
   されていてもよい）の化合物の製造方法であって、式 【化２】 （式中、Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜
   ３個の弗素原子で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されていても
   よい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そ
   してＸはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アル
   キル、および（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルよりなる群か
   ら選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ア
   ミノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して
   選択される１または２個の置換基で置換されていてもよ
   く、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ルから独立して選択される１または２個の置換基で置換
   されていてもよい）の化合物を、ラニーニッケルおよび
   水素源で還元することを含む方法。
2. 【請求項２】 式 【化３】 （式中、Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜
   ３個の弗素原子で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されていても
   よい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そ
   してＸはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アル
   キル、および（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルよりなる群か
   ら選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ア
   ミノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して
   選択される１または２個の置換基で置換されていてもよ
   く、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ルから独立して選択される１または２個の置換基で置換
   されていてもよい）の化合物の製造方法であって、 ａ） 式 【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである）の化
   合物と、式 【化５】 （式中、Ｌはヒドロキシ、クロロ、Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキルである−Ｏ₂ＣＯＲであるか、またはＬは式 【化６】 の基である）の化合物とを有機溶媒中で反応させて、式 【化７】 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである）の化
   合物を形成すること、 ここで、Ｌがヒドロキシであるとき、上記反応は脱水剤
   の存在下で行い；ここで、Ｌがヒドロキシ以外であると
   き、上記反応は酸スカベンジャーの存在下で行う；並び
   に ｂ） Ｘ、Ｙ¹およびＹ²が上記定義通りである上記式Ｉ
   ＩＩの化合物と塩基とを有機溶媒中で反応させることを
   含む方法。
3. 【請求項３】 上記塩基がカリウムｔ−ブトキシドであ
   る、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 上記脱水剤が、ジシクロヘキシルカルボ
   ジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
   エチルカルボジイミド、またはジフェニルホスホリルア
   ジドである、請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 上記酸スカベンジャーが、トリエチルア
   ミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ジメチルアミノピリジ
   ンまたはピリジンである、請求項２に記載の方法。
6. 【請求項６】 工程”ａ”における上記溶媒がジクロロ
   メタンである、請求項２に記載の方法。
7. 【請求項７】 工程”ｂ”における上記溶媒がテトラヒ
   ドロフランである、請求項２に記載の方法。