JPH09512033A - ３−アミノ−ベンゾ［ｂ］アゼピノンを製造するための方法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化合物（II）は化合物（IV）の閉環によって製造され、これは相当するアミノ化合物（IV）のアシル化によって得られる。化合物（II）はアミノ−ベンゾアゼピノン（ＩＡ）に還元することができ、これはジアステレオマージベンゾイル−酒石酸塩によって光学異性体（Ｉ）に分離することができる。光学異性体（Ｉ）はウレイドＣＣＫ−アンタゴニストの製造に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−アミノ−ベンゾ［ｂ］アゼピノンを製造するための方法および中間体 本発明は、下記の式VIIのベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンＣＣＫアンタゴニ ストの新規な製造方法、およびその方法で用いられる新規な中間体に関する。 １９９３年８月５日公開のＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９３／１５０５９号に は、式VIIのＣＣＫレセプターアンタゴニスト、およびそれらの製造方法が記載 されている。 １９９４年４月１４日公開のＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９４／０７４８３号 には、ベンゾ縮合ラクタム誘導体が記されており、これらは成長ホルモン放出薬 であるとの記載があり、そしてＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９３／１５０５９号 に記載の方法と類似の方法で製造される。 １９９４年４月１４日公開のＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９４／０７４８３号 は一般にベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに関するものであるが、これらの中間 体の特定の立体異性体に関するものではない。発明の概要 本発明は、中間体（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）− フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに 関する。 本発明はまた、有機溶媒、好ましくはアセトンまたは酢酸エチル中で、（Ｄ） −（＋）−ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ性のまたは光学的に富化されたシス− ３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベン ゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかとを反応させること、あるいは（Ｌ）− （−）−ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ性のまたは光学的に富化されたシス−３ −アミノ−８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかとを反応させることを含む、ジアステレオ マー塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１ ， ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋） −ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル− （５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン− ２−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩の製造方法に関する。 好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチ ル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ ン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（ ３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸 塩を中和して、各々（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）− フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンま たは（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１， ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成する。 好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチ ル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ ン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（ ３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸 塩を塩基、好ましくは水酸化ナトリウムで中和する。 本発明はまた、式 （式中、ＸおよびＮＨ₂は式Ｉａの分子の少なくとも９０％においてシス配置で あり； Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜３個の弗素原子で置換されてい てもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されていても よい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そして Ｘはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アルキル、および（Ｃ₅−Ｃ₈） シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオ ロメチルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されて いてもよく、ここで、上記（Ｃ₅−Ｃ₈）シクロアルキルは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい） のラセミ化合物の製造方法であって、式 （式中、Ｙ¹、Ｙ²およびＸは上記定義通りである） の化合物を、ラニーニッケルおよび水素源で還元することを含む方法に関する。 本発明はまた、式 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである） の化合物の製造方法であって、 ａ） 式 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである） の化合物と、式 （式中、Ｌはヒドロキシ、クロロ、Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである−Ｏ₂ＣＯ Ｒであるか、またはＬは式 の基である） の化合物とを有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応させて、式 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである） の化合物を形成すること、 ここで、Ｌがヒドロキシであるとき、上記反応は脱水剤、好ましくはジシクロ ヘキシルカルボジイミド、１−（３−シメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド、またはジフェニルホスホリルアジドの存在下で行い； ここで、Ｌがヒドロキシ以外であるとき、上記反応は酸スカベンジャー、好ま しくはトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ジメチルアミノピリジンま たはピリジンの存在下で行う；並びに ｂ） Ｘ、Ｙ¹およびＹ²が上記定義通りである上記式IIIの化合物と、塩基、 好ましくはカリウムｔ−ブトキシドとを、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフ ラン中で反応させること を含む方法に関する。発明の詳細な説明 以後の記載および反応スキームにおいて、Ｘ、Ｙ¹、Ｙ²およびＬは前に定義し た通りである。 本発明のＣＣＫ中間体（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒトロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オ ンは、スキーム１に示した式Ｉを有し、これはスキームＩに記載の方法により製 造することができる。 スキームＩでは、式IVの化合物を、Ｌが上記定義通りの式Ｖの化合物と有機溶 媒中で反応させて、式IIIの化合物を形成する。 Ｌがヒトロキシ（−ＯＨ）であるとき、式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応 には、アミンとの反応のために酸のカルボキシル官能基を活性化する脱水剤を存 在させる必要がある。適した脱水剤の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド／ＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカル ボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ ＣＤＩ）／ＨＢＴ、ジエチルホスホリルシアニド、ジシクロヘキシルカルボジイ ミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、およ びジフェニルホスホリルアジドである。好ましい脱水剤は１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。上記反応は一般に、約−３ ０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約８０℃で行う。反応は不活性溶媒、好まし くは非プロトン性溶媒中で行う。適した溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタ ン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。好 ましい溶媒はジクロロメタンである。 Ｌがヒドロキシ以外であるとき、反応には酸スカベンジャー、例えばトリエチ ルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンを 存在させる必要がある。好ましい酸スカベンジャーはジメチルアミノピリジンで ある。上記反応は一般に、約−３０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約８０℃で 行う。反応は不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で行う。適した溶媒に はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびジメ チルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。 式IIIの化合物は、Ｈｏｍｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によ っ で、式IIのベンゾアゼピンに環化する。式IIIの化合物は塩基、例えば水素化ナ トリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキ シド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドで処理する。上記のＨｏｍｅｒ−Ｗａ ｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に許容される反応不活性溶媒には、エーテル 、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような溶媒が含まれ、テト ラヒドロフランが好ましい。反応は約２０〜約７０℃、好ましくは約４０〜約７ ０℃で行う。 このようにして形成された式Ｖの化合物は、不活性溶媒中、遷移金属触媒およ び水素源を用いて、オレフィン水素添加により、式Ｉａのラセミアミンへ還元す る。このようにして形成される式Ｉａの化合物は、２種のシス異性体（以下の式 ＩおよびＩ′）および２種のトランス異性体を含めた４種の異性体の混合物を包 含する。トランス異性体は示していない。２種のシス異性体（ＸおよびＮＨ₂は ベンゾアゼピン環の同じ側にある）は、還元で形成される分子の９０％を越える 。２種のシス異性体（ＸおよびＮＨ₂はベンゾアゼピン環の同じ側にある）は、 還元で形成される分子の９５％を越えているのが好ましい。トランス異性体は反 応生成物の１０％未満、好ましくは５％未満である。式Ｉａのシス化合物は式 および の化合物よりなる。還元に有用な適した遷移金属触媒には、パラジウム担持炭素 、水酸化パラジウム担持炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）、ラニーニッケルおよび酢酸ロジウム（II）が含まれる。好ましい遷移 金属触媒はラニーニッケルである。適した水素源には水素ガス、ギ酸アンモニウ ムおよびギ酸が含まれる。好ましい水素源は水素ガスであり、約１〜約３気圧で 用いるのが好ましい。適した不活性溶媒には（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよび酢酸が含まれる。好ましい溶媒はメタ ノールである。反応は一般に、約２０〜約７５℃、好ましくは約２０〜約３０℃ で行う。 Ｘがフェニル、Ｙ¹が８−メチル、そしてＹ²が水素である式Ｉａのラセミアミ ンを、適切な溶媒中、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸または（Ｌ）−（− ）−ジベンゾイル酒石酸でアミン塩を形成することによって分割すると、式Ｉの （３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）異性体が得られる。Ｘがフェニル、Ｙ¹が ８−メチル、そしてＹ²が水素である式Ｉａのラセミアミンを、有機溶媒中、式 Ｉａのラセミ化合物を（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸または（Ｌ）−（− ）−ジベンゾイル酒石酸と共に再結晶することによって分割すると、式 および （式中、Ｘはフェニルである） のジアステレオマー塩が得られる。このようにして形成された塩は、同じまたは 異なる溶媒から繰り返し再結晶しても、あるいはＸがフェニルである式Ｉの純粋 な光学的対掌体へ直接変換してもよい。 式Ｉの（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）異性体の上記分割に適した溶媒に は、反応体を溶解しうる、もしくは形成される２種のジアステレオマー塩のうち の１種を選択的に溶解し、他方を溶液から沈殿させうる溶媒が含まれる。そのよ うな溶媒の例はアセトンおよび酢酸エチルである。好ましい溶媒はアセトンであ る。上記分割温度は約０〜約１００℃、好ましくはほぼ室温である。初期の塩は 少量の不所望のジアステレオマー塩を含んでいるかもしれない。 第２の結晶化は、上記式ＡまたはＢの光学的対掌体に富んだジアステレオマー 塩を熱メタノールに溶解し、酢酸エチルを加えて沈殿物を形成し、そして最後に 、新しい酢酸エチルを加えることによって体積を維持しながらほとんどのメタノ ールを留去することによって行うことができる。次に、最終スラリーを室温に冷 却し、Ｘがフェニルである式ＡまたはＢの純粋な塩を濾過によって集める。 上記のように（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩を分割剤として用いると き、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ− ８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ ］アゼピン−２−オンは溶液から沈殿し、これは当業者に周知の方法によって物 理的に分離または精製することができる。相対する光学的対掌体（−）−シス− （３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラ ヒド ロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩 は溶液に残る。（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩を分割剤として用いると き、（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１， ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは溶液から沈殿し 、一方、（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル− １，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは溶液に残る 。 （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）− ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（ ５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２ −オン・（Ｌ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩のジベンゾイル酒石酸塩を中和 して、相当する光学活性遊離アミンを形成するのは、当業界で周知の方法を用い て行いうる。例えば、そのような中和は、ジベンゾイル酒石酸塩を塩基、例えば 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと反応 させることによって行いうる。中和工程に適した溶媒には、クロロ炭化水素、エ ーテル、ベンゼン、トルエンおよび水、並びに前記溶媒の混合物（例えば、ジエ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレンまたは塩化メチレン／水 ）が含まれる。適当な温度は約１５〜約１００℃であり、室温（３０℃）が好ま しい。 スキーム２の方法により、式Ｉの化合物をＣＣＫアンタゴニストである式VII の化合物へ変換することができる。スキーム２の方法は、１９９３年８月５日公 開のＰＣＴ特許公開公報第ＷＯ ９３／１５０５９に記載されており、その全て を参照することによってここに記載されたものとする。 スキーム２では、式Ｉの化合物を、式Ｃ₆Ｈ₄Ｚ¹Ｚ²ＮＣＯ（式中、Ｚ¹および Ｚ²は、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）カルボアルコキシ、アミノお よびニトロよりなる群から独立して選択される）のイソシアネートと反応させる ことによって、式VIの相当する化合物へ変換する。この反応に適した反応不活性 溶 媒には炭化水素、例えばヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、ハロゲン化炭化水 素、例えば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン、エーテル溶媒、例えば エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリム、並びにピリジン が含まれる。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンである 。第３有機アミンは触媒として有用である。反応温度は約０〜約１５０℃である 。還流温度が好ましい。 上記反応で用いた式Ｃ₆Ｈ₄Ｚ¹Ｚ²ＮＣＯのイソシアネートは、当業者に周知の 手順によって形成したり、または商業的に入手することもできる。そのような方 法の１つは、安息香酸誘導体とジフェニルホスホリルアジドまたは類似試薬を、 有機塩基、例えばトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはジイ ソプロピルエチルアミンの存在下で混合するものである。この反応は通常は、エ ーテル、炭化水素または塩素化炭化水素溶媒、好ましくはテトラヒドロフランま たはベンゼン中、ほぼ室温〜約１００℃、好ましくは溶媒の還流温度で、約２０ 分〜約２４時間、好ましくは約１時間行う。 次に、式VIの化合物を、式Ｌ′ＣＨ₂Ｒ¹［式中、Ｌ′は臭素またはヨウ素であ り、Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ²、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）アルキル、２または３個の環 を含む縮合飽和カルボン酸系およびフェニルから独立して選択され、ここで、上 記フェニルはハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、 アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基 で置換されていてもよく；ここで、Ｒ¹がフェニルまたは置換フェニルであると き、Ｌ′は臭素であり、Ｒ¹がＣＯ₂Ｒ²、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁶またはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であ るとき、Ｌ′はヨウ素である］の化合物と、固体水酸化カリウムおよび触媒量の 臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で反応させることによって、環窒 素でアルキル化する。式VIIの相当する化合物が得られるこの反応は通常、約２ ５〜約３５℃で行う。室温（３０℃）で行うのが好ましい。 塩基性の式VIIの化合物は、様々な無機および有機酸で広い範囲の各種塩を形 成することができる。そのような塩は、動物へ投与する場合、薬学的に許容され る ものでなければならないが、実際には、式ＩまたはIIの化合物を反応混合物から 薬学的に許容されない塩として初期に単離し、その後、これをアルカリ性試薬で 処理するによって遊離塩基化合物へ戻し、そしてこの遊離塩基を薬学的に許容さ れる酸付加塩へ変換するのが望ましいことがよくある。本発明の活性塩基化合物 の酸付加塩は、水性溶媒媒質または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエ タノール中、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理 することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体 塩がすぐに得られる。 式VIIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後、一まとめにして ”活性化合物”と呼ぶ）は、選択的ＣＣＫ−Ｂレセプターアンタゴニストとして 有用である。すなわち、これらは哺乳動物のＢレセプター部位におけるＣＣＫの 効果に対して拮抗する能力を有し、従って、これらは哺乳動物における痛み、潰 瘍および大腸炎のような胃腸障害、並びに不安およびパニック障害のような中枢 神経系障害の治療または予防における治療薬として作用することができる。 活性化合物は経口、非経口または局所ルートのいずれかで投与することができ る。一般に、これらの化合物は約５．０〜約１５００ｍｇ／日の投与量で投与す るのが最も望ましいが、治療対象の体重および症状、並びに選択される個々の投 与ルートによって変える必要がある。しかしながら、約０．０７〜約２１ｍｇ／ ｋｇ体重／日の投与レベルを用いるのが最も望ましい。それでも、治療動物の種 類および上記薬剤に対する個々の反応、並びに選択される医薬配合物の種類およ びそのような投与を行う時間および間隔によって変わるかもしれない。場合によ っては、投与レベルは上記範囲の下限より下が適切であるかもしれず、別の場合 には、さらに多量の投与量を有害な副作用を引き起こすことなく用いうるかもし れない。但し、そのようなより多量の投与量の場合、少量の投与量に分けて１日 に数回投与する。 活性化合物は単独で、あるいは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合 わせて、上記の３つのルートのいずれかによって投与しうる。そしてそのような 投与は１回でまたは何回かに分けて行ってもよい。さらに詳しくは、本発明の新 規治療薬は様々な投与形態で投与することができ、例えば、これらは各種の薬学 的に許容される不活性担体と合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハ ードキャンディ、粉剤、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、パス タ、ローション剤、軟膏、水性懸濁液、注入溶液、エリキシル剤、シロップ等に しうる。そのような担体には固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種 非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物には適当に甘味剤および ／または香味剤を加えてもよい。一般に、本発明の治療に有効な化合物は、その ような投与形態で、約５．０〜約７０重量％の濃度レベルで存在させる。 活性化合物のＣＣＫ−Ｂアンタゴニストとしての活性は、モルモットの皮質膜 標本における１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８のＣＣＫ−Ｂレセプターへの結合阻 害能力を測定する分析によって判定しうる。この手順は次のように行う。皮質を １匹のオスのハートレーモルモットから切り取り、４℃のｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオ ールであるトリメタミン）塩酸および５ｍＭの塩化マグネシウムよりなる２０容 量（ｗ／ｖ）の分析緩衝液中で、テフロンホモジナイザーでホモジネートする（ １５ストローク）。ホモジネートを４℃で３０分間、１００，０００×Ｇにて遠 心分離する。ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、上記のように回転させる。最終 ペレットを、結合分析に用いるために、分析緩衝液で２０ｍｇ／ｍｌの濃度に希 釈する。組織はその間、氷上に保持する。 上記のように製造した５０ｕＬの組織標本、１００ｕＬの１２５−Ｉ−ＢＨ− ＣＣＫ−８（最終分析で５０ｐＭの濃度にする）、２０ｕＬのブランクまたは試 験化合物、および４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むトリス３０ｕＬ よりなるインキュベーション混合物を製造する。全ての薬剤および希釈物は分析 緩衝液中の４％ＤＭＳＯを用いて、１％の最終分析ＤＭＳＯ濃度にする。 反応は、組織を、１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８および適当なブランクまたは 試験化合物を含有する９６穴プレートに加えることで開始する。非特異結合は、 １ｕＭ硫酸化ＣＣＫ−８を用いて評価する。反応は、４℃のＳｏｒｖａｌｌ Ｒ Ｔ６０００冷凍遠心機に固定したＨ１０００Ｂローター内でプレートを回転する ことによって終える。上澄みを捨て、ペレットを２００ｕＬの分析緩衝液で洗浄 し、プレートを上記のように回転させる。上澄みを再びデカントし、ｐＨ７．４ のトリスＨＣｌを洗浄緩衝液として用いて、２２２に設定したスカトロン細胞採 取機を使用して、ペレットをベータプレートフィルター（０．２％ポリエチレン イミンに最低２時間浸した）上に採取する。フィルターマットをベータプレート カウンターで１つの試料当たり４５秒間カウントする。 データはＩＣ₅₀値（１２５−Ｉ−ＢＨ−ＣＣＫ−８の特異結合の５０％を阻害 する濃度）として表す。データは非線形回帰分析を用いて分析する。 次の実施例は、本発明の中間体の製造を説明するものである。市販の試薬をそ れ以上精製することなく用いた。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍで 記し、これらは試料溶媒からのジューテリウムロック信号に関するものである。 特異回転はナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。断りが なければ、全ての質量分析は、電子衝撃（ＥＩ、７０ｅＶ）条件を用いて行った 。クロマトグラフィーは、３２〜６３μmシリカゲルを用いて行うカラムクロマ トグラフィーであり、これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件で行 った。室温は２０〜２５℃である。実施例１ （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３， ４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ａ． ３−ブロモ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸エチル ブロモピルビン酸エチル（５０ｇ、０．２３mol）およびメトキシルアミン塩 酸塩（２３．２ｇ、０．２７mol）を、３５℃の２Ｂエタノール（１８５ｍｌ） に溶解し、一晩撹拌した。次に、ほとんどのアルコールを真空中で蒸発させると 半固体が得られ、これを塩化メチレン（３００ｍｌ）および０．５Ｍ ＨＣｌ中 に取り上げた。有機相を分離し、０．５Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、次にブライン で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空蒸発すると、オキシムエ ステルが黄色油状物として得られた；４８．１ｇ、収率９３％。これはそれ以上 精製することなく用いた。 Ｂ． ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸トリエチル： ３−ブロモ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸エチル（４８ｇ、０．２ １４mol）および亜燐酸トリエチル（３５．５ｇ、０．２１４mol）を合わせ、窒 素雰囲気下、１５０〜１５５℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した 。¹Ｈ ＮＭＲから、得られた油状物は主に所望のホスホネートであることが分 かった。これはそのまま次の加水分解工程に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホル ム−ｄ，ＣＤＣｌ₃）δ４．２９（ｑ，２），４．０５（ｍおよびｓ，７），３ ．２５（ｄ，２，Ｊ＝２４Ｈｚ），１．２５（ｍ，９）。 Ｃ． ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸ジエチル： 水酸化ナトリウム １Ｎ ＮａＯＨ（４５ｍｌ、４５mmol）を、３−ホスホノ −２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸トリエチル（１１．６ｇ、４１mmol） のエタノール（３０ｍｌ）中の溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した 。次に、反応混合物をエーテルで２回抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性 にし、そして塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン層をまとめ、ブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、真空中で蒸発させると 、冷蔵すると結晶化する油状物として酸が得られた。これはそれ以上精製するこ となく用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．２０（ｓ，１，ＣＯ ₂Ｈ），４ ．２０−４．０５（ｍ，７），３．３４（ｄ，２，Ｊ＝２４Ｈｚ），１．３０（ ｔ，６）。 Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン アミドイル）−４−メチルベンゾフェノン ： ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸ジエチル（１．７ｇ、 ７．１７mmol）、２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン（１ｇ、５mmol）およ び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ ．５ｇ、７．８mmol）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で８時間還流した。次に、 反応混合物を水、２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）、水性炭酸水素ナトリウムおよびブライン で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて油状物を得 た。この油状物を、クロロホルム中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリ カゲ ルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、未反応ベンゾフェノンを 除去した。生成物を０．９１ｇ（４１％）の結晶質固体として単離した。融点１ １５〜１８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．９７（ｓ，１），８．５９（ ｓ，１），７．７０−７．４２（ｍ，６），６．９０（ｄ，１），４．１９（ｓ ，３），４．１３（ｑ，４），３．４０（ｄ，２，Ｊ＝２４Ｈｚ），２．４２（ ｓ，３），１．３２（ｔ，６）。 Ｅ． ８−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−シオ ン ３−（Ｏ−メチル−オキシム） ： ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオンアミド イル）−４−メチルベンゾフェノン（１７．６ｇ、３９．５mmol）を窒素雰囲気 下、室温のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を氷水で ４℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（９．３２ｇ、７９mmol）を一度に加え た。冷却浴を除き、反応混合物を加熱して０．５時間還流した。反応混合物を再 ひ冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄 した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で蒸発させて固体を得、こ れをイソプロパノールから結晶化した；１０ｇ、収率８７％、融点２３４〜３７ ℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．７１（ｓ，１，ＮＨ），７．３８（ｂｓ， ５），７．０５（ｓ，１），６．９６（ｄ，１，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ ｄ，１，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６７（ｓ，１，ビニル），４．１３（ｓ，３， ＮＯＣＨ₃）、２．３５（ｓ，３）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６７．５３ ，１４９．０９，１４４．６９，１４１．７３，１４０．３３，１３５．０３， １３１．４５，１２９．１４，１２８．５０，１２８．４３，１２６．１４，１ ２５．１３，１２２．２６，１１８．６８，６３．６２，２１．０８。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ Ｎ₂Ｏ₂として計算された理論値：Ｃ，７３．９６；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．５８ 。実測値：Ｃ，７４．２２；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．５２。構造は単結晶Ｘ線分 析によって確認した。 Ｆ． シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： 水で１回、メタノールで３回洗浄した（各回、過剰の溶媒は窒素下、注射器で 抜き取った）ラニーニッケル（アルドリッチ ケミカル社、４０ｇの水性スラリ ー）を、メタノール中の８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム） （１０ｇ、３４mmol）のスラリーで希釈して、約６００ｍｌの最終体積にした。 反応混合物を５０ｐｓｉの水素圧で２４時間振盪した。アリコートの薄層クロマ トグラフィーから、還元がこの時点で完了したことが分かった。曇った溶液をセ ライト（登録商標）に２回通して、透明な溶液を得、これを真空中で蒸発させて 、アミンを白色固体として得た；８ｇ、収率８８％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ７．５２（ｓ，１），７．８０−７．０５（ｍ，６），６．９６（ｄ，１）， ６．７１（ｓ，１），４．３０（ｑ，１），３．６１（ｑ，１），２．８２（ｍ ，１），２．５０（ｍ，１），２．３２（ｓ，３），１．７０（ｂｓ，２，ＮＨ₂ ）。 Ｇ． （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン （＋）−ジベ ンゾイル酒石酸塩 ： シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒド ロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（７．８１ｇ、２９mmol）およびＤ−（＋ ）−ジベンゾイル酒石酸（１０．５ｇ、２９．３mmol）をアセトン（３００ｍｌ ）中で合わせ、室温で撹拌した。これは初めは透明な溶液であり、その後、結晶 化した。４時間の撹拌後、固体を集め、アセトンで洗浄し、真空中、４０℃で乾 燥して、７．８９ｇの塩を得た。この初期の塩（６．７４ｇ）を加熱しながらメ タノール（７５ｍｌ）に溶解して、透明な溶液を得た。酢酸エチル（２０５ｍｌ ）を熱溶液へ５分間にわたって加えて、結晶化させた。追加の酢酸エチルを加え て本来の体積を維持しながら、合計２８０ｍｌの留出物を大気圧で集めた。スラ リーを１時間かけて室温に冷却し、固体を集め、そして酢酸エチルで洗浄した。 再結晶収量は６．２ｇ、９２％、または全体分割に対して４０％であった。物質 は白色固体であり、融点１９３〜４℃（分解）であった。［α_D］１８０．６° （ｃ＝０．２０５、メタノール、ＭｅＯＨ）。構造および絶対配置は単結晶Ｘ線 分析 によって判定した。 Ｈ． （＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： ジベンゾイル酒石酸塩（６．９８ｇ、１１．２mmol）を、０．５Ｎ ＮａＯＨ と塩化メチレン（５０ｍｌ）との混合物に溶解した。層を分離し、水性層は塩化 メチレン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。これを濾過し、真空中で約２５ｍｌに濃縮した。この時点で、 ヘキサン（５０ｍｌ）をゆっくり加えた。この工程をさらにヘキサンで繰り返し 、生成物を集め、真空中で乾燥した；２．９ｇ、収率９８％。［α_D］２５９． ５°（ｃ＝０．２６４、ＭｅＯＨ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）はラセミアミン と同じ。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７７．０，１４３．５，１３８．０， １３５．８，１３３．１，１３１，６，１２８．３，１２７．２，１２６．６， １２６．２，１２３．７，６１．１，５１．３，４５．８，４２．０，２０．９ 。実施例２ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベン ゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． ｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニルカルバモイル］− ２−メトキシイミノ−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル ： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ ンから製造した。 収量５．６５ｇ、６６％。融点９６〜８℃。ＩＲ（臭化カリウム、ＫＢｒ）１ ６８２，１６５５ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．５６（ｓ，１）， ８．７７（ｄ，１），７．９２（ｄ，１），７．５４（ｔ，１），７．１５（ｔ ，１），４．２２（ｓ，３），４．１４（ｍ，４），３．４０（ｄ，２），３． ３０（ｍ，１），１．９２−１．２０（ｍ，１１）。 Ｅ． ５−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン ３ −（Ｏ−メチル−オキシム） ： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄの手順から製造 した。 収量１．７ｇ、５３％。融点１９２〜２００℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５，１ ６２９ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．５０（ｓ，１），７．５０（ｄ ，１），７．３９（ｔ，１），７．２９（ｍ，２），６．４０（ｓ，１），４． ０４（ｓ，３），２．６９（ｂｔ，１），１．９５−１．７０（ｍ，５），１． ４７−１．１８（ｍ，５）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６８．６，１４９ ．６，１４８．８，１３４．５，１２９．９，１２９．０，１２７．１，１２４ ．６，１２２．６，１１６．８，６３．４２，４３．１，３３．２３，２６．７ ，２６．２。質量スペクトル：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋１）。Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂として 計算された理論値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８５。実測値：Ｃ ，７１．８０；Ｈ，７．３７；Ｎ，９．９６。 Ｆ． シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件下で、工程Ｅの生成物を 還元して表題化合物を得た。 収量０．７８ｇ、８６％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６８（ｓ，１）， ７．２７−７．１８（ｍ，１），７．１０（ｄ，２），６．９２（ｄ，１），３ ．５０（ｑ，１），２．６３−２．４９（ｍ，２），２．０１（ｍ，２），１． ７８−１．４７（ｍ，６），１．３０−０．７８（ｍ，５），０．５５（ｍ，１ ）。実施例３ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． ｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メチル−フェニルカル バモイル］−２−メトキシイミノ−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル ： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ ンから製造した。 収量３．１４ｇ、５２％。融点６４〜６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８０，１６４ ３，１６１２，１５７０，１５３０ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２． ６６（ｓ，１），８．６３（ｄ，１），６．９３（ｄ，１），４．２０（ｓ，３ ），４．１２（ｑ，４），３．３９（ｄ，２），３．２８（ｍ，１），２．３８ （ｓ，３），１．９０−１．１９（ｔを伴うｍが１．２７にある，１６）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２０７．０，１６１．０，１４６．０，１４５．８， １４５．５，１４０．４，１３０．５，１２３．５，１２１．５，１１９．６， ６３．６，６２．３，６２．２，６１．０，４６．５，２９．７，２５．９，２ ５．８，２３．６，２２．１，２１．８，１６．３，１６．２。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₆ Ｐとして計算された理論値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，７．３５；Ｎ，６．１９。実 測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，７．４６；Ｎ，６．２４。 Ｅ． ８−メチル−５−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３ −ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム） ： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄの手順から製造 した。 収量０．４１ｇ、５２％。融点２２２〜２２６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７９， １６３１，１６１７，１５６３ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．５３（ ｓ，１），７．４９（ｄ，１），６．９９（ｍ，２），６．３４（ｓ，１），４ ．０２（ｓ，３），２．６６（ｔ，１），２．３３（ｓ，３），１．９１−１． ６９（ｍ，５），１．４４−１．１２（ｍ，５）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１６８．４，１４９．８，１４８．８，１３９．３，１３４．３，１２７．１ ，１２５．６，１２２．７，１１６．０，８９．０，６３．４，４３．０，３３ ．２，２６．８，２６．２，２０．９。質量スペクトル ｍ／ｅ２９８（Ｍ⁺） ，２６７（Ｍ⁺−ＯＭｅ）。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として計算された理論値：Ｃ，７２ ．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，７．５１ ；Ｎ，９．４５。 Ｆ． シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５− テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件下で、工程Ｅからの生成 物を還元して表題化合物を得た。 収量０．２２ｇ、７９％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０３（ｓ，１）， ６．９９（ｄ，１），６．９０（ｄ，１），６．７５（ｓ，１），３．５０（ｑ ，１），２．６１−２．４２（ｍ，２），２．３０（ｓ，３），１．９８（ｍ， ２），１．７８−１．４５（ｍ，６），１．２６−０．７３（ｍ，５），０．５ １（ｍ，１）。実施例４ ５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチル −オキシム） ： Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオンア ミドイル）−アセトフェノン ： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ ンから製造した。 収量１．５ｇ、４１％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．６２（ｓ，１）， ８．７９（ｄ，１），７．８９（ｄ，１），７．５５（ｔ，１），７．１１（ｔ ，１），４．１９（ｓ，３），４．１０（ｍ，４），３．４０（ｄ，２，Ｊ＝２ ５Ｈｚ），２．６６（ｓ，３），１．２７（ｔ，６）。 Ｅ． ５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン ３−（Ｏ− メチル−オキシム） ： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄの生成物から製 造した。 収量０．４５ｇ、５２％。融点１９０〜３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６６９，１６ ３０ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．６１（ｓ，１），７．４８（ｄ， １），７．３３−７．１３（ｍ，３），６．５４（ｓ，１），４．０６（ｓ，３ ），２．３５（ｓ，３）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６７．３，１４８． ７，１３９．５，１３４．２，１２９．６，１２９．０，１２７．８，１２４． ４，１２２．３，１１８．７，６３．５，２３．８。質量スペクトル：ｍ／ｅ２ １７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として計算された理論値：Ｃ，６６．６５；Ｈ ，５．５９；Ｎ，１２．９５。実測値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１ ３．０ ５。実施例５ シス−３−アミノ−７，８−ジメトキシ−５−メチル−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオンア ミドイル）−４，５−ジメトキシ−アセトフェノン ： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ ンから製造した。 収量４．６２ｇ、７５％。融点１０３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５，１６４６ ，１６０９，１５８６ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．８８（ｓ，１ ），８．５６（ｓ，１），７．２９（ｓ，１），４．２０（ｓ，３），４．２０ （ｑ，４），３．９９（ｓ，３），３．９０（ｓ，３），３．４０（ｄ，２）， ２．６１（ｓ，３），１．２８（ｔ，６）。Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₆Ｐとして計算された 理論値：Ｃ，５０．２３；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．５１。実測値：Ｃ，５０．３ ６；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．７３。 Ｅ． ５−メチル−７，８−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３ −ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム） ： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄの生成物から製 造した。 収量１．６８ｇ、５２％。融点２３３〜３５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６５９，１ ６２７，１６１５，１５８３ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．８０（ｓ ，１），６．８８（ｓ，１），６．７３（ｓ，１），６．４１（ｓ，１），４． ００（ｓ，３），３．９０（ｓ，３），３．８５（ｓ，３），２．３１（ｓ，１ ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６６．９，１４９．９，１４８．８，１４ ５．６，１３９．１，１２８．５，１２１．５，１１７．１，１１０．１，１０ ５．２，６３．３，５６．２，５６．１，２３．９。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄として計算 された理論値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ， ６１．０７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．３４。 Ｆ． シス−３−アミノ−７．８−ジメトキシ−５−メチル−１，３，４，５− テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン ： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件下で、上記工程Ｅからの 生成物を還元して表題化合物を得た。 収率７３％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６０（ｓ，１），６．６９（ｓ ，１），６．５０（ｓ，１），３．８８（ｓ，３），３．８４（ｓ，３），３． ４９（ｑ，１），３．００（ｍ，１），２．７４（ｍ，１），１．７１（ｄｔ， １），１．６０（ｂｓ，２），１．３０（ｄ，３）。実施例６ シス−９−アミノ−７．７ａ−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−フルオレノ−［１，９− ｂｃ］アゼピン−２−オン ： Ｄ． １−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオンア ミドイル）−フルオレノン ： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、容易に入手しうるフェノ ンから製造した。 収量１．６８ｇ、３９％。融点１０４〜７℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９５，１６ ５３，１６１４，１６０２ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．２５（ｓ ，１），８．４１（ｄ，１），７．５１−７．４１（ｍ，３），７．２８（ｄｔ ，１），７．２０（ｄ，１），４．２４（ｓ，３），４．１１（ｍ，４），３． ４０（ｄ，２，Ｊ＝２５Ｈｚ），１．２９（ｔ，６）。 Ｅ． ４Ｈ−フルオレノ［１，９−ｂｃ］アゼピン−５，６−ジオン−６−（Ｏ −メチル−オキシム） ： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上記工程Ｄに記載のホスホ ネートアミドから製造した。 収量０．５９ｇ、６１％。融点２５４〜６１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８１，１ ６６７，１６３７，１６１５ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７５（ｓ ，１），７．７０（ｄ，１），７．７５（ｓ，１），７．６９（ｄ，１），７． ４６−７．３１（ｍ，４），６．８２（ｄ，１），４．２８（ｓ，３）。¹³Ｃ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６０．７，１４９．１，１４０．９，１４０．０，１３ ９．３，１３７．４，１３４．８，１３２．３，１３０．６，１２８．４，１２ ２．４，１２２．２，１２１．２，１１８．１，１１５．７，１１０．０，６３ ．８。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として計算された理論値：Ｃ，７３．９０；Ｈ，４．３８ ；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，７４．０５；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．４０。 Ｆ． シス−６−アミノ−７．７ａ−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−フルオレノ［１， ９−ｂｃ］アゼピン−５−オン ： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件下で、上記工程Ｅからの 生成物を還元して表題化合物を得た。 収量０．２９ｇ、８０％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８８（ｓ，１）， ７．７５（ｄ，１），７．６０（ｄ，１），７．４９−７．３０（ｍ，４），６ ．９３（ｄ，１），４．１０（ｔ，１），３．６１（ｑ，１），２．７１（ｑ， １），２．４０（ｍ，１），１．７０（ｂｓ，２）。製造例９ Ａ． （＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−８− メチル−２−オキソ−５（Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン ： （＋）−シス−３（Ｒ）−アミノ−８−メチル−５（Ｒ）−フェニル−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２ｇ、７．５２mm ol）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）に懸濁し、窒素下で撹拌し、同時に 、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の３−クロロフェニルイソシアネート （１．２ｇ、７．９mmol）を２分かけて滴加した。これは初めは溶液で得られた が、その後、粘稠な沈殿物となった。混合物を１時間、やさしく加熱還流したと ころ、溶液となった。次にこれを室温に冷却した。沈殿物を集め、ジクロロエタ ンで、次いでヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した；２．８２ｇ、８９％。融点 １３３〜４０℃。［α_D］４９．６°（ｃ＝０．４２、ＭｅＯＨ）。¹Ｈ ＮＭＲ （ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ−ｄ₆を数滴含むＣＤＣｌ₃、）δ８．８３（ｓ ，１），８．４８（ｓ，１），７．３０（ｓ，１），６．９０−６．７１（ｍ， ８），６． ６１（ｄ，１），６．５４−６．３８（ｍ，３），４．２０（ｑ，１），４．０ ３（ｑ，１），２．７０（ｍ，１），２．１５（ｍ，１），１．９６（ｓ，３） 。 上記と同様な条件下で、次のシス−３−アミノ−５−置換−１，３，４，５− テトラヒドロ−ベンゾアゼピン−２−オンを３−クロロフェニルイソシアネート と反応させて、相当する尿素を得た。 Ｂ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−シクロヘキシル−２ −オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 収量１．１７ｇ、９１％。融点２２２〜５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９４，１６ ５１ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．８８（ｓ，１），８．９９（ ｓ，１），７．６０（ｔ，１），７．３０−７．０６（ｍ，５），６．９８（ｄ ，１），６．９０（ｄ，１），６．６０（ｄ，１），４．２０（ｍ，１），２． ５８（ｍ，２），１．９６（ｍ，２），１．７６−１．４３（ｍ，４），１．２ ２−０．７７（ｍ，５），０．５３（ｍ，１）。質量スペクトル：ｍ／ｅ４１２ （Ｍ＋１）。 Ｃ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−シクロヘキシル−８ −メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ： 収量０．１９３ｇ、６２％。融点１６２〜９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７４，１ ６１９，１５９２，１５５４，１５１５ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ９．７８（ｓ，１），８．９６（ｓ，１），７．５９（ｓ，１），７．２０（ ｔ，１），７．１０（ｄ，１），７．０４（ｄ，１），６．９０（ｄ，２），６ ．７６（ｓ，１），６．５８（ｄ，１），４．１９（ｍ，１），２．５１（ｍ， ３），２．２７（ｓ，３），１．９０（ｍ，２），１．７１−１．４３（ｍ，４ ），１．１８−０．７２（ｍ，５），０．４８（ｍ，１）。質量スペクトル：ｍ ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。 Ｄ． ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−メチル−７，８−ジ メトキシ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ： 収量０．３３ｇ、８２％。融点２０８〜１０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２５，１ ７０７，１６９６，１６７６ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６８ （ｓ，１），９．００（ｓ，１），７．６０（ｔ，１），７．２０（ｔ，１）， ７．１０（ｄｄ，１），６．９１（ｄｄ，１），６．８５（ｓ，１），６．６１ （ｓ，１），６．５５（ｄ，１），４．２９（ｍ，１），３．２８（ｓ，３）， ３．７１（ｓ，３），３．０４（ｍ，１），２．７２（ｍ，１），１．６３（ｔ ，１），１．２０（ｄ，３）。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌとして計算された理論値：Ｃ ，５９．４７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．４０。実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ， ６．２５；Ｎ，９．７６。 Ｅ． ６−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−７，７ａ−ジヒドロ−４ Ｈ，６Ｈ−フルオレノ［１，９−ｂｃ］−アゼピン−５−オン ： 収量０．２８ｇ、６７％。融点２２１〜２２５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６６３， １６１７，１５９３，１５５２ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０． ２９（ｓ，１），９．０４（ｓ，１），７．９０（ｄ，１），７．７１（ｄ，１ ），７．５６（ｍ，２），７．４８−７．３３（ｍ，３），７．２０（ｔ，１） ，６．９９（ｄ，１），６．９０（ｄ，１），６．７６（ｄ，１），４．３０− ４．１４（ｍ，２），２．８０（ｑ，１），２．３０（ｍ，１）。製造例１０ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド ］−８−メチル−２−オキソ−５（Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトアミド ： （＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−８−メチ ル−２−オキソ−５（Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ ［ｂ］アゼピン（２．５ｇ、６mmol）、Ｎ−ｔ−ブチルヨードアセトアミド（１ ．７２ｇ、７．１５mmol）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ、０ ．６mmol）を窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。 粉末水酸化カリウム（０．４５ｇ、８mmol）を一度に加え、反応混合物を室温で ４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラ イ ンで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去して泡状物 を得、これを１：１の酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。生成物スポットのフラクションを合わせ、 物質をメタノールおよび水から結晶化したところ、白色固体が得られた；２．２ ｇ、収率７１％。融点１５６〜１７０℃。［α_D］１２４．５°（ｃ＝０．５２ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０１（ｓ，１），７．６０（ ｓ，１），７．３２（ｄ，１），７．２４（ｍ，２），７．１５（ｍ，４），７ ．０２（ｍ，２），６．９０（ｄ，１），６．８３（ｄ，１），６．７５（ｂｓ ，１），５．８８（ｓ，１），４．６３（ｔ，１），４．２９（ｄ，１），３． ８８（ｄ，１），３．０２（ｄ，２），２．８９（ｄ，１），２．３９（ｓ，３ ），１．３２（ｓ，９）。製造例１１ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２ −オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ アゼピン−１−イル｝−アセトアミド ： 先の実験手順に従い、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２ −オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ アゼピン（０．４ｇ、１mmol）をＮ−ｔ−ブチルヨードアセトアミド（０．２８ ｇ、１．２mmol）でアルキル化して、表題化合物を白色固体として得た；０．３ ｇ、収率５９％。融点２２２〜５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０３（ｓ ，１），７．５９（ｔ，１），７．３４−７．１５（ｍ，３），７．１０（ｄ， １），７．０１（ｔ，１），６．９１（ｄ，１），６．８３（ｄ，１），６．４ ３（ｂｄ，１），６．３１（ｓ，１），４．９５（ｄ，１），４．５４（ｍ，１ ），３．５９（ｄ，１），２．６６（ｍ，１），２．５３（ｔ，１），２．１８ （ｂｄ，１），１．７８（ｍ，１），１．５９（ｍ，１），１．４（ｓ，９）， １．２９−０．７８（ｍ，６），０．５８（ｍ，１）。製造例１２ ３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニ ル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ： ３−アミノ−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テト ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１ｇ、３．７６mmol）を窒素雰囲気下、塩化 メチレン（１０ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７６mm ol）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．８２ｇ、３．７６mmol）を加え 、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。所望のカルバメ ートを白色泡状物として単離し、これをそれ以上精製することなく次の反応に用 いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６９（ｓ，１），７．２４−７．０６（ ｍ，６），６．９４（ｄ，１），６．７３（ｓ，１），５．７３（ｄ，１），４ ．４９（ｍ，１），４．４０（ｍ，１），２．９９（ｍ，１），２．５１（ｍ， １），２．３０（ｓ，３），１．４３（ｓ，９）。製造例１３ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼ ピン−１−イル｝−アセトアミド ： ３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェ ニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．４ｇ、３． ８mmol）、Ｎ−ｔ−ブチルヨードアセトアミド（１．１ｇ、４．５６mmol）およ び臭化テトラブチルアンモニウム（８５ｍｇ、０．２６mmol）を窒素雰囲気下、 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した。粉末水酸化カリウム（０．３ ｇ、４．５mmol）を一度に加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を酢 酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した 。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去して所望の生成物を泡状 物として得た；２ｇ、収率＞１００％。これはいくらか過剰のヨードアセトアミ ドを含有していたが、次の反応に用いるのに適していた。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２ ０，１６８０，１６５９，１６１４ｃｍ^-1。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２ ８−７．０７（ｍ，６），７．００（ｄ，２），６．０５（ｓ，１），５．４９ （ｄ，１），４．３４（ｍ，１），４．０８（ｄ，１），３．６２（ｄ，１）， ２．９５（ｄｔ，１），２．６３（ｔ，１），２．６０（ｄ，１），２．３３（ ｓ，３），１．４１（ｓ，９），１．３２（ｓ，９）。製造例１４ Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−アミノ−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトア ミド ： Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル −２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア ゼピン−１−イル｝−アセトアミド（１．２ｇ、２．５mmol）を窒素雰囲気下、 塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で５℃に冷却した。トリフルオロ酢 酸（１０ｍｌ）を１５分かけて滴加し、反応混合物を氷浴温度で４時間撹拌した 。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を １Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍｌ）で抽出した。酸性水性層を合わせ、酢酸エチルを 加え、固体炭酸ナトリウムを加えることによってｐＨ１０．５に調整した。有機 層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させてアミンを白色 泡状物として得た；０．６２ｇ、収率６５％。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７． ２８−６．９６（ｍ，８），６．００（ｂｓ，１），４．１４（ｄ，１），３． ６２−３．５０（ｍ，２），２．７９（ｍ，１），２．６１（ｍ，２），２．３ ５（ｓ，３），２．０８（ｂｓ，ｓ），１．３０（ｓ，９）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 中間体（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニ ル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン。 ２． ジアステレオマー塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５ Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２− オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）− アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩の製造 方法であって、有機溶媒中で、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ 性のまたは光学的に富化されたシス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル− １，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかと を反応させること、あるいは（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ性 のまたは光学的に富化されたシス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかとを 反応させることを含む方法。 ３． ジアステレオマー塩（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５ Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２− オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−シス−（３Ｓ）− アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩を中和 して、各々（＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル −１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンまたは（− ）−シス−（３Ｓ）−アミノ−８−メチル−（５Ｓ）−フェニル−１，３，４， ５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成することをさらに含 む、請求項２に記載の方法。 ４． 式 （式中、ＸおよびＮＨ₂は少なくとも９０％がシス配置であり； Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜３個の弗素原子で置換されてい てもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されていても よい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そして Ｘはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アルキル、および（Ｃ₅−Ｃ₈） シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオ ロメチルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されて いてもよく、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して 選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい） の化合物の製造方法であって、式 （式中、Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜３個の弗素原子で置換さ れていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されて いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そして Ｘはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アルキル、および（Ｃ₅−Ｃ₈） シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオ ロメチルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されて いてもよく、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して 選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい） の化合物を、ラニーニッケルおよび水素源で還元することを含む方法。 ５． 式 （式中、Ｙ¹およびＹ²は、ハロ、ニトロ、アミノ；１〜３個の弗素原子で置換さ れていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；および１〜３個の弗素原子で置換されて いてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立して選択され、そして Ｘはフェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）直鎖または分枝鎖アルキル、および（Ｃ₅−Ｃ₈） シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリフルオ ロメチルよりなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されて いてもよく、ここで、上記シクロアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して 選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい） の化合物の製造方法であって、 ａ） 式 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである） の化合物と、式 （式中、Ｌはヒドロキシ、クロロ、Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである−Ｏ₂ＣＯ Ｒであるか、またはＬは式 の基である） の化合物とを有機溶媒中で反応させて、式 （式中、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²は上記定義通りである） の化合物を形成すること、 ここで、Ｌがヒドロキシであるとき、上記反応は脱水剤の存在下で行い； ここで、Ｌがヒドロキシ以外であるとき、上記反応は酸スカベンジャーの存在 下で行う；並びに ｂ） Ｘ、Ｙ¹およびＹ²が上記定義通りである上記式IIIの化合物と塩基とを 有機溶媒中で反応させること を含む方法。 ６． 上記塩基がカリウムｔ−ブトキシドである、請求項５に記載の方法。 ７． 上記脱水剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、またはジフェニルホスホリルアジ ドである、請求項５に記載の方法。 ８． 上記酸スカベンジャーが、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、 ジメチルアミノピリジンまたはピリジンである、請求項５に記載の方法。 ９． 工程”ａ”における上記溶媒がジクロロメタンである、請求項５に記載の 方法。 １０． 工程”ｂ”における上記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５に 記載の方法。