KR100440544B1 - 양이온 교환수지 제제 - Google Patents

Abstract

폴리스티렌술폰산칼슘 등의 양이온 교환수지 및 카멜로스나트륨(CMC-Na)등의 겔화제로 되고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)등의 결합제를 더 함유하고 있어도 좋은 드라이시럽 등의 제형의 양이온 교환수지 제제. 물에 현탁 및 그대로 복용했을 때, 수십초∼1분정도 동안에 붕해되지 않고 겔화 및/또는 팽윤하므로, 양이온 교환수지 그 자체로 된 제제를 복용하는 경우 문제가 되는 구강내 및 목구멍에 까칠한 감이 경감되어 있고, 맛 및 마시기 편함 모두 개선되어 있다. 또한, 제제화에 의해 원래의 양이온 교환수지의 약효가 손상되는 일이 전혀 없다.

Description

양이온 교환수지 제제{Medicament comprising cationic ion exchange resin}

본 발명은 만성 및 급성 신부전시의 고칼륨혈증의 치료에 사용되는 양이온 교환수지 제제에 관한 것으로, 구체적으로는 양이온 교환수지 및 겔화제, 필요에 따라 결합제, 교미제, 붕해제 등을 더 포함하는 양이온 교환수지 제제에 관한 것이다.

급성 및 만성 신부전시의 고칼륨혈증에는 양이온교환 수지요법이 일상적인 칼륨관리에 있어서 가장 일반적인 요법이라고 할 수 있다. 그러나 양이온 교환수지제제는 거의 물에 녹지 않고 특유의 혀촉감을 가지는 분말이며 하루의 투여량도 5∼30g으로 많기 때문에, 내복할 때에 구강내 및 목구멍에 까칠한 감이 남아, 그 불쾌감 등에 의해 복약 순응도가 양호하지 않은 증례가 존재한다. 이는 종래의 양이온 교환수지 제제보다 복용감이 뛰어난 양이온교환 수지제제 조성의 필요성을 분명하게 나타내고 있다.

종래 강염기성 음이온 교환수지(콜레스티라민 등)의 복용감을 개선하기 위해서, 음이온 교환수지를 다량의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 검(gum)중에 고정하여 드라이시럽 등으로 하는 방법(예를 들어 일본 특허공개소63-290822호 및 특허공개 평1-172324호 공보참조)이나, 고급지방산, 그의 금속염 또는 글리세린에스테르, 밀납, 왁스 등의 소수성물질 및 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 결합제를 사용하여 정제(예를들어 일본 특개평2-286621호 공보참조)로 하는 방법이 알려져 있다. 그렇지만 이들 방법은 모두 음이온 교환수지의 복용감을 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한 상기 방법에서는 이온 교환수지 제제의 복용감을 개선하기 위해 다량의 소수성물질 등을 필요로 하며, 제조방법이 번거롭고 상복용량이 많아진다고 하는 문제점이 있었다.

따라서 본 발명의 목적은 제조방법이 간편하고, 겔화제 등의 첨가제의 량이 소량임에도 불구하고 복용감이 뛰어난 이온 교환수지 제제조성을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 복용전에 단지 수초 정도 교반하는 것만으로 물에 용이하게 분산되어 현탁하고, 또한 현탁후 잠시 동안 응집하지 않는 제제를 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은, 잠시 동안 방치하여 침강한 경우라도 단지 수초정도의 교반에 의해 조속히 재분산되는 제제를 제공하는데 있다.

본 발명자 등은 상기과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 반복한 결과, 양이온 교환 수지에 소량의 겔화제와 필요에 따라 결합제 등을 넣어 혼련하고, 압출조립 등에 의해 얻어지는 제제가, 종래의 양이온 교환수지만으로 이루어지는 제제와 비교해서 현저하게 복용하기 편하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 양이온 교환수지 및 겔화제로 된 양이온교환 수지제제이며, 바람직하게는 결합제, 교미제 등을 더 함유하여 된 양이온 교환수지 제제이다. 바람직한 태양으로서는 양이온 교환수지, 겔화제 및 결합제로 된 양이온 교환수지제제이며, 제형은 과립제, 산제 또는 드라이시럽이며, 보다 바람직하게는 드라이시럽이다.

보다 바람직한 태양으로서는, 양이온 교환수지가 폴리스티렌술폰산금속염이며, 예컨데 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨이다. 또한 겔화제가 카멜로스나트륨(CMC-Na), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 메틸셀룰로오스(MC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종류 또는 2종류 이상의 물질이며, 결합제가 덱스트린, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종류 또는 2종류 이상의 물질이다.

특히 바람직한 태양으로서는 겔화제가 카멜로스나트륨(CMC-Na)이고, 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)이며, 양이온 교환수지가 폴리스티렌술폰산칼슘이고, 겔화제가 카멜로스나트륨(CMC-Na)이며, 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)인 것이 가장 바람직하다.

이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 양이온 교환수지 제제는 그 제형이 과립제, 산제 또는 드라이시럽이 바람직하고, 특히 드라이시럽이 바람직하다.

양이온 교환수지로서는 폴리스티렌술폰산금속염, 특히 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨이 바람직하다. 또한 양이온교환 수지의 입자지름은 5∼500㎛, 특히 50∼100㎛의 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 겔화제로서는 카멜로스나트륨(CMC-Na), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스(MC), 크로스카멜로스나트륨(CCMC-Na) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 CMC-Na, HPMC, MC을, 특히 바람직하게는 CMC-Na을 들 수 있다. 겔화제는, 본 발명의 제제 전중량에 대하여 보통 0.5∼20%, 바람직하게는 1∼10%, 더욱 바람직하게는 1∼5%가 사용된다.

결합제로서는 덱스트린, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 에틸셀룰로오스(EC) 등이 있으며, 특히 HPC를 들 수 있다. 결합제는 본 발명의 제제 전중량에 대하여 보통 0.1∼20%, 바람직하게는 1∼10%가 사용된다.

본 발명의 제제는 겔화제, 결합제 이외에 필요에 따라 카멜로스(CMC), 카멜로스칼슘(CMC-Ca) 등의 붕해제를 첨가할 수도 있다.

본 발명의 제제는 필요에 따라 단맛을 높이기 위해서 및/또는 맛을 개선하기 위해서 소량의 교미제, 예를 들어 과당, 크실리톨, 정제백당, 백당, 포도당, 말토스, D-만니톨, 스테비오시드(stevioside), 글리시레틴산, 글리시레틴산염 및 소마틴(thaumatin) 또는 인공감미료, 예를 들어 아스파탐, 사카린 및 사카린나트륨을 사용할 수 있다. 이러한 천연 및 인공의 교미제는 잘 알려져 있고, 그 전부가 본 발명에서 사용하는 데 적합하다. 그 중에서도 신부전환자 및/또는 당뇨병환자에 대하여 사용하는 경우에는, 특히 아스파탐이 바람직하다. 교미제는 1종류 및 2종류 이상을 조합시켜 사용하여도 좋다.

본 발명의 제제는 필요에 따라 향미를 높이기 위해서 및/또는 냄새를 차단하기 위해서 소량의 교취제, 예를 들어 혼합과일, 파인애플, 딸기, 오렌지, 포도, 나무딸기, 살구, 레몬, 라임열매, 체리, 감초, 스피아민트, 페파민트, 초콜릿, 커피, 바나나, 바닐라 등의 향료를 사용할 수 있다. 교취제는 1종류 및 2종류 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

본 발명의 양이온 교환수지 제제는 양이온 교환수지에 소량의 겔화제와 필요에 따라 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 더 가한 것을 혼련하고, 압출조립한 후 건조시켜 과립을 조제하며, 필요에 따라 소량의 교미제 및/또는 교취제를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 양이온 교환수지 제제는 압출조립법 이외에 혼련조립법, 유동층조립법 또는 회전교반 유동층조립법 등에 의해서도 제조할 수 있다. 또한 반드시 조립을 필요로 하는 것은 아니며, 양이온교환 수지, 겔화제, 결합제 등을 분말 그대로 혼합하여 제조할 수도 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 과립제의 조제

양이온 교환수지인 일본약국방 폴리스티렌술폰산칼슘(입자지름 약 60㎛) 30Og, 카멜로스나트륨(CMC-Na) 30g에 물 250g을 가하고, 시나가와식 만능혼합기를 사용하여 연합함으로써 페이스트를 조제했다. 얻어진 페이스트를 60℃에서 12시간 건조하고, 건조 후의 조과립을 13메시(1.29mm) 스크린(다이)을 장착한 오실레이트식 조립기로 정립하여 과립제를 조제했다.

참고예 1∼4

CMC-Na 30g 대신에, 젤라틴(참고예 1), 덱스트린(참고예 2), 카르보폴 947NF (쥬가이무역, 카르복시비닐폴리머)(참고예 3) 또는 한천말(참고예 4)을 각각 30g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 같이 처리하여 과립제를 조제했다.

시험예 1

실시예 1에 의해 얻어진 과립제 및 참고예 1∼4에서 얻어진 과립제를, 과립제 조제시의 조립성(과립의 완성된 모양 및 정립성) 및 얻어진 과립제를 직접 또는 10배량의 물에 현탁 후 복용한 경우의 복용감에 대하여 평가하였다.

그 결과, 실시예 1의 과립제는 조립성 및 복용감 모두 좋았다. 이에 비하여 참고예 1 및 참고예 4의 과립제는 조립성 및 복용감도 나빴다. 참고예 2의 과립제는 조립성은 좋지만 복용감이 나빴다. 참고예 3의 과립제는 조립성은 나쁘고, 복용감은 약간 개선되었다.

한편 복용감은 10명의 피검자에 의해, 원료의 양이온교환 수지와 비교하여 복용감에 개선이 없는 것을 나쁨, 조금만 복용하기 편해진 것을 약간 개선, 확실히 복용하기 편해진 것을 좋음이라고 하는 3단계로 평가하여, 가장 많은 평가결과를 판정에 사용했다.

실시예 2: 드라이시럽 1의 조제

양이온교환 수지(일본약국방 폴리스티렌술폰산칼슘) 300g, CMC-Na 5g 및 중점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-M) 20g에 물 250g을 가하여, 시나가와식 만능혼합기를 사용하여 연합함으로써 페이스트를 조제했다. 다음에 0.6mm 스크린(다이)을 장착한 바스켓(basket)식 조립기에 의해 압출조립하여 조과립을 조제했다. 조과립을 건조 후, 32메시(0.48mm) 스크린을 장착한 오실레이트식 조립기로 정립하여, 핵과립(원주과립)을 조제했다. 핵과립에 아스파탐 0.45g 및 메트로즈 SM-100 (신에쓰화학제, 메틸셀룰로오스) 0.2g을 분말로 첨가한 후, 볼컨테이너믹서를 사용하여 혼합함으로써 양이온 교환수지의 드라이시럽 1을 수득했다. 드라이시럽 1의 조성을 표 1에 나타내었다.

드라이시럽 1의 조성

물 질 명	중량부
양이온 교환수지	100
CMC-Na	1.67
HPC-M	6.67
아스파탐	0.15
메트로즈 SM-100	0.07
합 계	108.56

실시예 3: 드라이시럽 2의 조제

1g의 아스파탐 및 4.45g의 메트로즈 SM-100을 200g의 물/메탄올 혼합액(1:1, w/w)에 용해하여 도포액을 조제했다. 도포액 180g을 실시예 2에서 조제한 핵과립 325g에 유동층 조립장치를 사용하여 도포하여, 양이온 교환수지의 드라이시럽 2를얻었다. 드라이시럽 2의 조성을 표 2에 나타내었다.

드라이시럽 2의 조성

물 질 명	중량부
양이온 교환수지	100
CMC-Na	1.67
HPC-M	6.67
아스파탐	0.30
메트로즈 SM-100	1.37
합 계	110.01

시험예 2

실시예 2 및 실시예 3에서 얻어진 드라이시럽 1 및 드라이시럽 2 및 대조로서 양이온 교환수지(일본약국방 폴리스티렌술폰산칼슘)에 대하여, 용액안정성 평가장치 TURBISCAN MA2000(FORMAL ACTION사)을 사용하여 침강 속도를 측정했다. 결과를 표 3에 나타내었지만, 본 발명에 의해 얻어진 제제(드라이시럽)는 종래의 제제(양이온 교환 수지)와 비교하여 침강 속도가 현저히 감소하고 있으므로 분산성이 분명히 개선되었다.

물 질 명	침강속도(mm/min)
양이온 교환수지	2.4743
드라이시럽 1	0.1527
드라이시럽 2	0.1675

시험예 3

실시예 3에 의해 얻어진 드라이시럽 2 및 대조로서 양이온 교환수지(일본약국방 폴리스티렌술폰산칼슘)에 대하여 물에 현탁하고 나서 복용하는 방법 및 그대로 복용하는 방법의 2종류의 복용법으로 53명의 피검자에 의해 관능시험을 실시했다. 각 피검자는 드라이시럽 3.7g(양이온 교환수지로서 3.3g)을 물 33mL에, 또한 양이온 교환수지 3.3g을 물 33mL에, 각각 현탁하고 나서 복용하는 방법 및 그대로 복용하는 방법의 4종류로 복용하여, (1) 맛, (2) 마시기 편함 및 (3) 개선도(양이온 교환수지와 비교한 경우의 드라이시럽의 개선도)를 -4 ~ +4 까지의 9단계로 평가했다. 득점배분(인원수×득점)의 결과를 표 4에, 관능시험 결과(득점배분의 합계)를 표 5에 나타내었다.

한편 53명의 피검자의 연령은 20대가 30명, 30대가 6명, 40대가 8명, 50대가 9명이었다. 또한 표 4중, 합계가 53에 이르지 않는 시험항목은 미회답의 피검자가 있는 것을 나타낸다.

득점배분

제형	복용방법	평가항목	+4	+3	+2	+1	0	-1	-2	-3	-4	합계
양이온교환수지	현탁	맛	0	1	0	2	12	9	14	9	6	53
		마시기편함	0	1	4	3	5	8	15	10	7	53
	그대로	맛	0	0	1	2	8	11	5	9	13	49
		마시기편함	0	1	1	1	6	7	8	12	14	50
드라이시럽	현탁	맛	0	7	11	14	6	9	3	2	1	53
		마시기편함	1	7	10	5	11	6	7	3	2	52
		개선도	6	10	9	18	3	4	1	2	0	53
	그대로	맛	2	3	15	14	11	5	3	0	0	53
		마시기편함	2	6	6	4	9	9	6	8	2	52
		개선도	7	15	9	7	1	7	3	1	0	50

관능시험결과

제형	복용방법	맛	마시기 편함	개선도
양이온 교환수지	현탁	-83	-82
	그대로	-96	-109
드라이시럽	현탁	+32	+13	+78
	그대로	+50	-11	+82

관능시험결과로부터, 본 발명에 의해 얻어진 제제는 종래의 제제와 비교해서 맛 및 마시기 편함이 함께 개선되어 있는 것을 알 수 있다.

실시예 4: 드라이시럽 3의 조제

양이온교환 수지로서 일본약국방 폴리스티렌술폰산나트륨을 사용하여, 이하 실시예 2와 동일하게 처리하여 양이온 교환수지의 드라이시럽 3을 얻었다.

얻어진 드라이시럽은 실시예 3에서 수득한 드라이시럽 2와 같이, 맛 및 마시기 편함이 개선되어 있었다.

본 발명의 양이온 교환수지 제제는, 물에 현탁 및 그대로 복용했을 때, 수십초∼1분 정도 사이에 붕해하지 않고 겔화 및/또는 팽윤하므로 양이온 교환수지 그 자체로 된 제제를 복용하는 경우에 문제가 되는 구강내 및 목구멍에 있어서 까칠한 감을 경감시키며 맛 및 마시기 편함이 동시에 개선된다. 또한 본 발명의 제제는 제제화에 의해 원래의 양이온 교환수지의 약효가 전혀 손상되지 않는다. 또한 본 발명에 사용되는 겔화제, 결합제 등은 천연 고분자 또는 인공 고분자이므로 많은 이온 교환수지 제제의 부작용으로서 볼 수 있는 변비경향을 감소시킬 수 있다.

Claims (11)

1. 양이온 교환수지로서의 폴리스티렌술폰산금속염 및 겔화제로서의 카멜로스나트륨(CMC-Na)으로 된 양이온 교환수지 제제.
2. 제1항에 있어서, 제형이 과립제, 산제 또는 드라이시럽인 양이온 교환수지 제제.
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 폴리스티렌술폰산금속염이 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 양이온 교환수지 제제.
5. 삭제
6. 제2항에 있어서, 양이온 교환수지가 폴리스티렌술폰산칼슘 또는 폴리스티렌술폰산나트륨인 양이온 교환수지 제제.
7. 제1항, 제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 양이온 교환수지 제제.
8. 제7항에 있어서, 결합제가 덱스트린, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인 양이온 교환수지 제제.
9. 제7항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)인 양이온 교환수지 제제.
10. 제9항에 있어서, 양이온 교환수지가 폴리스티렌술폰산칼슘인 양이온 교환수지 제제.
11. 제 10항에 있어서, 제형이 드라이시럽인 양이온 교환수지 제제.