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KR100377855B1 - 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제 - Google Patents

아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제 Download PDF

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KR100377855B1
KR100377855B1 KR1019970706313A KR19970706313A KR100377855B1 KR 100377855 B1 KR100377855 B1 KR 100377855B1 KR 1019970706313 A KR1019970706313 A KR 1019970706313A KR 19970706313 A KR19970706313 A KR 19970706313A KR 100377855 B1 KR100377855 B1 KR 100377855B1
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게리 에이. 디크레센조
존 엔. 프레스코스
마이클 엘. 바즈퀘즈
제임스 에이. 시코스키
발러쿠드루 데바다스
스리니바산 나가라잔
데이비드 엘. 브라운
조세프 제이. 맥도날드
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지.디. 썰 엘엘씨
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Abstract

선택된 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 저해제, 특히 HIV 프로테아제의 저해제로서 유효하다. 본 발명은 그러한 레트로 바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이고, 보다 구체적으로 사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해하고, 예방적으로 레트로바이러스 감염 또는 레트로바이러스의 확산을 방지하고, 레트로바이러스 감염의 치료를 위한 선택된 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해재 관련출원
이 출원은 그 전체가 참고로 본문에 포함되는 1995년 3월 10일에 출원된 공동소유의 계류중인 출원 일련번호 08/402,287의 일부 계속 출원이다.
레트로바이러스의 복제주기 동안 개그 및 개그-폴(gag-pol)유전자 전사 산물은 단백질로서 번역된다. 계속해서 이들 단백질은 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제(또는 프로테이나제)에 의해 처리되어 바이러스 코어의 구조 단백질과 바이러스 효소를 생성한다. 가장 일반적으로 개그 전구체 단백질은 코어 단백질로 처리되고, 폴 전구체 단백질은 바이러스 효소, 예컨대 역전사효소 및 레트로바이러스 프로테아제로 처리된다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 단백질의 정확한 처리가 감염성 바이런의 어셈블리에 필요함이 증명되었다. 예를들면, HIV의 폴 유전자의 프로테아제 영역에서의 구조이동 돌연변이는 개그 전구체 단백질의 처리를 방지함이 증명되었다. 또한 HIV 프로테아제 활성부위내 아스파르트산 잔기의 부위특이적 돌연변이 유발을 통하여 개그 전구체 단백질의 처리가 방지됨도 증명되었다. 따라서, 레트로바이러스 프로테아제의 작용을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하고자 하는 시도가 행해져 왔다.
레트로바이러스 프로테아제 저해는 전형적으로 개그 및 개그-폴 단백질과 경쟁하면서 효소에 (전형적으로는 가역적인 방법으로) 결합하는 의사 화합물에 레트로바이러스 프로테아제가 노출되게 하는 트랜지션상태의 의사를 수반하여 구조 단백질의 특정 처리와 레트로바이러스 프로테아제 자체의 방출을 저해한다. 이런 식으로 레트로바이러스 복제 프로테아제는 효과적으로 저해될 수 있다.
HIV 프로테아제의 저해와 같은 특히 프로테아제의 저해를 위한 몇가지 화합물류가 제안되었다. 그러한 화합물로는 히드록시에틸아민 등배전자체(isostere)와 환원된 아미드 등배전자체를 들 수 있다. 예를들면 EP 0 346,847; EP 0 342,541; Roberts et al, "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, "Science, 248, 358 (1990): 및 Erickson et al, "Design Activity, and 2.8Å Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease",Science, 249, 527 (1990)참조. US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 및 1994넌 8월 23일에 출원된 US 특허출원일련번호 08/294,468(이들 각각은 그 전체가 여기에 참고로 포함되어 있다)은 히드록시에틸아민, 히드록시에틸우레아 또는 히드록시에틸 술폰아미드 등배전자체 함유 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 기재하고 있다.
몇가지 화합물류는 단백질 분해효소 레닌의 저해제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를들면 U.S. No. 4,599,198. U.K. 2,184,730; G.B. 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200,115 및 U.S. SIR H725 참조. 이들중 G.B. 2,200,115, GB 2,209,752, EP 0 264,795, U.S. SIR H725 및 U.S. 4,599,198은 우레아함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있다. EP 468 641은 레닌 저해제와 이 저해제의 제조중간체를 개시하고 있는데, 그것은 3-(t-부톡시카르보닐)아미노시클로헥실-1-(페닐술포닐)아미노-2(5)-부탄올과 같은 술폰아미드 함유 히드록시에틸아민 화합물을 포함한다. G.B. 2,200,115는 또한 술파모일 함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있으며, EP 0 264 795는 일정한 술폰아미드 함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있다. 그러나, 레닌 프로테아제와 HIV 프로테아제가 둘다 아스파스틸 프로테아제로 분류되긴 하지만, 일반적으로 유효한 레닌 저해제인 화합물이 HIV프로테아제 저해에 유효하다고 예견하지 못하는 것이 알려져 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 선택된 레트로바이러스 프로테아제 저해제 화합물, 유사체, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 화합물은 아미노산 히드록시에틸아민 술폰아미드 저해제 화합물임을 특징으로 한다. 본 발명 화합물은 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 유리하게 저해한다. 따라서 본 발명은 약학적 조성물, 레트로바이러스 프로테아제의 저해방법 및 HIV 감염과 같은 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방방법도 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해제애 관한 것이며, 보다 상세하게는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해하는 신규 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 레트로바이러스 프로테아제를 저해하고 레트로바이러스 감염 또는 레트로바이러스 확산을 예방하고 레트로바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염을 치료하는 아미노산 히드록시에틸아민 술폰아미드 프로테아제 저해제 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 다음 화학식 I의 레트로바이러스 프로테아제 저해 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르가 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서 n은 1 또는 2를 나타내고;
R1알켄일, 알킨일, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CHCH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고; 바람직하게, R1은 1-5 탄소원자의 알킬, 2-5 탄소원자의 알켄일, 2-5 탄소원자의 알킨일, 1-3 탄소원자의 히드록시알킬, 1-3 알킬탄소원자 및 1-3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬,1-3 알킬탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3, 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R1은 1-4 탄소원자의 알킬, 2-3 탄소원자의 알켄일, 3-4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R1은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
R2는 알킬, 아랄킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R2는 1-5 탄소원자의 알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아랄킬, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1-3 알킬탄소원자 및 3-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R2는 3-5 탄소원자의 알킬, 아릴메틸, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 아릴티오메틸 또는 5-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고; 보다 더욱 바람직하게, R2는 이소부틸, n-부틸, CH3SCH2CH2-, 벤질, 페닐티오매틸, (2-나프틸티오)메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸또는 시를로헥실메틸 라디칼을 나타내고; 보다 더욱 바람직하게, R2는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고, 가장 바람직하게, R2는 벤질을 나타내고;
R3은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고, 바람직하게, R3은 1-5 탄소원자의 알킬라디칼, 5-8고리원의 시클로알킬 라디칼 또는 3-6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R3은 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R3은 이소부틸 또는 시클로펜틸메틸 라디칼을 나타내고;
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R4는 아릴, 벤조 축합된 5 내지 6고리원 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내거나; 또는
R4는 다음 식의 라디칼을 나타내고
Figure pct00002
상기 식에서 A 및 B는 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO2를 나타내고; 바람직하게, A 및 B는 각각 0를 나타내고;
R6은 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R6은 중수소, 1-5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R6은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내고;
R7은 수소, 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R7은 수소, 중수소, 1-3 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R7은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오로 라디칼을 나타내거나; 또는 R6및 R7은 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R6및 R7는 각각 플루오로 라디칼을 나타내거나; 또는
R4는 다음 식의 라디칼을 나타내고
Figure pct00003
상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R9는 다음 식의 라디칼을 나타내고
Figure pct00004
상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내고;
R20은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알킬, N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬(이때 상기 치환기는 알킬 또는 아랄킬 라디칼이다), 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬(이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬탄소원자의 아랄킬 라디칼이다), 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2 내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼이고; 보다 바람직하게, R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 또는 2 내지 3 탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬을 나타내고, 이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬라디칼이고; 가장 바람직하게, R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸 , 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N, N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내고;
R21은 수소 또는 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R21은 수소 라디칼 또는 1 내지 3탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R21은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R21은 수소 라디칼을 나타내거나; 또는
식 -NR20R21의 라디칼은 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, 식 -NR20R21의 라디칼은 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, 식 -NR20R21의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피페라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내고; 그리고
R22는 알킬 또는 R20R21N- 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R22는 알킬이 1 내지 3 탄소원자인 알킬 또는 R20R21N- 알킬 라디칼을 나타내고, 보다 바람직하게, R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게 R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일 , 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일, 5-벤조옥사졸일, 6-벤조옥사졸일, 6-벤조피란일, 3, 4-디히드로벤조피란-6-일, 7-벤조피란일, 3, 4-디히드로벤조피란-7-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 5-벤즈이미다졸일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일, 6-퀴놀린일, 7-퀴놀린일, 6-이소퀴놀린일 또는 7-이소퀴놀린일 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일, 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R4는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내며;
R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 바람직하게, R10은 수소 라디칼을 나타내고;
R11은 1-5 탄소원자의 알킬 라디칼, 바람직하게 메틸, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 이소부틸 라디칼; 1-4 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼, 바람직하게 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 라디칼; 1-4 알킬탄소원자의 알콕시알킬 라디칼, 바람직하게 메톡시메틸 또는 메톡시에틸 라디칼; 또는 수소, 벤질, 이미다졸일메틸, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3또는 -CH2SCH3라디칼 또는 그것의 술폰 또는 술폭시드 유도체를 나타내고; 보다 바람직하게 R11은 수소 라디칼을 나타내고;
R12는 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R12는 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 바람직하게 R12는 수소 라디칼을 나타내고, 그리고
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 2-히드록시에톡시, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 보다 바람직하게, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내거나; 또는
R12및 R13또는 R13및 R14는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 5-6 고리원 헤테로아릴 또는 벤조 라디칼을 나타내고, 이들중 각각은 1-3 탄소원자의 알콕시 라디칼 또는 적어도 한 히드록시로 임의로 치환되고; 바람직하게 R12및 R13또는 R13및 R14는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 벤조 라디칼을 나타내고, 이것은 적어도 한 히드록시 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환된다.
-CH(OH)-기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (R)이다. -CH(R1)- 기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (S)이다. -CH(R2)- 기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (S)이다.
화학식 I내의 특히 관심 있는 화합물군은 다음 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
Figure pct00005
상기 식에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.
화학식 II내의 특히 관심 있는 화합물군은 다음 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
Figure pct00006
상기 식에서, n, R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와 같다.
화학식 III내의 보다 바람직한 화합물군은 n이 1을 나타내고;
R1은 sec-부틸, tert-부탈, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
R2는 벤질라디칼을 나타내고;
R2은 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고; 그리고
R4는 상기한 바와 같은 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르로 이루어진다.
관심 있는 화합물들은 다음을 포함한다:
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탈아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아티드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드; 및
2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드.
본문에서 사용할 때, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 결합하여 바람직하게 1 내지 8 탄소원자, 보다 바람직하게 1 내지 5 탄소원자, 가장 바람직하게 1 내지 3 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸,펜틸, iso-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 단독으로 또는 결합하여 하나 이상의 이중결합을 갖고 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 보다 바람직하게 2 내지 8 탄소원자, 가장 바람직하게 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적당한 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-메틸프로펜일, 1, 4-부타디엔일 등을 포함한다. 용어 "알킨일"은 단독으로 또는 결합하여 하나 이상의 삼중결합을 갖고 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 보다 바람직하게 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 프로핀일(프로파르길), 부틴일 등을 포함한다. 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 결합하여 용어 알킬이 상기한 바와 같은 알킬에테르 라디칼을 의미한다. 적당한 알킬에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 결합하여 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환, 이환 또는 삼환 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 각 고리부분은 바람직하게 3 내지 8 탄소원자 고리원, 보다 바람직하게 3 내지 7 탄소원자 고리원, 가장 바람직하게 5 내지 6 탄소원자 고리원을 함유하고, 이것은 아릴의 정의와 관련하여 본문에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 임의의 벤조 축합된 고리 시스템일 수 있다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2, 3-디히드로-1H-인덴일, 아다만틸등을 포함한다. 본문에서 사용된 "이환" 및 "삼환"은 나프틸 및 β-카르볼린일 같은 축합된 고리시스템 및 비페닐, 페닐피리딜, 나프틸 및 디페닐피페라진일 같은 치환된 고리 시스템 둘다를 포함하도록 의도된다. 용어 "시클로알킬알킬" 시클로알킬 라디칼로 치환되는 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실부틸등을 포함한다. 용어 "벤조"는 단독으로 또는 결합하여 벤젠에서 유도된 2가 라디칼 C6H4= 를 의미한다. 용어 "아릴"은 단독으로 하는 결합하여 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미하고, 이것은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 알칸오일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미도, N, N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐등에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 4-CF3-페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2, 4-디메틸-3-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-1-나프틸, 2-메틸-3-아미노-1-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4, 6-디메톡시-2-나프틸, 피페라진일페닐 등이다. 용어 "아랄킬" 및 "아랄콕시"는 단독으로 또는 결합하여 적어도 한 수소원자가 상기한 아릴 라디칼, 즉 벤질, 벤질옥시, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디페닐메톡신, 4-메톡시페닐메톡시 등으로 치환되는 상기한 알킬 또는 알콕시 라디칼을 의미한다. 용어 "아랄콕시카르보닐"은 단독으로 또는 결합하여 식 아랄킬-O-C(O)-의 라디칼을 의미하고, 식중의 용어 "아랄킬"은 상기한 의미를 갖는다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐 및 4-메톡시페닐메톡시카르보닐이다. 용어 "아릴옥시"는 식 아릴-O-의 라디칼을 의미하고 식중의 용어 아릴은 상기한 의미를 갖는다. 용어 "알칸오일"은 단독으로 또는 결합하여 알칸카르복실산에서 유도된 아실라디칼을 의미하고 그 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메탈발레릴 등을 포함한다. 용어 "시클로알킬카르보닐"은 식 시클로알킬-C(O)-의 아실 라디칼을 의미하고 식중의 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-나프토일, 1-히드록시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-6-나프토일등 같은 상기한 의미를 갖는다. 용어 "아랄칸오일"은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신남오일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신남오일, 4-아미노히드로신남오일, 4-메톡시히드로신남오일 등 같은 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "아로일"은 상기한 의미를 갖는 "아릴"인 아릴카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 그러한 아로일 라디칼의 예는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일,3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일등 같은 치환되고 비치환된 벤조일 또는 나프토일을 포함한다. 용어 "헤테로시클로"는 단독으로 또는 결합하여 적어도 하나, 바람직하게 1 내지 4, 보다 바람직하게 1 내지 2 질소, 산소 또는 황원자 고리원을 함유하고 바람직하게 각 고리에 3 내지 8 고리원, 보다 바람직하게 각 고리에 3 내지 7 고리원, 가장 바람직하게 각 고리에 5 내지 6 고리원을 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환, 이환 또는 삼환 헤테로고리 라디칼을 의미한다. "헤테로시클로"는 술폰, 술폭시드, 3차 질소 고리원의 N-옥시드, 및 탄소환 축합된 그리고 벤조 축합된 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 그러한 헤테로시클로 라디칼은 적어도 하나, 바람직하게 1 내지 4, 보다 바람직하게 1 내지 2 탄소원자를 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노등으로, 및/또는 2차 질소원자(즉, -NH-)를 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알칸오일, 해테로아랄킬, 페닐 또는 페닐알킬로, 및/또는 3차 질소원자 (즉, =N-)를 옥시도로 임의로 치환할 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 상기한 알킬 라디칼을 의미하고 이때 적어도 한 수소원자는 상기한 헤테로시클로 라디칼, 즉 피롤리딘일메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등으로 치환된다. 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 결합하여 상기한 방향족 헤테로시클로 라디칼을 의미하고, 이것은 아릴 및 헤테로시클로의 정의와 관련하여 상기한 바와같이 임의로 치환된다. 그러한 헤테로시클로 및 헤테로아릴기의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 퍼페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤일, 이미다졸일(예, 이미다졸 4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일등), 피라졸일, 피리딜, (예, 2-(1-피페리딘일)피리딜 및 2-(4-벤질피페라진-1-일-1-피리딘일등), 피라진일, 피리미딘일, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐 및 그것의 술폭시드 및 술폰유도체, 트리아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 인들일(예, 2-인돌일등), 퀴놀린일, (예, 2-퀴놀린일 및 3-퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일등), 이소퀴놀린일(예, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일등), 테트라히드로퀴놀린일(예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-퀴놀릴등) 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린일(예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일 등), 퀴녹살린일, β-카르블린일, 2-벤조푸란카르보닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시펩-4-일, 메틸렌디옥시펜-5-일, 에틸렌디옥시페닐, 벤조티아졸일, 벤조피란일, 벤조푸릴, 2, 3-디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 티오페닐 등이다. 용어 "시클로알킬알콕시카르보닐"은 시클로알킬알킬이 상기한 의미를 갖는 식 시클로알킬알킬-O-COOH의 시클로알킬알콕시카르복실산에서 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아릴옥시알칸오일"은 아릴 및 알칸오일이 상기한 의미를 갖는 식 아릴-O-알칸오일의 아실라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐"은 헤테로시클로알킬이 상기한 바와 같은 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "혜테로시클로알칸오일"은 헤테로시클로가 상기한 의미를 갖는 헤테로시클로알킬카르복실산에서 유도된 아실 라디칼이다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐" 은 헤테로시클로가 상기한 의미를 갖는 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴이 상기한 의미를 갖는 헤테로아릴-O-COOH로 나타낸 카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다.용어 "아미노카르보닐"은 단독으로 또는 결합하여 아미노치환된 카르보닐(카르바모일)기를 의미하고 식중의 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등에서 선택된 치환기를 함유하는 1차, 2차 또는 3차 아미노기일 수 있다. 용어 "아미노알칸오일"은 아미노 치환된 알킬카르복실산에서 유도된 아실기를 의미하고, 식중의 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등에서 선택된 치환기를 함유하는 1차, 2차 또는 3차 아미노기일 수 있다. 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환되는, 상기한 의미를 갖는 알킬라디칼을 의미한다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1, 1, 1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 일반적으로 용어 "이탈기" (L 또는 W)는 아민, 티올 또는 알코올 친핵체 같은 친핵제로 쉽게 치환될 수 있는 기로 언급된다. 그러한 이탈기는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 그러한 이탈기의 예는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다. 바람직한 이탈기는 적당한 곳에서 본문에 나타낸다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기하는 바와 같다. 일반 방법은, 예를들면, 히드록실기에 대한 절대 입체화학이 (R)로서 나타나는 특정 입체화학을 갖는 화합물의 제조에 관한 것을 나타내는 것에 주의해야 한다. 그러나, 일반적으로, 예를들면 히드록실기에 대한 입체화학이 (S)인 반대 배치의 그런 화합물에 그러한 방법을 적용할 수 있다. 게다가, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 (S) 입체화학을 갖는 것들을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를들면, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 공지된 방법을 사용하여 (S) 입체화학으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
상기 화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물은 다음의, 반응식 I 및 반응식 II에 개략적으로 나타낸 일반 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
다음 식
Figure pct00009
(상기식에서, P는 아미노 보호기를 나타내고, R2는 상기한 바와 같다)을 가지는 아미노산의 N-보호된 클로로케톤 유도체는 적당한 환원제를 사용하여 대응하는 알코올로 환원된다. 적당한 아미노 보호기는 본 분야에서 공지되어 있으며 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 카르보벤즈옥시이다. 바람직한 N-보호된 클로로케톤은 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤이다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 환원반응은 예를들어 테트라히드로푸란 등같은 적당한 용매 시스템중에서, -10℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 0℃ 온도에서 수행된다. N-보호된 클로로케톤은 예를 들어 캘리포니아, 토란스, Bachem, Inc. 같은 곳으로부터 시중구입할 수 있다. 선택적으로, 클로로케톤은 S. J. Fittkau, J. Prakt, Chem., 315, 1037 (1973)에 나타낸 방법에 의해 제조되며 이어서 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 N-보호될 수 있다.
할로 알코올은 하기한 바와 같이 직접적으로 사용될 수 있거나 또는 적당한 용매 시스템에서 적당한 염기와 바람직하게는 실온에서 반응하여 다음 식
Figure pct00010
(상기식에서, P와 R2는 상기한 바와 같다)의 N-보호된 아미노 에폭시드를 생성한다. 아미노 에폭시드를 제조하기 위한 적당한 용매 시스템은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 이들의 혼합물등을 포함한다. 환원된클로로케톤으로부터 에폭시드를 생성하기 위한 적당한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, t-부톡시화칼륨, DBU등을 포함한다. 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.
선택적으로, 보호된 아미노 에폭시드는 공동-소유의 계류중인 PCT 특허출원 일련번호 PCT/US93/04804(WO 93/23388)와 PCT/US94/12201, 및 US 특허출원 변리사 예정처리사항 일람번호 C-2860에서처럼 제조될 수 있으며, 각각 이것은 그 전체가 참고로 본문에 포함되어 있으며 적당한 용매에서 적당한 아미노-보호기와 반응하여 아미노-보호된 아미노산 에스테르를 생성하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산으로 시작하는, 레트로바이러스 프로테아제 저해제의 제조에 유용한 키랄 에폭시드, 키랄 시아노히드린, 키랄 아민 및 다른 키랄 중간체의 제조방법을 개시한다. 예시의 목적으로, 다음 식을 가지는 보호된 L-아미노산이 본 발명의 저해제를 제조하는데 사용될 것이다:
Figure pct00011
상기식에서, P3는 카르복실-보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, 벤질, 3차-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등을 나타내며; R2는 상기한 바와 같고: P1과 P2및/또는 P'는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 및 실릴을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 아민 보호기로부터 독립적으로 선택된다. 아랄킬의 예는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴을 포함하지만 여기에 한정되지 않고 이것은 임의로 할로겐, C1-C8의 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 아실 또는 포스포늄 및 암모늄 염같은 이들의 염으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈렌일, 인단일, 안트라센일, 듀레닐, 9-(9-페닐플루오렌일) 및 페난트렌일, C6-C10의 시클로알킬을 함유하는 시클로알켄일알킬 또는 치환된 시클로알킬렌일알킬 라디칼을 포함한다. 적당한 아실기는 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐, iso-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 바람직하게 P1및 P2는 아랄킬 및 치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각 P1및 P2는 벤질이다.
추가적으로, P1및/또는 P2및/또는 P' 보호기는 이들이 결합되는 질소와 헤테로고리환, 예를 들어, 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈리미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있으며 이런 헤테로고리기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 더 포함할 수 있다. 더욱이, 헤테로고리기는 일, 이, 또는 삼치환된, 예를 들어, 니트로프탈리미딜일 수 있다. 실릴이라는 용어는 하나이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기에 의해 임의로 치환된 규소원자로 언급된다.
적당한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다. 모노- 또는 비스-디실릴아민을 제공하기 위한 아민 기능의 실릴화는 아미노알코올, 아미노산, 아미노산에스테르 및 아미노산 아미드의 유도체를 제공할 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 경우에, 카르보닐 기능의 환원은 필요한 모노- 또는 비스-실릴 아미노알코올을 제공한다. 아미노알코올의 실릴화는 N,N,O-트리-실릴 유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 기능으로부터 실릴 기능의 제거는 아미노 알데히드 시약의 제조동안 별개의 반응단계로서 또는 원위치에서 예를들어 금속수산화물 또는 플루오르화암모늄 시약으로 처리함으로써 쉽게 달성된다. 적당한 실릴화제는 예를 들어 염화 트리메틸실릴, 염화 tert-부티-디메틸실릴, 염화 페닐디메틸실릴, 염화 디페닐메틸실릴 또는 이미다졸 또는 DMF와 이들의 조합생성물이 있다. 아민의 실릴화와 실릴 보호기의 제거방법은 본 분야에서 숙련된 사람에게 공지되어 있다. 또한 대응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이런 아민 유도체의 제조방법은 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 포함하는 유기화학의 분야에서 숙련된 사람에게 공지되어 있다.
다음에 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 대응하는 알코올로 환원된다. 예를 들어, 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 톨루엔같은 적당한 용매에서 -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원될 수 있다. 바람직한 환원제는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 보란, 수소화 트리-ter-부톡시알루미늄리튬, 보란/THF 착체를 포함한다. 가장 바람직한 환원제는 톨루엔중의 수소화디이소부틸알루미늄(DiBAL-H)이다. 다음에 얻어진 알코올은 예를 들어 Swern산화에 의해 다음 식의 대응하는 알데히드로 전환된다.
Figure pct00012
상기식에서 P1, P2및 R2는 상기한 바와 같다. 따라서, 알코올의 디클로로메탄 용액은 디클로로메탄중의 염화옥살릴과 디클로로메탄중의 DMSO의 냉(-75 내지 -68℃)용액에 첨가되고 35분동안 교반된다.
허용 가능한 산화제는 예를 들어 삼산화황-피리딘 착체와 DMSO, 염화옥살릴과 DMSO, 염화 또는 무수 아세틸과 DMSO, 염화 또는 무수 트리플루오로아세틸과 DMSO, 염화 메탄술포닐과 DMSO 또는 테트라히드로 티아펜-S-옥시드, 브롬화 톨루엔술포닐과 DMSO, 무수 트리플루오로메탄술포닐(무수트리플산)과 DMSO, 오염화인과 DMSO, 염화 디메틸포스포릴과 DMSO 및 이소부틸클로로포르메이트와 DMSO를 포함한다. Reetz et al [Angew Chem., 99, p. 1186, (1987), Angew Chem., Int. Ed. Engl., 26, p. 1141, (1987)]에 의해 기록된 산화조건은 -78℃에서 염화옥살릴과 DMSO를 사용했다.
본 발명에 기재된 바람직한 산화방법은 실온에서 삼산화황 피리딘 착체, 트리에틸아민 및 DMSO이다. 이 시스템은 정제할 필요없이 사용할 수 있는 원하는 키랄 보호된 아미노 알데히드의 우수한 수율을 제공하며, 다시 말하면, 크로마토그래피에 의한 수킬로그램의 중간체를 정제할 필요가 배제되고 대규모 조작이 덜 위험하게 된다. 실온에서의 반응은 또한 저온 반응기의 사용에 대한 필요를 배제하여이 방법이 통상 제조에 보다 적당한 방법이 된다.
반응은 질소 또는 아르곤같은 비활성 분위기, 또는 보통 또는 건조공기하, 대기압하 또는 정압하의 밀봉된 반응용기에서 수행될 수 있다. 질소 분위기가 바람직하다. 대안의 아민 염기는 예를 들어 트리-부틸 아민, 트리-이소프로필 아민, N-메틸피페리딘, N-메틸 모르폴린, 아자비시클로노난, 디이소프로필에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리틴, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 이들 염기의 혼합물을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 용매로서 순수 DMSO에 대한 대안은 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 이염화에틸렌 등같은 비양성자성 또는 할로겐화 용매와 DMSO의 혼합물을 포함한다. 이극성 비양성자성 공-용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트아미드, 테트라메틸 우레아와 이것의 고리 유사체, N-메틸피롤리돈, 술폴란 등을 포함한다. 알데히드 전구체로서 N,N-디벤질페닐알라닌올외에, 상기 논의된 페닐알라닌을 유도체가 대응하는 N-일치환된 [P1또는 P2중 하나 =H] 또는 N,N-이치환된 알데히드를 제공하는데 사용될 수 있다.
더욱이, 대응하는 벤질(또는 다른 적당한 보호기) 질소 보호된 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 시클로알킬 유사체의 아미드 또는 에스테르 유도체의 수소화 환원은 알데히드를 제공하는데 수행될 수 있다. 수소화 전이는 알데히드 축합이 제거되는 조건, 예를 들어 Oppenauer 산화하에서 알데히드 합성의 추가적 방법이다.
또한 본 방법의 알데히드는 예를 들어 에탄올중의 HCl과 나트륨 아말감 또는 암모니아중의 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘에 의해 보호된 페닐알라닌과 페닐알라닌 유사체 또는 이들의 아미드 또는 에스테르 유도체를 환원하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 질소 보호된 알데히드를 얻는 두가지 추가적 방법은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피리딜옥시 자유 라디칼의 촉매량의 존재에서 표백제로 대응하는 알코올의 산화를 포함한다. 두 번째 방법으로, 알데히드로의 알코올의 산화는 N-메틸모르폴린-N-옥시드의 존재에서 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트의 촉매량에 의해 달성된다.
대안으로, 상기한 바와 같이 보호된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 산염화물 유도체는 황 또는 티올(Resenmund 환원)같은 추가의 촉매 조정제가 있거나 또는 없이 탄산바륨 또는 황산바륨상에서 Pb같은 촉매와 수소를 가지고 환원될 수 있다.
다음에 Swern 산화로부터 얻어지는 알데히드는 할로메틸리튬 시약과 반응하는데, 이 시약은 식 X1CH2X2(여기에서 X1과 X2는 독립적으로 I, Br 또는 Cl을 나타냄)로 표시되는 디할로메탄과 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물을 반응시킴으로써 원위치에서 발생된다. 예를 들어, THF중의 알데히드와 클로로요오도메탄의 용액은 -78℃로 냉각되고 헥산중의 n-부틸리튬의 용액이 첨가된다. 얻어지는 생성물은 다음식의 대응하는 아미노-보호된 에폭시드의 부분입체이성질체의 혼합물이다.
Figure pct00013
부분입체이성질체는 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나 또는 대안으로 후속단계에서 반응시키면 부분입체이성질체 생성물이 분리될 수 있다. D-아미노산은 R2에 커플링된 탄소에서 (S) 입체화학을 가지는 화합물을 제조하기 위해 L-아미노산 대신에 사용될 수 있다.
키랄 아미노 알데히드에 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 첨가는 매우 부분입체 선택적이다. 바람직하게, 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬은 디할로메탄과 n-부틸리튬의 반응으로부터 원위치에서 생성된다. 허용가능한 메틸렌화 할로메탄은 클로로요오도메탄, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄, 브로모플루오로메탄 등을 포함한다. 예를 들어 포름알데히드에 브롬화수소의 부가 생성물의 술포네이트 에스테르는 또한 메틸렌화제이다. 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이지만, 톨루엔, 디메톡시에탄, 이염화에틸렌, 염화메틸렌같은 대안의 용매가 순수 용매 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈같은 이극성 비양성자성 용매가 용매로서 또는 용매 혼합물의 일부로서 유용하다. 반응은 질소 또는 아르곤같은 비활성 분위기하에서 수행될 수 있다. n-부틸리튬을 메틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐나트륨 등같은 다른 유기금속 시약으로 치환할 수 있다. 반응은 약 -80℃ 내지 0℃ 사이이나 바람직하게는 약-80℃ 내지 -20℃ 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응온도는 -40℃ 내지 -15℃ 사이이다. 시약은 일회로 첨가될 수 있으나 다회 첨가가 어떤 조건에서는 바람직하다. 바람직한 반응압력은 대기압이나 정압이 고습도 환경같은 어떤 조건하에서는 유용하다.
본 발명의 에폭시드로 전환하는 대안의 방법은 다른 전하를 띤 메틸렌화 전구체 종류의 치환후 염기로 처리하여 유사한 음이온을 형성하는 것을 포함한다. 이런 종류의 예는 트리메틸술폭소늄 토실레이트 또는 트리플레이트, 테트라메틸암모늄 할라이드, 메틸디페닐술폭소늄 할라이드를 포함하며 여기에서 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드이다.
본 발명의 알데히드를 이들의 에폭시드 유도체로의 전환은 다단계로 수행될 수 있다. 예를 들어, 보호된 아미노알데히드에 부틸 또는 아릴 리튬 시약으로부터 제조된 티오아니솔의 음이온의 첨가, 과산화수소, 차아염소산 tert-부틸, 표백제 또는 과요오드산 나트륨같은 공지된 산화제로 얻은 보호된 아미노술피드 알코올의 산화로 술폭시드를 얻는다. 유기 또는 무기염기의 존재에서, 선택적으로 예를 들어 요오드화 또는 브롬화 메틸, 메틸 토실레이트, 메틸 메실레이트, 메틸 트리플레이트, 브롬화에틸; 브롬화 이소프로필, 염화벤질 등으로 술폭시드를 알킬화한다. 대안으로 보호된 아미노술피드 알코올은 예를 들어 상기 알킬화제로 알킬화될 수 있어 술포늄 염을 제공하며 이것은 후속적으로 tert-아민 또는 무기 염기를 가진 에폭시드로 전환된다.
원하는 에폭시드는 부분입체선택적으로 적어도 약 85:15비(S:R)의 양으로 가장 바람직한 조건을 사용하여 형성된다. 생성물은 크로마토그래피로 정제되어 부분입체이성질체적으로 그리고 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 얻을 수 있으나 이것은 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 제조하는데 정제없이 직접적으로 더욱 편리하게 사용된다. 앞의 방법은 용해된 화합물뿐만 아니라 광학 이성질체의 혼합물에도 이용할 수 있다. 특별한 광학 이성질체를 원한다면, 이것은 예를 들어 L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, D-헥사히드로페닐알라닌을 등의 출발 물질의 선택에 의해 선택될 수 있거나 또는 분리는 중간 또는 최종단계에서 일어날 수 있다. 캄포르술폰산, 시트르산, 캄포르산, 2-메톡시페닐아세트산 등의 하나 또는 두 개의 동량체같은 키랄 보조제가 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 또는 아미드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이런 화합물 또는 유도체는 본 분야에서 숙련된 사람들에게 공지되어 있는 바와 같이 키랄 또는 아키랄중 하나를 사용하여 결정화될 수 있거나 또는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
다음에 아미노 에폭시드는 적당한 용매 시스템에서 R3이 수소 또는 상기한 바와 같은 식 R3NH2의 원하는 아민의 동량과 또는 바람직하게는 과잉량과 반응한다. 반응은 넓은 범위의 은도, 예를 들어, 약 10℃ 내지 100℃상에서 수행될 수 있으나, 필수적이지는 않지만 바람직하게는 용매가 환류하기 시작하는 온도에서 수행된다. 적당한 용매 시스템은 용매가 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등같은 에테르, 및 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물같은 양성자성, 비양성자성 및 이극성 비양성자성 유기용매를 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 얻어진 생성물은 3-(N-보호된 아미노)-3-(R2)-1-(NMR3)-프로판-2-올 유도체(이하 아미노 알코올로 언급됨)이며 다음 식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00014
상기식에서, P, P1, P2, R2및 R3는 상기한 바와 같다. 대안으로 할로알코올은 아미노 에폭시드 대신에 사용될 수 있다.
다음에 상기한 아미노 알코올은 적당한 용매에서 술포닐클로라이드 R4SO2Cl, 술포닐브로마이드 R4SO2Br 또는 대응하는 술포닐무수물과 바람직하게는 산 스캐빈저의 존재하에서 반응한다. 반응이 수행될 수 있는 적당한 용매는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 적당한 산 스캐빈저는 트리에틸아민, 피리딘 등을 포함한다. 얻어진 술폰아미드 유도체는 사용되는 에폭시드에 의존하여 다음 식으로 표시될 수 있다.
Figure pct00015
상기식에서, P, P1, P2, R2, R3및 R4는 상기한 바와 같다. 이런 중간체는 본발명의 저해제 화합물을 제조하는데 유용하다.
식 R4SO2X의 술포닐 할라이드는 염화 술푸릴 또는 이산화황과 적당한 아릴, 혜테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약의 반응후 할로겐, 바람직하게 염소로 산화시켜 제조될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 시중 구입할 수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조되는 대응하는 할라이드(클로로 또는 브로모 등) 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한 티올은 조심스럽게 제어된 조건하에서 물의 존재에서 염소를 사용하여 술포닐클로라이드로 산화될 수 있다. 추가로, 아릴술폰산같은 술폰산이 PCl5, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl 등같은 시약을 사용하여 술포닐 할라이드로 전환될 수 있으며, 또한 적당한 탈수제를 사용하여 무수물로 전환될 수 있다. 술폰산은 번갈아 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 몇몇 술폰산은 시중 구입할 수 있다. 술포닐 할라이드 대신에, 술피닐 할라이드(R4SOX) 또는 술페닐 할라이드(R4SX)가 -SO2- 부분이 -SO- 또는 -S- 부분으로 각각 치환된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 아릴술폰산, 벤조축합된 헤테로시클로 술폰산 또는 헤테로아릴 술폰산은 황산, SO3, DMF(SO3), 피리딘(SO3), N,N-디메틸아세트아미드(SO3) 같은 SO3착체 등과 반응시켜 본 분야에서 공지된 방법에 의해 방향족 고리의 술폰화에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 아릴술포닐 할라이드는 DMF(SO3)와 SOCl2또는 ClC(O)C(O)Cl과반응시킨 방향족 화합물로부터 제조된다. 반응은 단계적으로 또는 단일 포트에서 수행될 수 있다.
아릴술폰산, 벤조 축합된 헤테로시클로술폰산, 혜테로아릴술폰산, 아릴메르캅탄, 벤조 축합된 헤테로시클로메르캅탄, 헤테로아릴메르캅탄, 아릴할라이드, 벤조 축합된 헤테로시클로 할라이드, 헤테로아릴할라이드 등은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에서 공지된 표준방법을 사용하여 시중 구입할 수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음 식
Figure pct00016
(상기식에서 A, B, Z, R6, R7및 R9는 상기한 바와 같다)으로 표시되는 많은 술폰산(R4SO3H)은 1,2-벤젠디티올, 2-메르캅탄페놀, 1,2-벤젠디올, 2-아미노벤조티아졸, 벤조티아졸, 2-아미노벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸 등으로부터 제조되었으며, 이것은 Carter, US 특허 4,595,407; Ehrenfreund et al., US 특허 4,634,465; Yoder et al., J. Heterocycl Chem. 4:166-167 (1967); Cole et al., Aust. J. Chem. 33:675-680 (1980); Cabiddu et al., Synthesis 797-798 (1976); Ncube et al., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube et al., Tet. Letters 255-256 (1977), Ansink & Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108:395-403 (1989); 및 Kajihara & Tsuchiya, EP 638564 Al에 의해 시중 구입할 수 있고, 각각은 그 전체가 참고로 본문에 포함된다. 예를 들어, 1,2-벤젠디티올, 2-메르캅탄페놀 또는1,2-벤젠디올은 다음 식의 치환된 벤조축합된 헤테로고리를 제조하기 위해 수산화물같은 염기의 존재에서 L'이 상기한 바와 같고 바람직하게는 Br 또는 I인 R5R7C(L')2, 또는 톨루엔술폰산 또는 P2O5같은 산의 존재에서 R6R7C=0와 반응시킬 수 있으며,
Figure pct00017
다음에 이것은 상기 술폰산으로 술포닐화될 수 있다. 예를 들어, CF2Br2또는 CD2Br2는 염기의 존재에서 1,2-벤젠디티올, 2-메르캅탄페놀 또는 1,2-벤젠디올과 반응하여 각각의 다음 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pct00018
상기식에서, A와 B는 O 또는 S이고 D는 중수소원자이다. 또한, A 및/또는 B가 S를 나타낼 때, 황은 하기한 방법을 사용하여 술폰 또는 술폭시드 유도체로 산화될 수 있다.
술폰아미드 유도체의 제조에 따라, 아미노 보호기 P 또는 P1및 P2아미노 보호기는 분자의 잔류 부분에 영향을 미치지 않는 조건하에서 제거된다. 이런 방법이 본 분야에서 공지되어 있으며, 산 가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알코올, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물같은 적당한 용매 시스템에서 탄소상 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의해 보호기의 제거, 예를 들어, 카르보벤즈옥시기의 제거를 포함한다. 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에, 이것은 예를들어, 디옥산 또는 염화메틸렌같은 적당한 용매 시스템에서 HCl 또는 트리플루오로아세트산같은 무기 또는 유기산을 사용하여 제거될 수 있다. 얻어진 생성물은 아민염 유도체이다.
염의 중화후에, 아민을 P와 R1이 상기한 바와 같은 식 PNHCH(R1)COOH에 대응하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산에 커플링시킨 다음에 상기한 아민을 탈보호시키고
Figure pct00019
다음 식에 커플링시킨다.
상기식에서, R10및 R11은 상기한 바와 같고, W는 메실레이트, 브로모 또는 클로로 같은 이탈기이고, L은 할라이드, 무수물, 활성 에스테르 등같은 이탈기이다. 예를들어 R10및 R11이 둘다 수소라디칼이면, 브로모아세틸할라이드, 클로로아세틸할라이드 또는 대응하는 무수물이 사용될 수 있다. 최종적으로 상기 중간체와 다음 식
Figure pct00020
의 고리아민과의 반응으로 다음 식
Figure pct00021
(상기 식에서, n, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13및 R14는 상기한 바와 같다)을 갖는 본 발명의 항바이러스 화합물을 제조할 수 있다.
다음 식
Figure pct00022
의 아민은 피롤리딘, 2-피롤리딘메탄올, 3-피롤리딘올, 2-(메톡시메틸)피롤리딘, 카인산, 피페리딘, 3-히드록시피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 2-피페리딘메탄올, 2, 3-디히드로인돌, 이소인돌린; 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린 등 같은 시중구입 가능한 것이고; 또는 4-히드록시프롤린, 3-히드록시피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 3-피롤린, 이소니페코트산, 5-히드록시인돌, 5-히드록시인돌-3-아세트산, 5, 6-디메톡시인돌, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 5-히드록시이소퀴놀린, 8-히드록시-5-니트로퀴놀린, 6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린 등 같은 본 분야에서 공지된 표준 방법을 사용하여 시중 구입가능한 출발물질에서 쉽게 제조될 수 있다.
대안으로, 염의 중화후에 아민은 P 및 R1은 상기한 바와 같은 식 PNHCH(R1)COOH에 대응하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산에 커플링시킨 다음에 상기한 아민을 탈보호시키고 피롤리딘-1-일아세트산, 피페리딘-1-일아세트산 등 같은 다음 식
Figure pct00023
(상기 식에서 n, R10, R11, R12, R13및 R14는 상기한 바와 같다)의 고리-아미노산에 탈보호된 아민을 커플링시켜 본 발명의 항바이러스 화합물을 제조한다. 고리-아미노산은 시중구입가능하거나 반응식 III에 나타낸 고리-아민과의 반응으로 이탈기 W(상기함)와 보호된 카르복실산에서 쉽게 제조될 수 있으며 또는 대안으로 n, P3, R10, R11, R12, R13R14가 상기한 바와 같은 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 시이나이드 음이온의 존재에서 적당히 치환된 케톤과 고리-아민을 반응시킨 다음에 시아노기를 가수분해시켜 쉽게 제조될 수 있다.
Figure pct00024
대안으로, 염의 중화후에, 아민을 다음 식에 대응하는 DL-, D-, 또는 L- 아미노산에 커플링시키고
Figure pct00025
상기식에서, n, R1, R10, R11, R12, R13및 R14는 상기한 바와 같으며, 이것은P3와 R1이 상기한 바와 같은 식 NH2CH(R1)COOP3에 대응하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산으로부터 상기한 커플링방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
P, P3및 R1이 상기한 바와 같은 식 PNHCH(R1)COOH 또는 NH2CH(R1)COOP3에 대응하는 DL, D- 또는 L-아미노산은 시중구입가능하거나(시그마 케미칼 Co.), 또는 쉽게 구입할 수 있는 출발물질로부터 본 분야에서 공지된 표준방법을 사용하여 쉽게 제조된다. 바람직하게, P는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 라디칼이고 P3는 벤질 또는 tert-부틸 라디칼이다. 표준커플링방법은 아미노산 및 아민을 커플링시키기 위해서 사용될 수 있다. 카르복실산기는 공지된 방법 및 조건을 사용하여, 무수물, 혼합된 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드같은 산 할라이드, 또는 N-히드록시숙신이미드의 에스테르, HOBT같은 활성 에스테르 등을 형성하기 위해 반응시킨다. 적당한 용매 시스템은 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
대안으로, 개방된 에폭시드로부터 보호된 아미노 알코올은 새롭게 도입된 아미노기에서 아미노 보호기 P 또는 P1및 P2의 제거로 제거되지 않은 예를들면, P'가 선택적으로 제거될 수 있는 보호기 P'로 더욱 보호될 수 있다. 본 분야에 숙련된 사람은 P', P, P1및 P2의 적당한 조합을 선택할 수 있다. 예를 들어, 적당한 조합은 P = Cbz와 P'= Boc; P'= Cbz와 P = Boc; P1= Cbz, P2= 벤질 및 P' = Boc; 및P1= P2=벤질과 P' = Boc이다. 다음 식으로 표시되는 결과 화합물은
Figure pct00026
다음 식의 화합물을 제공하기 위해 합성의 나머지를 완수할 수 있다.
Figure pct00027
상기식에서, n, P', R1, R2, R3, R10, R11, R12, R13및 R14는 상기한 바와 같다. 상기 합성의 나머지는 동시에 원하는 잔기 또는 기의 첨가에 의해 또는 한 단계에서 하나 이상의 잔기 또는 기로 만들어진 미리 형성된 분자에서 원하는 바대로 수행될 수 있다. 전자의 접근법은 순차적 접근법이고 후자의 접근법은 수렴적 접근법이다. 합성적 변형이 또한 이 단계에서 가능하다. 다음에 보호기 P'는 선택적으로 제거되고 얻어진 아민을 바람직하게 산 스캐빈저의 존재에서 술포닐클로라이드 R4SO2Cl, 술포닐브로마이드 R4SO2Br 또는 대응하는 술포닐무수물과 반응시켜 본 발명의 화합물을 형성한다.
Figure pct00028
상기식에서, n, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13및 R14는 상기한 바와 같다.이런 선택적인 탈보호와 술폰아미드로의 전환은 합성의 마지막에 또는 원한다면 어떤 적당한 중간단계중 하나에서 달성될 수 있다.
상기 기재된 화학반응은 일반적으로 본 발명의 화합물의 제조에 대한 이들의 넓은 이용의 점에서 개시된다. 경우에 따라, 반응은 개시된 범위안에 포함되는 각각의 화합물에 대해 기재된 바대로 이용할 수 없다. 이것이 발생하는 화합물은 본 분야에 숙련된 사람들에 의해 쉽게 인지될 것이다. 모든 이런 경우에, 반응은 예를 들어 방해기의 적당한 보호에 의해, 대안의 종래 시약으로 교체에 의해, 반응조건의 일반적 변형등에 의한 것처럼, 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 종래 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 또는 여기 개시된 다른 반응 그렇지 않으면 종래 방법이 본 발명의 대응하는 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 또는 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조된다.
추가의 설명없이, 본 분야에 숙련된 사람은 앞의 설명을 사용하여 충분할 정도로 본 발명을 사용할 수 있다. 따라서, 다음 바람직한 특정 구체예는 단지 예시적이며 어떤 식으로든지 명세서의 나머지를 제한하지 않는 것으로 해석되어야만 한다.
모든 시약은 정제없이 수용된 바대로 사용하였다. 모든 양성자와 탄소 NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 또는 VXR-400 핵자기공명 분광계상에서 얻었다.
다음 실시예들은 본 발명의 저해제 화합물 및 본 발명의 저해제 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 제조를 예시한다.
실시예 1
Figure pct00029
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조
방법 1: N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르의 DIBAL 환원으로부터의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올
단계 1:
물(500mL)중의 L-페닐알라닐(50.0g, 0.302mol), 수산화나트륨(24.2g, 0.605mol) 및 탄산칼륨(83.6g, 0.605mol)의 용액을 97℃로 가열하였다. 다음에 브롬화벤질(108.5mL, 0.605mol)을 서서히 가하였다(첨가시간 ∼25분). 혼합물을 질소분위기하에서 30분동안 97℃에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 톨루엔(2×250mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 생성물의 동일성을 다음과 같이 확인하였다. 분석용 TLC(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)로 Rf값=0.32에서 주성분이 원하는 트리벤질화 화합물, N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르임을 알았다. 이 화합물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 15% 에틸아세테이트/헥산)로 정제할 수 있다. 통상 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분할 정도로 순수하다.1H NMR스펙트럼은 공개된 문헌과 일
Figure pct00030
단계 2:
앞의 반응으로 부터의 벤질화 페닐알라닌 페닐메틸 에스테르(0.302mol)를 톨루엔(750mL)에 용해시키고 -55℃로 냉각시켰다. 톨루엔(443.9mL, 0.666mol)중의 DIBAL의 1.5M 용액을 -55 내지 -50℃의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간∼1시간). 혼합물을 질소분위기하에서 20분동안 교반시킨 다음 메탄올(37mL)을 서서히 첨가하여 -55℃에서 퀀칭시켰다. 다음에 냉용액을 냉(5℃) 1.5N HCl용액(1.8L)에 부었다. 침전된 고체(약 138g)를 여과제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 고체물질을 톨루엔(400mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2.5N NaOH(186mL)로 처리한 다음 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반시켰다. 톨루엔 층을 수상으로부터 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 75mL(89g)의 부피로 농축시켰다. 에틸아세테이트(25mL)및 헥산(25mL)을 잔사에 가하자 원하는 알코올 생성물이 결정화되기 시작하였다. 30분후에 추가의 헥산 50mL를 가하여 결정화를 더 촉진시켰다. 고체를 여과제거하고 헥산 50mL로 세척하여 34.9g의 제 1수확생성물을 얻었다. 제 2수확생성물(5.6g)을 모액을 재여과시켜 분리하였다. 두가지 수확물을 합하고 에틸아세테이트(20mL) 및 헥산(30mL)으로부터 재결정시켜 L-페닐알라닌으로부터 40% 수율로 40g의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 추가 7g(7%)의 생성물을 농축시킨 모액을 재결정시켜 얻었다. 생성물의 TLC Rf=0.23(10% 에틸아세테
Figure pct00031
정상: 시클로본드 I SP 컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상:메탄올/트리에틸암모늄 아세테이트 완충액 pH 4.2(58:42, v/v), 유량 0.5mL/분, 230nm에서 검출기로 검출, 온도 0℃. 체류시간: 11.25분, 원하는 생성물 거울상이성질체의 체류시간: 12.5분.
방법 2: L-페닐알라닌올의 N,N-디벤질화로부터 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조
L-페닐알라닌올(176.6g, 1.168mol)을 710mL의 물중의 탄산칼륨(484.6g, 3.506mol)의 교반용액에 가하였다. 혼합물을 질소분위기하에서 65℃로 가열하였다. 3A 에탄올(305mL)중의 브롬화벤질(400g, 2.339mol)의 용액을 60-68℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다. 2상용액을 55분간 65℃에서 교반시킨 다음 격렬하게 교반시키면서 10℃로 냉각시켰다. 오일성 생성물을 작은 과립으로 응고시켰다. 생성물을 2.0L의 수돗물로 회석하고 5분간 교반시켜 무기 부산물을 용해시켰다. 생성물을 감압하에서 여과로 분리하고 pH가 7이 될때가지 물로 세척하였다. 얻은 미정제 생성물을 밤새 공기건조시켜 반-건조고체(407g)를 얻었고 이것을 1.1L의 에틸아세테이트/헵탄(부피로 1:10)에서 재결정시켰다. 생성물을 여과로 분리하고(-8℃에서), 1.6L의 냉(-10℃)에틸아세테이트/햅탄(부피로 1.10)으로 세척하고 공기건조시켜 339g(수율 88%)의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 융점=71.5-73.0℃. 필요하면 더 많은 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있다. 다른 분석특성치는 방법 1에 기술된대로 제조된 화합물과 동일하였다.
실시예 2
Figure pct00032
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드의 제조
방법 1:
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올(200g, 0.604mol)을 트리에틸아민(300mL, 2.15mol)에 용해시켰다. 혼합물을 12℃로 냉각시키고 DMSO(1.6L)중의 삼산화황/피리딘 착체(380g, 2.39mol)의 용액을 8-17℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼1.0시간). 용액을 1.5시간 동안 질소분위기하에서 주위온도에서 교반시키고 그 시간에 반응은 TLC분석(33% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)으로 완결시켰다. 반응혼합물을 빙수로 냉각시키고 1.6L의 냉수(10-15℃)로 45분에 걸쳐 퀀칭시켰다. 결과용액을 에틸아세테이트(2.0L)로 추출하고, 5% 시트르산(2.0L), 염수(2.2L)로 세척하고 MgSO4(280g)상에서 건조시키고 여과시켰다. 35-40℃에서 회전증발기상에서 용매를 제거한 다음 진공하에서 건조시켜 담황색 오일로서 198.8g의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(99.9%)를 얻었다. 얻은 미정제 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. 화합물의 분석 데이타는 공개 문헌과 일치하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
출. 원하는 S-이성질체의 체류시간:8.75분, R-거울상이성질체의 체류시간: 10.62분.
방법 2:
디클로로메탄(240mL)중의 염화옥살릴(8.4mL, 0.096mol)의 용액을 -74℃로 냉각시켰다. 다음에 디클로로메탄(50mL)중의 DMSO(12.0mL, 0.155mol)의 용액을 온도를 -74℃로 유지하는 속도로 서서히 가하였다(첨가시간 ∼1.25시간). 혼합물을 5분간 교반한 다음 디클로로메탄 100mL중의 β-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올(0.074mol)의 용액을 가하였다(첨가시간 ∼20분, 온도 -75℃ 내지 -68℃). 용액을 질소분위기하에 35분간 -78℃에서 교반하였다. 다음에 트리에틸아민(41.2mL, 0.295mol)을 10분(온도 -78℃ 내지 -68℃)에 걸쳐 가하자 암모늄염이 침전되었다. 냉혼합물을 30분간 교반한 다음 물(225mL)을 가하였다. 디클로로메탄층을 수상으로부터 분리하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세태이트 및 헥산으로 회석한 다음 여과하여 암모늄염을 더 제거하였다. 여액을 농축시켜 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 얻었다. 이 알데히드를 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다.
방법 3:
βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.0mmol), N-메틸모르폴린 0.531g(4.53mmol), 분자시브(4A) 2.27g 및 아세토니트릴 9.1mL의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(TPAP) 53mg(0.15mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 15mL에 현탁시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 약 50%의 αS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠 프로판알데히드를 담황색 오일로서 함유하는 생성물을 얻었다.
방법 4:
톨루엔 9.0mL중의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.02mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 4.69mg(0.03mmol), 브롬화나트륨 0.32g(3.11mmol), 에틸아세테이트 9.0mL 및 물 1.5mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.735g(8.75nmnol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 2.87mL 및 물 8.53mL의 수용액을 25분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60분간 0℃에서 교반하였다. 표백제를 두번 더(각각 1.44mL씩) 가한 다음 10분간 교반하였다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트 20mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요오드화칼륨 25mg과 물(4.0mL)을 함유하는 용액 4.0mL, 10% 티오황산나트륨수용액 20mL에 이어서 염수용액으로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 소량의 원하는 생성물 알데히드, αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 함유하는 미정제 오일 1.34g을 얻었다.
방법 5:
삼산화황 피리딘 착체 3.0 당량을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 필적하는 수율로 분리하였다.
실시예 3
Figure pct00035
N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
방법 1:
테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(191.7g, 0.58mol) 및 클로로요오도메탄(56.4mL, 0.77mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도도 잘 얻어졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 365mL, 0.58mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 클로로요오도메탄(17mL)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(110mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(55mL, 0.088mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(37mL, 0.059mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다(미정제 생성물의 중량은 >100%였다. 이 미정제 생성물은 실리카겔상에서 상대적으로 불안정하기 때문에 통상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된다). 미정제 혼합물의 부분입체이성질체비를 양성자 NMR로 측정하였다:(2S)/(2R):86:14. TLC분석(실리카겔, 10% 에틸아세테이트/헥산)으로 이 혼합물중의 소 및 주 에폭시드 부분입체이성질체를 특성화하였다. 각각 Rf=0.29 및 0.32. 부분입체이성질체 각각의 분석용 시료를 실리카겔 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제하여 얻고 다음과 같이 특성화하였다.
N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민
Figure pct00036
N,N, αS-트리스(패닐메틸)-2R-옥시란메탄아민
Figure pct00037
방법 2:
테트라히드로푸란(285mL)중의 미정제 알데히드(0.07mol) 및 클로로요오도메탄(7.0mL, 0.096mol)의 용액을 질소분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 다음에 헥산(25mL, 0.040mol)중의 n-부틸리튬 1.6M 용액을 온도를 -75℃로 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼15분). 최초의 첨가후 추가의 클로로요오도메탄(1.6mL, 0.022mol)을 다시 가한 다음 온도를 -75℃로 유지하면서 n-부틸리튬(23mL, 0.037mol)을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 시약클로로요오도메탄(0.70mL, 0.010mol) 및 n-부틸리튬(5mL, 0.008mol) 각각을 -75℃에서 45분에 걸쳐 4회 더 가하였다. 다음에 냉각욕을 제거하고 용액을 1.5시간에 걸쳐 22℃로 가온하였다. 혼합물을 포화염화암모늄 수용액 300mL에 부었다. 테트라히드로푸란층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(1×300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색오일(27.4g)을 얻었다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있었다. 원하는 부분입체이성질체는 후속 단계에서 재결정에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 또한 크로마토그래피로 정제될 수도 있었다.
방법 3:
테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(178.84g, 0.54mol) 및 브로모클로로메탄(46mL, 0.71mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도도 잘 얻어졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 340mL, 0.54mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 브로모클로로메탄(14mL)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(102mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다.이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다.
방법 4:
반응온도가 -20℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 방법 3의 것보다 순도가 낮은 부분입체이성질체 혼합물이었다.
방법 5:
반응온도가 -20 - -78℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 부분입체이성질체 혼합물이었으며, 이것은 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용되었다.
방법 6:
브로모클로로메탄과 n-부틸리튬의 연속첨가를 -30 내지 -35℃에서 사용한 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 3에 기재된 바와 같은 반응 및 조작 과정후 원하는 N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민을 필적하는 수율 및 순도로 분리하였다.
방법 7:
클로로요오도메탄 대신 디브로모메탄을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 2에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 2에 기재된 바와 같은 반응 및 조작과정 후 원하는 N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민이 분리되었다.
실시예 4
Figure pct00038
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조
이소프로판올(2.7L)(또는 에틸아세테이트)중의 미정제 N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄(388.5g, 1.13mol)의 용액에 2분에 걸쳐 이소부틸아민(1.7kgm, 23.1mol)을 가하였다. 온도가 25℃에서 30℃로 상승되었다.용액을 82℃로 가열하고 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. 이 가온용액을 65℃에서 감압하에 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 3L 플라스크로 옮기고 16시간 진공(0.8mmHg)에서 건조시켜 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노-4-페닐부탄-2R-올 450g을 미정제 오일로서 얻었다.
실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 원하는 주 부분입체이성질체 생성물의 분석용 시료를 얻었다. TLC분석: 실라카겔, 40% 에틸아세테이트/헥산; Rf=0.28; HPLC분석: 울트라스피어 ODS 컬럼, 25% 트리에틸아미노-/인산완충액 pH3-아세토니트릴, 유량 1mL/분, UV검출기; 체류시간 7.49분; C28H27N2O(M+1)에 대한 HRMS 이론치 417.616, 실측치 417,2887. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 소 부분입체이성질체 생성물 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2S-올의 분석용 시료도 또한 얻었다.
실시예 5
Figure pct00039
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 옥살산염의 제조
메탄올(76mL)중의 옥살산(8.08g, 89.72mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 에틸아세테이트(90mL)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {39.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 25.44g(61.06mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 4.49g(10.78mmol)을 함유한다}의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 에틸아세테이트(2×20mL)로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 97%의 염 21.86g(70.7% 이성질체 회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). HPLC분석: Vydec-펩티드/단백질 C18컬럼, UV검출기 254nm, 유량 2mL/분, 구배{A=물중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B=아세토니트릴중의 0.05% 트리플루오로아세트산, 0분 75% A/25% B, 30분 10% A/90% B, 35분 10% A/90% B, 37분 75% A/25% B}; 체류시간 10.68분(3(S),2(R) 이성질체) 및 9.73분(3(S),2(S) 이성질체). 융점=174.99℃; 미량분석: 이론치: C 71.05%, H 7.50%, N 5.53%: 실측치: C 71.71%, H 7.75%, N 5.39%.
대안으로, 옥살산 2수화물(119g, 0.94mol)을 기계 교반기 및 적하 깔때기가 설치된 5000mL 둥근바닥 플라스크에 가하였다. 메탄올(1000mL)을 가하고 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 에틸아세테이트중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(1800mL, 아미노 알코올 이성질체 0.212g/mL, 0.9160mol)을 20분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 18시간 교반하고 고체 생성물을 400G에서 6개로 나누어 원심분리기로 분리하였다. 각 부분을 에틸아세테이트 125mL로 세척하였다. 다음에 염을 수집하고 1토르에서 하룻밤 건조시켜 생성물 336.3g을 얻었다(총 아미노 알코올을 기준으로71%). HPLC/MS(일렉트로스프레이)는 원하는 생성물과 일치하였다(m/z 417 [M+H]+).
대안으로, 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐에틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 (5g)을 메틸-tert-부틸에테르(MTBE)(10mL)에 용해시키고 메탄올(4mL)중의 옥살산(1g)을 가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 냉 MTBE로 세척하고 건조시켜 부분입체이성질체 순도 약 98.9%의 백색고체 2.1g을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 6
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 아세트산염의 제조
메틸-tert-부틸에테르(MTBE)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(45mL, 아미노 알코올 이성질체 1.1g/mL)에 아세트산(6.9mL)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 부분입체이성질체 순도 약 85%의 갈색 오일생성물을 얻었다(HPLC 피크 면적을 기준으로). 이 갈색 오일을 다음과 같이 결정화하였다. 즉 오일 0.2g을 열로 제 1용매에 용해시켜 맑은 용액을 얻고 제 2용매를 용액이 혼탁해질 때까지 가하고 혼합물을 다시 가열하여 맑게 하고 부분입체이성절체 순도 약 99%의 생성물로 시딩하고 실온으로 냉각시킨 다음 냉장고에 하룻밤 저장하였다.결정을 여과하고 제 2용매로 세척하고 건조시켰다. 결정의 부분입체이성질체 순도를 HPLC 피크면적으로부터 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1
Figure pct00040
대안으로, 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올{50.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 30.06g(76.95mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 5.66g(13.58mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(45.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 10분의 기간에 걸쳐 아세트산(6.90mL, 120.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 메틸-tert-부틸에테르(32mL) 및 헵탄(320mL)으로부터 재결정하여 정제하였다. 고체를 여과로 분리하고 냉헵탄으로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 96%의 모노아세트산염 21.34g(58.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 융점=105-106%; 미량분석: 이론치: C 75.53%, H 8.39%, N 5.87%; 실측치: C 75.05%, H 8.75s, N 5.79%.
실시예 7
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · L-타르타르산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.48g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.72g(16.13mmol) 및 3(S), 2(S) 이성질체 약 1.19g(2.85gmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메탄올(5.0mL)중의 L-타르타르산(2.85g, 19mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 10분간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 메틸-tert-부틸에테르(20.6mL)를 오일상 잔사에 가하고 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하여 미정제 염 7.50g을 얻었다. 미정제 염을 실온에서 에틸아세테이트 및 헵탄으로 부터의 재결정으로 정제하여 부분입체이성질체순도 95%의 L-타르타르산염 4.13g(45.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 미량분석: 이론치: C 67.76%, H 7.41%, N 4.94%; 실측치: 70.06%, H 7.47%, N 5.07%.
실시예 8
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 2염산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.41g(15.39mmol) 및 3(S), 2(S) 이성질체 약 1.13g(2.72mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(20.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 염산(20mL, 6.0N)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 에탄올로부터 재결정하여 부분입체이성질체순도 98%의 2염산염 3.20g(42.7% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로) 미량분석: 이론치: C 68.64%, H 7.76%, N 5.72%; 실측치: 68.79%, H 8.07%, N 5.55%.
실시예 9
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 톨루엔술폰산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {5.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 3.18g(7.63mmol) 및 3(S),2(S)이성질체 약 0.56g(1.35mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메틸-tert-부틸에테르(2.0mL) 및 메탄올(2.0mL)중의 톨루엔술폰산(2.28g, 12mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 메틸-tert-부틸에테르 및 헵탄으로부터 재결정하고 여과하고 냉헵탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 97%의 모노톨루엔술폰산염 1.85g(40.0% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 10
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 메탄술폰산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.85g(16.44mmol) 및 3(S), 2(S) 이성질체 약 1.21g(2.90mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술폰산(1.25mL, 19.26mmol)을 가하였다. 혼합물을 약 2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 0℃에서 메탄올 및 물로부터 재결정하고 여과하고 냉메탄올/물(1:4)로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 98%의 모노메탄술폰산염 2.40g(28.5% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 11
N-벤질-L-페닐알라닌올의 제조
방법 1:
L-페닐알라닌올(89.51g, 0.592mol)을 비활성 분위기하에 메탄을 375mL에 용해시키고 빙초산 35.52g(0.592mol) 및 메탄올 50mL에 이어서 메탄올 100mL중의 벤즈알데히드 62.83g(0.592mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고 메탄올 700mL중의 수소화시아노붕소나트륨 134.6g(2.14mol)의 용액을 온도를 15℃ 내지 25℃로 유지하면서 약 40분내에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 2M수산화암모늄 용액 1L와 에테르 2L사이에 분배하였다. 에테르층을 1M 수산화암모늄 용액 1L, 물 500mL(2회), 염수 500mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 1시간 건조시켰다. 에테르층을 여과하고 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 에틸아세테이트 110mL 및 헥산 1.3L로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌을 115g(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
방법 2:
L-페닐알라닌올(5g, 33mmol) 및 벤즈알데히드 3.59g(33.83mmol)을 파르 세이커에서 비활성 분위기하에 3A에탄올 55mL에 용해시키고 혼합물을 60℃로 2.7시간 가온하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고 탄소상 5% 백금 0.99g을 가하고 혼합물을 60psi의 수소 및 40℃에서 10시간 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고 생성물을 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 헵탄 150mL로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌을 3.83g(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올의 제조
N-벤질-L-페닐알라닌올(2.9g, 12mmol)을 트리에틸아민 3mL 및 메탄올 27mL에 용해시키고 중탄산 디-tert-부틸 5.25g(24.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 35분 가온하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 150mL에 용해시키고 냉(0-5℃) 묽은 염산(pH 2.5 내지 3) 10mL, 물 15mL, 염수 10mL로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 용출용매로서 12:3)로 정제하여 무색 오일 3.98g(수율 97%)을 얻었다.
실시예 13
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알의 제조
방법 1:
톨루엔 2.8mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올 0.32g0.94mmol)의 용액에 2,2,6,6-태트라메틸-1-페페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 2.4mg(0.015mmol), 브롬화나트륨 0.1g(0.97mmol), 에틸아세테이트 2.8mL 및 물 0.34mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.23g(3.0mL, 2.738mmol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 4.2mL의 수용액을 30분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 교반하였다. 표백제를 3번 더 (각각 0.4mL씩) 가한 다음 각 첨가후 10분간 교반시켜 출발물질을 모두 소모시켰다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수층을 출루엔 8mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요오드화칼륨 0.075g, 중황산나트륨(0.125g) 및 물(1.1mL)을 함유하는 용액 1.25mL, 10% 티오황산나트륨 수용액 1.25mL, pH 7 인산완충액 1.25mL 및 염수용액 1.5mL로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 0.32g(수율 100%)을 얻었다.
방법 2:
10℃에서 트리에틸아민 3.8mL(27.2mmol)중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올 2.38g(6.98mmol)의 용액에 디메틸술폭시드 17mL중의 삼산화황 피리딘 착체 4.33g(27.2nmmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반하였다. 물(16mL)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 20mL, 물 20mL, 염수 20mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-패닐알라닌알 2.37g(수율 1000%)을 얻었다.
실시예 14
Figure pct00041
3(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질아미노]-1,2-(s)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
방법 1:
THF 35mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 2.5g(7.37mmol) 및 클로로요오도메탄 0.72mL의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(핵산중 1.6M, 7.42mmol)의 용액 4.64mL를 온도를 -70℃미만으로 유지하면서 서서히 가하였다. 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.22mL 및 n-부틸리튬 1.4mL를 두번씩 더 순차적으로 가하고 각 첨가후 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.11mL 및 n-부틸리튬 0.7mL를 네번씩 더 순차적으로 가하고 혼합물을 각 첨가후 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 3.5시간 가온하였다. 생성물을 빙냉수 24mL로 5℃미만으로 퀀칭시켰다. 2상 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트 30mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 10mL에 이어서 염수 10mL로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 2.8g을 얻었다. 이 미정제 오일(수율 >100%)은 부분입체이성질체 에폭시드 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이다. 이 미정제 혼합물은 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용된다.
방법 2:
아세토니트릴 45mL중의 요오드화 트리메틸술폭소늄 2.92g(13.28mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 1.49g(13.28mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 18mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 3.0g(8.85mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 150mL로 희석하고 에틸아세테이트 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 3.0g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산: 용출 용매로서 1:8)로 정제하여 2가지 부분입체이성질체 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물 1.02g(수율 32.7%)을 얻었다.
방법3:
아세토니트릴 18mL중의 요오드화 트리메틸술포늄 0.90g(4.42mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 0.495g(4.42mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 7mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-밴질-L-페닐알라닌알 1.0g(2.95mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 80mL로 회석하고 에틸아세테이트 80mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 1.04g을 얻었다. 이 미정제 생성물은 2가지 부분입체이성질체 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(폐닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이었다.
실시예 15
Figure pct00042
3(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 제조
이소프로판올 0.98mL중의 미정제 에폭시드(2가지 부분입체이성질체 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물) 500mg(1.42mmol)의 용액에 이소부틸아민 0.71mL(7.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 1.5시간 가온하여 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성오일을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 용출용매로서 106:6)로 정제하여 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올 330mg을 무색 오일로서 얻었다(수율 54.5%). 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미로-4-페닐부탄-2S-올도 또한 분리되었다. 정제된 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민을 출발물질로서 사용하였을때, 크로마토그래피로 정제 후 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올이 86%의 수율로 분리되었다.
실시예 16
Figure pct00043
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올의 제조
0℃에서 THF 50mL중의 2S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-1S-히드록시-3-페닐부탄산(일본의 닛폰 가야쿠로부터 시중입수가능) 1g(3.39mmol)의 용액에 보란-THF 착체(액체, THF중 1.0M) 50mL를 온도를 5℃미만으로 유지하면서 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 16기간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 20mL를 서서히 가하여 과잉의 BH3를 소멸시키고 생성혼합물을 온도를 12℃ 이하로 유지하면서 퀀칭시켰다. 퀀칭된 혼합물을 20분 교반하고 감압하에 농축시켰다. 생성혼합물을 에틸아세태이트 60mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 물 20mL, 포화염화나트륨용액 25mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 미정제 오일 1.1g을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:6)로 정제하여 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 900mg(수율 94.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 17
Figure pct00044
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트의 제조
0℃에서 피리딘 13mL중의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 744.8mg(2.65mmol)의 용액에 염화톨루엔술포닐 914mg을 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 5시간 교반하였다. 에틸아세테이트 6.5mL 및 5% 중탄산나트륨 수용액 15mL의 혼합물을 반응혼합물에 가하고 5분간 교반하였다. 생성혼합물을 에틸아세태이트 50mL로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 물 15mL, 포화염화나트륨 용액 10mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 황색의 덩어리진 고체 약 1.1g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, 용출용매로서 1:3)로 정제하여 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 850mg(수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 18
Figure pct00045
3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 제조
이소프로판올 0.143mL 및 톨루엔 0.5mL중의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 90mg(0.207mmol)의 용액에 이소부틸아민 0.103mL(1.034mmgol)를 가하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가온하고 1.5시간 교반하였다. 생성혼합물을 40 내지 50℃에서 감압하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:1)로 정제하여 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올 54.9mg(수율 76.8%)을 얻었다.
실시예 19
Figure pct00046
N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조
파트 A:
-2℃에서 메탄올 807mL및 테트라히드로푸란 807mL의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 75.0g(0.226mol)의 용액에 100분에 걸쳐 고체 수소화붕소나트륭 13.17g(0.348mol, 1.54당량)을 얻었다. 용매를 40℃에서 감압하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(약 1L)에 용해시켰다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화중탄산나트륨에 이어서 포화염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 용액을 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일에 헥산(약 1L)을 가하고 혼합물을 회전시키면서 60℃로 가온하였다. 실온으로 냉각 후 고체를 수집하여 헥산 2L로 세척하였다. 얻어진 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(수율 43%)을 얻었다. 융점 150-151℃, M+Li+=340.
파트 B:
실온에서 무수에탄올 968mL중의 수산화칼륨 6.52g(0.116mol, 1.2당량)의 용액에 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(0.097mol)을 가하였다. 15분간 교반 후 용매를 감압하에 제거하고 고체를 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 스트리핑한 후 백색고체 27.9g을 얻는다. 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 22.3g(수율 77%)을 얻었다. 융점 102-103℃, MH+298.
파트 C:
이소프로필 알코올 10mL중의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄(1.00g, 3.36mmol)의 용액을 1.5시간 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 교반 헥산 100mL에 부은 바 용액으로부터생성물이 결정화되었다. 이 생성물을 여과로 분리하고 공기건조시켜 N-[[3(S)-페닐메틸카르보닐)아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-[(2-메틸프로필)]아민 C22H30N2O31.18g, 95%를 얻었다. 융점 108.0-109.5℃, MH+m/z=371.
실시예 20
Figure pct00047
페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르바메이트의 제조
N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민(1.47gm, 3.8mmol), 트리에틸아민(528uL, 3.8mmol) 및 염화벤젠술포닐(48uL, 3.8mmol)의 반응으로부터 페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르바메이트를 얻는다. 1% 에탄올을 함유한 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 순수한 생성물을 얻었다. C29H36N2O5S에 대한 분석이론치: C, 66.39; H, 6.92; N, 5.34. 실측치: C, 66.37; H, 6.93; N, 5.26.
실시예 21
Figure pct00048
[2R-히드록시-3-[[4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸))프로필아민의 제조
파트 A. 카르방산, 2R-히드록시-3-[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
무수 염화메틸렌 50mL중의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-4-페닐]-N-이소부틸아민 4.0g(10.8mmol)의 용액에 트리에틸아민 4.5mL(3.27g, 32.4mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 2.63g(11.9mmol)을 가하고 0℃에서 30분, 그 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조시키고 농축시켜 미정제 물질 5.9g을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 순수한 카르밤산, 2R-히드록시-3[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 4.7g을 얻었다. m/e=556(M+H).
파트 B: 2R-히드록시-3-[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
에틸아세테이트 20mL중의 카르밤산,2R-히드록시-3-[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 3.0g(5.4mmol)의 용액을 3.5시간 동안 35psig의 수소하에 탄소상 10% 팔라듐 촉매 1.5g 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용액을 농축시켜 원하는 2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 2.05g을 얻었다. m/e=392(M+H).
실시예 22
Figure pct00049
2R-히드록시-3-[[(3-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸))프로필아민의 제조
파트 A: 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
무수 염화메틸렌 15mL중의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민 1.1g(3.0mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.3mL(0.94g, 9.3mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 0.67g(3.0mmol)을 가하고 0℃에서 30분, 그 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조시키고농축시켜 미정제 물질 1.74g을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 순수한 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 폐닐메틸 에스테르 1.40g을 얻었다. m/e=562(M+Li).
파트 B: 2R-히드록시-3-[[(3-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
1:1 메탄올/테트라히드로푸란 40mL중의 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 1.33g(2.5mmol)의 용액을 1.5시간 동안 40psig의 수소하에 탄소상 10% 팔라듐 촉매 0.70g상에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용액을 농축시켜 원하는 2R-히드록시-3-[[(3-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 0.87g을 얻었다.
실시예 23
Figure pct00050
2S-[(피롤리딘-1-일)아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N 1 -(2-메틸프로필)-N 1 -(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로틸]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
파트 A: 피롤리딘아세트산 염산염의 제조
150mL의 THF중의 19.6g (101mmol)의 t-부틸브로모아세테이트의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 75mL의 THF중의 14.4g (202mmol)의 피롤리딘의 용액으로 약 0.5시간에 걸쳐 적하처리하여 백색 침전을 얻었다. 욕을 제거하고 반응 슬러리를 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과로 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켜 오렌지색 고체상의 맑은 액체를 얻었다. 액체를 얼음욕에서 냉각시킨 다음에 디옥산중의 40mL(80mmol)의 4N HCl로 처리하고 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 분쇄시킨 다음에 여과하여 회백색 고체로서 12.9g의 원하는 산을 얻었다.
파트 B: 5-(2, 3-디히드로벤조푸라닐)술포닐 클로라이드의 제조
질소하에서 0℃에서 3.35g의 무수 N, N-디메틸포름아미드의 용액에 6.18g의 염화술푸릴을 가하자 고체가 형성되었다. 15분 동안 교반시킨 후에 4.69g의 2, 3-디히드로벤조푸란을 가하고 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 미정제 물질로 농축시켰다. 이것을 에틸아세테이트로부터 재결정시켜 2.45g의 5-(2, 3-디히드로벤조푸라닐)술포닐 클로라이드를 얻었다.
파트 C: 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르의 제조
20mL의 무수 염화메틸렌중의 1.11g (3.0mmol)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 1.3mL (0.94g, 9.3mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 0.66g의 5-(2, 3-디히드로벤조푸라닐)술포닐클로라이드를 가하고 0℃에서 15분간, 다음에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트를 가하고, 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 1.62g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 디에틸에테르로부터 재결정시켜 1.17g의 순수한 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르를 얻었다.
파트 D: [2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
30mL의 테트라히드로푸란중의 2.86g의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르의 용액을 16시간 동안 50psig의 수소하에서 0.99g의 탄소-상-10% 팔라듐으로 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 1.99g의 원하는 [2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 얻었다.
파트 E: 2S-[(카르보벤질옥시)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
45mL의 무수 N, N-디메틸포름아미드(DMF)중의 5.8g(22.0mmol)의 N-CBZ-L-이소류신의 용액을 0℃로 냉각시키고 3.9g (28.7mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 4.2g (22.0mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)을 넣었다. 얼음욕을 20분 후에 제거하고 추가 40분 동안 계속 교반시켰다. 다음에 반응용액에 25mL의 무수 DMF중의 8.0g (19.1mmol)의 2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로 벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 및 2.2g (22.0mmol)의 4-메틸모르폴린 용액을 넣고 15시간 동안 교반시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 300mL의 에틸아세테이트와 120mL의 5% 황산수소칼륨용액 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액, 물 및 염수로 세척한 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 16.7g의 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 에탄올로 부터 결정화하여 12.0g (94%)의 2S-[(카르보벤질옥시)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다: m/e = 672 (M+Li).
파트 F: 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(2, 3-디히드로 벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
자기교반 바가 장착된 피셔-포터(Fischer-Porter) 병에 11.9g (17.9mmol)의 2S-[(카르보벤질옥시)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 및 75mL의 테트라히드로푸란(THF)을 넣었다. 실온에서 4시간 동안 50psig의 수소하에서 5g의 탄소-상-10% 팔라듐 촉매(50중량% 물)의 존재에서 용액을 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 300mL의 에틸아세테이트에 용해시키고 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액 및 염수로 세척한 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 8.8g의 원하는 생성물을 얻었다. m/e=532 (M+H).
파트 G: 2S-[(피롤리딘-1-일)아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[Nl-(2-메틸프로필)-N1-(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
45mL의 무수 DMF중의 3.7g (22.1mmol)의 피롤리딘아세트산 염산염의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3.4g (24.7mmol)의 HOBT 및 3.6g (19.0mmol)의 EDC를 넣었다. 20분 후에 얼음욕을 제거하고 추가 40분 동안 계속 교반시켰다. 다음에 반응 용액에 25mL의 무수 DMF 중의 8.8g (16.5mmol)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 및 4.5g (44.1mmol)의 4-메틸모르폴린을 넣고 16시간 동안 교반시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 300mL의 에틸아세테이트와 120mL의 5% 황산수소칼륨 용액 사이에 잔사를 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액, 물 및 염수로 세척한 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 9.9g의 미정제물질을 얻었다. 2.5g (15.1mmol)의 피롤리딘아세트산 염산염, 2.3g (17.0mmol)의 HOBT, 2.45g (12.8mmol)의 EDC, 3.0g(30.0mmol)의 4-메틸모르폴린, 및 파트 B에서의 아민 대신에 9.9g의 미정제 생성물을 사용하여 다시 커플링 반응을 진행시켰다. 반응조작을 반복하고 10.2g의 미정제 생성물을 얻었다. 70-100% (5% 메탄올/95% 에틸아세테이트)/헥산을 사용하는 실리카겔사의 Prep 2000 크로마토그래피를 사용하여 정제를 완결시켜 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. m/e=649 (M+Li).
실시예 24
Figure pct00051
N-[(1, 1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N 1 -(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민의 제조
67mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 7.51g (20.3mmol)의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-2-메틸프로필아민의 용액에 2.25g(22.3mmol)의 트리에틸아민을 가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 4.4g (20.3mmol)의 디-tert-부틸디카보네이트를 가하고 21시간 동안 실온에서 계속 교반시켰다. 진공에서 휘발물질을 제거하고, 에틸아세테이트를 가하고, 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 9.6g의 미정제 생성물을 얻었다. 30% 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 8.2g의 순수한 N-[[3S-(페닐메틸카르바모일)아미노]-2R-히드록시-4-페닐]-1-[(2-메틸프로필)아미노-2-(1, 1-디메틸에톡실)카르보닐]부탄을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e=477 (M+Li).
실시예 25
2S-[[브로모아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N 1 -(2-메틸프로필)-N 1 -(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00052
파트 A:
DMF (10mL)중의 N-CBZ-L-tert-류신(450mg, 1.7mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸(260mg, 1.7mmol)의 용액에 EDC (307mg, 1.6mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 60분 동안 교반시킨 다음에 DMF (2mL)중의 2R-히드록시-3-[N-(3-메틸부틸)-N-(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(585mg, 1.5mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음에 50% 중탄산나트륨 포화용액(200mL)에 부었다. 수성혼합물을 에틸아세테이트(50mL)로 세 번 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 물(50mL) 및 NaCl 포화용액(50mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 오일을 얻고 이것을 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그래피시켰다. 페닐메틸[1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]아미노]카르보닐]-2,2-디메틸프로필]카르바메이트를 고체로서 얻었다. C35H47N3O6S에 대한 분석이론치: C, 65.91, H, 7.43; N, 6.59. 실측치. C, 65.42; H, 7.24; N, 6.55.
파트 B:
메탄올(15mL)중의 페닐메틸[1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]아미노]카르보닐]-2,2-디매틸프로필]카르바메이트(200mg, 0.31mmol)의 용액을 2시간 동안 탄소상 10% 팔라듐을 통해 수소화시켰다. 반응물을 규조토로 여과하고 오일로 농축시켰다.
파트 C:
파트 B에서 얻은 유리아민(150mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄(5mL)중의 디이소프로필에틸아민(114μL, 0.33mmol)과 합하였다. 여기에 염화 브로모아세틸(27μL, 0.33mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 디클로로메탄(30mL)으로 희석하고 1N HCl, 물 및 NaCl 포화용액(각각 25mL)으로 추출하였다. 유기용액을 MgSO4상에서 건조시키고 고체로 농축시켰다. 2S-[[브로모아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸부탄아미드는 다음 단계에서 사용하는데 충분할 정도로 순수하였다. 또한 이 물질을 염화 브로모아세틸을 무수 브로모아세트산으로 치환하여 제조할 수 있거나 또는 염화클로로아세틸이나 무수 클로르아세트산을 사용할 수 있다.
실시예 26
Figure pct00053
2S-[클로로아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N 1 -(2-메틸프로필)-N 1 -(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
파트 A:
27mL의 디옥산중의 2R-히드록시-3-[N-(3-메틸부틸)-N-(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(2.79g, 7.1mmol)의 용액에 N-t-부틸카르보닐-L-이소류신-N-히드록시숙신아미드에스테르(2.3g, 7.1mmol)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 질소분위기하에서 교반시켰다. 반응 내용물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 황산수소칼륨(5% 수성), 포화된 중탄산나트륨, 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4.3g의 미정제물질을 얻었고 이것을 3.1 에틸아세테이트:헥산을 사용하는 크로마토그래피로 3.05g, 72% 수율의 펜탄아미드, 2S-[[(1, 1-디메틸에톡실)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-을 얻었다.
파트 B:
파트 A에서의 생성물(3.05g, 5.0mmol)을 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해시키고 1.5시간 동안 질소분위기하에서 교반시켰다. 진공에서 내용물을 농축시키고 디에틸에테르로 체이싱(chasing)하였다. 미정제 염산염을 건조될 때까지 1mmHg에서 펌프시켜 그것의 염산염으로서 2.54g의 생성물을 얻었다.
파트 C:
아민 염산염(2.54g, 5.0mmol)을 50mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 여기에 4-메틸-모르폴린(1.01g, 10mmol)을 가하자, 침전이 형성된다. 이 현탁액에 무수 클로로아세트산(0.865g, 5.0mmol)을 가하고 40분 동안 교반시켰다. 내용물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트(200mL)와 5% KHSO4에 분배시켰다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 1:1 에틸아세테이트:헥산의 용리제를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 1.89g의 순수한 클로로아세트아미드를 얻었다.
실시예 27
Figure pct00054
2S-[(피롤리딘-1-일)아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N 1 -(2-메틸프로필)-N 1 -(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
파트 A:
17mL의 N, N-디메틸포름아미드 중의 N-t-Boc-L-이소류신 2.31g(10mmol) 및 2.00g(13.11mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각 용액에 1.91g(10mmol)의 EDC를 가하고 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 여기에 6mL의 N, N-디메틸포름아미드 중의 4.0g (10mmol)의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로펼아민의 용액을 가하고 용액을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전증발로 제거하고, 에틸아세테이트로 대체하고 포화된 중탄산나트륨, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 6.1g의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 1:1 에틸아세테이트:헥산의 용리제를 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피로 5.12g (83%수율)의 2S-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
파트 B:
파트 A에서의 5.00g(8.0mmol)의 생성물을 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해시키고 20분간 교반시켰다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 2번 스트리핑시켜 2S-(아미노)-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 · 염산염을 얻었고 더 이상 정제하지 않고 파트 C에서 사용하였다.
파트 C:
파트 B에서의 아민 염산염을 45mL의 염화메틸렌에 용해시키고 3.0g의 N, N-디이소프로필에틸아민 다음에 1.22g (7.11mmol)의 무수 클로로아세트산을 가하였다. 용액을 30분간 실온에서 교반시켰다. 내용물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 백색 거품으로서 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 파트 D에서 사용하였다.
파트 D:
4.8g (8.0mmol)의 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(폐닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 15mL의 테트라히드로푸란예 용해시키고 여기에 물을 가한 다음에 2.8mL(40mmol)의 피롤리딘을 가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 잇따라 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 5.6g의 미정제 생성물을 얻었다. 디클로로메탄중의 1-3% 메탄올의 용리제를 사용하여 실리카겔 섬광 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 3.2g의 2S-[(피롤리딘-1-일)아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N1-(2-메틸프로필)-N1-(2-메틸프로필)-N1-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
실시예 28
Figure pct00055
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르 0.30g (0.571mmol)을 무수 황산구리(1.20g)와 티오시안산칼륨(1.50g)의 잘 혼합된 분말에 가한 다음에 건조메탄올(6mL)을 가하고 얻어진 흑갈색 현탁액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 물(50mL)로 희석하고 가열환류시켰다. 에탄올을 반응혼합물에 가하고, 냉각시키고 여과하였다. 여액의 농축시 잔사를 얻어 이것을 크로마토그래피하여 고체로서 0.26g (78%)의 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 29
Figure pct00056
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
방법 1:
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르(0.25g, 0.429mmol)를 디옥산(5mL)중의 아질산이소아밀(0.116mL, 0.858mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소의 발생을 중지시킨 후에 반응혼합물을 농축하고 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 5:3)로 정제하여 고체로서 0.130g (53%)의 원하는 생성물을 얻었다.
방법 2:
에틸아세테이트(100mL)중의 미정제 벤조티아졸-6-술포닐클로라이드를 N-[3S-벤질옥시카르보닐-아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민(1.03g, 2.78mmol)에 가한 다음에 N-메틸모르폴린(4mL)에 가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 반응혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 회석하고, 시트르산(5%, 100mL), 중탄산나트륨(포화, 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸아세테이트:헥산 1:1) 0.340g (23%)의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 30
Figure pct00057
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-. 페닐메틸에스테르; 및 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-7-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르의 제조
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(3-아미노페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르 0.36g (0.685mmol)을 무수 황산구리(1.44g)와 티오시안산 칼륨(1.80g)의 잘 혼합된 분말에 넣은 다음에 건조메탄올(10mL)을 가하여 얻어진 흑갈색 현탁액을 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 물(5mL)로 회석하고 가열환류시켰다. 에탄올을 반응혼합물에 가하고, 냉각시키고 여과하였다. 여액의 농축시 잔사를 얻었고 이것을 크로마토그래피하여 (에틸아세태이트:헥산 1:1) 고체로서 0.18g (45%)의 7-이성질체를 얻었다. (에틸아세테이트:헥산 3:2)로 컬럼에서 더 용리하여 고체로서 0.80g (20%)의 5-이성질체를 얻었다.
실시예 31
Figure pct00058
3S-아미노-1-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-4-페닐-2R-부틴올의 제조
파트 A: N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올
800mL의 메탄올과 800mL의 테트라히드로푸란의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌클로로메틸 케톤(75g, 0.2mol)의 용액에 100분에 걸쳐 수소화붕소나트륨(13.17g, 0.348mol, 1.54당량)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음에 진공에서 농축시켰다. 잔사를 1000mL의 에틸아세테이트에 용해시키고 1N KHSO4, 포화수성 NaHCO3, 포화수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 60℃에서 1000mL의 핵산에 용해시키고 실온으로 냉각시키자 이때 결정이 형성되었고 이것을여과로 분리하고 다량의 헥산으로 세척하였다. 다음에 이 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산에서 재결정시켜 32.3g, 43%의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올을 얻었다. 융점 150-151℃, FAB MS: MLi+=340.
파트 B: 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1, 2(S)-에폭시-4-페닐부탄
970mL의 무수에탄올 중의 수산화칼륨(6.52g, 0.116mol, 1.2당량)의 용액을 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올(32.3g, 0.097mol)로 처리하였다. 이 용액을 15분간 실온에서 교반시키고 진공에서 농축시켜 백색고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 백색고체를 얻었다. 고체를 헥산과 에틸아세테이트에서 재결정시켜 22.3g, 77%의 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1, 2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 얻었다. 융점 102-103℃, FAB MS:MH+=298.
파트 C: N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]N-이소부틸아민
650mL의 이소프로필 알코올중의 N-벤질카르보닐-3(S)-아미노-1, 2-(S)-에폭시-4-페닐부탄(50.0g, 0.168mol) 및 이소부틸아민(246g, 3.24mol, 20당량)의 용액을 1.25시간 동안 가열환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시킨 다음에 1L의 교반되고 있는 헥산에 부어 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과로 분리하고 공기건조시켜 57.56g, 92%의 N[3(S)-밴질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민을 얻었다. 융점 108.0-109.5℃, MH+m/z=371.
파트 D: 페닐메틸[2(R)-히드록시-3-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르바메이트
파트 C에서의 아민(936.5mg, 2.53mmol) 및 트리에틸아민(2.88.5mg, 2.85mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(461mg, 2.61mmol)로 처리하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 이 용액을 1N KHSO4, 포화수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 맑은 오일 1.234g을 얻었다. 오일을 에테르와 헥산의 혼합물에서 결정화하였다. 729.3 mg, 56.5% 융점 95-99℃ , FAB MS: MH+=511.
파트 E: 3S-아미노-1-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-4-페닐-2R-부탄올
10mL의 메탄올중의 파트 D에서의 페닐메틸[2(R)-히드록시-3-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]1-S-(페닐메틸)프로필]카르바메이트(671.1mg, 1.31mmol)의 용액을 15시간 동안 실온에서 40psig에서 탄소상의 10%팔라듐 50mg을 통해 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과로 제거하고 여액을 농축하여 백색 거품을 얻었다. 474.5mg, 96%, FAB MS: MH+=377.
실시예 32
Figure pct00059
1, 3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드의 제조
방법 1:
질소하의 0℃에서 4.25g의 무수 N, N-디메틸포름아미드의 용액에 7.84g의 염화술푸릴을 가하자 고체가 형성되었다. 15분 동안 교반시킨 후에, 6.45g의 1, 3-벤조디옥솔을 가하고 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 흑색오일로서 7.32g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 20% 염화메틸렌/헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.9g의 (1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐 클로라이드를 얻었다.
방법 2:
기계적 교반기, 냉각 응축기, 가열 맨틀 및 압력 적하 깔때기가 장착된 22L 둥근 바닥 플라스크에 삼산화황 DMF 착체(2778g, 18.1mol)를 넣었다. 다음에 디클로로에탄(4L)을 넣고 교반을 시작하였다. 다음에 5분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 1, 3-벤조디옥솔(1905g, 15.6mol)을 가하였다. 다음에 온도를 75℃로 상승시키고 22시간 동안 방치하였다(NMR은 반응이 9시간 후에 완결되었음을 나타냈다). 반응물을 26℃로 냉각시키고 40℃ 미만의 온도를 유지하는 속도에서 염화옥살릴(2290g,18.1mol)을 가하였다(1.5시간). 혼합물을 5시간 동안 67℃로 가열한 다음에 얼음욕으로 16℃로 냉각시켰다. 20℃ 미만의 온도를 유지하는 속도에서 반응물을 물(5L)로 퀀칭시켰다. 물의 첨가가 완결된 후에 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 물(5L)로 다시 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘(500g)으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하였다. 50℃에서 진공하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 가온한 액체를 냉각시키자 고체가 형성되기 시작하였다. 1시간 후에 고체를 헥산(400mL)으로 세척하고, 여과하고 건조시켜 원하는 술포닐클로라이드(2823g)를 얻었다. 헥산 세척물을 농축하고 얻어진 고체를 400mL 헥산으로 세척하여 추가의 술포닐클로라이드(464g)를 얻었다. 총 수득량은 3287g이었다(1, 3-벤조디옥솔에 기초한 95.5%).
방법 3:
1, 4-벤조디옥산-6-술포닐 클로라이드를 참고로 본문에 포함된 EP 583960에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 33
Figure pct00060
1-[N-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올의 제조방법 1:
기계적 교반기가 장착된 5000mL, 3구 플라스크에 N-[3(S)-[N, N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 옥살산염(354.7g, 0.7mol) 및 1, 4-디옥산(2000mL)을 넣었다. 다음에 물(250mL)중의 탄산칼륨(241.9g, 1.75mol)의 용액을 넣었다. 결과 불균일한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음에 1, 4-디옥산(250mL)에 용해된 1, 3-밴조디옥솔-5-술포닐 클로라이드(162.2g, 0.735mol)를 15분에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸아세테이트(1000mL) 및 물(500mL)을 반응기에 넣고 추가 1시간 동안 계속 교반시켰다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트(200mL)로 더 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층들을 25% 염수 용액(500mL)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 에틸아세테이트(200mL)로 황산마그네슘을 세척한 다음에 여액중의 용매를 감압하에서 제거하여 점성의 황색 거품오일로서 원하는 술폰아미드를 얻었다(440.2g, 105%수율). HPLC/MS(일렉트로스프레이)(m/z 601 [M+H]+).
실시예 34
Figure pct00061
1-[N-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-아미노-4-페닐-2(R)-부탄올 · 메탄술폰산염의 제조
방법 1:
미정제 1-[N-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올(6.2g, 0.010mol)을 메탄올(40mL)에 용해시켰다. 다음에 메탄술폰산(0.969g, 0.010mol) 및 물(5mL)을 용액에 가하였다. 탄소상의 20% Pd(OH)2(255mg, 50%수분)를 함유하는 500mL 파르 수소화 병에 혼합물을 넣었다. 병을 수소화기에 놓고 질소로 5번, 수소로 5번 퍼징시켰다. 18시간 동안 63 PSI 수소압력으로 35℃에서 반응을 진행시켰다. 추가의 촉매(125mg)를 가하고, 퍼징시킨 후에 추가 20시간 동안 계속 수소화시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 이것을 메탄올(2×10mL)로 세척하였다. 대략 1/3의 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류 메탄올을 80토르(torr)에서 톨루엔으로 공비증류에 의해 제거하였다. 톨루엔을 15, 10, 10 및 10mL씩 가하였다. 생성물을 혼합물로부터 결정화하고 여과하고 톨루엔으로 10mL 씩 두 번 세척하였다. 6시간 동안 1토르에서 실온에서 고체를 건조시켜 아민염(4.5g, 84%)을 얻었다. HPLC/MS(일렉트로스프레이)는 원하는 생성물과 일치하였다(m/z 421 [M+H]+).
방법 2:
파트 A: N-[3(S)-[N, N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민 · 옥살산염(2800g, 5.53mol) 및 THF (4L)를 기계적 교반기가 장착된 22L 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 탄산칼륨(1921g, 13.9mol)을 물(2.8L)에 용해시키고 THF 슬러리에 가하였다. 다음에 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 1, 3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드(1281g, 5.8mol)를 THF(1.4L)에 용해시키고 25분동안 반응 혼합물에 가하였다. 추가 200mL의 THF를 사용하여 첨가 깔때기를 세정하였다. 반응물을 14시간 동안 교반시키고 물(4L)을 가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고 충들을 분리시켰다. 층들을 제거하고 수층을 THF(500mL)로 두 번 세척하였다. 합한 THF 층들을 1시간 동안 황산마그네슘(500g)으로 건조시켰다. 다음에 이 용액을 여과하여 건조제를 제거하고 후속 반응에 사용하였다.
파트 B: 미정제 1-[N-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올의 THF 용액에 물(500mL)을 가하고 다음에 메탄술폰산(531g, 5.5mol)을 가하였다. 완전하게 혼합되도록 용액을 교반시키고 5겔론 오토클레이브에 넣었다. 펄먼(Pearlman) 촉매(C상의 20% Pd(OH)2/50%물 200g)를 THF(500mL)의 도움으로 오토클레이브에 넣었다. 반응기를 질소로 4번, 수소로 4번 퍼징시켰다. 반응기에 60psig의 수소로 충전시키고 450rpm에서 교반을 시작하였다. 16시간 후에, HPLC 분석은 소량의 모노-벤질 중간체가 여전히 존재함을 나타냈다. 추가의 촉매(50g)를 가하고 반응을 밤새 진행시켰다. 다음에 용액을 셀리트(500g)로 여과하여 촉매를 제거하고 진공하에서 5부분으로 나누어 농축시켰다. 각각의 부분에 톨루엔(500mL)을 가하고 진공하에서 제거하여 잔류하는 물을 공비제거하였다. 얻어진 고체를 3부분으로 분할하고 각각을 메틸 t-부틸에테르(2L)로 세척하고 여과하였다. 잔류용매를 실온에서 1토르 미만의 진공 오븐에서제거하여 2714g의 기대한 염을 얻었다.
원한다면, 생성물을 다음 방법으로 더 정제할 수 있다. 총 500mL의 메탄올과 상기로부터 170g의 물질을 모두 용해될 때까지 가열환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 200mL의 이소프로판올을 가한 다음에 1000-1300mL의 헥산을 가하자 백색 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각시킨 다음에, 이 침전을 수집하고 헥산으로 세척하여 123g의 원하는 물질을 얻었다. 이 방법을 통하여, 알코올 부분입체이성질체의 95:5 혼합물인 원래의 물질이 원하는 부분입체 이성질체의 99:1보다 컸다.
실시예 35
Figure pct00062
2R-히드록시-3[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페니메틸) 프로필아민의 제조
파트 A: 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
40mL의 무수 염화메틸렌 중의 3.19g (8.6mmol)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 0.87g의 트리에틸아민을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 1.90g의 (1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐 클로라이드를 가하고, 0℃에서 15분간, 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트를가하고, 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이것을 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정시켜 4.77g의 순수한 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르를 얻었다.
파트 B: 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필아민의 제조
45mL의 테트라히드로푸란 및 25mL의 메탄올 중의 4.11g의 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸의 용액을 16시간 동안 50psig의 수소하에서 탄소-상-10% 팔라듐 1.1g을 통하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 재거하고 여액을 농축시켜 1.82g의 원하는 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필아민을 얻었다.
실시예 36
Figure pct00063
벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드의 제조
파트 A: N-(4-술폰아미도페닐)티오우레아의 제조
술파닐아미드(86g, 0.5mol), 티오시안산암모늄(76.0g, 0.5mol) 및 희석한 염산(1.5N, 1L)의 혼합물을 기계적으로 교반시키고 2시간 동안 가열환류시켰다. 약 200mL의 물을 중류제거시키고 반응혼합물을 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 냉수로 세척하고 공기건조시켜 백색분말로서 67.5g(59%)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 B: 2-아미노-6-술폰아미도벤조티아졸의 제조
클로로포름(200mL)중의 브롬(43.20g, 0.27mol)을 클로로포름(800mL)중의 N-(4-술폰아미도페닐)-티오우레아(27.72g, 0.120mol)의 현탁액에 1시간에 걸쳐 가하였다. 첨가후에, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 가열환류시켰다. 클로로포름을 진공에서 제거하고 잔사를 추가량의 클로로포름으로 반복적으로 증류시켰다. 얻어진 고체를, 물(600mL)로 처리한 다음에 수산화암모늄(염기성이 됨)으로 처리하고, 1시간 동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고 공기건조시켜 백색 분말로서 22.0g (80%)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 C: 벤조티아졸-6-술폰산의 제조
디옥산(300mL)중의 2-아미노-6-술폰아미도-벤조티아졸(10.0g, 43.67mmol)의 현탁액을 가열환류시켰다. 반응 혼합물에 아질산이소아밀(2mL)을 두 번에 가하였다. 가스의 격렬한 발생이 관찰되었고(예방책으로서 차폐물 뒤에서 반응을 시행함) 2시간 후에 적색 침전이 반응용기에 부착되었다. 반응혼합물을 뜨거운 채로 여과시키고, 고체를 디옥산으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 메탄올-물로부터 재결정시켰다. 소량의 침전이 2일 뒤에 형성되었다. 침전을 여과제거하고 모액을 진공에서 농축시켜 담적색-오렌지색 고체(8.0g, 85%)의 순수한 생성물을 얻었다.
파트 D: 6-클로로술포닐벤조티아졸의 제조
염화티오닐(4mL)을 디클로로에탄(15mL)중의 벤조티아졸-6-술폰산(0.60g,2.79mmol)의 현탁액에 가하고 반응혼합물을 가열환류시키고 디메틸포름아미드(5mL)를 반응혼합물에 가하여 맑은 용액을 얻었다 1.5시간 환류시킨 다음에 용매를 진공에서 제거하고 과잉량의 HCl 및 염화티오닐을 디클로로에탄으로 증발에 의해 체이싱하였다.
실시예 37
Figure pct00064
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00065
질소분위기 하에서 0℃에서 750mL의 무수 DMF 중의 118.8g (0.776mol)의 N-히드록시벤조트리아졸 및 137.1g (0.52mol)의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신의 용액에 109.1g (0.57mol)의 EDC를 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 250mL의 무수 DMF 중의 228mL(210g, 2.08mol)의 4-메틸모르폴린으로 미리 중화시킨 273g (0.53mol)의 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로팔)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민메탄술포네이트의 용액을 가하였다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후에, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 45℃에서 감압하에서 용매를 제거하고 1.5L의 에틸아세테이트를 가하고, 5% 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 400g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 용리제로서 20%-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔상의 PreP 2000 크로마토그램상의 3배치에서 크로마토그래피하여 320g의 정제된 물질을 얻었다. m/e=674 (M+Li), HPLC로 98%.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00066
1L의 테트라히드로푸란 중의 상기로부터 312g의 Cbz 화합물의 용액을 실온에서 6시간 동안 60psig의 수소하에서 탄소-상-4% 팔라듐 촉매 100g의 존재에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 감압하에서 제거하여 240g의 원하는 화합물을 얻었다.
파트 C: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00067
1L의 염화메틸렌중의 상기로부터 234.3g (0.439mol)의 용액에 80mL(59.5g, 0.46mol)의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음에 35℃ 미만의 온도를 유지하면서 78.8g (0.46mol)의 무수 클로로아세트산을 실온에서 서서히 가하였다. 추가 1시간동안 교반시킨 후에, HPLC에 의한 분석은 소량의 출발물질이 여전히 존재한다는 것을 나타냈고 1.5g의 무수 클로로아세트산을 가하였다. 10분 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 1L의 에틸아세테이트를 가하고, 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 314g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 20-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔상의 Prep 2000 크로마토그램상에서 3부분으로 크로마토그래피하여 165g의 원하는 화합물을 얻었다. m/e=616 (M+Li), HPLC로 98%.
파트 D: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00068
상기로부터 164.2g (0.27mol)의 클로로아세틸 화합물에 500mL의 테트라히드로푸란을 가하고, 용매를 감압하에서 제거하여 에틸아세테이트를 제거하고, 다음에 350mL의 테트라히드로푸란을 가하였다. 10℃에서 이 용액에 130mL(1.56mol)의 피롤리딘을 가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 1L의 에틸아세테이트를 가하고, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 185g의 미정제 물질을 얻었고, 이것을 HPLC에 의해 98.9% 순도임을 분석하였다. 이것을 3부분으로 나누고 먼저 50% 에틸아세테이트/헥산, 다음에 5% 메탄올/에틸아세테이트를 사용하여 Prep 2000 크로마토그램상에서 크로마토그래피하여 160g의 정제된 물질을 얻었다 (HPLC로 99%). 다음에 이것을 460mL의 디에틸에테르와 70mL의 헥산으로부터 재결정시켜 121g의 원하는 생성물을 얻었다(HPLC로 >99%), m/e=651(M+Li), 융점=112-114℃.
실시예 38
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00069
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00070
17mL의 N, N-디메틸포름아미드중의 N-t-Boc-L-이소류신 2.02g (8.74mmol) 및 2.00g (13.11mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각된 용액에 1.84g (9.61mmol)의 EDC를 가하고 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 여기에 6mL의 N, N-디메틸포름아미드중의 3.67g (8.74mmol)의 2R-히드록시-3-[[1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 아민의 용액을 가하고 용액을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸아세테이트로 대체하고, 포화된 중탄산나트륨, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 6.1g의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 1:1 에틸아세테이트: 헥산 용리제를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4.3g (78% 수율)의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드 · 염산염의 제조
Figure pct00071
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드(4.29g, 6.77mmol)를 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해시키고 20분간 교반시켰다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 2번 스트리핑시키고 미정제 염산염을 후속 반응에 사용하였다.
파트 C: N-[2R-히드륵시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00072
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드 · 염산염(3.62g, 6.77mmol)을 45mL의 염화메틸렌에 용해시키고 여기에 1.3g(10.15mmol)의 N, N-디이소프로필에틸아민을 가해 염을 중화시키고, 추가의 0.923g (7.10mmol)의 디이소프로필에틸아민, 그리고 1.22g(7.11mmol)의 무수클로로아세트산을 가하였다. 용액을 30분간 실온에서 교반시켰다. 내용물을 회전증발기에서 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 5% 시트르산 다음에 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4.12g의 미정제 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체로서 3.5g (85% 수율)의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다; 질량 스펙트럼 m/z=616 (M+Li).
파트 D: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00073
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드(5.18g, 8.49mmol)를 15mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 여기에 0.5mL의 물을 가한 다음에 3.62g (50.9mmol)의 피롤리딘을 가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전증발로 제거하고 에틸아세테이트로 대체하였다. 용액을 잇따라 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 5.6g의 미정제 생성물을 얻었다. 디클로로메탄중의 1-3% 메탄올의 용리제를 사용하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 고체로서 3.8g의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
실시예 39
N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00074
파트 A: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00075
자기 교반 바가 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 20mL DMF중의 N-Cbz-L-발린(4.22g, 16.8mmol)을 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시키고 HoBt (2.96g, 21.9mmol) 및 EDC (3.22g, 16.8mmol)를 넣고 1시간 교반시켰다. 다음에 30mL의 DMF중의 N-메틸모르플린(1.7g, 16.8mmol), 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(7.55g, 14.6mmol)을 반응물에 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고 진공에서 농축시키고 에틸아세테이트와 5% 시트르산 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 10g의 미정제생성물을 얻었다. Prep HPLC (20-40% 에틸아세테이트/헥산)에 의한 정제로 5.8g(61%)의 원하는 화합물을 얻었다.
파트 B: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00076
자기 교반 바가 장착된 300mL 피셔-포터 용기에 75mL의 테트라히드로푸란 중의 N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[페닐메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄아미드(5.8g), 10% Pd-C 2.3g을 넣었다. 반응물에 50psi H2를 넣고 밤새 수소화시켰다. 반응혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고 진공에서 농축하여 4.4g의 백색 거품을 얻었고 이것을 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
파트 C: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00077
자기 교반 바가 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 60mL CH2Cl2중의 미정제 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸부탄아미드(4.35g)를 넣었다. 반응물에 1.19g 디이소프로필아민 다음에 1.5g의 무수 클로로아세트산을 넣고 TLC가 출발물질이 잔류하지 않음을 나타낼 때까지 교반시켰다 (약 1.5시간). 반응물을 진공에서 농축시키고 에틸아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 합한 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 5.17g의 원하는 생성물을 얻었고 이것을 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
파트 D: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00078
자기 교반 바가 장착된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 20mL의 태트라히드로푸란 및 0.5mL H2O 중의 미정제 N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(폐닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸부탄아미드(4.99g) 및 3.57g의 피롤리딘을 넣었다. 실온에서 45분이 지난 후에, TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 진공에서 농축시키고 에틸아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 5.2g의 미정제 생성물을 얻었다. Prep HPLC (3% MeOH/57% 에틸아세테이트/40% 헥산)에 의한 정제로 4.3g의 순수한 N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸부탄아미드를 얻었다.
실시예 40
Figure pct00079
N-[[2R-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸)아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
65mL의 THF중의 2.4g의 N-[[2R-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸부탄아미드의 용액에 0.68mL (2.0당량)의 피롤리딘을 가하고 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 거품을 얻었다. 디에틸에테르로 분쇄하여 1.0g의 생성물을 얻었다 (HPLC에 의한 순도 98%).
실시예 41
Figure pct00080
N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
45mL의 무수 DMF 중의 6.0g (22.6mmol)의 N-CBZ-L-이소류신의 용액을 0℃로 냉각시키고 4.0g (29.5mmol)의 HOBT 및 4.3g (22.6mmol)의 EDC를 넣었다. 20분 후에 얼음욕을 제거하고 추가 40분 동안 계속 교반시켰다. 반응 용액에 25mL의 무수 DMF 중의 7.4g (19.7mmol)의 2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로펼아민 및 2.3g (22.6mmol)의 4-메틸모르폴린을 넣고 18시간동안교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 300mL의 에틸아세테이트와 120mL의 5% 황산수소칼륨 용액 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액, 물 및 염수로 세척하고, 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 13g의 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 에탄올에서 결정화하였다. 고체를 여과로 분리하고, 50mL의 헥산으로 한번에 세정하고, 공기 건조시켜 10.3g (84%)의 원하는 생성물을 얻었다. m/e=630 (M+Li).
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
자기 교반 바가 장착된 피셔-포터 병에 파트 A에서의 10.2g (16.4mmol)의 생성물과 75mL의 테트라히드로푸란(THF)을 넣었다. 용액을 실온에서 3시간 동안 50psig의 수소하에서 탄소-상-10% 팔라듐 촉매 4g (50중량% 물)의 존재에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 300mL의 에틸아세테이트에 용해시키고 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액 및 염수로 세척하고, 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 7.4g의 원하는 생성물을 얻었다. m/e=490 (M+H).
파트 C: N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
45mL의 무수 DMF중의 3.4g (20.2mmol)의 피롤리딘아세트산 염산염의 용액을 0℃로 냉각시키고 3.1g (22.7mmol)의 HOBT및 3.3g (17.4mmol)의 EDC를 넣었다. 20분 후에 얼음욕을 제거하고 추가 40분 동안 계속 교반시켰다. 다음에 반응용액에 25mL의 무수 DMF중의 파트 B에서의 7.4g (16.5mmol)의 아민 및 4.1g (40.4mmol)의 4-메틸모르폴린의 용액을 넣고 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 300mL의 에틸아세테이트와 120mL의 5% 황산수소칼륨 용액 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 각각 120mL의 중탄산나트륨포화용액, 물 및 염수로 세척하고, 다음에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 8.7g의 미정제 물질을 얻었다. 2.3g (13.9mmol)의 펴롤리딘일아세트산 염산염, 2.1g (15.5mmol)의 HOBT, 2.3g(12.0mmol)의 EDC, 2.8g (27.3mmol)의 4-메틸모르폴린 및 파트 B에서의 아민 대신에 8.7g의 미정제 생성물을 사용하여 커플링 반응을 다시 진행시켰다. 반응 조작을 반복하여 8.3g의 미정제 생성물을 얻었다. 40-70%(5% 메탄올/95% 에틸아세테이트)/헥산을 사용하는 실리카겔상의 Prep 2000 크로마토그래피를 사용하여 정제를 완결시키고 백색 고체로서 5.2g (57%)의 원하는 생성물을 얻었다. m/e=607 (M+Li).
실시예 42
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-밴조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드 · 염산염의 제조
Figure pct00081
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-밴조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸티오)프로판아미드의 제조
Figure pct00082
N-t-Boc-S-메틸-(L)-시스테인(2.80g, 11.9mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.92g, 12.5mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.27g, 11.9mmol)을 10분 동안 0℃에서 N, N-디메틸포름아미드(30.0mL)중에서 혼합하였다. N-메틸모르폴린(3.03g, 33.0mmol)을 가하고 용액을 0℃에서 추가 10분동안 교반시켰다. 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(5.00g, 11.9mmol)을 가하고 용액을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(500mL)에 붓고 10% 수성 염산(3×100mL), 포화된 수성중탄산나트륨(3×100mL) 및 염수(2×100mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카겔(50g)의 베드를 통해 여과시켰다. 감압시에 용매를 제거하여 원하는 생성물(7.13g, 11.19mmol, 93% 수율)을 백색고체로서 얻었다; m/e 이론치 637; 실측치(M+Li) 644.
파트 B: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(매틸술포닐)프로판아미드의 제조
Figure pct00083
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸티오)프로판아미드(7.10g, 11.1mmol)를 메탄올(150mL)에 용해시켰다. 물(150mL)중의 oxoneR(20.8g, 33.9mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 실온에서 용액에 적가하였다. 첨가동안에 용액이 탁해지고 침전이 형성되었다. 반응물을 추가 1시간 동안 교반시키고 테트라히드로푸란(200mL)을 가하였다. 추가 1시간 동안 혼합시킨 후에 용액을 에틸아세테이트(1000mL)에 붓고 물(3×200mL) 다음에 염수(2×300mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압에서 제거하였다. 원하는 생성물(5.75g, 8.86mmol, 79% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치669; 실측치(M+H) 670.
파트 C: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-(메틸술포닐)프로판아미드 · 염산염의 제조
Figure pct00084
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드(5.5g, 8.20mmol)를 실온에서 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 무수 염산을 15분간 용액을 통해 기포발생시켰다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 원하는 생성물(4.91g, 8.10mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치 569; 실측치(M+Li) 576.
파트 D: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조
Figure pct00085
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-(메틸술포닐)프로판아미드 · 염산염(4.00g, 6.59mmol)을 실온에서 아세토니트릴(40mL)에서 혼합시켰다. 트리에틸아민(2.10g, 21.0mmol) 및 무수 클로로아세트산(1.12g, 6.59mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시키고 에틸아세테이트(250mL)에 부었다. 용액을 10% 수성아세트산(2×100mL), 포화된 수성중탄산나트륨(2×100mL), 및 염수(2×100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물(1.20g, 1.85mmol, 28% 수율)을 에틸아세테이트와 헥산으로부터 결정화하여 백색고체로서 얻었다: m/e 이론치 645; 실측치 (M+Li) 652.
파트 E: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조
Figure pct00086
N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드(1.2g, 1.85mmol) 및 피롤리딘(0.79g, 11.14mmol)을 5시간 동안 실온에서 테트라히드로푸란(12.0mL)에서 함께 혼합시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(150mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화된 중탄산나트륨(1×100mL), 포화된 염화암모늄(1×100mL), 및 최종적으로 포화된 중탄산나트륨(1×100mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 백색 거품을 수집하였다. 생성물(653mg, 0.95mmol, 52% 수율)을 백색고체로서 얻었다: m/e 이론치 680; 실측치(M+Li) 687.
파트 F: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-매틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드 · 염산염의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-(메틸술포닐)프로판아미드(300mg, 0.44mmol)를 아세토니트릴(15.0mL)에 용해시켰다. 농 수성염산(100μL, 1.2mmol)을 가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 물(10mL)에 용해시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 수성용매처리를 2번 더 반복하였다. 얻어진 백색 거품을 실온에서 감압하에서(0.5mmHg) 16시간 동안 건조시키고 72시간 동안 감압하에서(0.5mmHg) 오산화인 상에서 더 건조시켰다. 염산염(313mg, 0.44mmol)을 백색 거품으로서 얻었다; m/e 이론치 680; 실측치(M+Li) 687.
실시예 43
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드 · 염산염의 제조
Figure pct00087
파트 A: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(
Figure pct00088
N-t-boc-S-메틸-L-패니실라민 디시클로헥실아민염(4.00g, 9.00mmol) , 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.69g, 11.00mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.71g, 9.00mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(60.0mL)에서 혼합시켰다. 불균일한 혼합물을 1시간동안 교반시키고 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(3.78g, 9.00mmol)을 가하고 불균일한 혼합물을 16시간동안 교반시켰다. 용액을 에틸아세테이트(600mL)에 붓고 10% 수성 아세트산(2×300mL), 포화된 수성중탄산나트륨(2×300mL) 및 염수(300mL)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 원하는 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카상의 0-80% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성물(5.21g, 7.83mmol, 87%수율)을 백색거품으로서 얻었다; m/e 이론치 665; 실측치(M+Li) 672.
파트 B: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드의 제조
Figure pct00089
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸티오)부탄아미드(5.01g, 7.53mmol)를 테트라히드로푸란(250mL)에 용해시켰다. 물(250mL)중의 oxoneR(13.8g, 22.6mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 실온에서 용액에 적가하였다. 첨가동안 용액은 탁해지고 침전이 형성되었다. 용액을 에틸아세테이트(500mL)에 붓고 물(3×200mL) 다음에 염수(2×300mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물(4.72g, 6.77mmol, 89% 수율)을 백색거품으로서 얻었다: m/e 이론치 697; 실측치 (M+Li)704.
파트 C: N-[[2R-히드록시-3-[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드 · 염산염의 제조
Figure pct00090
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드(4.51g, 6.46mmol)를 실온에서 디클로로메탄(200mL)에 용해시켰다. 무수염산을 30분간 용액을 통해 기포발생시켰다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물(4.02g, 6.35mmol, 99% 수율)을 백색고체로서 얻었다: m/e 이론치 697; 실측치(M+Li) 704.
파트 D: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드의 제조
Figure pct00091
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드·염산염(3.90g, 6.15mmol)을 실온에서 아세토니트릴(40mL)에서 혼합시켰다. 트리메틸아민(1.86g, 18.45mmol) 및 무수 클로로아세트산(1.05g, 6.15mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반시키고 에틸아세테이트(250mL)에 부었다. 용액을 10% 수성 아세트산(2×100mL), 포화된 수성중탄산나트륨(2×100mL), 및 염수(2×100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 오일(4.3g)을 얻고 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중의 50-75% 에틸아세테이트)로 정제하였다. 생성물(2.15g, 3.18mmol, 52% 수율)을 백색 거품으로서 얻었다; m/e 이론치 674; 실측치(M+Li) 681.
파트 E: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-밴조디옥솔-5-일)술포닐](2-매틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드의 제조
Figure pct00092
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드(2.06g, 3.05mmol) 및 피롤리딘(2.16g, 30.5mmol)을 3시간동안 실온에서 테트라히드로푸란(30.0mL)에서 함께 혼합시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 담황색 오일을 얻었고 이것을 메탄올(20mL)에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물(2.09g, 2.95mmol, 96% 수율)을 황색거품으로서 얻었다; m/e 이론치 708; 실측치 (M+H) 709.
파트 F: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드 · 염산염의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드(300mg, 0.42mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 무수염산을 1분동안 가하고 디클로로메탄용액을 약 2mL의 부피로 감소시켰다. 용액을 헥산(50mL)에 적가하고 생성물이 침전되었다. 원하는 염(295mg, 0.40mmol)을 진공여과로 부흐너(Buchner)깔때기에서 황색고체로서 수집하였다: m/e 이론치 708; 실측치(M+H) 709.
실시예 44
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00093
파트 A: N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필)-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민의 제조
Figure pct00094
테트라히드로푸란(400mL)중의 N-[3S-[N1-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민(18.5g, 50mmol), BOC-ON(12.35g, 50mmol) 및 트리에틸아민(7mL)의 용액을 18시간동안 실온에서 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(1L)에 용해시키고 수산화나트륨(5%, 2×200mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 23.5g(정량적 수득량)의 순수한 원하는 생성물을 얻었다.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00095
에탄올중의 N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민을 5% Pd(C) 촉매의 존재에서 45psig의 수소에서 수소화시켜 N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민을 얻었다.
Figure pct00096
다음 표준조작에서 미정제 아민(12.24g, 36.42mmol)을 DMF(300mL)중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신(9.67g, 36.42mmol), HOBT(4.92g, 36.42mmol) 및EDC(6.98g, 36.42mmol)의 혼합물에 가한 후에 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 추가 18시간동안 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(5%, 2×200mL), 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고 농축하여 21g(정량적)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 C: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00097
메탄올(250mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(20g, 34.29mmol)를 Pd/C(10%, 5g)의 존재하에서 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 여액을 농축하여 13.8g(90%)의 순수한 원하는 생성물을 얻었다.
파트 D: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-3-디메틸부탄아미드의제조
Figure pct00098
디클로로메탄(200mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드(12.45g, 27.70mmol)에 무수클로로아세트산(5.21g,30.48mmol)을 가하고 반응 혼합물을 18시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 시트르산(5%, 100mL), 중탄산나트륨(포화, 100mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하여 12.0g(82%)의 순수한 원하는 생성물을 얻었다.
파트 E: N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
테트라히드로푸란(100mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-3-디메틸부탄아미드(10.42g, 19.82mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피롤리딘(7.1g, 100gmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트(500mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨(포화, 200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하여 11.0g (정량적)의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 45
N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00099
디옥산/HCl(4N, 10mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(2g, 3.57mmol)를 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공에서 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(50mL)에서 교반시킨 다음에 벤젠술포닐클로라이드(0.692g, 3.57mmol)를 가하고, 다음에 트리에틸아민(1.587g, 15.71mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다.반응혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석시키고, 포화된 중탄산나트륨(포화, 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에서 크로마토그래피하여 백색 분말로서 1.0g (47%)의 원하는 생성물을 얻었다, m/e=601(M+H).
실시예 45A
N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00100
디옥산/HCl(4N, 10mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드(2g, 3.57mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공에서 건조시켜 이하의 아민을 얻었다.
Figure pct00101
잔사를 에틸아세테이트에서 교반시키고 실시예 32에서의 1, 3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드를 가한 다음에 트리메틸아민을 가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화된 중탄산나트륨(포화)과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 원한다면 크로마토그래피하였다.
실시예 46
N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00102
디옥산/HCl (4N, 10mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톨시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드(2g, 3.57mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공에서 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(50mL)에서 교반시키고 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.737g, 3.57mmol)를 가한 다음에 트리에틸아민(1.587g, 15.71mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨(포화, 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에서 크로마토그래피하여 백색 분말로서 1.0g (44%)의 원하는 생성물을 얻었다: m/e=631 (M+H).
실시예 47
N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00103
디옥산/HCl (4N, 10mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3, 3-디메틸부탄아미드(2g, 3.57mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공에서 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(50mL)에서 교반시키고 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일술포닐 클로라이드(0.737g, 3.57mmol)를 가한 다음에 트리에틸아민(1.587g, 15.71mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨(포화, 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에서 크로마토그래피하여 백색 분말로서 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 48
2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
Figure pct00104
Et3N (0.35mL, 2.5mmol)을 함유하는 CH2Cl2(5.0mL)준의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민(0.5g, 1.35mmol)의 용액에 1, 4-벤조디옥산-6-술포닐 클로라이드(0.34g, 1.45mmol)를 가하고 30분동안 0℃에서 교반시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응혼합물을 CH2Cl2(20mL)로 희석하고, 냉 1N HCl (3×20mL), 물(2×20mL), 포화 NaHCO3(2×20mL) 및 물(3×20mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헥산중의 35% EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 무정형 고체로서 원하는 생성물을 얻었고 이것을 백색 분말로서 MeOH로부터 결정화하였다. (0.65g, 84% 수율): 융점 82-84℃, HRMS-FAB: C30H37N2O7S에 대한 이론치 569.2321 (MH+), 실측치 569.2323.
실시예 49
Figure pct00105
2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸펜트-4-인아미드의 제조
파트 A: 2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
Figure pct00106
40mL의 N, N-디메틸포름아미드 중의 N-t-Boc-L-프로파르길 글리신(5.0g, 23.4mmol) 및 4.7g (1.5당량)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각용액에 4.6g(23.4mmol)의 EDC를 가하고 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 여기에 6mL의 N, N-디메틸포름아미드 중의 12.10g(23.4mmol)의 2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 용액을 가하고 용액을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전증발로 제거하고, 에틸아세테이트로 대체하고, 포화된 중탄산나트륨, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 13.3g의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 디에틸에테르: 에틸아세테이트로부터 결정화하여 6.9g의 2S-[[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드를 얻었다.
파트 B: 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
Figure pct00107
파트 A에서의 5.0g (8.12mmol)의 생성물을 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해시키고 30분간 교반시켰다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 2번 스트리핑시키고 이 미정제 염산염을 파트 C에서 사용하였다.
파트 C: 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
Figure pct00108
파트 B에서의 4.4g (8.12mmol)의 아민염산염을 60mL의 염화메틸렌에 용해시키고 여기에 3.0g (24mmol)의 N, N-디이소프로필에틸아민, 다음에 1.38g (8.1mmol)의 무수 클로로아세트산을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 내용물을 회전증발기에서 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 5% 시트르산 다음에 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 4.3g의 미정제 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트와 헥산에서 재결정시켜 백색 고체로서 3.6g (75% 수율)의 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드를 얻었다.
파트 D: 2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]텐트-4-인아미드의제조
Figure pct00109
2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드(3.5g, 6.0mmol)를 30mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 여기에 2.3g (5당량)의 피롤리딘을 가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고 에틸아세테이트로 대체하였다. 유기물을 잇따라 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3.4g의 미정제 생성물을 얻었다. 디에틸에테르로부터 결정화로 정제하여 백색 고체로서 3.0g의 2S-[[(피롤리딘오)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드를 얻었다.
실시예 50
5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00110
클로로술폰산(35.00mL)중의 2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.0g,0.026mol)의 용액을 30분간 0℃에서 및 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 결과 어두운색 반응 혼합물을 빙수혼합물(200mL)에 붓고, 30분간 실온에서 교반시켰다. 결과 침전을 여과하고 냉수(500mL)로 세척하였다. 고체를 건조기에서 NaOH 펠릿을 통해 고진공하에서 밤새 건조시켜 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.9g, 78%)을 회색분말로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) d: 3.89(s, 3H), 7.55(d, J=8.4H2,
Figure pct00111
실시예 51
N-[2R-히드록시-3-[N1-[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일]술포닐]-N1-(2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
Figure pct00112
디클로로메탄(70mL)중의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민 (5.0g, 13.5mmol)의 냉용액에 트리에틸아민(5.95g, 54.0mmol)을 가한 다음에 고체로서 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(4.29g, 14.85mmol)을 소량씩 가하였다. 반응혼합물을 30분간 0℃에서, 2.5시간 동안 실온에서 교반시키자 아미노알코올의 반응이 완결되었다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc (200mL)에 용해시키고, 5% 시트르산(3×50mL), 포화된 수성중탄산나트륨(3×50mL) 및 물(3×100mL)로 잇따라 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 진공하에서 건조시켰다. 잔사를 메탄올로 분쇄시키고, 냉각시키고, 여과하고, MeOH-EtOAc (1:1, v/v)로 세척하고 건조기에서 건조시켜 담갈색 분말로서 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일]술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸에스테르(6.02g, 72%)를 얻었다: FABMS: m/z=630 (M+Li); HRMS: C31H38N5O7S (M+H)에 대한 이론치 624.2492, 실측치 624.2488.
실시예 52
2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
Figure pct00113
2.5N 메탄올성 KOH (2.00mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸에스테르(0.36g, 0.58mmol)의 용액을 3시간 동안 질소분위기하에서 70℃에서 가열하였다. 반응혼합물을 물(10mL)로 희석시키고 EtOAc (3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 얻어진 잔사를 70mL/분의 유량에서 10-90% CH3CN/H2O 구배(30분)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획들을 합하고 냉동건조시켜 백색분말로서 순수한 2R-히드록시-3[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(0.22g, 58%)을 얻었다: FAB-MS m/z=432 (M+H); HRMS: C21H30N5O3S (M+H)에 대한 이론치 432.2069, 실측치 432.2071.
실시예 53
N-[2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일]술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
Figure pct00114
THF (3.00mL)중의 2R-히드록시-3[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸-프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(0.22g, 0.33mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.11g, 1.1mmol) 및 벤질옥시카르보닐 숙신이미드(0.09g, 0.36mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc (15mL)와 포화된 수성중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 잔사를 70mL/분의 유량에서 10-90% CH3CN/H2O 구배(30분)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획들을 합하고 냉동건조시켜 백색 분말로서 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일]술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르(0.12g, 61%)를 얻었다: FAB-MS m/z=566 (M+H); HRMS: C29H36N5O5S에 대한 이론치 566.2437 (M+H), 실측치 566.2434.
실시예 54
2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
Figure pct00115
MeOH(10mL) 및 THF(50mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸에스테르(2.5g, 0.4mmol)의 용액을 16시간 동안 60psi에서 실온에서 10% Pd/C (1.2g)의 존재에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 이렇게 얻어진 고체물질을 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 회백색 분말로서 순수한 2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(1.5g, 77%)을 얻었다. Rt=12.8분; FAB-MSm/z=490 (M+H); HRMS: C23H32N5O5S에 대한 이론치 490.2124 (M+H), 실측치 490.2142.
실시예 55
N-[2R-히드록시-3-[[2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3, 3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00116
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[N1-[[2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-N1-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00117
DMF(10mL)중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신(0.65g, 2.45mmol)의 용액에 HOBt(0.5g, 3.22mmol) 및 EDC(0.49g, 2.55mmol)를 가하고, 얻어진 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반시켰다. 다음에 DMF(4mL)중의 2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(1.2g, 2.45mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.74g, 7.3mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 다음에 DMF를 진공에서 증류제거하고, 잔류 잔사를 냉 1N 수성 HCl(100mL)와 EtOAc(200mL)사이에 분배시켰다. 유기상을 잇따라 냉 1N HCl(2×50mL), 염수(2×50mL), 0.25H NaOH(3×50mL), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 용리제로서 EtOAc를 사용하는 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5g(83%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다: Rt= 21.2분: FAB-MS m/z=737(M+H), HRMS: C37H49N6O8S에 대한 이론치 737.3333(M+H), 실측치 737.3334.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
MeOH(15mL) 및 THF(65mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(4.0g, 5.4mmol)의 용액을 16시간동안 50psi에서 실온에서 10% Pd/C(2.0g)의 존재에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에테르로 분쇄시키고 여과하였다. 고체잔사를 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 담황색 분말로서 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드(2.9g, 88%)를 얻었다. 물질의 일부를 70mL/분의 유량에서 10-90% CH3CN/H2O 구배(30분)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획들을 합하고 냉동건조시켜 백색분말로서 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다: Rt=13.9분; FAB-MS m/z=609(M+Li), 603(M+H): HRMS: C29H43N6O6S에 대한 이론치 603.2965(M+H), 실측치 603. 2972.
실시예 56
N-[2R-히드록시-3-[[N1-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-N1-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00118
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00119
DMF(5mL)중의 클로로아세트산(0.32g, 3.39mmol), HOBt(0.78g, 5.0mmol), 및 EDC(0.65g, 3.39mmol)의 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시킨 다음에 DMF(5mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노)-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드(2.0g,3.3mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 0℃에서, 1시간동안 실온에서 교반시키자 반응이 완결되었다. DMF를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 EtOAc(50mL)에 용해시키고 포화된 수성중탄산나트륨(3×25mL), 염수로 이어서 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 물질을 EtOAc에서 결정화하여 백색분말로서 1.2g(53%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노)-1S-(패닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다: 융점 253℃(분해): Rt=18.1분; FAB-MS m/z=679(M+H), HRMS: C31H44N6O7SCl에 대한 이론치 679. 2681(M+H), 실측치 679. 2690.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미로]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(0.5g, 0.74mmol)를 THF(2.00mL)에 용해시키고, 피롤리딘(0.3g, 4.2mmol)을 가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 진공에서 건조시켰다. 얻어진 물질을 에테르에서 10% EtOAc로 분쇄시키고 여과시켰다. 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜 담황색 분말로서 0.42g의 미정제생성물을 얻었다. 이것을 70mL/분의 유량에서 5-70% CH3CN/H2O 구배(30분)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분회들을 합하고 냉동건조시켜 백색분말로서 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(0.41g, 77%)를 얻었다: Rt= 14.8분; FAB-MS m/z=714(M+H), HRMS: C35H52N7O7S에 대한 이론치 714. 3649(M+H), 실측치 714.3666.
실시예 57
N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 · 이염산염의 제조
Figure pct00120
파트 A: N-[2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 · 이염산염의 제조
Figure pct00121
디옥산(4N,10mL)중의 염산의 용액을 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸메톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(2.80g, 5.0mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공에서 건조시켜 결정성 고체로서 2.60g의 원하는 이염산염 생성물을 얻었다.
파트 B: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디매틸부탄아미드 · 이염산염의 제조
디클로로메탄(100mL)중의 6-클로로술포닐벤조티아졸의 용액에 N-[2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 · 이염산염(1.00g, 1.875mmol) 및 순수한 트리에틸아민(3mL)을 가하였다. 18시간동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석시키고, 포화된 수성중탄산나트륨(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트중의 5% 메탄올로 용리하는 실리카겔상의 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(0.180g, 15%)를 얻었다. 1N HCl (2mL)로 아세토니트릴 용액을 농축시켜 이것을 이염산염으로 전환시켰다. 다음에 잔사를 건조시켜 원하는 이염산염을 얻었다:
FAB-MS C33H47N5O5S2 : m/z=657.
실시예 58
N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00122
파트 A: [2R-히드록시-3-[(4-아미노페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00123
테트라히드로푸란(60mL)중의 [2R-히드록시-3-[(4-아미노페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 3.7g(9.45mmol) 및 BOC-ON(2.33g, 9.45mmol) 및 트리에틸아민(0.954g, 9.45mmol)의 혼합물을 16시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(1N,100mL), 시트르산(5%, 100mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 백색고체로서 1.18g(94%)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 B: [2R-히드록시-3-[(2-아미노벤조티아졸-6-술포닐)-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 t-부틸에스테르의 제조
Figure pct00124
[2R-히드록시-3-[(4-아미노페닐술포닐)-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 t-부틸에스테르 1.12g(2.279mmol)를 무수 황산구리(4.48g)와 티오시안산칼륨(5.60g)의 잘 혼합된 분말에 가한 다음에 건조 메탄올(35mL)을 가하고얻어진 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물이 회색으로 변하였다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 물(50mL)로 희석하고 가열환류시켰다. 에탄올을 반응 혼합물에 가하고, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔사를 얻었고 이것을 크로마토그래피하여(에틸아세테이트:메탄을 90:10) 고체로서 0.80g(78%)의 탈보호된 화합물을 얻었다. 이것을 다음 방법을 통해 직접 재보호시켰다: 테트라히드로푸란(20mL)중의 (2.25g, 5.005mmol) BOC-ON(1.24g), 및 트리에틸아민(0.505g, 5.005mmol)을 18시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고 수산화나트륨(1N, 100mL), 시트르산(5%, 100mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하여 잔사를 얻었고 이것을 크로마토그래피하여(에틸아세테이트:헥산 3:1) 고체로서 1.8g(65%)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 C: [2R-히드록시-3-[(벤조티아졸-6-술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00125
상기 파트 B의 생성물(1.80g, 3.2755mmol)을 디옥산(20mL)중의 아질산이소아밀(0.88mL)의 용액에 가하고 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소 발생을 중지시킨 후에 반응혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 고체로서 1.25g(78%)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 D: [2R-히드록시-3-[(벤조티아졸-6-술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 · 염산염의 제조
Figure pct00126
상기 파트 C의 생성물을 다음 방법을 통해 탈보호시켰다; (1.25g, 2.3385mmol)을 디옥산/HCl(4N, 10mL)에 가하고 2시간동안 실온에서 교반시키고 농축시켰다. 과잉량의 HCl을 톨루엔으로 체이싱하여 그 HCl염으로서 1.0g(정량적 수득량)의 원하는 생성물을 얻었다.
파트 E: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-벤질옥시)카르보닐]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00127
DMF(20mL)중의 N-벤질옥시카르보닐-t-부틸글리신(2.0g, 7.538mmol), HOBT(1.02g, 7.55mmol), 및 EDC(1.45g, 7.55mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 다음에 [2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 염산염(3.825g, 7.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.80g)을 가하고 18시간동안 계속 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 시트르산(1N, 100mL), 중탄산나트륨(100mL), 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 4.69g(91%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[N-페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다.
파트 F: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-(아미노)-3,3-디메틸부탄아미드 · 이브롬산염의 제조
Figure pct00128
디클로로에탄(200mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[N-(페닐메톡시)카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(4.69g, 6.89mmol)의 용액을 HBr(아세트산중의 48%, 7.1mL)로 처리하고 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 농축시키고 잔사를 디에틸에테르로 여러번 세척하여 분말로서 4.88g의 원하는 이브롬산염을 얻었다: C27H38N4O4S2에 대한 고해상도 FAB-MS 이론치: 547. 2413, 실측치:547.2429(M+H).
파트 G: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-매틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
디클로로메탄(35mL)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-(아미노)-3,3-디메틸부탄아미드 이브롬산염(3.5g, 4.9388mmol), 무수클로로아세트산(0.929g, 5.44mmol) 및 트리에틸아민(1.097g, 10.86mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 시트르산(1N, 30mL), 중탄산나트륨(30mL), 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3.0g의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 59
앞의 실시예들의 방법을 시행하여 표 2 내지 표 19에 나타낸 화합물들을 제조할수 있다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
실시예 60
본 발명의 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 후술하는 바와 같은 효소분석을 이용하여, 본 명세서중의 실시예에 기재된 화합물은 HIV 효소를 저해했음을 밝혔다. 본 발명의 바람직한 화합물과 그것의 IC50(50% 저해 농도, 즉 저해제 화합물이 효소활성을 50%만큼 감소시키는 농도) 계산치를 표 20에 나타낸다. 이하에 효소법을 설명한다. 기질은 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2이다. 양성 콘트롤은 MVT-101 이다[(Miller, M. et al, Science, 246, 1149 (1989)]. 분석 조건은 다음과 같다.
분석완충제: 20mM 인산나트륨, pH 6.4
20% 글리세롤
1mM EDTA
1mM DTT
0.1% CHAPS
상기 기질을 DMSO에 용해시킨 다음, 분석완충제로 10배 회석한다. 분석시의 최종 기질농도는 80μM 이다. HIV 프로테아제를 분자량 10,780을 기준으로 하여 최종 효소농도 12.3나노몰로 분석완충제로 회석한다.
DMSO의 최종농도는 14% 이며 글리세롤의 최종농도는 18% 이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 DMSO로 시험 농도의 10배로 회석한다. 효소제제 10μL를 가하고, 이 물질을 혼합한 다음 혼합물을 주위온도에서 15분간 배양한다. 기질 40μL를 가함으로써 효소반응을 개시한다. 형광성의 증가를 주위온도에서 4개의 시점(0, 8, 16 및 24분)에서 모니터한다. 각 분석은 듀플리케이트 웰에서 수행된다.
선행 실시예에 사용된 것을 본 발명의 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물질 및/또는 조작 조건으로 치환함으로써 선행 실시예를 유사하게 성공리에반복할 수 있다.
Figure pct00167
실시예 61
여러가지 화합물의 유효성을 상기 효소분석 및 CEM 세포 분석으로 측정하였다. 급성감염된 세포의 HIV 저해분석법은 본질적으로 Pauwles et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)에 보고된 자동화 테트라졸륨 의거 비색 분석법이다. 분석은 96웰 조직배양 플레이트에서 수행되었다. CEM세포, CD4+새포주를 10% 우태아혈청으로 보충된 RPMI-1640배지(Gibco)에서 성장시킨 다음 폴리브렌(2/μg/mL)으로 처리하였다. 1×104개의 세포를 함유하는 부피 80μL의 배지를 조직배양 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 각 웰에, 조직배양배지에 용해시킨 부피 100μL의 시험화합물 (또는 콘트롤로서 시험화합물이 없는 배지)를 가하여 원하는 최종 농도를 얻고 세포를 37℃에서 1시간 배양하였다. HIV-1의 동결 배양물을, ml당 5×104TCID50(TCID50=조직배양물내 세포의 50%를 감염시키는 바이러스의 양)의 농도로 배양배지로 희석하고, 부피 20μL의 바이러스 샘플(1000 TCID50의 바이러스를 함유하는)을 시험화합물을 수용한 웰과 배지(감염된 콘트롤 세포)만을 수용한 웰에 가하였다. 몇개의 웰은 바이러스가 없는 배양 배지(비감염된 콘트롤 세포)를 수용하였다. 또한, 시험화합물의 고유 독성을 바이러스가 없는 배지를 시험화합물을 수용한 몇개의 웰에 가함으로써 측정하였다. 요약하면, 조직배양 플레이트는 다음 실험물을 수용하였다:
Figure pct00168
실험물 2 및 4에서 시험화합물의 최종 농도는 1, 10, 100 및 500μg/ml였다. 아지도티미딘(AZT) 또는 디데옥시이노신(ddI)을 양성 약제 콘트롤로서 포함시켰다.시험화합물을 DMSO에 용해시키고 어떠한 경우에도 최종 DMSO 농도가 1.5%를 초과하지 않도록 조직 배양 배지로 희석하였다. DMSO를 적당한 농도로 모든 콘트롤 웰에 가하였다.
바이러스의 첨가후, 세포를 7일간 습기가 부여된 5% CO2분위기에서 37℃에서 배양하였다. 시험화합물은 원한다면 0, 2 및 5일째에 가해질 수 있다. 감염 후 7일째에 각 웰내의 세포를 재현탁하고 각 세포 현탁액 샘플 100μL를 분석을 위해 떼어 놓았다. 부피 20μL의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 5mg/ml 용액을 각 세포 현탁액 100μL에 가하고, 세포를 5% CO2분위기에서 27℃에서 4시간 배양하였다. 이 배양 동안 MTT는 착색 포르마잔 산물의 세포내 생산을 초래하는 생세포에 의한 물질대사에 의해 감소된다. 각 샘플에 0.01N HCl중의 10% 도데실황산나트륨 100μL를 가하여 세포를 용해시키고, 샘플을 하룻밤 배양하였다. 분자장치(Molecular Devices)마이크로플레이트 리더를 사용하여 각 샘플에 대해 590nm에서의 흡광도를 측정하였다. 각 웰 세트에 대한 흡광도값을 비교하여 바이러스 콘트롤 감염, 비감염 콘트롤 세포 응답 및 시험화합물을 세포독성및 항바이러스 효능에 의해 평가한다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
본 발명의 화합물은 유효한 항바이러스 화합물이며, 특히 위에서 밝힌 바와같이 유효한 레트로바이러스 저해제이다. 따라서 본 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 본 화합물은 또한 다른 렌티바이러스와 같은 다른 레트로바이러스, 특히 HIV의 다른 균주, 예컨대 HIV-2, 사람 T 세포 백혈병 바이러스, 호흡기 신시셜 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 헤파드나바이러스, 시토메갈로바이러스 및 피코르나바이러스를 저해할 것으로 기대된다. 따라서 본 화합물은 레트로바이러스 감염의 치료, 예방 및/또는 레트로바이러스 감염 확산의 예방에 유효하다.
본 발명의 화합물은 또한 용액에서 레트로바이러스의 성장을 예방하는 데에도 효과적이다. T-임파구 배양물과 같은 사람과 동물 세포 배양물 둘다 보정 및 제어를 포함하는 연구 및 진단 절차와 같은 여러가지 잘 알려진 용도에 사용된다. 세포 배양물의 성장 및 저장전 및 동안에 본 화합물은 세포배양물에 우연히, 모르게 또는 고의로 존재할 수 있는 레트로바이러스의 예기치 않은 또는 원하지 않은 복제를 예방하기에 효과적인 농도로 세포배양 배지에 가해질 수 있다. 바이러스는 세포배양물에 처음부터 존재할 수 있으며, 예를들어 HIV는 혈액에서 또는 바이러스에의 노출을 통해 그것을 검출할 수 있기 훨씬 전에 사람 T-임파구에 존재하는 것으로 알려져 있다. 본 화합물의 이러한 사용은 잠재적으로 치명적인 레트로바이러스가 연구자 또는 임상의에 모르게 또는 우연히 노출되는 것을 예방한다.
본 발명의 화합물은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 따라서 광학 이성질체의 형태뿐 아니라 그것의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학이성질체는 종래 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써,예컨대 광학 활성산 또는 염기에 의한 처리로 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써 얻을 수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이며, 결정화에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하고 이어서 이들 염으로부터 광학 활성염기를 유리시킨다. 광학 이성질체의 다른 분리방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 수반한다. 또 다른 이용가능한 방법은 화학식 I의 화합물과 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 반응시킴으로써 공유 부분입체 이성질체 분자를 합성하는 것을 수반한다. 합성된 부분입체 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상의 수단에 의해 분리된 다음 가수분해되어 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 산출할 수 있다. 화학식 I의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성출발물질을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염을 들수있고 이들에 한정되지 않는다. 또한 염기성 질소함유 기는 염화, 브롬화 및 요오드화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 할로겐화알킬, 황산디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀과 같은 황산디알킬, 염화데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴과 같은 긴사슬 할로겐화물, 그리고 브롬화벤질 및 펜에틸과 같은 할로겐화아랄킬등과 같은 에이전트로 4원화될 수 있다. 이것에 의해 수용성 또는 유용성이거나 분산가능한 생성물이 얻어진다.
약학적으로 허용되는 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 들 수 있다. 다른 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 또는 유기염기와의 염을 들 수 있다.
단일 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여되는 총 일일 투여량은 예컨대 일일 체중 kg당 0.001 내지 10mg, 보다 일반적으로는 0.01 내지 1mg의 양일 수 있다. 투여단위 조성물은 상기 일일 투여량을 만들기 위해 그것의 약수량을 함유할 수 있다.
단일 제형(齊形)을 제조하기 위해 담체물질과 조합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 변한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환상태를 치료하기 위한 투여 섭생은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 건강 상태, 질환의 심도, 투여의 경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학 프로필과 같은 약리학적 고려사항, 약제 전달 시스템이 사용되는지의 여부 그리고 상기 화합물이 약제 조합물의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한 여러가지 인자에 따라 선택된다. 따라서 실제 사용되는 투여 섭생은 크게 변할 수 있으며 따라서 상기한 바람직한 투여 섭생에서 벗어날 수도 있다.
본 발명의 화합물은 원하는대로 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 흡입분무, 직장 또는 국부 투여될 수 있다. 국부 투여는 또한 경피패치 또는 이온도입장치와 같은 경피투여물의 사용을 수반한다. 여기서 사용된 비경구란 용어는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입법을 포함한다.
주사제제, 예컨대 수성 또는 유성의 멸균 주사 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 제제될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예컨대 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용부형제 및 용매에는 물, 링게르액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁매질로서는 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 어떤 배합 고정유든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조시 사용된다.
약제의 직장 투여용 좌약은 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 녹아 약제를 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구투여용 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 들 수 있다. 그러한 고체 제형에 있어서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 한가지의 비활성 회석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 비활성 회석제 이외의 추가물질, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 게다가 정제 및 환제는 장용 피복에 의해 제조될 수 있다.
경구투여용 액체 제형으로는 물과 같은 본 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제로서 투여될 수 있으나, 한가지 이상의 면역조절제, 항바이러스제 또는 기타 항감염제와 조합하여 사용될 수도 있다. 예컨대, 본발명의 화합물은 AZT, DDI, DDC 와 조합하여 혹은 AIDS의 예방 및/ 또는 치료를 위해 N-부틸-1-데옥시노지리미신과 조합하여 투여될 수 있다. 조합물로서 투여될 경우, 치료제는 동시에 또는 다른 시기에 제공되는 독립된 조성물로서 조제될 수도 있고, 단일 조성물로서 제공될 수도 있다.
앞의 내용은 단지 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명을 개시된 화합물에 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 기술분야에 숙련된 자에게 자명한 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 규정되어 있는 본 발명의 범주 및 성질내에 있는 것으로 한다.
앞의 설명으로, 본 기술분야에 숙련된 자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 그 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 본 발명을 각종 용도와 조건에 적합시키기 위해 여러가지로 변경 및 변형시킬 수 있다.

Claims (13)

  1. 다음 식 I로 나타낸 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
    Figure pct00173
    상기 식에서 n은 1 또는 2를 나타내고;
    R1은 1-5 탄소원자의 알킬, 2-5 탄소원자의 알켄일, 2-5 탄소원자의 알킨일, 1-3 탄소원자의 히드록시알킬, 1-3 알킬 및 1-3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬, 1-3 알킬탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
    R2는 1-5 탄소원자의 알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아랄킬, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1-3 알킬탄소원자 및 3-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고;
    R3은 1-5 탄소원자의 알킬 라디칼, 5-8 고리원의 시클로알킬 라디칼 또는 3-6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고;
    R4는 아릴, 벤조 축합된 5 내지 6고리원 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내고, 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00174
    상기 식에서 A 및 B는 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO2를 나타내고; R6은 중수소, 1-5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; R7은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00175
    상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R9는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00176
    상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내고;
    R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬(이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬탄소원자의 아랄킬라디칼이다), 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼을 나타내고;
    R21은 수소 라디칼 또는 1 내지 3탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 또는 식 -NR20R21의 라디칼은 5 내지 6 고리원 혜테로시클로 라디칼을 나타내고; 그리고
    R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼 또는 1-3 알킬탄소원자의 R20R21N- 알킬 라디칼을 나타내며;
    R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고;
    R11은 수소, 1-5 탄소원자의 알킬, 1-4 탄소원자의 히드록시알킬, 1-3 알킬탄소원자의 알콕시알킬, 벤질, 이미다졸일메틸, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3또는 -CH2SCH3라디칼 또는 그것의 술폰 또는 술폭시드 유도체를 나타내고;
    R12는 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 그리고
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 2-히드록시에톡시, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 또는 R12및 R13또는 R13및 R14는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 5-6 고리원 헤테로아릴 또는 벤조 라디칼을 나타내고, 이들중 각각은 1-3 탄소원자의 알콕시 라디칼 또는 적어도 한 히드록시로 임의로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 1-4 탄소원자의 알킬, 2-3 탄소원자의 알켄일, 3-4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
    R2는 3-5 탄소원자의 알킬, 아릴메틸, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 아릴티오메틸 또는 5-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고;
    R3은 1-5 탄소원자의 알킬, 3-6 고리원의 시클로알킬메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내고;
    R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일 또는 1, 4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00177
    상기 식에서, A 및 B는 각각 O를 나타내고; R6은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내고; R7은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오로 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00178
    상기식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R9는 다음식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00179
    상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내고;
    R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 또는 2 내지 3 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬을 나타내고, 이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬라디칼이고; 그리고
    R21은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고; 또는 식 -NR20R21의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피페라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내고; 그리고
    R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 iso-프로필, sec-부틸, tert-부틸, 3-프로핀일, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
    R2는 이소부틸, n-부틸, CH3SCH2CH2-, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 벤질, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;
    R3은 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;
    R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일 또는 1, 4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00180
    상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R9는 다음 식의 라디칼을 나타내고
    Figure pct00181
    상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내고;
    R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N, N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내고;
    R21은 수소 라디칼을 나타내고; 그리고
    R22는 메틸 라디칼을 나타내며;
    R10및 R12는 각각 수소 라디칼을 나타내고;
    R11은 수소, 메틸, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 라디칼을 나타내고; 그리고
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내고; 또는 R12및 R13또는 R13및 R14는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 벤조라디칼을 나타내고, 이것은 적어도 한 히드록시 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
  4. 제 3항에 있어서, n은 1을 나타내고;
    R1은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내고;
    R2는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;
    R4는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 밴조티아졸-6-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내고;
    R11은 수소 라디칼을 나타내고; 그리고
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 옥살산염, 시트르산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이
    2S-[[(피졸리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-분탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(폐닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2, 3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3, 3-디메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1, 4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
    및
    2S-[[(피롤리딘-1-일)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 조성물.
  9. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스 프로테아제의 저해 방법.
  10. 제 8 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스 감염의 치료방법.
  11. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스의 복제 예방 방법.
  12. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 시험관내에서 레트로바이러스의 복제 예방 방법.
  13. 제 8 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 AIDS 치료방법.
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