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KR100372243B1 - 심장-부정맥을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심장-부정맥을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR100372243B1
KR100372243B1 KR10-1999-7011220A KR19997011220A KR100372243B1 KR 100372243 B1 KR100372243 B1 KR 100372243B1 KR 19997011220 A KR19997011220 A KR 19997011220A KR 100372243 B1 KR100372243 B1 KR 100372243B1
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레이몬드제이. 쥬니어 베르게론
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유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 심장 부정맥을 치료하는데 효과적인 단위 약량으로 된 신규한 제약학적 조성물에 있어서, 이 조성물은 제약학적으로 수용 가능한 실제 독성이 없는 운반체 또는 부형체와 연합된 다음의 화학식을 가지는 화합물 및 화학식 1 또는 2에 제약학적으로 수용가능한 산이 결합된 염(3)으로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물 및 상기 설명하는 화합물의 적어도 한가지의 효과 또는 항-부정맥 치료법을 요구하는 환자에 제약학적 조성물을 투여하는 것으로 구성된 심장 부정맥의 치료 또는 항-부정맥 작용을 제공하는 것에 관한다.

Description

심장-부정맥을 치료하기 위한 조성물 및 방법{ANTI-ARRHYTHMIC COMPOSITION AND METHOD OF TREATMENT}
심장 부정맥은 심장에서 전기적 박동을 발생시키는 시스템에 관련된 질환이다. 질환에는 실 또는 심실에서 비정상적인 초점으로 인하여 발생되는 조기수축(기외수축; 정상조율과는 관계없는 조기 수축); 발작성 상실성(上室性) 빈박; 실 조동(粗動; 심장 박동이 빠르고 불규칙함); 실 세동(고르지 못한 경련과 비슷한 수축); 심실 세동, 심실 빈박등이 포함된다(Goodman et al, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Sixth Edition, New York, MacMillanPublishing Co., pages 761-767(1980)). 좀더 구체적으로는, 심장 부정맥은 심장내에 전기적인 박동(펄스)의 속도, 리듬, 전도와 관련된 질환이다. 이는 심근 경색, 아테롬성 동맥경화성 심장 질환과 같은 관상 동맥 질환과 관련된다. 이로 인하여, 부정맥은 생명에 위협을 주기 때문에 즉각적인 치료를 요한다.
항-부정맥 약물은 이들의 전기-생리학적 작용 방식에 따라 통상적으로 4가지로 분류된다(Edvardsson, Curren Therapeutic Research, Vol. 28, No. 1 Supplement, pages 113s-118s (July 1980); Keepf et al, Drugs, Vol. 22, pages 363-400(1981) for back-ground information of classification first proposed by Vaughn-Williams[Classification of Anti-Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias, pages 449-472, Sandoe et al, (eds.) A.B. Astra,Soederlalje, Sweden(1970)].
항-부정맥 약물의 분류는 다음과 같다;
Ⅰ. 국소 마취 효과;
Ⅱ. 베타-수용체 차단;
Ⅲ. 작동 전위 기간의 연장;
Ⅳ. 칼슘 길항작용
분류 Ⅰ 물질은 통상 작용 가능성 기간에는 거의 영향을 주지 않고, 심장 세포막에 직접적으로 국소 마취 활성을 발휘한다. 분류 Ⅱ 물질은 작용 전위에는 거의 영향을 주지 못하고, 베타-아드레날린 수용체 부위를 경쟁적으로 방해하여 심장의 교감신경 흥분을 줄이는 역할을 한다. 분류 Ⅲ 물질은 작용 전위 기간을 연장시켜, 부정맥을 예방하거나 제거하는 능력이 있다. 분류 Ⅳ 물질은 칼슘 길항제로 작용하기 때문에 항-부정맥 효과를 가진다.
분류 Ⅰ: 칼슘 채널 억제제
이들 물질은 나트륨 전류를 억제하는데 효과가 있다. 그러나, 이들 물질은 정상적인 작용 전위의 유지 시간에는 거의 영향을 주지 못하고, 나트륨 전류의 최대 상승 속도(Vmax)를 감소시킨다. 이 물질들은 항-부정맥 활성은 있으나 동시에 심장 기능을 강력하게 억제한다. 심장 기능 이상 또는 저혈압 환자에게 투여할 경우에는 상당한 주의를 요한다.
분류 Ⅱ; 베타-차단 물질
이 분류에 속하는 대표적인 물질은 프로프라놀롤, 베타 차단 작용에 효과를 발휘하고 교감 신경이 관련된 부정맥 환자를 치료하는데 유용하다. 그러나, 이들 물질은 베타 차단 작용으로 인하여 발생되는 부작용 예를 들면, 심장 기능 억제, 기관지 천식 공격 유도, 저혈당증 급발작등의 부작용을 보이기 때문에 사용시에 반드시 주의해야한다.
분류 Ⅲ; 작동 전위의 보유 시간을 연장하는 제약학적 물질
이들 물질은 심장 근육의 작용 전류의 보유 시간을 상당히 연장시키고, 효과적인 무반응성 기간을 연장시키는데 효과가 있다. 분류 Ⅲ의 제약학적 물질의 작용에 의해 부정맥의 재발이 억제되는 것으로 보여진다. 이와 같은 분류 Ⅲ의 약물에는 아미오다론(amiodarone) 및 브레틸륨(bretylium)이 포함된다. 그러나, 모든 물질은 심각한 부작용을 가지고, 따라서 이용할 경우에는 상당한 주의를 요한다.
분류 Ⅳ; 칼슘 길항제
이들 물질은 칼슘 채널을 조절하고, 동방결절(洞房結節)의 자동 항진 및 심실 빈박으로 인한 부정맥을 억제하는데, 이때 실 결절이 재 도입 과정에 포함된다.
상기 분류에 포함된 다양한 항-부정맥 물질을 시장에서 현재 이용할 수 있지만, 만족스러운 효과를 가지면서 안정성이 높은 것은 없다. 예를 들면, 작용 전위의 상승 운동의 최대 속도(Vmax)를 선택적으로 저해하는 분류 Ⅰ의 항-부정맥 물질은 심실 세동을 예방하는데에는 부적합하다. 또한, 이들 물질은 안정성에도 문제가 있다, 즉 이들은 심근 수축을 억제하고, 임펄스 전도를 저해하기 때문에 부정맥을 유도하는 경향을 가진다. 분류 Ⅱ와 Ⅳ에 속하는 물질은 각각 베타-아드레날린 수용체 차단물질 및 칼슘 길항물질이기 때문에, 이들 물질은 특정 부정맥에 한정되거나 심장 맥관 질환이 있는 특정 환자에서 이들의 심장을 억제하는 성질을 가지기 때문에 사용을 금한다. 그러나, 이들 물질의 안정성은 분류 Ⅰ에 속하는 항-부정맥 물질보다는 높다.
분류 Ⅲ에 속하는 항-부정맥 물질은 Vmax를 억제하지 않으면서, 작용 전위의 기간을 선택적으로 연장시키는 약물이다. 분류 Ⅲ의 성질을 가지는 물질로 예를 들면 소탈올(sotalol) 및 아미오다론(amiodarone)등이 있다. 아미오다론 또한 부작용으로 인하여 사용이 한정된다. 이들 분류에 속하는 약물은 심실 세동을 예방하는데 효과가 있을 것으로 예측된다. 정의에 기초하여 순수한 분류 Ⅲ에 속하는 물질은 분류 Ⅰ의 항-부정맥 물질에서 볼 수 있는 작동 전위 전도 저해로 인한 심근 억제 또는 부정맥을 유도하지 않는 것으로 보인다.
문헌에는 여러 가지 항-부정맥 물질이 보고된 바 있는데, 예를 들면 다음과 같다; EP 특허 397,121; EP 특허 300,908; EP 특허 307,121; 미국 특허 4,629,739; 미국 특허 4,544,654; 미국 특허 4,788,196; EP 출원 88 302 597.5; EP 출원 88 302 598.3; EP 출원 88 302 270.9; EP 출원 88 300 962.3; EP 출원 235,752; DE 36 33 977; 미국 특허 4,804,662; 미국 특허4,797,401; 미국 특허 4,806,555; 미국 특허 4,806,536등이 있다.
본 발명의 목적은 신규한 심장-부정맥 제약학적 조성물을 제공하고, 심장 부정맥을 치료하는 방법을 제공하는 것인데, 이때 통상적인 4가지 분류에 속하는 항-부정맥 물질과는 실제 다른 기전으로 기능하는 효과적인 항-부정맥 물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 조성물 및 치료 방법은 공지의 4가지 분류에 속하는 항-부정맥 물질과 연관된 전술한 단점을 보이지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 심장 부정맥을 치료하는데 효과적인 단위 약량으로 된 신규한 제약학적 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 제약학적으로 수용가능한 실제 독성이 없는 운반체나 부형체와 조합된 다음의 화학식을 가지는 화합물, 또는 화학식 1이나 화학식 2에 제약학적으로 수용가능한 산이 결합된 염으로 구성된다;
이때, R 및 R'는 동일하거나 다를 수 있는 것으로, H, 알킬, 플루오르알킬 또는 아르알킬이 되고, 상기 알킬 성분은 1 내지 12개의 탄소 원자를 보유하고;
R1-R4은 동일하거나 다를 수 있는 것으로 H, R 또는 R'가 되고;
m과 n은 동일하거나 다를 수 있는 것으로 2 내지 10의 정수이고;
x, y, z는 동일하거나 다를 수 있는 것으로 0 내지 8의 정수가 된다.
또한, 본 발명은 심장 부정맥, 관련된 심장 질환을 치료하는 또는 항-부정맥 작용에 효과가 있는 신규한 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 전술한 화합물중 적어도 한가지의 항-부정맥 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 환자에 투여하는 것으로 구성된다.
관련된 출원
본 출원은 다음의 특허 출원에 포함된 문제에 관계하는데, 전체 내용은 여기에서 참고로 언급되어 있다; 미국 특허 출원06/746,672(June 20, 1985; 포기된 건); 미국 특허 출원 07/313,734(1989년 2월 22일자 출원; 미국 특허 5,128,353); 미국 특허 출원 07/645,644(1991년 1월 25일자 출원; 미국 특허 5,173,505); 미국 특허 출원 07/993,620(1992년 12월 21일자 출원; 미국 특허 5,292,775); 미국 특허 출원 06/936,835(1986년 12월 2일자 출원(포기됨); 미국 특허 출원 06/066,227(1987년 6월 25일자 출원; 포기됨); 미국 특허 출원 07/210,520(1986년 6월 23일자 출원; 미국 특허 5,091,576); 미국특허 출원 07/834,345(1992년 2월 12일자 출원; 미국 특허 5,342,945); 미국 특허 출원 07/870,441(1992년 10월 9일자 출원됨; 포기됨); 미국 특허 출원 07/986,576(1992년 12월 7일자 출원됨); 미국 특허 출원 08/061,707(1993년 5월 17일자 출원됨; 미국 특허 5,393,757); 미국 특허 출원 08/124,557(1993년 9월 22일자 출원됨; 미국 특허 5,391,563); 08/162,776(1993년 12월 8일자 출원됨; 미국 특허 5,455,277); 미국 특허 출원 08/186,985(1994년 1월 28일자 출원됨; 미국 특허5,510,390).
발명의 분야
본 발명은 신규한 심장-부정맥을 치료하는 조성물 및 방법에 관계하는데, 활성이 있는 항-부정맥 물질은 몇 종류의 폴리아민 및 이의 유도체중에 하나이다.
본 발명은 항-부정맥 효과를 필요로 하는 환자에게 투여하였을 때, 항-부정맥 효과를 발휘하는 전술한 폴리아민(또는 이의 적합한 염)을 발견한 것에 대한 설명이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 이용되는 적절한 아민은 화학식 1, 2와 이의 유도체 및 염(화학식 3)을 가지는데, 이들은 미국 특허 5,091,576에서 설명하고 있는 것으로 이 전체 내용은 참고문헌으로 첨부한다. 폴리아민을 준비하는 방법 또한 설명되어 있다.
화학식 1, 2에서, R 및 R'는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, CF3CH2-등이 적합한데, 이때 "아르알킬"이란 용어는 임의 방향족기를 포함하는 것으로, 이들의 화학적 물리학적 성질은 치료에 이용되는 화합물의 효과 및 안정성에 부작용을 주지 않는 것이어야 한다. 그러나, C와 H원자만으로 구성된 하이드로카르빌 아르알킬기가 적합하다.
R1-R4로는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질이 적합하다.
화학식 1을 가지는 적절한 아민에서 (a) m이 3이고, n는 4이고; (b) m과 n이 모두 4이고; (c) R 및 R'가 메틸, 에틸, 프로필과 같은 알킬이고; (d) R 및 R'는 벤질과 같은 아르알킬이고; (e) R 및 R'은 CF3CH2-와 같은 플루오르알킬이다.
상기에서 설명하는 물질은 산첨가염 및 카르복실산염을 만들 수 있으나, 이들의 생물학적 활성은 물질 자체에 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 염은 사람의 약물로 사용되고 제약학적 조성물로 본원 설명하는 약량으로 제공될 수 있는데, 산 부분은 수용자에 약리학적으로 제약학적으로 수용가능한 것이 바람직하다. 이와 같은 적절한 산에는 (a) 무기산, 예를 들면 염소산, 브롬산, 인산, 메타인산, 황산; (b) 유기산, 예를 들면 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말린산, 말레인산, 라틱산, 퓨마르산,벤조익산, 글리콜산, 글로코닌산, 굴로닌산, 숙신산, 아릴-설폰산(가령, p-톨루엔 설폰산)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 심실과 실(상실성) 부정맥 및 이와 관련된 세동을 포함하는 모든 형태의 심장 부정맥을 치료하고 예방하는데 효과가 있다.
부정맥을 치료하는 본 발명의 신규한 방법에 있어서, 본 발명의 신규한 화합물 또는 이의 치료요법적으로 수용가능한 염은 0.1㎎/㎏ 내지 300㎎/㎏, 적절하게는 0.1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏의 양을 단일 분량으로 또는 분할 분량으로 투여하거나 또는 정맥으로 주입한다.
본 발명의 폴리아민은 순수한 활성 성분만을 투여하거나 다른 항-부정맥 물질이나 다른 심장맥관 물질과 복합하여 투여할 수 있다.
상기에서 설명하는 본 발명의 폴리아민 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염은 구강, 복막, 피하, 근육, 피하, 설하, 정맥으로 투여할 수 있다. 이들 약물은 정제, 알약, 캡슐, 연금약액, 현탁액, 시럽, 오블라토, 츄잉검 또는 당업자가 인지하는 과정에 따라 준비된 이와 유사한 형태로 구강으로 투여된다. 이와 같은 치료요법적으로 유용한 조성물 또는 조제물에서 활성 화합물의 양은 적절한 약량이 된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 정제, 캡슐, 알약등과 같이 화합물 또는 혼합물을 구강으로 투여하거나, 장관외, 정맥,상피, 근육 또는 피하, 직장, 흡입을 통하여 혹은 볼로 투여하거나, 또는 경피로 제공하기에 적합한 형태를 만드는 제약학적으로 수용가능한 운반체 또는 부형체를 포함하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 통상적인 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 당업자는 활성 성분에 대해 비활성인 통상적인 임의 투여 방식 및 운반체 또는 담체를 본 발명의 제약학적 조성물을 준비하고 이를 투여하는데 이용할 수 있을 것이다. 이와 같은 방법, 운반체 및 담체에 대해 Remington's Pharmaceutical Sciences, 4 the ed.(1970)에서 설명하고 있다. 본 발명의 원리를 인지하는 당업자는 적절한 담체 및 적절한 운반체, 부형제를 선택하고, 이와 같은 물질에 활성 물질을 결합시켜 본 발명의 제약학적 조성물을 별 어려움 없이 만들 수 있다
본 발명의 제약학적 조성물에 포함되는 치료요법적으로 효과적인 양은 각 경우마다 다른데, 예를 들면 치료를 받을 환자의 타입, 체구, 상태, 투여 방식, 원하는 약량이 결합되는 환자의 능력에 따라 달라진다.
가공 안된 물질을 투여하는 것도 가능하지만, 제약학적 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 사람에게 이용할 수 있는 본 발명의 조성물은 한 가지 이상의 다른 치료요법적 담체 및 다른 치료요법적 성분으로 구성될 수 있다. 담체는 조성물의 다른 성분과 적합성이 있어야 하고, 수용체에 유해한 효과를 주지 않아야 한다. 바람직하게는, 산화제 및 부적합한 것으로 공지된 다른 물질을 포함시키지 않아야 한다. 조제물은 통상적으로 단위 약형으로 조제되는데, 이는 제약분야에 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법에는 한 가지 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 활성 물질을 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조제물은 활성 성분과 담체를 균일하게 조합시키고, 필요에 따라서 단위 약형으로 생성물을 나누는 단계로 준비된다.
장관외 투여에 적합한 조제물은 통상적으로는 수용체의 혈액에 등장성인 물질로 된 멸균 수용액으로 준비한다. 이와 같은 담체 용액으로 적합한 것은 완충염, 염, 물, 락테이트화된 링거액 또는 덱스트로즈(물에 5%)등이 포함된다. 적절한 조제물은 활성 성분에 물을 혼합하여 멸균 용기에 담고, 세균 오염을 방지하기 위해 밀봉하는 단계로 만들어진다. 적절하게는 마지막 단계에 멸균과정을 하지 않도록 멸균 재료를 멸균 상태를 만드는 조건하에서 이용한다.
이와 같은 조제물은 선택적으로 상기에서 언급한 보존제중에 한 가지 이상의 추가 성분을 포함할 수 있는데, 예를 들면 메틸 하이드록시벤조에이트, 클로로크레졸, 메타크레졸, 페놀, 염화 벤잘코니움등이 포함된다. 이와 같은 물질은 다중-용기에 조성물을 제공할 때 특히 가치가 있다.
조제물의 pH를 적절하게 유지시킬 수 있도록 완충액을 포함할 수 있다. 적절한 이와 같은 물질은 인산나트륨 및 아세테이트를 포함한다. 염화나트륨 또는 글리세린을 이용하여 혈액에 대해 등장성인 조성물을 제공한다. 원하는 경우에, 조성물은 질소와 같은 비활성 대기하에서 용기에 충진되거나 항산화제를 함유할 수 있다. 단위 약량 또는 멸균 앰플과 같은 다중 약량 단위형으로 편리하게 제공된다.
당업자는 본 발명의 방법에 따라 투여되는 본 발명의 조제물의 다양한 성분의 양을 상기에서 제시한 인자등에 따라 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 구강 또는 볼을 통하여 투여되는 경우에 시럽, 정제, 캡슐, 환약등으로 조제될 수 있다. 시럽 조제물은 일반적으로 에탄올, 글리세린, 물과 같은 액체 담체에 녹인 용액이나 현탁액 또는 염의 형태로 구성되는데, 이때 향료 또는 발색제등이 포함될 수 있다. 조성물이 정제로 제공되는 경우에는 고체 조제물을 준비하는데 이용되는 통상적인 임의 제약학적 담체를 이용할 수 있다. 이와 같은 담체를 예로 들면, 스테아레이트 마그네슘, 전분, 락토즈, 슈크로즈등이 포함된다. 조성물이 캡슐의 형태가 되는 경우에는 임의 일상적인 캡슐화 방법이 적합한다. 예를 들면, 전술한 담체는 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 포함된다. 조성물이 연질 젤라틴 껍질 캡슐에 포함되는 경우에는 분산액 또는 현탁액을 준비하는데 이용되는 일상적인 담체를 고려할 수 있는데, 예를 들면 수용성 검, 셀룰로오즈, 실리케이트, 오일등이 되고, 이들은 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 포함된다.
전형적인 좌약 조제물은 폴리아민 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되는데, 이는 이와 같은 방법으로 투여하였을 때 활성을 가지는 폴리 글리콜, 젤라틴, 코코아-보터 또는 다른 저용점 식물성 왁스 또는 지방등의 결합제 또는 윤활제와 함께 제공된다.
통상적인 경피 조제물은 통상의 수용성 또는 비-수용성 운반체, 예를 들면 크림, 연고, 로션, 고약 혹은 의학용 플라스틱 패취 또는 막의 형태로 제공된다.
흡입용 조제물은 디클로로디플로로메탄 또는 트리클로로플로로메탄과 같은 통상적인 추진제를 이용하여 에어로졸의 형태로 투여되는 용액, 현탁액 또는 에멸젼의 형태가 된다.
본 발명의 조성물은 다른 제약학적 활성 조성물과 동시에 또는 연속하여 투여할 수 있다. 통상적으로는 본 발명의 화합물 및 다른 활성 화합물은 제약학적 조성물로 조제된다. 본 발명의 폴리아민과 함께 제약학적 조성물에 포함되는 화합물을 예로 들면, 하이드라라진과 같은 기관지확장제; 카토프릴과 같은 엔지오텐신 전환 효소 저해물질; 이소소르비드 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트 및 펜타에릴트리톨 테트라니트레이트와 같은 항-협심증 물질; 퀴니딘, 프로카인아미드,링고카인과 같은 항-부정맥 물질; 디고신, 디고톡신과 같은 강심성배당체; 베라파밀, 니페디핀과 같은 칼슘 길항제; 티아조이드 및 관련 화합물, 가령 벤드로플라지드, 클로로티아지드, 클로로탈리돈, 하이드로클로로티아지드과 같은 이뇨제 및 퓨르제미드 및 트리암테렌과 같은 다른 이뇨제; 니트라제팜, 플로라제팜 및 디아제팜과 같은 진정제등이 포함된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1
이소프로테레놀은 다량으로 투여하였을 때 포유류에서 부정맥을 유도하는 것으로 알려져 있다. 다음의 테스트는 이소프로테레놀에 의해 유도된 부정맥 및 죽음을 예방하기 위해 상기에서 설명한 폴리아민의 효과를 확인하기 위해 실시하였다.
데옥시코르티코스테론 아세테이트, d,1-프로프라노올 및 이소프로테레놀은 시판되는 것을 얻었다. 폴리아민 유사테는 미국 특허 5,091,576에서 설명하는 것과 같이 합성되고, 이는 멸균된 보통의 염과 함께 용액에 넣는다. 약물 용액은 각 실험때 마다 새로 준비한다.
수컷 Wistar 쥐(275-300g)는 Charles River Lab(Wilmington, MA)에서 구하였다. 동물은 온도 및 습도가 조절되는 방에 둔다. 이 조사는 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by the U.S. National Institutes of Health (NIH Publication No. 85-23, revised 1985)의 것에 준한다.
간략하게 설명하면, 쥐를 펜토바르비탈 나트륨(55㎎/㎏, i.p)으로 마취시키고, 25㎎ 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)를 겨드랑이 부분에 s.c.로 이식한다. 쥐를 마취에서 깨우고, 우리로 돌려보낸다. 동물에게 시판되는 음식을 제공하고, 음료로 1% 염용액을 제공한다. 동물은 대략 30일간 이들 섭생에 따라 유지시킨다. 이후, 동물의 체중을 측정하고, 다음의 세 가지 프로토콜중 하나를 실시한다; (1) 항-부정맥 확인 및 효과적인 화합물의 약량반응(하기 단원 A); (2) 심전도(EKG), 혈압 및 심장 박동 측정 등을 포함하는 부정맥 예방 연구(하기 단락 B); (3) 확립된 부정맥의 유도 및 역전(하기 단락 C).
A. 항-부정맥 성질에 대한 폴리아민 유사체의 검사
추가 연구를 위해 적합한 항-부정맥 성질을 가지는 화합물을 확인하기 위해, 감금안된 의식이 있는 쥐의 체중을 재고, 개별 우리에 넣고, 포지티브 기준(d,1-프로프라놀롤, 1㎎/㎎)을 s.c. 주입하고, 네가티브 기준(염 위약) 또는 폴리아민 유사체를 s.c.로 주입한다. 20분 후에, 쥐에 이소프로테레놀 150㎍/㎏을 단일 약량으로 s.c.로 주입한다. 1시간동안 동물을 주의깊게 모니터하고, 임의 명백한 부정맥 현상 또는 치사가 있는 지를 기록한다. 항-부정맥 성질을 나타내는 화합물로 약량 반응을 실행하였다.
B. 혈압, 심장 박동, EKG의 측정
항-부정맥 성질을 가지는 화합물에 대해 혈압, 심장 박동 변수 및 EKG를 측정하였다. 동물에는 DOCA를 이식하고, 상기에서 논의된 바와 같이 음료수 1% 염을 제공한다. 동물은 Avertin(트리브로모에탄올, 2.5%) 1㎖/100g를 i.p로 주사하여 마취시키고, 혈압 및 EKG를 기록한다. 혈압을 직접 측정하기 위해, 동물의 좌측 경동맥에 PE-50 튜브를 캐뉼링한다. 튜브에는 염이 채워져 있고, 동물의 어깨사이 복부로 빼낸다.
외과술이 완료된 후에, 경동맥의 카테테르는 혈압 변환기(ADInstruments, Inc., Milford, MA)에 연결한다. EKG를 기록하기 위해, 22 가우지 바늘을 쥐의 좌측 어깨, 우측 어깨 및 좌측 다리에 s.c.로 넣는다. 이후 바늘을 알리게이트(alligator)클립을 통하여, MacLab Bio Amplifier(ADInstruments, Inc., Milford, MA)에 연결한다. 그 다음, 혈압 변환기 및 MacLab Bio Amplifier는 MacBridge 4(ADInstruments, Inc., Milford, MA)(컴퓨터에 의해 제어되는 변환기 인터페이스)에 연결한다. 이후, 데이터는 MacLab 4e 데이터 취득 시스템(Macintosh Quadra 650에 의해 작동)에 전달된다. MacLab 차트 프로그램을 이용하여, 데이터를 나열하고 분석한다. 기저 수준 혈압, 심장 박동 및 EKG를 얻고, 조사중의 화합물을 s.c. 투여한다. 20분 후에, 동물에 1회 약량의 이소프로테레놀 150㎍/㎏을 s.c. 투여한다. 연속한 혈압, 심장 박동, EKG 값을 읽는다. 동물의 심장에는 심실 세동 개시직후에 또는 이소프로테레놀을 투여한 후 1시간 경에 포르말린 완충액을 관류시킨다.
C. 부정맥 역전 연구
동물에 DOCA 25㎎ 펠렛을 이식하고 상기에서 논의한 바와 같이 음료로 1% 염을 제공한다. 동물은 Avertin으로 마취시키고, 혈압 및 EKG 기록을 한다. 또한, 동물의 좌측 경부 정맥에도 PE-50 튜브를 연결한다. 튜브에는 염이 채워져 있고, 동물의 어깨사이 복부로 빠져 나오도록 한다. 이소프로테레놀을 150㎍/㎏ 약량으로 s.c. 투여하고, 부정맥이 5분간 발생되도록 한다. 이후, 프로프라노롤 또는 관심이 있는 화합물을 효과 약량의 절단 수준의 정맥 알약으로 제공한다. 연속하여 혈압, 심장 박동 및 EKG 값을 읽고, 추가로 Avertin을 제공하여 마취상태를 유지시킨다. 동물의 심장에는 심실 세동 개시직후에 또는 이소프로테레놀을 투여한 후 1시간 경에 포르말린 완충액을 관류시킨다.
데이터는 평균 ±s.e.m.으로 나타낸다. 데이터의 통계학적 분석은 Student's t-검정을 이용하여 실시한다. P < 0.05의 값은 유의성이 있는 것으로 간주한다.
두 종류의 항-부정맥 실험을 실시하였는데, 예비 연구 및 역전 연구가 이에 해당된다. DOCA로 처리된 동물에 테스트 화합물을 s.c 투여하고 20분 뒤에 이소프로테레놀을 제공하고(예방 연구) 또는 이소프로테레놀을 제공한 후 10분 뒤에 정맥으로 테스트 화합물을 제공한다(역전 연구). 시간은 폴리아민 유사체의 약리학적 성질을 이용한 기존의 실험 및 DOCA-처리된 설치류에서 이소프로테레놀이 심장 이상 및 죽음을 유도하는데 소요되는 시간에 기초하여 선택한다.
이 연구의 한계 조건내에서, 모든 DOCA/이소프로테레놀-처리된 대조군의 95%가 1시간이내에 죽고 5분이내에 통상 비정상적인 심전도가 발생하는데, 이는 기존 문헌의 조사결과와 일치한다. 예방 및 역전 실험에서 양성 기준으로 프로프라놀롤을 포지티브 기준으로 이용한다. 화합물을 비교하기 위해, 모든 약량은 ㎎/㎏ 및 μ㏖/㎏으로 기록한다. 마지막으로, 역전 연구는 가장 효과적인 예방 장치 PYR(3,3,3)에서 집중한다.
이와 같은 실험 조건에서, 프로프라놀롤이 약량 측면에서 가장 효과적인 예방 및 역전 장치로 나타났다. 이 범위를 넘어서는 폴리아민의 거동은 다소 다양하게 나타났다. 놀라운 점은 푸트레친이 이와 같은 시스템에서 생존에 별 효과가 없는 것으로 나타났는데, 이는 초기 아코니틴 및 관류 부정맥 모델에서 보고된 것보다 높은 약량으로 이용하였을 때에도 효과가 없었다.
상기에서 설명한 것과 같이, 테트라아민 DENSPM, DESPM, DEHSPM등 3가지 모두 강력한 폴리아민 항-대사물질로써, 이들 3가지는 생리학적 pH에서 4가 양이온이다. 흥미로운 것은 이와 같은 모델에서 테스트한 이들 3가지 폴리아민 항-대사물질중 어느 것도 DOCA/이소프로테레놀-처리된 쥐의 생존에 영향을 주지 못한다는 점이다. PIP(3,3,3), 고리형 지방족 테트라아민은 생리학적 pH에서 3가 양이온이다; 이들 화합물은 효과적인 폴리아민 항-대사물질이 아니고, 이 모델에서 활성이 없는 것으로 나타났다.
조사한 나머지 화합물은 모두 생리학적 pH에서 대개 2가 양이온이다. DESPM와 기하학적으로 매우 유사한 분자인 FDESPM는 40% 정도의 동물 생존으로 어느 정도 항-부정맥 예방 성질을 가지는 것으로 나타났다. 이와 같은 2가 양이온 테트라아민은 중앙의 2개 질소 모두에 전하를 가진다. DE(9)에서처럼 전하가 서로 떨어지게 되면, 화합물은 활성이 없다.
조사한 피리미딘 테트라아민중에서 PYR(3,3,3), PYR(3,4,3), PYR(4,4,4)은 모두 항-부정맥 성질을 가진다. 가장 활성이 높은 2가지 화합물인 PYR(3,3,3) 및 PYR(3,4,3)은 분명한 약량 반응을 보이는 것으로 나타났다. PYR(4,4,4) 시스템은 활성이 최저이기 때문에, 약량-반응 연구를 실시하지 않았다.
DEHSPM 및 DENSPM이 정상 혈압을 가진 쥐에서 혈압을 낮추는 것으로 초기 결과에 비추어, 프로프라놀롤 및 PYR(3,3,3)로 처리된 동물에서 지속적으로 혈압 및 심장 박동을 모니터하였다. PYR(3,3,3)로 처리된 쥐에서 혈압 및 심장 박동에 대한 평가할 수 있을 정도의 효과가 관찰되지 않았다.
예방 측면에서, PYR(3,3,3)이 가장 우수하다. PYR(3,3,3)를 역전 실험에서도 평가하였다. DOCA-처리된 동물에 이소프로테레놀을 제공하고, 부정맥이 일어날 수 있도록 한다. 이소프로테레놀을 정맥으로 제공받은 동물은 이소프로테레놀로 처리하고 5분후에 염, 프로프라놀롤 또는 PYR(3,3,3)로 처리한다. 염을 제공받은 동물은 심실 세동으로 갑자기 죽고, 프로프라놀롤로 처리된 동물도 생존하지는 못하였으나 좀더 정상적인 패턴으로 EKG가 복귀되었다. 하지만, 허혈의 증거가 있었다. 대조적으로, PYR(3,3,3)을 제공받은 동물에서 EKG는 정상으로 복귀되었고, 허혈에 대한 증거도 없었다.
상기 논의한 결과는 다음의 표에 제시한다.
실시예 2
이 과정에서(Lawson, J. Pharmacol. Expert Therap., Vol. 160, pages 22-31(1968)), 100㎎/㎏ 테스트 물질[디에틸호모스페르민(DEHSPM)]은 3 마리 생쥐군에 i.p 투여하고, 30분후 클로로포름 마취에 노출시키고 후속 15분 동안 관찰한다. 3 마리 동물중에서 1 마리 이하에서 EKG 기록된 심장 부정맥이 부재하고 분당 200회이상(통상적으로는 분당 400-480회)의 심장 박동수도 나타났는데, 이는 현저한 보호를 시사한다.
단지 1 마리에서만 심장 부정맥이 나타났는데, 이는 DEHSPM의 항-부정맥 활성을 설명한다.

Claims (18)

  1. 심장 부정맥을 치료하는데 효과적인 단위 약량의 신규한 제약학적 조성물에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 실제 독성이 없는 운반체나 부형체와 조합된 다음의 화학식을 가지는 화합물, 또는 화학식 1이나 화학식 2에 제약학적으로 수용가능한 산이 결합된 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    화학식 1
    화학식 2
    이때, R 및 R'는 동일하거나 다를 수 있는 것으로, H, 알킬, 플루오르알킬 또는 아르알킬이 되고, 상기 알킬 성분은 1 내지 12개의 탄소 원자를 보유하고;
    R1-R4은 동일하거나 다를 수 있는 것으로 H, R, R'가 되고;
    m과 n은 동일하거나 다를 수 있는 것으로 2 내지 10의 정수이고;
    x, y, z는 동일하거나 다를 수 있는 것으로 0 내지 8의 정수가 된다.
  2. 제 1 항에 있어서, m은 3이고, n은 4인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, m과 n은 4인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 알킬인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 아르알킬인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 메틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 에틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 프로필인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, R 및 R'은 CF3CH2- 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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