KR100365606B1 - 수술후 이화작용 변화를 제거하기 위한 글루카곤-유사 펩타이드-1 (ｇｌｐ-1) 또는 동족체를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
수술후 이화작용 변화를 제거하기 위한 글루카곤-유사 펩타이드-1 (ｇｌｐ-1) 또는 동족체를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수술후 이화작용 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키는 방법을 제공한다. GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체는 혈당을 정상화시키는데 효과적인 투여량으로 투여된다.
Description
서방 세계에서는 매년 주민 100만명당 대략 20,000 내지 25,000건의 수술 처치가 수행된다. 외상과 같이 수술은 대사작용에 있어서 현저한 변화를 일으킨다[참조: Shaw, J.H.F., et al., Ann. Surg., 209(1): 63-72 (1989); Little, R.A., et al., Prog. Clin. Biol. Res. 263A: 463-475 (1987); Frayn, K.N., Clin. Endocrinol. 24:577-599 (1986); Brandi, L., et al., Clin. Sci. 85:525-35 (1993)]. 조직 복구의 주요 연료인 글루코오스의 합성이 상승된다는 것이 수술후 중요한 대사적 변화이며, 체내 단백질 및 에너지 저장물을 소모시킨다[참조: Gump, F.E., et al., J. Trauma, 14:378-88 (1974); Black, R.B., et al., Ann. Surg. 196:420-35 (1982)].
이들 변화는 이전에 글루코-조절 스트레스 호르몬, 및 외상에 대한 반응으로서 방출되는 사이토킨과 같은 다른 이화작용 인자로 인한 것으로 생각되었다. 이화작용에 대한 변화가 현저하면 할수록, 이병률이 더 커지고, 환자의 회복이 느려진다[참조: Thorell, A., et al., Eur. J. Surg., 159:593-99 (1993); Chernow, B., et al., Arch. Intern. Med., 147:1273-8 (1987)].
수술후 이화작용 상태는 동화작용 호르몬, 특히, 성장 호르몬 및 IGF-1으로 치료될 수 있다[참조: Hammarkvist, F., et al., Ann. Surg., 216(2): 184-190 (1991); Ziegler, T., et al., Annu. Rev. Med., 45:459-80 (1994); Ziegler, T.R., et al., J. Parent. Ent. Nutr. 14(6):574-81 (1990)]. 몇몇 연구가 이화작용성 외상 환자에 있어서 인슐린 처치의 자명한 잇점을 밝히고 있다[참조: Hinton, P., et al., Lancet, 17(April):767-69 (1971); Shizgal, H., et al., Am. J. Clin. Nutr., 50:1355-63 (1989); Woolfson, A.M.J., et al., N. Clin. Nutr., 50:1355-63 (1989); Woolfson, A.M.J., et al., N. Engl. J. Med. 300:14-17 (1979); Brooks, D., et al., J. Surg. Res. 40:395-405 (1986); Sakurai, Y., et al., Ann. Surg. 222:283-97 (1995)].
그러나, 다른 연구는 인슐린이 갖는 수술후 잇점이 종종 인슐린 내성에 의해 상실되는 것으로 밝히고 있다. 인슐린 내성의 경우, 정상적인 농도의 인슐린은 정상적인 반응보다 낮은 반응을 일으킨다. 인슐린 내성은 세포-표면 수용체에 대한 인슐린 결합의 감소, 또는 세포내 대사작용의 변화에 기인할 수 있다. 인슐린 감응성의 감소로 특징되는 첫번째 타입은 전형적으로 인슐린 농도를 증가시킴으로써 극복할 수 있다. 인슐린 반응성의 감소로 특징되는 두번째 타입은 다량의 인슐린으로 극복할 수 없다.
외상에 따른 인슐린 내성은 인슐린 내성 정도에 비례하는 인슐린 투여량으로 극복할 수 있으며, 따라서 인슐린 감응성의 감소가 자명하다[참조: Brandi, L.S., et al., Clin. Science 79:443-450 (1990); Henderson, A.A., et al., Clin. Sci. 80:25-32 (1990)]. 선택적인 복부 수술에 따른 인슐린 감응성의 감소는 적어도 5일간 지속되지만 3주 이상 지속되지는 않으며, 수술후 첫날 가장 왕성하고, 정상화되기 위해서는 3주가 소요될 수 있다[참조: Thorell, A., et al., (1993)].
외상후 관찰되는 일시적인 인슐린 내성의 원인은 밝혀져 있지 않다. 코르티졸과 글루카곤이 둘다 외상에 대한 이화작용 반응에 관여할 수 있다[참조: Alberti, K.G.M.M., et al., J. Parent. Ent. Nutr. 4(2): 141-46 (1980); Gelfand, R.A., et al., J. Clin. Invest. 74 (December): 2238-2248 (1984); Marliss, F.B., et al., J. Clin. Invest. 49:2256-70 (1970)]. 그러나, 수술후 인슐린 내성에 관한 연구는 이들 이화작용 호르몬의 변화와 수술후 인슐린 감응성의 변화간의 상관관계를 밝히는데는 실패하였다[참조: Thorell, A., et al. (1993); Thorell A., Karolinska Hospital and Institute, 104 01 Stockholm, Sweden (1993); Thorell, A, et al., Br. J. Surg. 81:59-63 (1994)].
외상후 증가되는 지질 이용도는 글루코오스-지방산 사이클을 통하여 인슐린 내성을 유발할 수 있다[참조: Randle, P.J., et al., Diab. Metab. Rev. 4(7):623-38 (1988)]. 유리 지방산(FFA)의 이용도 증가는, 인슐린의 자발적 주입이 존재하는 경우에도, 인슐린 내성을 유발하고 기질이 글루코오스로부터 지방으로 산화되는 것을 변화시킨다[참조: Ferrannini, E., et al., J. Clin. Invest. 72:1737-47 (1983); Bevilacqua, S., et al., Metabolism 36:502-6 (1987); Bevilacqua, S., et al., Diabetes 39:383-89 (1990); Bonadonna, R.C., et al., Am. J. Physiol. 259:E736-50 (1990); Bonadonna, R.C., et al., Am. J. Physiol. 257:E49-56 (1989)].
선택적인 수술은 통상적으로 마취 위험을 감소시키기 위하여 하룻밤 금식시킨후에 수행한다. 수술전에 환자를 하룻밤 (10 내지 16시간) 금식시키는 방어적 관행은 이화작용 상태의 전개를 향상시키고, 인슐린 내성을 악화시킨다. 출혈 및 내독소혈증과 같이, 스트레스를 받는 래트에서의 연구로 24시간 미만의 금식이 외상에 대한 이화작용 반응에 현저하게 영향을 준다는 것이 밝혀졌다[참조: Alibegovic, A., et al., Circ. Shock, 39:1-6 (1993); Eshali, A.H., et al. Eur. J. Surg., 157:85-89 (1991); Ljungqvist, O., et al., Am. J. Physiol., 22:E692-98 (1990)]. 래트에서 외상 개시전 단기간의 금식이라도 탄수화물 저장량을 현저하게 감소시키며, 호르몬 환경을 크게 변화시키고, 스트레스 반응을 증가시키며, 가장 중요하게는, 사망율을 증가시킨다[참조: Alibegovic, A., et al., Circ. Shock, 39:1-6 (1993)].
경구적으로[참조: Nygren, J., et al., Ann. Surg. 222:728-34 (1995)], 또는 주입에 의해 수술전에 글루코오스를 투여하면, 금식시킨 환자와 비교하여, 수술후 인슐린 내성이 감소한다. 선택적인 복부 수술전에 밤새 글루코오스를 주입한 (5㎎/㎏/분) 환자는 수술후 인슐린 감응성을 평균 32% 상실한 반면, 통상적으로 하룻밤 금식시킨후 수술한 환자는 인슐린 감응성을 평균 55% 상실하였다[참조: Ljungqvist, O., et al., J. Am. Coll. Surg. 178:329-36 (1994)].
수술 회복에 대한 금식의 부작용외에, 수술중 및 수술후 환자의 고정화 및 저열량 식단이 또한 수술후 인슐린 내성을 증가시킨다. 건강한 개체에서, 24시간의 고정화 및 저열량 식단은 건강한 사람에서 말초 인슐린 내성을 20 내지 30% 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 수술전 글루코오스 주입[참조: Ljungqvist, O., (1994)]후에 이미 보고된 수술후 인슐린 내성은 부분적으로 수술후 침상 회복 및 저열량 식단의 추가적인 영향에 기인한 것일 수 있다.
수술이 보편화된 상황에서, 치유를 향상시키고 사망율을 감소시키기 위해서는, 이화작용 반응 및 인슐린 내성과 같은 네가티브 부작용을 최소화하는 것이 중요하다. 수술후 인슐린 내성은 인슐린을 사용한 이화작용 상태의 처치법을 좌절시킨다. 수술전 금식시키는 방어적 의료 관행은 수술후 이화작용 상태 및 인슐린 내성을 악화시킨다. 따라서, 이화작용 상태 및 인슐린 내성을 모두 극복하도록 하는 처치법이 필요하다.
본 명세서에 기술되는 바와 같이, 이화작용 상태 및 인슐린 내성을 둘다 극복하도록 하는 처치법중 하나는 수술전, 수술중 및 수술후에 글루코오스와 인슐린을 함께 투여하는 것이다. 그러나, 인슐린을 주입하면 혈당이 0.3 mM 이하인 것으로 정의되는 저혈당증의 잠재성이 발생된다. 저혈당증은 뇌실 부정맥 위험을 증가시키며 인슐린 주입의 위험한 결과이다. 저혈당증을 방지하기 위하여 당뇨병 환자에 대한 인슐린 주입의 알고리즘이 개발되었다[참조: Hendra, T.J., et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 16:213-220 (1992)]. 그러나, 상기 알고리즘하에서는 환자의 21%가 저혈당증을 일으켰다. 심근경색에 따른 글루코오스 조절에 관한 또 다른 연구에서는 인슐린과 글루코오스를 주입한 경우 환자의 18%가 저혈당증을 일으켰다[참조: Malmberg, K.A., et al., Diabetes Care, 17:1007-1014 (1994)].
인슐린 주입은 또한 저혈당증의 개시를 검출하여 가능한한 치료할 수 있도록혈당 수준을 주기적으로 모니터할 필요가 있다. 인용된 연구[참조: Malmberg, 1994]에서는 인슐린을 주입한 환자의 혈당을 적어도 2시간 마다 측정하여, 주입 속도를 조정한다. 따라서, 심근경색 환자에 대한 인슐린-글루코오스 주입 요법의 안전성과 효과는 용이하고 신속한 혈당 데이타의 수집에 의존한다. 상기와 같이 혈당을 모니터해야 하는 중대한 필요성은 건강을 돌보는 전문인에게 과중한 부담이 되며, 처치의 불편함과 비용을 증가시킨다. 그 결과, 수술전 임상 담당 유니트에서는 통상적으로 수술전 혈당 수준을 모니터하여 최적화시키기 위한 수단을 인슐린의 정맥내 투여에 의해 수득될 수 있는 것과 같이 할당하지 않는다. 인슐린 주입에 있어서 본질적인 위험 및 과중한 부담을 고려할 때, 수술전/후 외상에 대한 이화작용 반응을 조절하기 위한 또다른 방법이 필요하다.
내분비 호르몬인 글루카곤-유사 펩타이드 1(Glucagon-Like Peptide 1), 약자로 GLP-1은 장에서 프로글루카곤으로부터 가공되며 영양소-유발된 인슐린 방출을 향상시킨다[참조: Krcymann B., et al., Lancet 2:1300-1303 (1987)]. 여러가지 절단된 형태의 GLP-1이 인슐린 분비(인슐린자극에 대한 반응활성 작용) 및 cAMP 형성을 자극하는 것으로 알려져 있다[참조: Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)]. 여러가지 시험관내 실험실 실험 및 포유동물, 특히 사람에 있어서 GLP-1, GLP-1(7-36) 아미드 및 GLP-1(7-37) 산의 외인성 투여에 대한 인슐린자극에 대한 반응활성 반응간의 관계가 정립되어 있다[참조: Nauck, M.A., et al., Diabetologia, 36:741-744 (1993); Gutniak, M.A., et al., New England J. of Medicine, 326(20):1316-1322 (1992); Nauck, M.A., et al., J. Clin. Invest., 91:301-307 (1993); 및 Thorens, B., et al., Diabetes, 42:1219-1225 (1993)]. GLP-1(7-36) 아미드는 인슐린 감응성을 자극하고 생리학적 농도에서 글루코오스-유발된 인슐린 방출을 향상시킴으로써 인슐린-의존성 당뇨병 환자에 있어서 확실한 당뇨병 치료 효과를 발휘한다[참조: Gutniak M., et al., New England J. Med. 326:1316-1322 (1992)]. 비-인슐린 의존성 당뇨병 환자에게 투여하면, GLP-1 (7-36) 아미드는 인슐린 방출을 자극하고, 글루카곤 분비를 저하시키며, 공복감을 억제하고, 글루코오스 이용을 향상시킨다[참조: Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993].
이러한 펩타이드의 혈청 반감기는 극히 짧기 때문에, 연장된 치료를 위한 GLP-1 타입 분자의 사용이 제한되고 있다. 예를들면, GLP-1 (7-37)의 혈청 반감기는 단지 3 내지 5분이다. 피하 투여시 GLP-1 (7-36) 아미드의 혈청 반감기는 약 50분이다. 따라서, 연장된 효과를 성취하기 위해서는 이들 GLP 분자를 연속 주입식으로 투여하여야 한다[참조: Gutniak M., et al., Diabetes Care 17:1039-1044 (1994)]. 본 발명에서는, 환자가 전형적으로 수술전에 병원에 입원하고 있으며, 수술전, 수술중 및 수술후에 유체를 계속해서 비경구적으로 투여하기 때문에 GLP-1의 짧은 반감기 및 이에 따른 연속 투여 필요성이 불리하지 않다.
발명의 요약
본 발명은 최초로 GLP-1, GLP-1 동족체, GLP-1 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 수술후 이화작용 변화 및 인슐린 내성을 감쇠시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 수술 외상으로 인한 이화작용 반응 및 인슐린 내성을 방지함으로써 수술후 회복을 개선하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 6명의 대조군 환자(○)와 선택적 수술전 및 수술중 과인슐린혈증, 정상혈당증 주입을 투여받는 7명의 환자(■)에 대해 수술전 (preop) 클램프 기간에 대한 수술후 (postop) 클램프 기간에 있어서 글루코오스 주입 속도(GIR)의 변화% 그래프이다.
도 2는 밤 동안 5명의 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 환자에 있어서 평균 혈당 농도(mM)(-■-)에 대한 GLP-1(7-36) 아미드의 연속 주입 효과를 나타내는 그래프이다. 본 그래프는 또한 동일한 5명의 NIDDM 환자에서 다른날 밤에 평균 혈당 농도(--○--)에 대한 인슐린 연속 주입 효과를 나타낸다.
도 3은 낮 동안 각 3번의 식사 시작시 3시간 동안 주입하는 경우, 5명의 NIDDM 환자에서 평균 혈당 농도(mM)(-■-)에 대한 GLP-1(7-36) 아미드 주입 효과를 나타내는 그래프이다. 본 그래프는 또한 동일한 5명의 NIDDM 환자에서 다른날 낮에, 각 식사 직전에 주사시, 평균 혈당 농도(mM)(--○--)에 대한 인슐린 피하 주사 효과를 나타낸다.
'GLP-1'은 GLP-1 (7-37)을 의미한다. 당해 분야에서 통상적으로, GLP-1 (7-37)의 아미노-말단을 7로 지정하고 카복시-말단을 37로 지정한다. GLP-1 (7-37)의 아미노산 서열은 당해 분야에 공지되어 있다:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH(서열 1)
'GLP-1 동족체'는 GLP-1과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 전환 또는 부가를 갖는 분자로 정의된다. 당해 분야에 공지된 GLP-1 동족체로는 예를들어, GLP-1 (7-34) 및 GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (7-37), Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37), 및 Lys18-GLP-1 (7-37)이 포함된다. 바람직한 GLP-1 동족체는 본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,118,666호에 기술된 바와 같은, GLP-1 (7-34) 및 GLP-1 (7-35), 및 또한 GLP-1 (7-36)이며, 이들은 인슐린자극에 대한 반응활성 특성을 갖는 GLP-1의 생물학적으로 가공된 형태이다. 본원에 참조로서 혼입된 미국 특허 제5,545,618호에는 다른 GLP-1 동족체가 기술되어 있다.
'GLP-1 유도체'는 GLP-1 또는 GLP-1 동족체의 아미노산 서열을 갖지만, 추가로 이의 아미노산 측쇄 그룹, α-탄소 원자, 말단 아미노 그룹, 또는 말단 카복실산 그룹중 1개 이상이 화학적으로 변형된 분자로 정의된다. 화학적 변형으로는 비제한적으로, 화학 잔기의 부가, 새로운 결합의 생성, 및 화학적 잔기의 제거가 있다. 아미노산 측쇄 그룹에서의 변형으로는 비제한적으로, 리신 ε-아미노 그룹의 아실화, 아르기닌, 히스티딘, 또는 리신의 N-알킬화, 글루타믹 또는 아스파르틱 카복실산 그룹의 알킬화, 및 글루타민 또는 아스파라긴의 탈아미드화가 있다. 말단 아미노의 변형으로는 비제한적으로, des-아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형이 있다. 말단 카복시 그룹의 변형으로는 비제한적으로, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드, 및 저급 알킬 에스테르 변형이 있다. 저급 알킬은 C1-C4알킬이다. 또한, 측쇄 그룹, 또는 말단 그룹중 1개 이상이 단백질 화학 분야의 숙련가에게 공지된 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 아미노산의 α-탄소는 일- 또는 이메틸화될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 GLP-1 동족체 및 유도체 그룹은 하기 서열 2의 분자 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어져 있다:
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2(서열 2)
상기 서열식에서, R1은 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-하이드록시-히스티딘, 호모히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘 및 α-메틸-히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X는 Ala, Gly, Val, Thr, Ile, 및 알파-메틸-Ala로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R2는 NH2및 Gly-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, 상기 화합물의 등전점 범위는 약 6.0 내지 약 9.0의 범위이며, R1이 His이고 X가 Ala이며 Y가 Glu이고 Z가 Glu인 경우, R2는 NH2이어야 한다.
상기 범위의 등전점을 갖는 다수의 GLP-1 동족체 및 유도체가 기재되어 있으며, 예를들면 하기의 것들이 있다:
GLP-1 (7-36)NH2
Gly8-GLP-1 (7-36)NH2
Gln9-GLP-1 (7-37)
D-Gln9-GLP-1 (7-37)
아세틸-Lys9-GLP-1 (7-37)
Thr9-GLP-1 (7-37)
D-Thr9-GLP-1 (7-37)
Asn9-GLP-1 (7-37)
D-Asn9-GLP-1 (7-37)
Ser22-Arg23-Arg24-Gln26-GLP-1 (7-37)
Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37)
Lys18-GLP-1 (7-37)
Arg23-GLP-1 (7-37)
Arg24-GLP-1 (7-37) 등 [참조: WO 91/11457].
본 발명에서 사용하기에 바람직한 다른 활성 화합물 그룹이 WO 91/11457에 기재되어 있으며, 본질적으로 하기 그룹으로부터 선택된 변형중 1개 이상을 갖는, GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), 또는 GLP-1 (7-37), 또는 이들의 아미드 형태, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어져 있다:
(a) 26번 및(또는) 34번 위치에서 리신 대신 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아르기닌, 또는 D-리신의 치환; 또는 36번 위치에서 아르기닌 대신 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 리신, 또는 D-아르기닌의 치환;
(b) 31번 위치에서 트립토판 대신 산화반응-내성 아미노산의 치환;
(c) 16번 위치에서 발린 대신 티로신; 18번 위치에서 세린 대신 리신; 21번 위치에서 글루탐산 대신 아르파르트산; 22번 위치에서 글리신 대신 세린; 23번 위치에서 글루타민 대신 아르기닌; 24번 위치에서 알라닌 대신 아르기닌; 및 26번 위치에서 리신 대신 글루타민중 하나 이상의 치환; 및
(d) 8번 위치에서 알라닌 대신 글리신, 세린, 또는 시스테인; 9번 위치에서 글루탐산 대신 아스파르트산, 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 또는 페닐알라닌; 10번 위치에서 글리신 대신 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 또는 페닐알라닌; 및 15번 위치에서 아스파르트산 대신 글루탐산중 하나 이상의 치환; 및
(e) 7번 위치에서 히스티딘 대신 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 또는 페닐알라닌, 또는 히스티딘의 D- 또는 N-아실화되거나 알킬화된 형태의 치환(여기서, 치환 (a), (b), (d) 및 (e)에서, 치환된 아미노산은 임의로 D-형태로 존재할 수 있으며, 7번 위치에서 치환된 아미노산은 임의로 N-아실화된 형태 또는 N-알킬화된 형태로 존재할 수 있다).
효소, 디펩티딜-펩티다제 IV (DPP IV)는 투여된 GLP-1의 생체내 관측되는 신속한 불활성화에 관여할 수 있기 때문에[참조: Mentlein, R., et al., Eur. J. Biochem., 214:829-835 (1993)], DPP IV의 활성으로부터 보호되는 GLP-1 동족체 및 유도체를 투여하는 것이 바람직하고, Gly8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-GLP-1 (7-37)OH, 메틸-Ala8-GLP-1 (7-36)NH2, 및 Gly8-Gln21-GLP-1 (7-37)OH, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,188,666호에 청구되어 있는 분자를 본 발명에서 사용하는 것이 바람직하다. 상기와 같은 분자는 하기 서열 3의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 및 상기 펩타이드의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데, 상기 펩타이드는 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 산 부가염; 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 카복실레이트 염; 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 저급 알킬에스테르; 및 아미드, 저급 알킬 아미드, 및 저급 디알킬 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-X(서열 3)
상기 서열식에서, X는 Lys 및 Lys-Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 또 다른 그룹의 분자는, 본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,512,549호에 청구된 바와 같은, 하기 서열식의 화합물로 이루어져 있으며, 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명에서 사용될 수 있다:
(서열 4)
상기 서열식에서, R1은 4-이미다조프로피오닐, 4-이미다조아세틸, 또는 4-이미다조-α,α디메틸-아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는 C6-C10직쇄 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 부재하며; R3은 Gly-OH 또는 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Xaa는 Lys 또는 Arg이다.
본 발명에서 사용하기에 더욱 바람직한 서열 4의 화합물은 Xaa가 Arg이고 R2가 C6-C10직쇄 아실인 것이다.
본 발명에서 사용하기에 더더욱 바람직한 서열 4의 화합물은 Xaa가 Arg이고, R2가 C6-C10직쇄 아실이며, R3이 Gly-OH인 것이다.
본 발명에서 사용하기에 더욱더 바람직한 서열 4의 화합물은 Xaa가 Arg이고, R2가 C6-C10직쇄 아실이며, R3이 Gly-OH이고, R1이 4-이미다조프로피오닐인 것이다.
본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 서열 4의 화합물은 Xaa가 Arg이고,R2가 C8직쇄 아실이며, R3이 Gly-OH이고, R1이 4-이미다조프로피오닐인 것이다.
본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,120,712호에 청구된 분자를 본 발명에서 사용하는 것이 매우 바람직하다. 상기와 같은 분자는 하기 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 상기 펩타이드의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 펩타이드는 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 염; 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 카복실레이트 염; 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 저급 알킬에스테르; 및 아미드, 저급 알킬 아미드, 및 저급 디알킬 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 펩타이드의 약제학적으로 허용되는 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH(서열: 1)
본 발명에서 GLP-1 (7-36) 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것이 가장 바람직하다. GLP-1 (7-36) 아미드의 아미노산 서열은 다음과 같다:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-NH2(서열: 5)
본 발명에서 사용되는 활성 화합물, 즉, 본 발명에서 사용되는 GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체의 제조 방법은 공지되어 있으며, 본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,118,666호, 제5,120,712호 및 제5,523,549호에 기술되어 있다.
본 발명에서 사용되는 활성 화합물의 아미노산 부분, 또는 이에 대한 전구체는 1) 고체상 합성 화학법; 2) 천연 공급원으로부터 GLP 분자의 정제; 또는 3) 재조합 DNA 기술로 제조한다.
폴리펩타이드의 고체상 화학 합성법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 다음과 같은 일반적인 참고 서적에서 발견할 수 있다[참조: Dugas, H. and Penney, C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, New York (1981), pp. 54-92, Merrifield, J.M., Chem. Soc., 85:2149 (1962), 및 Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, San Francisco (1969) pp. 24-66].
예를들어, 아미노산 부분은 430A 펩타이드 합성기(PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) 및 PE-Applied Biosystems사에 의해 제공되는 합성 사이클을 이용하는 고체상 방법으로 합성할 수 있다. BOC-아미노산 및 기타 시약은 PE-Applied Biosystems 및 다른 화학 공급 업체로부터 상업적으로 입수가능하다. C-말단 카복스아미드를 생산하는 경우, 출발 p-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지에 이중 커플 프로토콜을 사용하는 연속 Boc 화학법을 적용한다. C-말단 산을 생산하는 경우, 상응하는 PAM 수지를 사용한다. 미리 형성시킨 하이드록시 벤조트리아졸 에스테르를 사용하여 Asn, Gln 및 Arg를 커플링시킨다. 하기와 같은 측쇄 보호 그룹을 사용할 수 있다:
Arg, 토실
Asp, 사이클로헥실
Glu, 사이클로헥실
Ser, 벤질
Thr, 벤질
Tyr, 4-브로모 카보벤즈옥시
Boc 탈보호는 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산으로 수행할 수 있다. 합성 완료후 펩타이드를 탈보호시키고, 10% 메타-크레졸을 함유하는 무수 불화수소(HF)로 수지로부터 분해시킬 수 있다. 수지로부터 측쇄 보호 그룹(들)과 펩타이드의 분해는 -5 ℃ 내지 5 ℃, 바람직하게는 빙상에서 60분간 수행한다. HF 제거후, 펩타이드/수지를 에테르로 세척하고, 펩타이드를 빙초산으로 추출하여 동결건조시킨다.
재조합 DNA 기술 분야에서의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 제조할 수 있다. 사실, 수율이 더 높기 때문에 재조합 DNA 방법이 바람직할 수 있다. 재조합 생산에 있어서의 기본적인 단계는 다음과 같다:
a) GLP-1 분자를 암호화하는 천연 DNA 서열을 단리하거나 GLP-1 분자에 대한 합성 또는 반-합성 DNA 암호화 서열을 작제하는 단계,
b) 단독으로 또는 융합 단백질로서 단백질을 발현시키는데 적합한 방법으로상기 암호화 서열을 발현 벡터중으로 도입하는 단계,
c) 적합한 진핵 또는 원핵 숙주 세포를 상기 발현 벡터로 형질전환시키는 단계,
d) GLP-1 분자를 발현시킬 수 있는 조건하에 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계, 및
e) 재조합에 의해 생산된 GLP-1 분자를 회수하여 정제하는 단계.
상기 언급한 바와 같이, 상기 암호화 서열은 전부 합성된 것이거나 더 큰 천연 글루카곤-암호화 DNA로 변형시킨 결과일 수 있다. 프레프로글루카곤을 암호화하는 DNA 서열이 문헌[참조: Lund, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982)]에 제시되어 있으며, 본 발명의 화합물을 반합성식으로 생산하는데 있어서 상기 천연 서열을 변형시켜 출발물질로서 사용함으로써 목적하는 결과를 성취할 수 있다.
시험관내 또는 생체내 전사 및 해독에 의해 GLP-1 분자를 생산하는 합성 유전자는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 작제할 수 있다. 상기 유전자 코드의 자연적인 퇴화로 인하여, 숙련가들은 가능한 크기로 명확한 수의 DNA 서열을 작제할 수 있으며, 이들은 모두 GLP-1 분자를 암호화한다는 것을 인지할 것이다.
합성 유전자 작제 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Brown, et al. (1979) Methods in Enzymology, Academic Press, N.Y., 68:109-151]. 통상의 지식을 가진 생물학자에 의해 용이하게 인지되는, 유전자 코드를 사용하여 바람직한 아미노산 서열로부터 상기 DNA 서열을 디자인한다. 일단 디자인한 다음, 서열 자체를 Model 380A 또는 380B DNA 합성기(PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404)와 같은 통상의 DNA 합성 장치를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 아미노산 부분을 발현시키기 위하여, 적합한 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 다수의 적절한 재조합 DNA 발현 벡터중 하나에 상기 조작된 합성 DNA 서열을 삽입한다[참조: Maniatis et al. (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, N.Y., Vol. 1-3]. 제한 엔도뉴클레아제 분해 부위를 GLP-1 분자-암호화 DNA의 말단중 하나에 조작하여 당해 분야에 공지된 벡터로부터 단리 및 벡터중으로의 통합, 증폭 및 발현이 용이하도록 한다. 사용되는 특정 엔도뉴클레아제는 사용되는 모체 발현 벡터의 제한 엔도뉴클레아제 분해 패턴에 의해 지시된다. 조절 서열을 갖는 암호화 서열이 적합하게 배향되도록 제한 부위를 선택하여, 당해 단백질의 적절한 프레임내 판독 및 발현이 성취되도록 한다. 암호화 서열은 프로모터와 발현 벡터의 리보좀 결합 부위와 함께 적절한 판독 프레임내에 위치하여야 하며, 프로모터와 발현 벡터의 리보좀 결합 부위는 둘다 단백질이 발현되는 숙주 세포내에서 작용성이다.
합성 유전자를 효율적으로 전사시키기 위하여, 프로모터-오퍼레이터 영역과 작동적으로 연관되어야 한다. 따라서, 합성 유전자의 프로모터-오퍼레이터 영역은 합성 유전자의 ATG 출발 코돈에 대해 동일한 연속 배향으로 배치되어 있다.
원핵 및 진핵 세포를 형질전환시키는데 유용한 여러가지 발현 벡터가 당해 분야에 공지되어 있다[참조: The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399); 및 The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037)]. 또한, 미국 특허 제4,710,473호에는 이. 콜라이중에서 높은 수준으로 외래 유전자를 발현시키는데 유용한 환형 DNA 플라스미드 형질전환 벡터가 기술되어 있다. 이들 플라스미드는 재조합 DNA 공정에서 형질전환 벡터로서 유용하며,
a) 플라스미드에게 숙주 세포에서의 자가 복제 능력을 부여하고;
b) 숙주 세포 배양물이 유지되는 온도와 관련하여 자가 플라스미드 복제를 조절하며;
c) 숙주 세포 모집단에서 플라스미드 보유성을 안정화시키고;
d) 숙주 세포 모집단에서 플라스미드 보유성을 나타내는 단백질 생성물의 합성을 지시하며;
e) 플라스미드에 대해 독특한 일련의 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위를 제공하고;
f) mRNA 전사를 종결시킨다.
이들 환형 DNA 플라스미드는 외래 유전자가 높은 수준으로 발현될 수 있도록 하는 재조합 DNA 공정에 있어서 벡터로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 아미노산 부분에 대한 발현 벡터를 작제한 다음, 후속 단계는 상기 벡터를 적합한 세포중에 도입함으로써 폴리펩타이드의 발현에 유용한 재조합 숙주 세포를 작제하는 것이다. 재조합 DNA 벡터로 세포를 형질전환시키는 기술은 당해 분야에 공지되어 있으며, 하기 문헌과 같은 일반적인 문헌으로부터 알 수 있다[참조: Maniatis, et al. supra]. 숙주 세포는 진핵 또는 원핵 세포로부터 작제된 것일 수 있다.
원핵 숙주 세포는 일반적으로 더 높은 비율로 단백질을 생산하며 배양이 더 용이하다. 고도의 세균 발현 시스템에서 발현된 단백질은 특징적으로 과립 또는 포합체로 응집하며, 이들은 과발현된 단백질을 높은 수준으로 함유한다. 상기와 같은 단백질 응집체는 전형적으로 회수하고, 가용화시켜 변성시킨 다음 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 재폴딩시킨다[참조: Kreuger, et al. (1990) in Protein Folding, Gierasch and King, eds., pgs 136-142, American Association for the Advancement of Science Publication No. 89-18S, Washington, D.C.; 및 미국 특허 제4,923,967호].
공지된 방법: GLP-1 전구체의 화학적 변형, 효소적 변형, 또는 화학적 및 효소적 변형 혼합법으로 전구체 GLP-1 또는 GLP-1 동족체 아미노산 서열을 변형시켜 목적하는 GLP-1 동족체 또는 GLP-1 유도체를 생산한다. 전통적인 용액상 방법 및 반-합성 방법 기술이 또한 본 발명에서 사용되는 GLP-1 분자를 제조하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 GLP-1 분자를 제조하는 방법은 펩타이드 화학 숙련가에게 공지되어 있다.
당해 분야에 공지된 여러가지 방법중 하나를 사용하여 Lys34의 엡실론 아미노 그룹에 아실 그룹을 부가할 수 있다[참조: Bioconjugate Chem. 'Chemical Modifications of Proteins: History and Applications' pages 1, 2-12 (1990) 및 Hashimoto et al., Pharmaceutical Res. 6(2):171-176 (1989)].
예를들면, 붕산염 완충액중 50% 아세토니트릴을 사용하여 옥탄산의 N-하이드록시-숙신이미드 에스테르를 리실-엡실론 아민에 부가할 수 있다. 이미다졸 그룹을 가하기 전 또는 후에 상기 펩타이드를 아실화시킬 수 있다. 또한, 펩타이드를 재조합에 의해 제조한 경우, 효소 분해전에 아실화시킬 수 있다. 또한, GLP-1 유도체중 리신을 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO96-29342에 교시된 바와 같이 아실화시킬 수 있다.
GLP-1 (7-36) 아미드 및 GLP-1 (7-37) 분자의 다수의 보호된, 비보호된, 및 부분적 보호된, 천연 및 비천연 작용성 동족체 및 유도체의 실체 및 제조 방법이 당해 분야에 기술되어 있다[참조: 본 명세서에서 참고로 인용되는 미국 특허 제5,120,712호 및 제5,118,666호, 및 Orskov, C., et al., J. Biol. Chem., 264(22):12826-12829 (1989) 및 WO 91/11457 (Buckley, D.I., et al., 1991년 8월 8일 공개)].
임의로, GLP-1 유도체의 아미노 및 카복시 말단 아미노산 잔기를 보호할 수 있거나, 임의로, 말단 잔기중 하나만을 보호한다. 상기와 같은 보호 그룹의 형성 및 제거 반응은 예를 들어 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Chemistry', Plenum Press, London and New York (1973); Green, T.H., 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley, New York (1981); 및 'The Peptides', Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press London and New York (1965)]를 포함하는 표준 문헌에 기술되어 있다. 대표적인 아미노-보호 그룹의 예에는 포르밀, 아세틸, 이소프로필, 부톡시카보닐, 플루오레닐메톡시카보닐, 카보벤질옥시 등이 있다. 대표적인 카복시-보호 그룹의 예에는 벤질 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, t-부틸 에스테르, p-니트로 페닐 에스테르 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 카복시-말단, 저급-알킬-에스테르, GLP-1 유도체는 목적하는 (C1-C4) 알칸올을 염산과 같은 촉매적 산의 존재하에서 목적하는 폴리펩타이드와 반응시켜 제조한다. 상기와 같은 알킬 에스테르 형성에 적합한 조건은 약 50 ℃의 반응 온도 및 약 1시간 내지 약 3시간의 반응 시간이다. 유사하게, Asp 및(또는) Glu 잔기의 알킬 에스테르 유도체를 형성시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 카복스아미드 유도체의 제조는 예를들면, 문헌[참조: Stewart, J.M., et al., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984]에 기술된 바와 같이 형성시킨다.
GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 본 발명에서 사용할 수 있다. 산 부가염을 형성시키는데 통상적으로 이용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 상기와 같은 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 바람직한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산, 특히 염산과 같은 무기산으로 형성시킨 것이다.
염기 부가염으로는 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유래되는 것이다. 따라서, 본 발명의 염 제조에 유용한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨 등이 있다. 염 형태가 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체는 본 발명에서 사용하기 전에 하나 이상의 부형제로 제형화할 수 있다. 예를들면, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 공지된 방법으로 2가 금속 양이온과 착화시킬 수 있다. 상기와 같은 금속 양이온의 예로는 Zn++, Mn++, Fe++, Co++, Cd++, Ni++등이 있다.
임의로, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 완충제, 및 pH 조정제와 배합하여 비경구 투여에 허용되는 안정성 및 pH를 제공할 수 있다.
임의로, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 항-미생물제를 가할 수 있다. 메타-크레졸 및 페놀이 약제학적으로 허용되는 바람직한 항-미생물제이다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염을 가하여 이온 강도 또는 삼투성을 조정할 수 있다. 하나 이상의 부형제를 가하여 제형의 등장성을 추가로 조정할 수 있다. 글리세린이 등장성-조정 부형제의 예이다.
숙련된 임상의에 의해 효과적인 것으로 공지된 모든 경로를 통하여 투여할 수 있다. 비경구 투여가 바람직하다. 비경구 투여는 통상적으로 멸균 주사기 또는 주입 펌프와 같은 다른 기계적 장치에 의해 투여형을 체내로 주사하는 것으로 의과 문헌에서 이해된다. 비경구적 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수내, 기관내, 뇌혈관내, 동맥내, 지망막하, 및 경막외이다. 본 발명에서 사용되는 화합물을 정맥내, 근육내 및 피하 경로로 투여하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 화합물을 정맥내 및 피하 경로로 투여하는 것이 더더욱 바람직하다. 비경구 투여의 경우에는 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 적절한 pH에서 증류수와 혼합하는 것이 바람직하다.
추가적인 약제학적 방법을 이용하여 활성 지속기간을 조정할 수 있다. 조절된 방출 제제는 본 발명에서 사용되는 활성 화합물과 착화되거나 이를 흡수할 수 있는 중합체를 사용하여 성취할 수 있다. 연장된 지속기간은 예를들어, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌비닐 아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 프로타민 술페이트와 같은 적합한 거대분자를 선택하고, 거대분자의 농도 뿐만 아니라 혼입 방법을 선택하여 방출을 연장시킴으로써 성취할 수 있다. 제제의 방출 조절에 의해 작용 기간을 연장시키기 위한 다른 가능한 방법은 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 폴리에스테르, 폴리아미노산, 하이드로겔, 폴리(락트산) 또는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체와 같은 중합체성 물질의 입자중으로 혼입시키는 것이다. 다른 방법으로, 이들 중합체 입자중으로 화합물을 혼입시키는 대신, 본 발명에서 사용되는 화합물을, 예를들어, 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합법으로 제조된 미세캡슐, 예를들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-미세캡슐중에, 또는 콜로이드성 약물 전달 시스템, 예를들면, 리포좀, 알부민 미세구, 미세유액, 나노입자 및 나노캡슐, 또는 거대유액중에 넣을 수 있다. 상기와 같은 기술은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)].
본 발명의 기술에 따르면, 환자는 수술을 수행하기전 약 1 내지 16시간 동안, 환자의 수술중, 및 환자의 수술후 약 5일 이내의 기간 동안 본 발명에서 사용되는 화합물을 필요로 한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 화합물을 수술전에 투여하기 시작하는 기간은 수술 시작전 약 16시간 부터 약 1시간이다. 이화작용 효과 및 인슐린 내성을 감소시키기 위하여 본 발명에서 사용되는 화합물을 투여하여야 하는 경우의 수술전 기간은 당해 분야의 임상의에게 공지된 인자의 효과에 따르고, 환자를 금식시키거나 글루코오스 주입 또는 음료, 또는 기타 다른 형태의 물질을 수술전 준비 기간중에 공급하는지의 여부가 가장 중요하며, 또한, 비제한적으로, 환자의 성별, 체중 및 연령, 혈당 조절 무능력의 중증도, 혈당 조절 무능력의 주요 원인, 수술에 의한 외상의 예상되는 중증도, 투여 경로 및 생체이용성, 체내 지속성, 제형, 및 투여되는 화합물의 효능 등이다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 투여를 개시하는 기간내의 바람직한 시간 간격은 수술 시작전 약 1시간 내지 약 10시간이다. 수술 시작전 약 2시간 내지 약 8시간의 투여 개시 간격이 가장 바람직하다.
상기 설명한 바와 같이, 특정 타입의 수술인 선택적 복부 수술에 따른 인슐린 내성은 수술후 첫날 가장 왕성하며, 적어도 5일간 지속되고, 정상화되기까지 3주 이하가 소요될 수 있다[참조: Thorell, A., et al., (1993)]. 따라서, 수술후 환자는 수술 외상 이후의 기간 동안 본 발명에서 사용되는 화합물을 투여할 필요가 있으며, 이는 숙련된 임상의가 고려하여 결정하는 인자에 따른다. 이들 인자중에는 환자를 금식시키거나 글루코오스 주입 또는 음료, 또는 기타 다른 형태의 물질을 수술후에 공급하는지의 여부에 있으며, 또한, 비제한적으로, 환자의 성별, 체중 및 연령, 혈당 조절 무능력의 중증도, 혈당 조절 무능력의 주요 원인, 수술에 의한 외상의 실질적인 중증도, 투여 경로 및 생체이용성, 체내 지속성, 제형, 및 투여되는 화합물의 효능 등이다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 바람직한 투여 기간은 수술후 5일 이내이다.
용어 '수술후 이화작용 변화'는 통상의 기술을 갖는 외과의에게 공지된 사항이며[참조: Shaw, J.H.F., et al., Ann. Surg. (1989); Little, R.A., et al. (1987); Frayn, K.N. (1986); Brandi, L., et al., (1993)], 본 발명에서는 하기 현상중 하나 이상으로 특징화될 수 있는 수술 외상으로 인한 대사작용 상태로 정의된다: 체내 질소의 소실에 따른 네가티브 질소 균형[참조: Wernerman, J., et al., J. Parent. Enter. Nutr. 10:578-82 (1986); Tashiro, T., et al., J. Parent. Enter. Nutr. 9:452-5 (1985)], 호흡량의 감소에 따른 글루코오스에 우선한 지방의 말초 이용성[참조: Frayn, K.N., et al., Arch. Emerg. Med. 4:91-9 (1987); Stjernstrom, H., et al., Clin. Physiol. 1:59-72 (1981)], 및 과혈당증에도 불구하고 체내 단백질 및 에너지 저장물의 소비시 내인성 글루코오스 생산[참조: Gump, F.E., et al., (1974); Black, R.B., et al., (1982); Frayn, K.N., et al., (1987); Frayn, K.N. Br. Med. Bull. 41(3):232-9 (1985)].
용어 '인슐린 내성'은 또한 통상의 임상의에게 공지되어 있으며, 본 발명에서는 정상 농도의 인슐린이 정상적인 반응 미만을 일으키는 생리학적 상태로 정의된다. 인슐린 내성은 세포-표면 수용체에 대한 인슐린의 결합 감소, 또는 세포내 대사작용의 변형으로 인한 것일 수 있다. 인슐린 감응성의 감소로 특징되는 첫번째 타입은 전형적으로 인슐린 농도를 증가시킴으로써 극복할 수 있다. 인슐린 반응성의 감소로 특징되는 두번째 타입은 다량의 인슐린으로 극복할 수 없다. 외상에 따른 인슐린 내성은 인슐린 내성의 정도에 비례하는 인슐린 투여량으로 극복할 수 있으며, 따라서 인슐린 감응성의 감소로 인한 것임이 자명하다[참조: Brandi, L.S., et al., Clin. Science 79:443-450 (1990); Henderson, A.A., et al., Clin. Sci. 80:25-32 (1990)]. 선택적인 복부 수술에 따른 인슐린 감응성의 감소는 적어도 5일간 지속되지만 3주 이하이며, 수술후 첫날 가장 왕성히고, 정상화되는데 3주 이하가 소요될 수 있다[참조: Thorell, A., et al., (1993)]. 외상후 관찰되는 일시적 인슐린 내성의 원인은 잘 밝혀져 있지 않다.
환자의 혈당 수준을 정상화하는데 효과적인 GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체의 투여량은 수많은 인자에 따라 달라지며, 이들중에는 제한없이, 환자의 성별, 체중 및 연령, 혈당 조절 무능력의 중증도, 혈당 조절 무능력의 주요 원인, 글루코오스 또는 다른 탄수화물 공급원의 동시 투여 여부, 투여 경로 및 생체이용성, 체내 지속성, 제형 및 효능이 포함된다. 지속 투여인 경우, 적합한 투여 속도는 0.25 내지 6pmol/체중 ㎏/분, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.2pmol/㎏/분이다. 간헐적 투여인 경우, 투여당 용량은 투여 간격, GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체의 생체이용성, 및 혈당을 정상화시키는데 필요한 수준을 고려하여야 한다. 목적하는 임상 결과를 성취하기 위한 GLP-1, GLP-1 동족체, 또는 GLP-1 유도체의 투여량 및 투여 속도를 적정하는 것은 통상의 임상의의 기술내에 있다.
본 발명은 특정 실시예를 참고로 하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실시예 1
선택적인 정형수술 (엉덩이 관절형성술)이 예정되어 있는 13명의 환자를 본 연구에 참가시킨다. 대사성 질환, 간 이환, 또는 당뇨병의 병력 또는 증상을 갖는 환자는 한명도 없다. 금식시 혈당 수준, CRP 및 간 시험 (빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, AST 및 ALT)은 13명 환자 모두에서 정상이다.
7명의 환자 (인슐린 그룹, 연령, 56±5세; BMI, 25±1 ㎏/㎡)를 밤새 금식시킨후 08:00시에 연구를 시작한다. 혈당 및 호르몬 측정용 샘플을 채취하고, 간접적인 열량측정법으로 30분간 측정하는 초기 기본적인 기간이 경과된 후, 인슐린 (Actrapid: 등록상표, Novo, Copenhagen)을 0.8mU/㎏/분의 일정한 속도로 정맥내 주입하고, 동시에 글루코오스(200㎎/㎖)를 가변적으로 정맥내 주입하여 혈당을 일정한 수준(4.5mM)으로 유지하도록 한다. 정지 상태에서 1시간후, 환자 모두에 대해 표준화된 외과 처치(엉덩이 관절형성술)를 수행한다. 수술은 인슐린 주입을 개시한지 290±23분후에 시작한다. 이후 수술중 과인슐린혈증, 정상혈당 클램프를 유지시켜 수술후 3 내지 4시간 동안 더 지속한다. 데이타는 하기 명명법에 따라서 제시한다.
기초: 인슐린 주입 개시전 30분
preop 클램프: 수술전 60분간 과인슐린혈증, 정상혈당 클램프의 정지 상태
초기 op: 수술 개시후 10분에서 40분
후기 op: 수술의 마지막 30분.
postop 클램프: 수술 개시후 143±30분에 개시하여, 60분간 과인슐린혈증, 정상혈당 클램프의 정지 상태.
연령 및 BMI에 대해 인슐린 그룹에 매치되는 제2 환자 그룹(대조군, n=6, 연령, 59±3세; BMI, 26±1 ㎏/㎡)에게 수술전 7일간 동일한 수술전 프로토콜 (기초 및 preop 클램프)을 제공한다. 대조군 그룹에게는 수술하는 날에 어떠한 기초 또는 preop 클램프도 제공하지 않는다. 그러나, 수술 직후 대조군의 각 환자에게 인슐린(0.8mU/㎏/분)을 주입하여, 과인슐린혈증, 정상혈당 (4.5 mM) 클램프(postop)를 개시한다.
간접적인 열량측정(Deltatrac: 등록상표, Dansjoo, Sweden)[참조: Frayn, K.N. J. Appl. Physiol. 55(2);628-34 (1983); Takala, J., et al., Crit. Care Med. 17(10); 1041-47 (1989)]을 기초상중 30분간, 수술중 2회 (초기 op 및 후기 op), 및 preop 및 postop 클램프의 후기 30분간 수행한다. 뇨의 우레아 배출 분석용 뇨의 시간적 샘플 채취를 수행한다. 뇨 푸울 크기의 변화에 대해 보정한 후[참조: Tappy, L, et al., Diabetes 37:1212-16 (1988)], 비-단백질 에너지 소비(EE), 호흡상(RQ) 및 기질 산화 속도를 계산한다.
혈액 샘플을 가열시킨 손 정맥으로부터 기초, preop, 초기 op, 후기 op 및 postop 기간중 반복적으로 수집한다. 글루코오스 산화효소법(Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio)[참조: Hugget, A.S., et al., Lancet 2:368-70 (1957)]을 이용하여 샘플 수거 직후 혈당을 측정한다. 방사선 면역검정법(RIA)을 사용하여 인슐린[참조: Grill, V., et al., Metabolism 39:251-58 (1990)]; C-펩타이드(Novo Research, Bagsvard, Denmark); 코르티졸[참조: Harris, V., et al., In Jaffe, B.M. & Behrman, H.R., eds. Methods of hormone radioimmunoassay, Academic Press, New York and London (1979) pp. 643-56]; 및 글루카곤(Euro-Diagnostica AB, Malmo, Sweden)[참조: Faloona, G.R., et al., Glucagon radioimmunoassay technique. Vol. 1: Academic Press, New York (1974)]의 혈청 농도를 측정한다.
모든 수치는 개별적인 수치이거나 평균±SEM (평균의 표준 편차)이다. 짝을 이룬 데이타 및 짝을 이루지 않는 데이타에 대해 각각 Wilcoxon's signed rank test 및 Mann-Whitney U-test를 사용하여 p<0.05에서 통계학적 유의성을 인정한다. postop 클램프에서의 혈청 인슐린 수준이 인슐린 그룹과 비교하여 대조군에서 저하되는 경향(p=0.06)이 있기 때문에, 60분간의 정지 상태 기간중 GIR과 평균 혈청 인슐린 수준을 나누어 우세한 인슐린 수준에 대해 클램프중 GIR을 또한 보정한다.
혈청 인슐린 수준은 기초 및 preop 클램프중의 두 그룹간에 유사하다. 인슐린 그룹에서, 수술중 및 postop 클램프중에 인슐린 수준은 약 60μU/㎖로 유지된다. 대조군에서는 인슐린 수준이 수술중에 기초 수준과 비교하여 변하지 않은 상태로 유지된다. 대조군에서 postop 클램프에서의 인슐린 수준은 preop 클램프중의 수준과 현저하게 상이하지도 않고 postop 클램프중 인슐린 그룹에서의 수준과 상이하지 않다.
C-펩타이드 수준(표 I)은 기초 및 preop 및 postop 클램프중의 두 그룹간에 유사하다. 인슐린 그룹은 대조군과 비교하여 수술중 C-펩타이드 수준이 더 낮은 것으로 나타났다.
혈청 글루카곤 수준은 두 그룹에서 수술후 감소되었다(p<0.05) (표 I). 그러나, 수술후 상대적 변화(preop에 대한 %)는 인슐린 그룹에서 더 높았다 (대조군에 대해 p<0.01).
혈청 코르티졸 수준(표 I)은 인슐린 그룹에서는 수술후 감소되었으나, 대조군에서는 증가하는 경향이 있었다(p=0.1). 코르티졸의 수술후 수준은 대조군과 비교하여 인슐린 그룹에서 더 낮았다(p<0.05).
| 기초 | preop | 초기 op | 후기 op | postop | |
| C-펩타이드 | |||||
| 대조군 | 0.68±0.08 | 0.41±0.09 | 0.70±0.11 | 0.70±0.13 | 0.31±0.09 |
| 인슐린 | 0.68±0.09 | 0.45±0.05 | 0.42±0.06+ | 0.58±0.12 | 0.52±0.11 |
| 글루카곤 | |||||
| 대조군 | 48±2 | 42±1 | 43±3 | 41±3 | 37±2* |
| 인슐린 | 58±7 | 52±3+ | 40±3 | 35±4 | 33±4* |
| 코르티졸 | |||||
| 대조군 | 229±39 | 238±21 | 154±63 | 116±43 | 366±83* |
| 인슐린 | 171±41 | 266±35 | 234±46 | 212±44 | 172±83+* |
*Wilcoxon signed rank test에 의해 preop와 비교하여 p<0.05;
+Mann-Whitney U-test에 의해 대조군과 비교하여 p<0.05.
인슐린 그룹에서 최대 감소(%)가 발견되었지만(p<0.01 vs 대조군), 글루카곤 수준은 수술후 두 그룹에서 모두 감소하였다. 코르티졸 수준은 인슐린 그룹(p<0.05 vs preop)에서 수술후 감소한 반면, 대조군에서의 수준은 증가하는 경향이 있다(p=0.1). 따라서, 코르티졸 수준은 수술후 대조군과 비교하여 인슐린 그룹에서 현저히 낮다(p<0.05).
글루코오스 주입 속도(GIRs)는 preop 클램프중 인슐린 그룹과 대조군 사이에 현저히 상이하지는 않다. 대조군은 preop 클램프와 비교하여 postop 클램프중에 정상혈당증을 유지하는데 요구되는 감소된 평균 GIR을 갖는다(-39±5%, p<0.05). 대조적으로, 인슐린 그룹은 수술중에 GIR을 평균적으로 유지하며, 심지어 postop 클램프중 GIR이 증가하는 경향이 있다(+16±20%, p=0.2). 가장 유의적이며 놀라운 것은, 인슐린 그룹에서 postop 클램프중 평균 GIR이 대조군과 비교하여 현저히 더 높다는 것이다(p<0.05 ) (도 1 참조). preop 및 postop 클램프에서 GIR의 모든 변화는 GIR이 정지 상태의 기간중 평균 혈청 인슐린 수준에 대해 보정되었는지의 여부에 관계없이 통계학적으로 유의하다(P<0.05).
글루코오스와 지방 산화 속도는 수술전 두 그룹간에 유사하다. 수술중, 인슐린 그룹에서 글루코오스 산화 속도가 현저하게 더 높은 반면, 지방 산화 속도는 현저하게 더 낮다(p<0.05 vs 대조군). postop 클램프에서는, preop 클램프와 비교하여 인슐린 그룹에서 기질 산화 속도의 변화가 전혀 없음을 알 수 있다. 휴식 에너지 소모량(EE)은 수술중 또는 수술 후에 두 그룹간에 상이하지 않으며, preop 클램프와 비교하여 수술후 두 그룹에서 동일하게 유지된다.
금식 글루코오스 수준은 인슐린 그룹과 대조군간에 유사하다. 인슐린 주입중 정지 상태에서, 정상혈당이 유지되며, 글루코오스에 대한 평균 개체간 편차 계수는 대조군의 경우 4.6%이고, 인슐린 그룹의 경우 6.2%이다.
이들 데이타는 결론적으로 금식 상태로 선택적 수술을 시행한 환자는 수술후 인슐린 내성이 발생하고 지방 산화가 증가됨을 입증한다. 또한, 이들 데이타는 수술을 통하여 상승된 인슐린 수준이 유지되는 상태에서 환자를 수술할 경우, 수술후 이화작용 변화가 완전히 제거되고, 스트레스에 대한 호르몬 반응이 완전히 감쇠된다는 것을 처음으로 입증한다.
실시예 2
비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 환자 5명에게 밤새 10시간 동안 GLP-1 (7-36) 아미드를 1.2 pmol/㎏/시간의 투여 속도로 피하 주입에 의해 투여한다. 대조군으로서, 동일한 5명의 환자에게 인슐린을 연속적으로 주입하지만, GLP-1 (7-36) 아미드 주입과는 다른날에 수행한다. 인슐린 주입 속도를 매 2시간마다 조정하여 최적으로 조절되도록 하고 저혈당증을 피한다. 표 II, 및 도 2의 데이타에 의해 입증되는 바와 같이, GLP-1 (7-36) 아미드를 피하 주입하면 어느 환자에서도 저혈당증을 유발시키지 않고서 혈당이 거의 정상화되었다. GLP-1 (7-36) 아미드를 사용한 대사 조절은 인슐린에 의해 성취한 것보다 더 양호하였으며, 평균 혈당 수준은 23:00, 0:00 및 1:00에서 통계학적으로 유의한 양에 의해 대조군보다 GLP-1 (7-36) 아미드 처리 그룹에서 더 낮았다.
| GLP-1 주입 | 인슐린 주입 (대조군) | |||
| 시간 | 평균 혈당 (mM) | 표준 편차 (mM) | 평균 혈당 (mM) | 표준 편차 (mM) |
| 21:00 | 7.5 | 0.45 | 6.9 | 0.68 |
| 22:00 | 5.4 | 0.76 | 6.6 | 0.55 |
| 23:00 | 4.1 | 0.16 | 5.9 | 0.98 |
| 0:00 | 4.4 | 0.23 | 5.6 | 0.90 |
| 1:00 | 4.4 | 0.29 | 5.1 | 0.58 |
| 2:00 | 4.8 | 0.34 | 5.2 | 0.58 |
| 3:00 | 5.2 | 0.41 | 5.4 | 0.30 |
| 4:00 | 5.4 | 0.41 | 5.7 | 0.25 |
| 5:00 | 5.8 | 0.41 | 6.0 | 0.30 |
| 6:00 | 6.0 | 0.45 | 6.1 | 0.38 |
| 7:00 | 6.2 | 0.45 | 6.1 | 0.33 |
실시예 3
낮동안, 아침식사, 점심식사 및 저녁식사중 3시간 동안 5명의 NIDDM 환자에게 GLP-1 (7-36) 아미드를 주입한다. 주입 시간은 도 3에 표시된 바와 같이 7:30-10:30 (아침식사), 10:30-1:30 (점심식사), 및 4:30-7:30 (저녁식사)이다. 다른날 수행되는 동일한 5명의 NIDDM 환자에 대한 대조군 실험에서는 도 3에 나타낸 바와 같이 식사 개시 직전에 인슐린을 피하 주사한다. GLP-1을 주입하면, 인슐린 주사시 관찰되는 식후 글루코오스 전이가 제거되고, 정상 혈당 수준을 유지한다. 각각의 GLP-1 (7-36) 아미드 주입의 종결 직후, 혈당 수준은 현저하게 증가한다. GLP-1 (7-36) 아미드의 부작용은 전혀 관찰되지 않았다. 이들 데이타는 GLP-1 (7-36) 아미드 주입이 인슐린 주사보다 식후 글루코오스 수준을 더욱 효과적으로 조정하며, GLP-1 (7-36) 아미드 주입을 계속하는한 상기 조정이 효과적임을 나타낸다.
| GLP-1 주입 | 인슐린 피하 주사 | |||
| 시간 | 평균 혈당 (mM) | 표준 편차 (mM) | 평균 혈당 (mM) | 표준 편차 (mM) |
| 7:00 | 5.4 | 0.35 | 6.1 | 0.41 |
| 8:00 | 4.9 | 0.38 | 7.0 | 0.51 |
| 9:00 | 5.7 | 0.59 | 9.1 | 0.74 |
| 10:00 | 5.8 | 1.06 | 9.9 | 0.78 |
| 11:00 | 8.1 | 0.94 | 8.2 | 0.76 |
| 12:00 | 9.4 | 0.59 | 6.5 | 0.74 |
| 13:00 | 7.2 | 1.18 | 9.1 | 0.90 |
| 14:00 | 5.3 | 1.21 | 8.1 | 0.91 |
| 15:00 | 7.2 | 0.71 | 7.0 | 0.87 |
| 16:00 | 10.4 | 0.26 | 7.2 | 0.57 |
| 17:00 | 9.2 | 1.06 | 6.5 | 0.59 |
| 18:00 | 5.7 | 1.59 | 7.3 | 0.65 |
| 19:00 | 6.6 | 0.94 | 6.1 | 0.59 |
| 20:00 | 8.3 | 0.71 | 6.0 | 0.41 |
| 21:00 | 9.3 | 0.71 | 6.4 | 0.44 |
Claims (13)
- GLP-1, GLP-1 동족체, GLP-1 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는, 수술후 이화작용 변화 및 인슐린 내성을 감쇠시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 정맥내로 투여되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 피하로 투여되는 약제학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 연속적으로 투여되는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.25 내지 6pmol/㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 약 0.5 내지 약 2.4pmol/㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 화합물의 투여속도가 약 0.5 내지 약 1.2pmol/㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 정맥내 투여가 간헐적인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 화합물이 정맥내 및 다른 비경구적 경로로 투여되는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 다른 비경구적 경로가 피하 경로인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 GLP (7-36) 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- GLP-1, GLP-1 동족체 및 GLP-1 유도체가 동일한 수용체 또는 수용체들과 인슐린자극에 대한 반응 활성을 나타내면서 상호작용함으로써 인슐린자극에 대한 반응 활성을 나타내는 화합물의 유효량과 하나 이상의 부형제를 함께 포함하는, 수술후 이화작용 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키기 위한 약제학적 조성물.
- GLP-1, GLP-1 동족체 및 GLP-1 유도체가 인슐린 감응성을 향상시키기 위하여 동일한 수용체 또는 수용체들과 상호작용하여 인슐린 감응성을 향상시키는 화합물의 유효량과 하나 이상의 부형제를 함께 포함하는, 수술후 이화작용 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇠시키기 위한 약제학적 조성물.
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7811800B2 (en) | 2005-04-11 | 2010-10-12 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US8148123B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| US8188224B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-05-29 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US10139399B2 (en) | 2009-06-25 | 2018-11-27 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during PEGylated uricase therapy |
Families Citing this family (176)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
| DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| DK1588716T3 (da) | 1998-08-06 | 2011-05-23 | Mountain View Pharmaceuticals | Peg-uratoxidase-konjugater og anvendelse deraf |
| AU2003270960B2 (en) * | 1998-09-24 | 2006-12-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Stroke |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| EP1652531A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-05-03 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke |
| US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
| US7259136B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| KR20020002480A (ko) * | 1999-03-17 | 2002-01-09 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제 |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| AU754770B2 (en) | 1999-05-17 | 2002-11-21 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
| DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| PT1196430E (pt) | 1999-06-29 | 2012-04-18 | Mannkind Corp | Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
| WO2001068136A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments |
| EP1283735B2 (en) * | 2000-03-31 | 2012-10-24 | Royalty Pharma Collection Trust | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| EP2067488A1 (en) | 2000-04-12 | 2009-06-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| EP1292324A2 (en) | 2000-05-05 | 2003-03-19 | Novo Nordisk A/S | Critical illness neuropathy |
| MXPA02006118A (es) | 2000-10-20 | 2004-08-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de la invernacion del miocardio y cardiopatia diabetica con un peptido glp-1. |
| US7132104B1 (en) * | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| RU2286149C2 (ru) * | 2000-10-27 | 2006-10-27 | Пробиодруг Аг | Способ для лечения неврологических и нейропсихологических нарушений |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| WO2002085406A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Restoragen, Inc. | Methods and compositions for treating conditions associated with insulin resistance |
| US20030130199A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| DE10150203A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| CN1363654A (zh) | 2001-07-19 | 2002-08-14 | 上海华谊生物技术有限公司 | 生产促胰岛素分泌肽glp－1(7－36)的基因工程菌以及生产glp－1(7－36)的方法 |
| US6642003B2 (en) | 2001-08-02 | 2003-11-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Human glucose-dependent insulin-secreting cell line |
| WO2003015768A2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Probiodrug Ag | Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades |
| US6844316B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| US20040235726A1 (en) * | 2001-10-01 | 2004-11-25 | Jakubowski Joseph Anthony | Glucagon-like peptides (glp-1) and treatment of respiratory distress |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2003059934A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| AU2003203146A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
| US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| AU2003208945B2 (en) * | 2002-02-20 | 2008-05-01 | Emisphere Technologies, Inc | Method for administering GLP-1 molecules |
| WO2003072143A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
| US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| ATE349435T1 (de) * | 2002-02-28 | 2007-01-15 | Prosidion Ltd | Dpiv-inhibitoren auf glutaminbasis |
| US7141240B2 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1 |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| WO2003084395A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-16 | Healthetech, Inc. | System and method of determining an individualized drug administration dosage |
| AU2003225277A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Robert Harris | Lipid removal from the body |
| EP1525219B1 (en) | 2002-07-04 | 2009-05-27 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
| US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| US20040033051A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Ip Kiril Kun Wan | Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication |
| EP1543023B1 (en) * | 2002-09-18 | 2010-03-17 | Prosidion Limited | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) |
| US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
| US7273921B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| CA2500295A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
| CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7550590B2 (en) | 2003-03-25 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2004232858B2 (en) | 2003-04-23 | 2009-07-09 | Mannkind Corporation | Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration |
| EP2206496B1 (en) * | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
| ATE462432T1 (de) * | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
| WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DK1641823T3 (da) | 2003-06-12 | 2011-12-12 | Lilly Co Eli | GLP-1-analog fusionsproteiner |
| WO2005016911A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| MXPA06003998A (es) * | 2003-10-15 | 2006-06-27 | Probiodrug Ag | Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil. |
| US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| BRPI0507485A (pt) | 2004-02-05 | 2007-07-10 | Probiodrug Ag | inibidores novos de glutaminil ciclase |
| KR101184391B1 (ko) * | 2004-02-09 | 2013-03-14 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA85871C2 (uk) | 2004-03-15 | 2009-03-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Інгібітори дипептидилпептидази |
| WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| PT2100904E (pt) | 2004-04-23 | 2010-09-24 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Fase sólida para utilização num método para a purificação de conjugados de albumina |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US9089636B2 (en) * | 2004-07-02 | 2015-07-28 | Valeritas, Inc. | Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2005277208B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-11-24 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| ES2540853T3 (es) | 2004-08-23 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
| EP2805953B1 (en) | 2004-12-21 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006080524A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ajinomoto Co., Inc. | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
| DK1888103T3 (da) * | 2005-04-11 | 2012-04-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering |
| PL1881850T3 (pl) | 2005-05-13 | 2011-03-31 | Lilly Co Eli | Pegylowane związki GLP-1 |
| CN101258163B (zh) | 2005-06-30 | 2013-08-21 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1药物组合物 |
| WO2007033372A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| EP1942898B2 (en) | 2005-09-14 | 2014-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2007035629A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| US8039432B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
| KR101529318B1 (ko) | 2005-12-19 | 2015-06-16 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
| AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2007233231B2 (en) | 2006-03-30 | 2011-02-24 | Mannkind Corporation | Multi-cartridge fluid delivery device |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| HRP20110800T1 (hr) * | 2006-09-13 | 2011-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | UPORABA 2-6-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-3-METIL-2,4-DIOKSO-3,4-DIHIDRO-2H-PIRIMIDIN-1-ILMETIL-4-FLUORO-BENZONITRILA ZA LIJEČENJE DIJABETESA, RAKA, AUTOIMUNIH POREMEĆAJA I ZARAZE HIV-om |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2009019027A (ja) | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| BRPI0818872A2 (pt) * | 2007-10-24 | 2015-05-05 | Mannkind Corp | Método para prevenir efeitos adversos por glp-1 |
| JP5813323B2 (ja) * | 2007-10-24 | 2015-11-17 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤の送達方法 |
| US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| US8614185B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-12-24 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc |
| WO2010129248A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2780460C (en) | 2009-11-13 | 2018-09-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| BR112012011403B8 (pt) | 2009-11-13 | 2021-05-25 | Sanofi Aventis Deutschland | composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma |
| US9168288B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-10-27 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a GLP-1 agonist |
| CA2797133C (en) | 2010-04-27 | 2019-08-06 | Zealand Pharma A/S | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
| JP6385673B2 (ja) | 2010-06-21 | 2018-09-05 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| EP2611458B1 (en) | 2010-08-30 | 2016-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US8925726B2 (en) | 2011-04-01 | 2015-01-06 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| ES2550357T3 (es) | 2011-08-29 | 2015-11-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combinación farmacéutica para su uso en el control glucémico en pacientes de diabetes de tipo 2 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| HK1201475A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-09-04 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| JP6359972B2 (ja) | 2011-11-03 | 2018-07-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート |
| MX354163B (es) | 2012-07-12 | 2018-02-15 | Mannkind Corp | Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco. |
| AR091866A1 (es) | 2012-07-23 | 2015-03-04 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| CN105102436B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-12 | 曼金德公司 | 微晶二酮哌嗪组合物以及方法 |
| WO2015010092A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
| CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CN119119233A (zh) | 2013-10-17 | 2024-12-13 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
| WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
| US10093713B2 (en) | 2013-11-06 | 2018-10-09 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2015104311A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| US9839692B2 (en) | 2014-01-09 | 2017-12-12 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| KR20160101195A (ko) | 2014-01-09 | 2016-08-24 | 사노피 | 인슐린 아스파트의 안정화된 약제학적 제형 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| AU2015340586B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-04-30 | Zealand Pharma A/S | GIP agonist compounds and methods |
| MX389178B (es) | 2014-12-12 | 2025-03-20 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida. |
| KR101825048B1 (ko) | 2014-12-31 | 2018-02-05 | 주식회사 제넥신 | GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
| AU2016218759B2 (en) | 2015-02-11 | 2021-11-25 | Gmax Biopharm Llc. | Stabilized solution preparation of pharmaceutical GLP-1R antibody fusion protein |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| KR20170137198A (ko) | 2015-04-16 | 2017-12-12 | 질랜드 파마 에이/에스 | 아실화된 글루카곤 유사체 |
| AU2017371516C1 (en) | 2016-12-09 | 2021-09-02 | Zealand Pharma A/S | Acylated GLP-1/GLP-2 dual agonists |
| EP4360651A3 (en) | 2017-08-24 | 2024-07-17 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| CN117126279A (zh) | 2018-03-20 | 2023-11-28 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| WO2020160322A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Tolerization reduces intolerance to pegloticase and prolongs the urate lowering effect (triple) |
| CN112521501A (zh) | 2019-09-18 | 2021-03-19 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| CA3165355A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-07-22 | Tommy SANDER | Pharmaceutical formulations |
| EP4585617A1 (en) | 2022-09-08 | 2025-07-16 | Gmax Biopharm LLC | Gipr antibody, fusion protein thereof with fgf21, pharmaceutical composition thereof, and use thereof |
| US12269875B2 (en) | 2023-08-03 | 2025-04-08 | Jeff R. Peterson | Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| DK0512042T3 (da) * | 1990-01-24 | 1998-05-11 | Douglas I Buckley | GLP-1-analoger anvendelige ved diabetesbehandling |
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| SK155694A3 (en) * | 1992-06-15 | 1995-05-10 | Pfizer | Glucagon-like peptide, insulinotropin derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing and using these matters |
| NZ250844A (en) * | 1993-04-07 | 1996-03-26 | Pfizer | Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
-
1997
- 1997-08-21 US US08/916,991 patent/US6006753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 KR KR10-1999-7001611A patent/KR100365606B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 DK DK97938640T patent/DK0964873T3/da active
- 1997-08-26 AT AT97938640T patent/ATE418996T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1997-08-26 NZ NZ334270A patent/NZ334270A/xx unknown
- 1997-08-26 CA CA002263802A patent/CA2263802A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 AU AU40926/97A patent/AU734140B2/en not_active Ceased
- 1997-08-26 ES ES97938640T patent/ES2318861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 DE DE69739189T patent/DE69739189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 EP EP08159135A patent/EP2181712A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/015042 patent/WO1998008873A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-26 EA EA199900169A patent/EA003701B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CN CN97199222A patent/CN1235611A/zh active Pending
- 1997-08-26 YU YU10799A patent/YU10799A/sh unknown
- 1997-08-26 BR BR9712084A patent/BR9712084A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 IL IL128740A patent/IL128740A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 EP EP97938640A patent/EP0964873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 MY MYPI97003977A patent/MY121276A/en unknown
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990915A patent/NO323338B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9670467B2 (en) | 2005-04-11 | 2017-06-06 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US10160958B2 (en) | 2005-04-11 | 2018-12-25 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US8034594B2 (en) | 2005-04-11 | 2011-10-11 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US11781119B2 (en) | 2005-04-11 | 2023-10-10 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US8178334B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-05-15 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US8188224B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-05-29 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US8293228B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-10-23 | Savient Pharmaceuticals Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US8465735B2 (en) | 2005-04-11 | 2013-06-18 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US7964381B2 (en) | 2005-04-11 | 2011-06-21 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US7811800B2 (en) | 2005-04-11 | 2010-10-12 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant form of urate oxidase and use thereof |
| US8148123B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| US10731139B2 (en) | 2005-04-11 | 2020-08-04 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US11345899B2 (en) | 2005-04-11 | 2022-05-31 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US10823727B2 (en) | 2009-06-25 | 2020-11-03 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy |
| US11598767B2 (en) | 2009-06-25 | 2023-03-07 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy |
| US11639927B2 (en) | 2009-06-25 | 2023-05-02 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during PEGylated uricase therapy |
| US10139399B2 (en) | 2009-06-25 | 2018-11-27 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during PEGylated uricase therapy |
| US11982670B2 (en) | 2009-06-25 | 2024-05-14 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy |
| US12188927B2 (en) | 2009-06-25 | 2025-01-07 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during PEGylated uricase therapy |
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