KR100361556B1 - 비타민-d아미드유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 R1및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 아릴 기를 나타내거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 이종고리를 형성하고; R3은 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Ra및 Rb중 하나는 히드록실 또는 보호된 히드록실을 나타내며, 다른 하나는 수소원자를 나타내고; Y는 원자가 결합 또는 탄소 원자수 3개까지의 알킬렌 기를 나타내며; 및 A=는 1α-히드록실화 비타민 D 또는 이의 유사체의 A-고리의 시클로헥실리덴 특징부를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 활성기간의 향상과 함께 세포의 조절과 칼슘 대사 작용의 분리 분리를 보여준다.
화학식 I
Description
하기 식으로 표시되는 비타민 D3은 칼슘 및 인의 장 흡수를 촉진하고, 칼슘 및 인의 혈청에서의 적절한 수준을 유지하고, 파라티로이드 호르몬 존재 시 뼈 유동액 격실로부터 칼슘이 동원되는 것을 자극함으로써 칼슘의 대사에 역동적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
D 비타민류가 생체 내에서 히드록실화, 즉, 간에서는 25-위치에서 히드록실화 되고 신장에서는 1α 위치에서 히드록실화 되고, 결과로 나타나는 1α, 25-디히드록시 중간 대사물질은 생물학적으로 활성 물질이라는 것이 알려진 이 후, 칼슘대사에 향상된 효과를 얻기 위한 시도를 시초로 히드록실화 비타민 D 유사체에 많은 주목을 하게 되었다. 1α,25-디히드록시 비타민 D3이 면역억제 및 면역항진 효과를 비롯한 세포 조절 활성을 나타낸다는 그 후의 후속 발견은 칼슘 대사에 대한 감소된 효과와 함께, 고수준의 상기 활성을 나타내는 유사체에 대한 연구에 박차를 가하게 되었다. 왜냐하면 그러한 화합물을 세포 조절목적으로 사용하는 것은 그것의 칼슘대사에 대한 영향의 결과로서 수용할 수 없는 고칼슘혈증 및 축적성 독성 문제를 배제시킬 수 있기 때문이다.
이러한 분야에서의 선행 연구가 WO 93/09093에 기술되어 있고, 이의 내용을 본 명세서에서 참조하였다. 이러한 문헌에는 1α,25-디히드록시 비타민 D3의 세포조절 활성과 유사한 수준을 보이는 것으로 나타나는 다수의 비타민 D 유사체가 알려져 있다; 그러나, 이러한 유사체는 칼슘 대사에 대해서는 여전히 분명한 효과를 보이지만 그러한 활성은 1α, 25-히드록시 비타민 D3의 활성에 비하여 기껏해야 두차수 정도의 크기로 약화되었다. 따라서 그러한 유사체를 장기 사용할 때, 특히 계통적인 적용이 요구되는 것에 사용하면, 독성의 누적 문제를 야기할 수 있다.
이러한 비타민 D 유사체의 상기 약화된 칼슘효과는 사실 단순히 유사체의 더욱 빠른 대사작용에 기인하는 것으로, 이것은 신체 내에서 약물 순환의 양을 감소시킨다고 제시되어 왔다 (참조, 예를 들어, Bouillon 등의 문헌[J. Bone Miner. Res. (1991), 6, p 1051] 및 Dusso 등의 문헌[Endocrinology (1991), 128, p 1687]). 유사하게 이러한 것은 생체 내에서 세포 조절 효과를 감소시켜 시험관 내시험 결과에 의해서 제시되는 것보다 더 많은 시스템 복용량을 요구한다.
상술한 WO 93/09093에서 17-위치 측쇄는 선택적으로 N-치환 또는 N,N-이중 치환된 카바모일 기에서 종결되는 다수의 1α-히드록시 비타민 D 유도체 및 이의 20-에피 유사체가 설명 및 주장되어 있다. 그러한 비타민 D 아미드 유도체는 칼슘 대사에 대하여 최소한의 효과, 예를 들어, 심지어 1α, 25-디히드록시 비타민 D3에 있어서의 전형적인 복용량보다 100 배 많이 투여되더라도 래트에서의 혈청 칼슘 및 인 수준에 대하여 사소한 효과를 가지지만, 예컨대, 세포 분화와 성장을 도출하고, 증식을 억제하고 및/또는 단핵세포를 활성화시키는 것으로 증명되는 바와 같이, 효능있는 세포 조절 효과를 가지며, 따라서 비타민 D3아미드 유도체는 세포 조절 대 칼슘혈증 활성의 유리한 치료 비율을 보여준다. 이러한 상기 화합물의 세포조절 활성은 24- 또는 25- 위치에서 히드록시 기를 가지지 않고 많은 경우에 있어서 이러한 위치에서 히드록실화될 수 없는 상당한 크기의 비타민 D 형 측쇄를 가진다는 점에서 크게 놀랍다; 그러므로 세포 조절 활성을 얻기 위해서는 히드록시 기가 필요하다는 것이 이미 크게 알려져 온 사실이다. 또한, 다른 연구자들은 항-비타민 D 활성에 의해 특징지워지는 길항 효과를 가지기 위해서는 상응하는 1α-미치환 화합물의 17-위치 측쇄에 아미드 기가 존재한다는 것을 발견하였다 (미합중국 특허 제 4,217,288 호 참조).
본 발명은 신규의 비타민 D 유사체, 보다 상세하게는 17-위치에서 개질된 측쇄를 갖는 1α-히드록시 비타민 D3유사체에 관한 것이다.
본 발명은 17-위치 측쇄가 아미드 기로 종결되어 있고 아미드 작용기에 대하여 α 또는 β-위치에 히드록실기를 가지는 포화기인 1α-히드록시 비타민 D 유도체가 생물학적 특성들의 특히 유용한 조합, 예를 들어, 증가된 활성 유지와 더불어 세포 조절 및 칼슘 활성이 양호하게 분리되는 특성을 나타낸다는 발견에 근거하고 있다. 증가된 활성 유지 특성은 특히 그러한 화합물이 상응하는 비-측쇄 히드록실화 비타민 D 아미드 유도체보다 시스템에서 더욱 빨리 제거될 것이라고 예상되는 대사적 붕괴 생성물과 상응한다고 여겨지기 때문에 특히 놀라운 것이다.
따라서 본 발명의 한 면은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 아릴 기를 나타내거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 이종고리를 형성하고; R3은 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Ra및 Rb중 하나는 히드록실 또는 보호된 히드록실을 나타내며, 다른 하나는 수소 원자를 나타내고; Y는 원자가 결합 또는 탄소 원자수 3개까지의 알킬렌 기를 나타내며; 및 A=는 1α-히드록실화 비타민 D 또는 이의 유사체의 A-고리의 시클로헥실리덴 특징부를 나타낸다).
R1및 R2로 표시되는 지방족 기는, 예를 들어, 저급 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 기와 같이 6 개이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기일 수 있다. 시클로지방족 기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기와 같은 3-8개 탄소 원자를 함유하는 저급 시클로알킬을 포함한다. 아르지방족 기는, 예를 들어, 벤질 또는 펜에틸과 같은 C6-12아릴 C1-4알킬 기를 포함한다. 아릴 기는, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-12카르복시클릭 아릴 기를 포함하고, 선택적으로, 예를 들어, 할로 (즉, 클로로 또는 브로모), 메틸과 같은 저급 (C1-4) 알킬, 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 저급 알카노일 (예를 들어, 아세틸), 저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노), 디 (저급 알킬) 아미노 (예를 들어, 디메틸아미노), 니트로, 카바모일 및 저급 알카노일아미노 (예를 들어, 아세트아미도)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R1R2N- 기가 이종고리 기를 나타낼 때, 이것은, 예를 들어, O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 하나 이상 더 포함할 수 있고, 예를 들어 N-부착 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티아졸리디닐 및 티아모르폴리노 기와 같이 5 또는 6 고리원을 가지는 하나 이상의 고리를 가질 수 있다.
화학식 (I)에서 R3가 α-배열의 메틸 기인 경우, 상기 화합물은 천연 비타민D 유도체의 20R 배열 특성을 가지며, R3이 β-배열이라면, 상기 화합물은 에피-비타민 D 유도체의 20S 배열을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 두 이성체의 혼합물은 물론 개별적 이성체를 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이성체들의 혼합물은 히드록실 기 Ra또는 Rb의 부착 점의 측쇄에 광학 중심이 존재함으로써 비롯된다.
A=에 의해 표시되는 시클로헥실리덴 고리는 정상적으로는 1α- 및 3β-위치에서 히드록실 기 또는 이의 보호된 유도체를 가지며, 예를 들어 항증식 활성을 향상시키며 및/또는 세포 분화를 자극시키는 추가의 치환체를 가질 수 있다. A=는 따라서, 예를 들어, 하기 화학식 (A-1)으로 표시될 수 있다.
[화학식 A-1]
상기식에서, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 O-보호기를 나타내며, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 및 적절한 일가 또는 이가 치환 기들 중에서 선택된다.
Ra, Rb, R4및 R5가 O-보호기를 나타내는 경우, 이것들은, 예를 들어, 당해 기술분야에 통상적으로 주지된 것과 같은 절단될 수 있는 O-보호기이다. 적절한 기는 실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리(저급 알킬)실릴 기; 트리페닐실릴과 같은 트리(아릴)실릴 기; 및 혼합된 알킬-아릴실릴 기); 선택적으로 하나의 산소 원자에 의해 개재된 저급 (즉, C1-6) 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸; 및 테트라히드로피라닐과 같은 고리 기와 같은 에테르화 기를 포함한다. 에스테르화 O-보호 기는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴 또는 피발로일과 같은 저급 (즉, C1-6) 알카노일, 벤조일 또는 4-페닐아조벤조일과 같은 아로일(예를 들어, 7-15 탄소 원자를 포함); (선택적으로는 할로겐화된) 메탄 설포닐과 같은 저급 알칸 설포닐; 및 p-톨루엔 설포닐과 같은 아렌 설포닐을 포함한다.
O-보호된 유도체는 R4및 R5가 수소원자를 나타내고 Ra또는 Rb중 하나가 히드록실 기를 나타내는 화학식 (I)의 활성 화합물을 제조하는 데 중간체로서 유용하다. 측쇄 히드록실 기 Ra또는 Rb의 에스테르화 또는 다른 보호화는 통상적으로 측쇄기의 도입이 광학 중심을 생기게 하는 화학식 (I)의 입체이성체를 분리하는 것이 바람직할 때 도움이 될 수 있다. 일반적으로, 상기 O-보호된 기가 대사적으로 생체 내에 분해하기 쉬운 경우, Ra또는 Rb가 저급 알콕시 기를 나타내는 에테르인 경우에서와 같이 화학식 (I)의 에테르류 및 에스테르류는 직접적으로 치료 요법에 유용하다.
화학식 (A-1)에서 R6및 R7중 적어도 하나가 수소원자인 것이 바람직하다. R6및 R7중 다른 하나로서 존재하는 치환체는 예를 들어 메틸렌, 메틸 및 에틸렌을포함한다(그래서 부착된 탄소 원자와 함께 스피로-연결 시클로프로필 기를 형성한다).
상기 화학식 (A-1) 범주 안에 있는 대표적인 A= 기는 하기 식을 포함한다:
(A-2) 및 (A-3) 기를 함유하는 화합물은 각각 비타민 D 유사체의 5,6-시스 (즉, 5Z) 및 5,6-트란스 (즉, 5E) 이성체이다. 유사하게, (A-4) 및 (A-5) 기를 함유하는 화합물은 각각 10,19-디히드로 비타민 D 유사체의 5,6-시스 및 5,6-트란스 이성체이고, (A-8) 기를 함유하는 화합물은 19-노르 비타민 D유사체이다.
본 발명에 따른 5,6-트란스 이성체는 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 상응하는 5,6-시스 이성체를 제조하는 데 중간체로서 흥미로운 것이다. 그러나, R4및 R5가 수소원자 또는 대사적으로 반응성인 기인 5,6-트란스 이성체는 때때로 예를 들어 상응하는 5,6-시스 이성체보다 한 차수 적은 생물학적 활성을 보일 것이고, 따라서 치료 요법에 유용하다.
화학식 (I)의 활성 화합물은 또한 예를 들어, 세포 분화 및 성장을 이끌어내며 증식을 방해하고/하거나, 단핵 세포를 활성화 함으로써 증명되는 바와 같이 (예를 들어, Styrt 등의 문헌[Blood (1986), 67, pp 334-342]의 방법에 측정되는 바와 같이) 세포 조절 활성을 나타내는 반면, 래트에서 혈청 칼슘 및 인의 수준에 대한 낮은 효과에서 증명되듯이 1α - 히드록시 비타민 D3와 같은 화합물에 비해 칼슘 대사에 약화된 효과를 나타내며; 따라서 칼슘 활성에 대한 세포 조절의 유리한 치료 비율을 나타낼 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 화합물은 선행 기술 화합물에 비하여 향상된 활성 지속 기간을 또한 보여준다.
본 발명에 따른 활성 화합물들의 세포 조절 활성은 실질적으로 결여된 칼슘 효과와 함께 관심의 대상이 되는 화합물(단독 및 보조제로서)을 종양 질환, 특히 골수성 백혈병의 치료에 사용할 수 있게 하고, 상처 치료를 촉진하는 제제로서의 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 또한 감염에 대한 화학 요법에서와 단핵 식세포가 관련된 모든 다른 치료 양상, 예를 들어, 뼈 질환 (즉, 구루병 또는 신장 골이영양증에서와 같은 골다공증, 골감소증 및 골이영양증), 자가면역 질환, 이식편-숙주 반응, 이식 거부, 염증성 질환 (면역 염증 반응의 조절을 포함), 이상증식과 과형성 질환, 근장애, 장질환 및 척추성 심장질환의 치료에 단독으로 또는보조제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 활성 화합물은 부갑상선 호르몬의 억제 (예를 들어, 혈청 칼슘 항상성)에, 피부 질환 (예를 들어, 여드름, 탈무증, 습진, 소양증, 건선 및 광선 노화를 포함하는 피부 노화를 위시한), 고혈압, 류마티스성관절염, 건선성 관절염, 2차 부갑상선 기능 항진증, 천식, 인식성 장애 및 노인성 치매 (알쯔하이머 병을 포함하는)의 치료에, 인간 및 동물 대상체에 대한 임신 조절에, 그리고 예를 들어, 존재하는 응고물을 용해하거나 응고를 방해하는 것과 같은 혈액 응고와 관련된 질병을 치료하는 데 있어서 유용할 수 있다. 본 발명은 상기 증상의 치료 및 예방에, 그리고 이러한 증상의 치료 또는 예방을 위한 약물 제제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물중 활성 20R 이성체들이 예를들면 조합치료에서 감염에 대한 치료에 바람직한 반면, 활성 에피 20S 에피-이성체는 자가면역 및 염증 질환, 류마티스성 관절염, 천식 등의 치료에서와 같이 면역억제 효과와 관련된 사용에 바람직하다고 여겨진다. 이러한 견해는, 예를 들어, Biochemical Pharmacology (1991),42(8), pp 1569-1575에 보고된 20-에피-비타민 D3유사체에 관한 Bindrup 등의 연구에 의해 지지되고 있다.
본 발명의 활성 화합물에 의해서 나타나는 바와 같은 칼슘 대사 및 뼈 칼슘 대사에 대한 효과는 예를 들어, 뼈 질환의 치료와 같은 목적에 유용하게 적용될 수 있다.
통상의 말단에서 히드록실화된 17-위치 측쇄(23-위치에 이종원자를 함유하는 측쇄를 비롯하여)을 가지는 비타민 D 화합물의 경우, 20, 20-디메틸, 20-메틸렌 또는 20-스피로시클로프로필 기를 가지는 유사체가 유용한 생물학적 활성, 전형적으로는 상응하는 20S 에피-이성체보다는 상응하는 20R 메틸-치환된 이성체의 활성과닮은 활성을 보인다고 보고되었다(Neef 등의 Vitamin D에 대한 제9차 Workshop (1994)). 본 발명은 R3이 디메틸, 메틸렌 및 스피로시클로프로필기로부터 선택되는 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 유사체를 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 임의의 편리한 경로를 통한 투여, 즉, 경구내 (설하 투여 포함), 비경구내, 직장내 및 흡입 투여를 위해 배합될 수 있다; 그렇게 배합된 약학 조성물들은 본 발명의 특징을 포함한다.
바람직하게는, 경구 투여성 조성물은 하나 이상의 생리학적 허용 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있으며, 고형 또는 액체일 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멸젼, 시럽, 엘릭서 및 사용전에 물 또는 다른 적절한 액체 담체와 재구성하기에 적합한 건조한 물질을 비롯한 임의의 편리한 형태를 가질 수 있다. 상기 조성물은 유리하게는 투여 단위형으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 정제 및 캡슐은, 바람직하게는, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제; 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리를 또는 실리카와 같은 윤활제; 감자 전분과 같은 분해제; 또는 소듐 라우릴 설페이트화 같은 허용될 수 있는 습윤제에서 선택된 통상적인 성분들을 포함할 수 있다. 정제는 당해 분야에 주지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
액체 조성물은 현탁제, 예를 들여, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 글루코즈/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수첨된 식용 지방; 에멀젼화 제제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 식용 기름, 예를 들어 아라키스 유, 아몬드 유, 분별된 코코넛 유와 같은 식물성 기름, 어간유, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 유성 에스테르류를 포함하는 비수성 담체; 및 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산 등의 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어, 젤라틴내에 갭슐화되어 투여 단위 형태로 제조할 수 있다.
비 경구 투여용 조성물은 피로겐이 없는 멸균수, 과산화물이 없는 멸균 에틸 올레이트, 탈수 알콜 또는 프로필렌 글리콜, 또는 탈수 알콜/프로필렌 글리콜 혼합물과 같은 주사용 액체 담체를 사용하여 제제화될 수 있고, 정맥내, 복강내 또는 근육내로 주사될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 사용하여 제제화될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 계량 분배 눈금이 있는 에어로졸 용기에 채워진 할로겐화 탄화수소와 같은 추진제(propellant) 내의 현탁액과 같이, 계량된 용량 형에 자가 추진 전달용으로 편리하게 배합될 수 있다.
본 발명의 조성물에 예를 들어, 아스코브 산, 부틸화 히드록시 아니솔 또는 히드로퀴논과 같은 산화방지제를 혼입하여 그의 저장 수명을 향상시키는 것이 유리할 수 있다.
상기 조성물이 투여 단위 형태로 제조되는 경우, 단위 투여 형태당 본 발명에 따른 활성 화합물을 0.1-500㎍, 예를 들어, 0.2-100㎍ 포함할 수 있다. 상기 조성물은 필요하다면, 하나 이상의 활성 화합물을 더 혼입할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물의 적절한 일일 복용량은 예를 들어 1일당 0.2-1,000㎍, 예를 들어, 0.4-200㎍의 범위이나, 치료되는 증상의 경중도 및 환자의 나이, 몸무게 및 증상과 같은 요인에 의해 좌우된다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어, 하기 중 어느 하나와 같은 방법으로 제조될 수 있다:
A) 화학식 (I)의 5,6-시스 화합물은 상응하는 5,6-트란스 화합물을 이성화한 후, 필요에 따라 임의의 O-보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 이성화는 예를 들어, 요오드, 디설파이드 또는 디셀레나이드로 처리하거나, 자외선을, 바람직하게는 상중 감응제 존재하에서, 조사함으로써 수행될 수 있다.
B) 화학식 (I)의 5,6-트란스 화합물은 상응하는 1-미치환-5,6-트란스 화합물, 예를 들어, 하기 식의 A= 기를 가지는 화학식 (I)의 화합물을 히드록실화 함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 A-9]
(상기 식에서, R4는 수소 또는 O-보호기이다).
상기 히드록실화는 예를 들어 GB-A-203884에 개시된 바와 같이 셀레나이트에스테르 (이산화 셀레늄 또는 셀레늄 산과 알콜을 반응시킴으로써 동일계에서 생성될 수 있다)를 사용하거나, GB-A-2108506에서 설명된 바와 같이, pH 3-9에서 셀레늄 산을 사용하여 수행될 수 있다(상기 명세서의 내용은 본 명세서에 참조된다). 1-미치환-5,6-트란스 화합물은, 바람직하게는, 산화 반응의 조건 하에서, 상응하는 5,6-시스 비타민을 동일계에서 이성화함으로써 제조될 수 있다.
C) 바라는 17-위치 측쇄용 전구체를 함유하는 화합물을 하나 이상의 단계에서 바라는 측쇄를 형성하는 것으로 작용하는 하나 이상의 반응물과 반응시키고, 필요에 따라 O-보호기를 이성화 및/또는 제거함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들어, Rb가 히드록실 기인 화학식 (I)의 화합물은, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 아미드의 메탈화 또는 디메탈화된 염, 예를 들어, 상기 화학식 (Ⅲ)의 아미드와 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 반응에 의해 제조된 리튬 염과 같은 알카리 금속 염과 반응하여 제조할 수 있다:
[화학식 II]
(상기식에서, R3, Y 및 A=는 상기 정의한 바와 같고, A= 는 바람직하게는 O-보호된 형태의 (A-2) 내지 (A-8) 중 어느 하나이다)
[화학식 III]
(상기식에서 R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다)
또 다르게는 화학식 (I)의 바라는 β-히드록시아미드 유도체의 선구체, 예를 들어, 상응하는 산, 에스테르, 티오에스테르 또는 니트릴을 제조하고 이를 예를 들어 에스테르 또는 티오에스테르의 직접적인 아미노 분해에 의해 또는 상응하는 유리 산(즉 에스테르, 티오에스테르 또는 니트릴의 가수분해로 얻어짐) 또는 이로부터 얻은 산 할라이드를 통해 바라는 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다; 니트릴류는 R1및 R2둘 다가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물로 부분적으로 가수분해될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 선구체들을 제조하는 데 사용될 수 있는 시약들은 적절히 메탈화된 에스테르류, 디메탈화된 산류, 실릴 케텐 아세탈 류, 옥사졸론류, 옥사졸류 및 α-브로모에스테르와 같은 리포르맛스키(Reformatski) 시약을 포함한다.
Ra이 히드록실 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물을 직접 히드록실화, 예를 들어 트리페닐포스핀과 같은 삼가 인 화합물의 존재하에서 공기 또는 산소에 의해 메탈화된(예를 들어 리튬화된) 유도체를 자발 산화시킴으로써, 또는 실릴화된 유도체를 과산으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 IV]
(상기식에서 R1, R2, R3, R8, Y 및 A=는 상기에서 정의한 바와 같다)
또 다르게는, 화학식 (IV)의 아미드용 선구체, 예를 들어 상응하는 에스테르를 취하여 결과의 α-히드록시에스테르를 상술한 바와 같이 상응하는 아미드로 전환할 수 있다.
Ra가 히드록실 기인 화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (V)의 화합물과 아실 음이온 (즉, 아실 기용 음이온성 선구체, 예를 들어, 시아나이드 이온)을 반응시키고 그 생성물을 바라는 아미드로, 예를 들어, 상술한 바와 같이 상응하는 산 또는 에스테르를 통해 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 V]
(상기식에서, R3, Y 및 A=는 상기에서 정의한 바와 같다)
화학식 (I)의 α-히드록시아미드는 또한 상응하는 α-케토아미드 또는 이를 위한 선구체, 예를 들어, α-케토에스테르를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 기술은 바라는 입체이성체의 입체선택적 합성을 허용하는 데 있어서, 예를 들어, 키랄 보란과 같은 시약을 사용하여 α-케토에스테르를 입체선택적으로 환원시키고 이 생성물을 α-히드록시아미드 (1)로 전환시키는 데 유익하다.
Ra또는 Rb가 저급 알콕시인 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, Ra또는 Rb가 히드록시 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 알킬화, 예를 들어, 알카리 금속 하이드라이드 (예를 들어, 포타슘 하이드라이드) 및 알킬 할라이드 (예를 들어, 적절한 요오드화물)과 같은 염기와의 반응으로 제조될 수 있다. 출발 물질의 화학식 (I)의 1α- 및 3β-히드록시 기가 상기 알킬화 동안에 O-보호되어 있는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅳ) 및 (V)의 화합물은 임의의 편리한 방법, 예를 들어, 상술한 WO 93/09093에서 설명된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 화합물의 유용한 경로중 하나는 화학식 (Ⅵ)의 화합물 및/또는 이의 5,6-트란스 이성체 및 상응하는 1-데옥시 화합물로부터 유래된다; 이러한 화합물은 비타민 D2, 1α-히드록시 비타민 D2또는 이의 O-보호된 유도체의 22, 23-이중 결합을 산화성 절단(예를 들어, 오존분해)함으로써 얻어질 수 있고, 이것은 예를 들어 GB-A-2114570 (이의 내용이 본 명세서에 참조되어 있다)에서 설명된 바와 같이 이산화황 또는 디아자시클로 화합물과의 딜스 알더 친디엔체(dienophile) 부가물을 형성함으로써 안정화된다:
[화학식 VI]
(상기식에서 R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다)
상기 20S 화합물 (Ⅵ)(선택적으로 친디엔 부가물의 형태)은, 예를 들어, 마일드 염기(예를 들어, 중탄산 나트륨과 같은 무기 염기 또는 1,4-디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 ("DABCO'] 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 ("DBU")와 같은 삼급 유기 염기)로 처리함으로써 이성화될 수 있다. 이러한 것은 20R 및 20S 이 성체의 혼합물을 생성하며 이로부터 크로마토그래피상으로 순수한 20R 에피-이성체가 분리될 수 있다; 또 다르게는, 바라는 에피 이성체의 분리를, 합성의 후기 단계, 최종 단계까지 및 이를 포함하는 단계까지 연기할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물의 더 높은 유사체 또는 상응하는 에피-이성체, 예를 들어 17-위치 측쇄에서 알킬렌 기를 가지는 화합물은, 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제를 사용하여 알데히드 작용기를 환원시킴으로써 상응하는 히드록시금속 화합물을 생성함으로써 얻어질 수 있다. 이것은 예를 들어, 토실레이트와 같은 설포네이트 에스테르로 전환하고, 알카리금속 브로마이드와 같은 할라이드 염과의 반응으로 설포네이트 기를 친핵 치환함으로써 상응하는 할로메틸 화합물로 전환되고, 그후 할로메틸 화합물은 시안화 금속 또는 아세토니트릴의 메탈화된 유도체와 반응된다. 이에 따라서 도입된 시아노 기는 예를 들어, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제와 반응시킴으로써 카르복스알데히드 기로 전환될 수 있다. 이러한 전체적인 절차는 바라는 Y 기를 함유하는 화합물을 산출하는데 필요한 만큼 반복될 수 있다.
일반적으로, A=가 상기 정의한 바와 같은 (A-9)인 화학식 (Ⅱ), (Ⅳ) 및 (V)의 O-보호된 화합물은 상기 (B)에서 설명된 바와 같이, 1α-히드록실화되어, A=가 (A-2) 또는 (A-3)(R5가 수소임)을 나타내는 화합물을 생성한다. 예를 들어, R5가 트리메틸실릴인 상기 화합물 또는 이의 보호된 유도체는 (예를 들어, 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서) 수첨화 되어 A=이 상기 정의된 (A-4) 또는 (A-5)를 나타내는 상응하는 화합물을 생성하거나, 또는 시클로프로판화되어(예를 들어, 아연/구리 쌍의 존재 하에서 메틸렌 요요드화물과의 반응에 의해) A=가 상기 정의한 바와 같은 (A-6) 또는 (A-7)을 나타내는 상응하는 화합물을 생성한다. 적절한 경우, 결과로 수득한 화합물은 R5가 O-보호기인 화합물로 전환될 수 있다(예를 들어, 실릴화에 의해).
19-노르 화합물, 즉 A=가 상기 정의된 (A-8) 기를 나타내는 화합물은 Perlman 등의 문헌[Tetrahedron Letters (1992),33, pp 2937-2940]에 설명한 바대로 제조될 수 있다.
D) 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 A= 기에 대해 치환 패턴를 개질한 후, 필요에 따라 이성화되고 보호된 기의 제거에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들어, A=가 (A-4) 또는 (A-5)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 A=가 (A-2) 또는 (A-3)를 나타내는 상응하는 화합물을 예를 들어, GB-A-1583749의 방법을 사용하여 수소화함으로써 제조될 수 있다. 이러한 수소화를 또 다르게는 반응 순서의 초기 단계에서, 예를 들어, 출발 물질 또는 중간체 상에 수행할 수 있다.
A=가 (A-6) 또는 (A-7)을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 A=가 (A-2) 또는 (A-3) (여기서 R4가 O-보호기이고 R5가 수소 원자 또는 트리메틸실릴 기이다)를 나타내는 상응하는 화합물로부터 사이론-스미스 (Simmons-Smith) 메틸화 (참조, Neef 등의 문헌[Tetrahedron Letters (1991), 32, pp 5073-5076])에 의해 제조될 수 있다.
A=가 (A-8)을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 적절한 비타민 D 유도체 (예를 들어, A=가 (A-9)인 전구체 화합물 (I))의 7,8-이중 결합을 예를 들어, 오존 분해를 통한 분해, 또는 과망간산 칼륨 및 과요오드산 칼륨에 의한 연속적인 반응에 의해 절단한 후, 생성된 8-온을 예를 들어, 화학식 (Ⅶ)의 적절한 고리 A 전구체와 위티그-호너 (Wittig-Horner) 반응시킴으로써 제조될 수 있다.(Perlman등의 문헌[Tetrahedron Letters (1992), 33, pp 2937-2940] 참조)
[화학식 VII]
(상기식에서 R4및 R5는 O-보호 기를 나타낸다)
일반적으로, 5,6-시스 또는 5,6-트란스 형태는 비록 상술한 1α-히드록실화 및 22, 23-이중 결합 산화성 절단 반응에 있어서 5,6-트란스 이성체를 사용하는 것이 바람직하지만, (C), 및 (D)에서 설명된 여러 단계들의 임의의 단계에 존재할 수 있다. 따라서 가장 유리하게는, 1α-히드록실 기를 도입한 후에 5,6-트란스 형태를 5,6-시스 형태로 전환하는 것이다.
상술한 연속되는 반응들에 있어서 많은 것이 적절한 스테로이드-5,7-디엔류(또는 이러한 디엔류를 전환될 수 있는 스테로이드-5-엔류)를 사용하고, 스테로이드 생성물을 UV 조사하여 바라는 비타민 D 유도체로 전환함으로써 수행될 수 있다.
일반적으로, 1α 및/또는 3β-위치에 존재하는 O-보호기들은, 예를 들어, 상기 문헌에 수록된 통상적인 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 따라서, 에스테르화 아실 기는 염기성 가수분해, 예를 들어, 알카놀에서 알카리 금속 알콕사이드를 사용함으로써 제거될 수 있다. 실릴 기와 같은 에테르화 기는 산 가수 분해에 의해 또는 불화 염, 예를 들어, 테트라알킬 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응에 사용되는 강한 염기적 조건에서 보면, 상기 산-분해적이지만 염기-안정 보호기의 사용은 바라는 측쇄를 제조하는 동족화 단계동안 특히 유리한 것이다.
하기 비 제한적 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이다. 모든 온도는 ℃로 표시된다. 적절한 출발물질 및 중간체들은 하기 화학식 (Ⅷ)를 갖는다.
[화학식 Ⅷ]
제조예 1
a)20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7-엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-5), R3=α-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=O.CO.CH3, Y=CH2]
트리스-트리페닐포스핀 로듐 클로라이드 (450 mg)의 벤젠 (30 ml) 용액(또는 벤젠과 알콜의 1:1 혼합물 용액)을 수소 하에서 더 이상 흡수가 일어나지 않을 때까지 교반한다. 20α-아세토메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10 (19)-트리엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α-CH3, R4=(i-Pr)Si, R5=H, L=O.CO.CH3, Y=CH2- 하나의 대체물로서 상응하는 1α-트리메틸실릴 에테르를 사용할 수 있다](500 mg)의 벤젠 (30 ml) 용액을 첨가하고 그 혼합물을 수소 하에서 수소 1 당량이 취해질 때까지 (약 21 ml) 교반한다. 표제 화합물을 크로마토그래피로 정제한다(이 단계에서 10 (R) 및 10 (S) 이성체들이 선택적으로 분리될 수 있다). UV λmax, 약 243, 252 및 261nm이고, 각각 ε= 약 35,000; 40,000 및 27,000임.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7-엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-5), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=OH, Y=CH2]
상기 (a)로부터 얻은 디엔 (약 500 mg)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고 클로로트리이소프로필실란 (250 mg) 및 이미다졸 (350 mg)으로 처리하고 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이 후, 생성된 비스-실릴 에테르를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (100 mg)으로 처리하고 실온에서 1-2 시간 동안 교반한다. 상기 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해한 후 (포화 수성 황산 나트륨을 조심스럽게 첨가), 반응 혼합물의 반응을 계속하여 표제 알콜을 생성한다.
제조예 2
1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-4), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=OH, Y=CH2]
제조예 1(a)에서의 5(E)-트리엔 출발 물질을 페나진 존재의 벤젠에서 1 시간 조사하여 광이성화시킴으로써 상응하는 5(Z)-트리엔을 생성한다. 이러한 생성물을 제조예 1(a)에서 설명된 바와 같이 수소화시키고 제조예 1(b)에서 설명된 바와같이 실릴화 및 탈아세틸화하여 표제 화합물을 생성한다. UV λmax약 243, 251 및 261nm 이고, ε= 각각 약 35,000; 40,000 및 27,000임
제조예 1 및 2의 생성물에 상응하는 에피 (즉, 20β-히드록실메틸) 화합물은 20-에피 화합물 20β-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10 (19)-트리엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=β-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=O.CO.CH3, Y=CH2]을 출발물질로 사용하여 동일한 방법으로 제조된다. 이것은 비타민 D의 이산화 황 부가물을 오존분해에 의해 얻은 20-알데히드의 이성화 후에, 20-에피 알데히드를 환원하고 1α-히드록실화함으로써 제조된다.
제조예 3
a)20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-7), R3=α-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=O.CO.CH3, Y=CH2]
아연/구리 쌍 (1.08 g) 및 디요오도메탄 (0.9 ml) 혼합물의 에테르 (6 ml)용액을 환류 하에서 교반하면서 40분간 가열한다. 20α-아세톡시메틸-1α-히드록시-3β-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=O.CO.CH3, Y=CH2- 하나의 대체물로서 상응하는 1α-트리메틸실릴 에테르를 사용할 수 있다](약 500 mg)의 에테르 (9 ml)용액을 첨가하고, 그 혼합물을 상기 출발 물질의 대부분이 사라질 때까지 환류 하에서 교반하고 가열한다(TLC 대조물: 상기 1α-트리메틸실릴 에테르에 대해서는 약 4 시간, 상기 1α-히드록시 화합물에 대해서는 더 적은 시간), 이 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피하여 잔류하고 있는 디요오도메탄을 제거한다. 상기 표제 화합물은 UV λmax약 246, 253 및 263 nm이고, ε= 각각 약 29,000; 36,000 및 25,000이다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-7), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=OH, Y-CH2]
상기 (a)로부터 얻은 디엔 (약 500 mg)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고 클로로트리이소프로필실란 (250 mg) 및 이미다졸 (350 mg)으로 처리하고 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이 후, 생성된 비스-실릴 에테르를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (100 mg)으로 처리하고 실온에서 1-2 시간 동안 교반한다. 상기 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해한 후(포화 수성 황산 나트륨을 조심스럽게 첨가), 반응 혼합물의 반응을 계속 진행시켜 표제 알콜을 생성한다.
제조예 4
1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-6), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=OH, Y-CH2]
제조예 2에서 설명된 바와 같이 5-(E)-트리엔을 광이성화시킴으로써 제조된 상응하는 5(Z)-트리엔으로부터 시작하여, 제조예 3(a)의 방법을 반복한다; 5-(Z)-트리엔의 반응은 5(E)-트리엔보다 약간 느리다. 실시예 3b에서 설명된 바와 같이 실릴화 및 탈아세틸화하여 표제 화합물을 생성한다. UV λmax약 246, 253 및 263nm이고, ε=각각 약 29,000; 36,000 및 25,000을 가진다.
제조예 5
1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20β-히드록시메틸-19-노르-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-8), R3=β-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, L=OH, Y=CH2]
문헌[Tetrahedron Lett. (1992),33, p 2937]에서와 같이 수득한 1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20α-포밀-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-8), R1=α-CH3, R4=R5= t-Bu(Me)2Si, L=OH, Y=원자가 결합] (약 1.5 g)을 벤젠 (15 ml) 및 메탄을 (15 ml)에 용해하고 0°에서 밤새 DBU (400 μl)와 함께 저장함으로써 이성화시킨다. 노르말(20α-포밀) 및 에피(20β-포밀) 알데히드의 혼합물은 소듐 보로하이드라이드 (400 mg)의 에탄올 용액으로 0° 에서 적가 처리함으로써 상기 알데히드 (약 1 g)의 벤젠 (30 ml) 용액을 환원하기 전에 또는 환원 후에 크로마토그래피(헥산중의 15% 벤젠용액으로 실리카 용출)에 의해 분리될 수 있고, 이 후에 상기 반응 혼합물을 0°에서 0.5시간 더 교반한다. 다음, 생성물을 크로마토그래피(헥산중의 벤젠 또는 에테르로 실리카 겔 용출)에 의해 분리하여 표제 화합물을 생성한다.
제조예 6
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9,10-세코콜라-5(E),7,10,19-트리엔산,니트릴(20 노르말 및 20-에피 이성체의 혼합물) [화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α 및 β-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, L=CN, Y=CH2]
시안화 칼륨 (390 mg)을 함유하는 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(α, β)-토실옥시메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α,β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=O토실, Y=CH2] (1 g)의 디메틸설폭사이드 (5 ml) 용액을 90°에서 2 시간 가열하고 생성물을 (디에틸 에테르)로 추출하고, 세척하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 니트릴 (748 mg)을 생성하였다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-노르-9,10-세코콜라-5(E),7,10,19-트리엔 카복스알데히드 (20 노르말 및 20-에피 이성체의 혼합물) [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3=α 및 β-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, L=CHO, Y=CH2]
상기 (a)로 부터 얻은 니트릴 (480 mg)을 헥산 (3 ml)에 넣고 -78°로 냉각한 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헵탄 내의 1M 용액 1.4 ml)으로 처리한다. 이 혼합물을 0°에서 1시간동안 교반하고 에테르 및 포화 염화 알루미늄 용액으로 처리하고 생성물을 에테르로 추출하여 분리하였다. 수득한 조 생성물은
을 가졌다.
c)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(α,β)-(2-히드록시에틸)-9,10-세코프레그나-5(E),7,10,19-트리엔 [화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α 및 β-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, L=OH, Y=CH2]
상기 (b)에서 수득한 알데히드 (440 mg)을 함유한 벤젠 (10 ml)을 0°에서 소듐 보로하이드라이드 (105 mg)을 함유한 에탄올 (10 ml)로 처리한 후, 실온에서 45 분간 교반하였다. 다음, 생성물을 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(380 mg)을 생성하였다.
상기 이성체들(C-20에서)을 헥센 내의 30% 벤젠에서 전개된 실리카 겔 상에서 1.2 g의 혼합물을 사용하여 주의하여 크로마토그래피하였다. 20β-(에피) 이성체 (145 mg)은 덜 극성이어서 먼저 용출되고, 뒤따라서 이성체들의 혼합물이 용출되고, 다음 20α-(노르말) 이성체 (360 mg)가 용출된다.
d)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-(2-브로모에틸)-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔[화학식 (Ⅷ) - A=(A-3), R3=α-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, L=Br, Y=CH2]
상기 (c)에서 수득한 노르말 알콜 (200 mg)을 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (110 mg) 및 피리딘 (243 μl)를 함유하는 디클로로메탄 (5 ml)에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨(20 ml의 포화 용액)을 첨가하고 2 시간 더 교반을 계속하여 반응을 진행시켰다. 수득한 토실레이트를 브롬화 리튬 (317 mg) 및 1,8 비스-디메틸아미노나프탈렌 ("양성자 스폰지" 40 mg)을 함유하는 아세토니트릴 (6.6 ml) 및 디클로로메탄 (6.6 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 환류 하의 80°에서 30분간 가열하였다. 다음, 이 혼합물을 냉각하고 반응을 진행시켜 표제 브롬화물(261 mg, 크로마토그래피로 정제)을 생성하였다.
제조예 7
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-5), R3=α-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, L=Br, Y=원자가 결합]
상기 표제 화합물은 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 활성화된 디메틸설폭사이드를 사용하여 제조예 1(b)의 생성물을 산화하여 제조된다(Swern 방법).
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-4), R3=α-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]
이 표제 화합물은 제조예 2의 생성물을 유사하게 산화하여 제조된다.
c)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀-10-스피로시클로프로필--9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-7), R3=α-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]
이 표제 화합물은 제조예 3(b)의 생성물을 유사하게 산화하여 제조된다.
d)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-6), R3=α-CH3, R4=R5= (i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]
이 표제 화합물은 제조예 4의 생성물을 유사하게 산화하여 제조된다.
제조예 8
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-5), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]
상기 표제 화합물은 실시예 6(a) 및 (b)의 방법에 따라서 제조예 1(b)의 생성물을 반응시킴으로써 제조된다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀메틸-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-4), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=CH2]
이 화합물은 제조예 2의 생성물을 유사하게 반응시켜 제조된다.
c)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(E),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-7), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, L=Br, Ya=(CH2)2]
이 화합물은 제조예 3(b)의 생성물을 유사하게 반응시켜 제조된다.
d)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20α-포밀메틸-10-스피로시클로프로필-9,10-세코프레그나-5(Z),7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-6), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=CH2]
이 화합물은 제조예 4의 생성물을 유사하게 반응시켜 제조된다.
e)1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20β-포밀메틸-10-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-8), R3=α-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, Y=CH2]
이 화합물은 제조예 5의 생성물을 유사하게 반응시켜 제조된다.
실시예 1
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-2-24-오익 산 피페리딘 아미드, 20R 및 20S 이성체의 혼합물 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α- 및 β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
리튬 디이소프로필아미드(헵탄/테트라히드로퓨란/에틸벤젠 내의 2M 용액 0.5 ml-알드리치 카타로그 번호 36, 179-8)를 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (Ⅳ)-A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α- 및 β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합](90 mg)의 20R과 20S 이성체의 혼합물 및 트리페닐포스핀 (63 mg)의 테트라하이드로퓨란(1.5 ml)내 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 1시간 상온에서 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 (2 ml)에 적가하고 산소를 1시간 통과시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각하고, 생성물을 디에틸 에테르내로 추출하고, 반응을 진행시키고, 크로마토그래피로 분리하여 상기 표제 화합물을 23R 및 23S 이성 체의 1:1 혼합물로 얻었다. UV (Et2O) λmax204, 269, λmin229 nm, Emax/Emin3.9; IR (CDCl3) νmax3520-3240 (OH), 1625, 1460 cm-1
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드, 20R 및 20S 이성체의 혼합물 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α- 및 β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
페나진(14 mg)을 함유하는 벤젠(4 ml)에 상기 (a) 화합물(30mg)을 넣고 20분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(25 mg)을 생성하였다. UV (Et2O) λmax206, 261, λmin228 nm, Emax/Emin1.8
c)1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산피페리딘아미드, 20R 및 20S 이성체의 혼합물 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α- 및 β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물(25 mg)을 테트라하이드로퓨란(0.2 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄(테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.2 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물 (16mg)을 크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) -A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), Rl=R2=C2H5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린 아미드 [화학식 (I) -A=(A-3), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 내지 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피 페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-4), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드[화학식 (I) - A=(A-4), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드[화학식 (I) - A=(A-6), Rl.R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합] 은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-6), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-비스-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디메틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=Rp=CH3, Rp=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-비스-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디 메틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=CH3, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드[화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (C)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드[화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=CH2]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-호모-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드[화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=CH2]로부터 시작하여 상기 단계 (a)-(c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
실시예 2
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/테트라히드로퓨란/에틸벤젠 내 2M용액 0.2 ml)를 1α,3β -비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 (화학식 (IV)- A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합](160 mg) 및 트리페닐포스핀(105 mg)의 테트라하이드로퓨란(2 ml)내 용액에 적가하고, 결과의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르(1 ml)에 적가하고 산소를 10분동안 통과시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각하고, 생성물을 디에틸 에테르내로 추출하고, 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 미반응 출발 물질(20 mg) 및 상기 표제 화합물(110 mg)을 23R 및 23S 이성체의 약 1:1 혼합물로 얻었다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2),R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
페나진(50 mg)을 함유하는 벤젠(14 ml)에 상기 (a) 화합물(110mg)을 넣고 45 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(70mg)을 생성하였다.
c)20-에피-1α,3β,23-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물(70 mg)을 테트라하이드로퓨란(0.5 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄(테트라하이드로퓨란의 1M 용액 0.5 ml)으로 처리하였다. 4시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(16 mg)을 크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20- 에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피 -9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드[화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리 엔-24-오익 산 모르폴린 아미드[화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린 아미드[화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 내지 (C)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 내지 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OH, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리부틸디메틸실릴옥시-20-에피 -19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, Ra=Rb=H, Y=원자가 결합]로부터 시작하여 상기 단계 (a) 및 (c)에 따라 유사한 반응으로 제조될 수 있다.
실시예 3
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
N-아세틸피페리딘(305 mg)의 테트라하이드로퓨란(5 ml)내 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로퓨란내 2 M 용액 1 ml)으로 처리하고 실온에서 1시간 교반한 다음, -78°로 냉각하였다. 이 후, 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20S-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]의 테트라하이드로퓨란(5 ml)내 용액을 적가하였다. 결과의 혼합물을 상온으로 가온시키고, 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하고, 크로마토그래피로 실리카 겔(헥산중의 에틸 아세테이트로 용출) 상에서 정제하여 용출 순서대로 하기 화합물을 얻었다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
페나진(22 mg)을 함유하는 벤젠 (6.5 ml)에 상기 (a)에서 얻은 보다 약한 극성 이성체 (50 mg)을 넣고 30 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(35 mg)을 생성하였다.
c)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]
페나진(32 mg)을 함유하는 벤젠(9 ml)에 상기 (a)에서 얻은 보다 강한 극성 이성체 (70 mg)을 넣고 45 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (60 mg)을 생성하였다.
d)1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물 (35 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.3 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.3 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(20 mg)을 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
e)1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (c)에서 얻은 생성물 (60 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.5 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.5 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물 (24 mg)을 박막크로마토그래피로 분리하였다.
f)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3),R1=R2=i-Pr, R3= α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
N,N-디이소프로필아세트아미드 (515 mg)의 테트라하이드로퓨란(13.5 ml)내 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로퓨란내 2 M 용액 1.5 ml, 적가)로 처리하고 실온에서 1.5 시간 교반한 다음, -78° 로 냉각하였다. 이 후, 1α,3β-비스-트리 이소프로필실릴옥시-20S-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합]의 테트라하이드로퓨란(2 ml)내 용액을 -78° 에서 상기 수득한 에놀레이트 용액 일부(3.8 ml 적가)로 처리하였다. 온도를 -78° 에서 1시간 유지한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 보다 약한 극성 이성체(A)(38 mg)
을 산출하였다.
g)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3= α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
페나진(17 mg)을 함유하는 벤젠(5 ml)에 상기 (f)에서 얻은 보다 약한 극성 이성체 (38 mg)을 넣고 1 시간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(30 mg)을 생성하였다.
h)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필 아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3= α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
페나진(22 mg)을 함유하는 벤젠(6 ml)에 상기 (f)에서 얻은 보다 강한 극성 이성체 (48 mg)을 넣고 1 시간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물(30 mg)을 생성하였다.
i)1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산디이소프로필 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (g)에서 얻은 생성물(30 mg)을 테트라하이드로퓨란(0.23 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란의 1M 용액 0.23 ml)으로 처리하였다. 4시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(14 mg)을 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
j)1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필 아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (h)에서 얻은 생성물(38 mg)을 테트라하이드로퓨란(0.285 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란의 1M 용액 0.285 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(21mg)을 박막크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디메틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=CH3, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 아미드로서 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 또는 단계 (f)에서 사용된 N,N-디이소프로필아세트아미드 대신에 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 아미드로서 N-아세틸모르핀을 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 N-메틸아닐라이드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=C6H5, R2=CH3, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 아미드로서 N-메틸아세트아닐라이드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 아미드로서 N-디에틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-5), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 상기 방법을 사용하여 N-메틸아세트피페리딘 및 제조예 7(a)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-4), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 7(b)의 생성무로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜라-5(E),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-7), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 7(c)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-10-시클로프로필-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-6), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 7(d)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-19-노르-9,10-세코롤라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-20α -포밀-19-노르-9,10-세코프레그나-5,7-디엔 [화학식 (Ⅱ)-(A-8), R3=α-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, Y=원자가 결합]으로부터 제조될 수 있다.
실시예 4
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
N-아세틸피페리딘(914 mg)의 테트라하이드로퓨란(15 ml)내 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로퓨란내 2 M 용액 3 ml, 적가)으로 처리하고 실온에서1 시간 교반한 다음, -78° 로 냉각하였다. 이 후, 이 용액의 일부 (3.6 ml)를 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20R-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합](170 mg)를 함유한 테트라하이드로퓨란 (3 ml) 용액에 적가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 크로마토그래피로 실리카 겔(헥산 내의 에틸 아세테이트로 용출)상에서 정제하여 22R 및 22S 이성체의 혼합물로서 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
페나진 (21 mg)을 함유하는 벤젠 (6 ml)에 상기 (a)에서 얻은 생성물 (45 mg)을 넣고 20 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (32 mg)을 생성하였다.
c)20-에피-1α,3β.22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물 (32 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.25 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.25 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물 (15 mg)을 예비 박막크로마토그래피로 분리하였다.
d)22-벤조일옥시-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3),R1+RP=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=C6H5CO, Y=원자가 결합]
상기 (a)에서 얻은 22R 및 22S 이성체의 혼합물 (40 mg)을 피리딘 (1.0 ml)에 넣고 염화 벤조일 (40 mg)으로 3 시간 실온에서 처리하였다. 반응을 진행시킨 후, 22R 및 22S 벤조에이트 에스테르는 박막 크로마토그라피 (실리카겔, 헥산중의 에틸 아세테이트로 용출)로 분리될 수 있었으며 표제 화합물의 보다 적은 극성 이성체(i)(30 mg)
및 표제 화합물의 보다 강한 극성 이성체(ii)(14 mg)이 산출되었다.
e)22-벤조일옥시-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 (이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=C6H5CO2, Y=원자가 결합]
페나진 (20 mg)을 함유하는 벤젠 (5 ml)에, 크램 법칙에 근거하여 22R이라고 추정되는, 상기 (d)에서 얻은 보다 약한 극성 이성체 (50 mg)을 넣고 20 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여표제화합물 (40 mg)을 생성하였다.
f)22-벤조일옥시-1α,3β-디히디록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 (이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=C6H5CO2, Y=원자가 결합]
상기 (e)에서 얻은 생성물 (40 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.3 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란의 1M 용액 0.3 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(20 mg)을 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
g)22-히드록시-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) -A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
n-부탄올 (2 ml)에서 상기 (d)얻은 보다 약한 극성 이성체 (140 mg)의 용액을 수성 수산화 나트륨(0.2ml, 2M)으로 실온에서 2 시간 처리하였다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 박막 크로마토그라피로 분리하였다. 미 반응 물질 (23 mg) 및 제거 반응으로 생성된 22, 23-알켄 (35 mg) 외에, 표제 화합물(41 mg)을 수득하였다.
h)22-히드록시-1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
페나진 (20 mg)을 함유하는 벤젠 (5 ml)에 상기 (g)에서 얻은 생성물 (41 mg)을 넣고 20 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (30 mg)을 생성하였다.
i)1α,3β,22-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (h)에서 얻은 생성물 (30 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.25 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.25 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물 (17 mg)을 예비 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디메틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=CH3, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=β-CH3, R4=R5=RP=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N-아세틸모르핀을 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 N, N-디시클로프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=시클로프로필, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N, N-디시클로프로필아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3,R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N,N-디에틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 5
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
N,N-디이소프로필아세트아미드 (1.03 g)을 함유하는 테트라하이드로퓨란(15 ml) 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로퓨란내 2 M 용액 3 ml, 적가)로 처리하고 실온에서 1 시간 교반한 다음, -78° 로 냉각하였다. 이 후, 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20R-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3= β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합](120 mg)의 테트라하이드로퓨란 (2 ml)내 용액을 -78° 에서 상기 수득한 에놀레이트 일부(2.9 ml, 적가)로 처리하였다. 온도를 -78° 에서 15분간 유지한 후, 반응 혼합물을 포화수성 염화 암모늄으로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 보다 약한 극성 이성체(A)(13 mg)
를 수득하였다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-20-에피-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
페나진 (23 mg)을 함유하는 벤젠 (6.5 ml)에 상기 (a)에서 얻은 보다 강한극성 이성체 (52 mg)을 넣고 40 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (40 mg)을 생성하였다.
c)1α,3β,22-트리히드록시-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산디이소프로필아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물 (40 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.3 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내 1M 용액 0.3 ml)으로 처리하였다. 4시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(16 mg)을 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
실시예 6
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-호모-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, RP=OH, Y=CH2]
N-아세틸피페리딘 (457 mg)의 테트라하이드로퓨란 (13.5 ml)내 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로퓨란내 2 M 용액 1.5 ml, 적가)으로 처리하고 실온에서 1 시간 교반한 다음, -78° 로 냉각하였다. 수득한 에놀레이트 용액의 일부 (2.5 ml 적가)로 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20(에피)-포밀메틸-9,10-세코프레그나-5(E),7,10(19)-트리엔 [화학식 (Ⅱ) - A=(A-3), R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Y=원자가 결합](75 mg)의 테트라하이드로퓨란(2 ml)내 용액으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 상온으로 가온시키고 3시간 방치한 후, 포화 수성 염화 암모늄으로 냉각시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 크로마토그래피로 실리카 겔(헥산 내 에틸 아세테이트로 용출) 상에서 정제하여, 미반응된 출발물질(20mg)과 22R 및 22S 이성체의 혼합물로서 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-호모-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]
페나진 (27 mg)을 함유하는 벤젠 (7.5. ml)에 상기 (a)에서 얻은 23R 및 23S 이성체 (60 mg)의 혼합물을 넣고 35 분간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물의 보다 약한 극성 이성체(A)(30 mg)
를 수득하였다.
c)1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 B) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]
상기 (b)에서 얻은 생성물 (24 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.18 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.18 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(13 mg)을 예비 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
d)1α,3β,23--트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z)7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드(이성체 A) [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]
상기 (b)에서 얻은 보다 약한 극성 이성체(30 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.24 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.24 ml)으로 처리하였다. 3시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물(13 mg)을 예비 박막크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z) ,7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디메틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=CH3R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 모르폴린 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)2O(CH2)2, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N-아세틸모르핀을 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 N-메틸아닐라이드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=C6H5, R2=CH3, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N-메틸아세트아닐라이드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 단계 (a)에서 사용된 N-아세틸피페리딘 대신에 N,N-디에틸아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 N,N-디시클로프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2),R1=R2=시클로프로필, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 단계 (a)의 N-아세틸피페리딘 대신에 N,N-디시클로프로필아세트아미드를 사용하여 상기 방법을 반복함으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-호모-9,10-세코콜라-5(E),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (1) - A=(A-5), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 8(a)로부터 수득한 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-호모-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-5), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 8(b)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-호모-9,10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜라-5(E),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (1) - A=(A-7),R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 8(c)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-23-호모-10-스피로시클로프로필-9,10-세코콜라-5(Z),7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-7), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 8(d)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,22-트리히드록시-23-호모-19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OH, Y=CH2]은 상기 방법을 사용하여 N-아세틸피페리딘 및 제조예 8(e)의 생성물로부터 제조될 수 있다.
실시예 7
a)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-22-메톡시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]
포타슘 하이드라이드 (미네랄 오일내의 35% 현탁액 0.1 ml)를 -10° 에서 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익-산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합](125 mg), 18-크라운-6(50 mg) 및 요오드화 메틸 (100 μl)의 테트라하이드로퓨란(3 ml)내 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 -10° 에서 45 분간 교반한 후, 얼음으로 냉각하였다. 생성물을 에테르로 추출하고, 반응을 계속 진행시키고, 칼럼크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (100 mg)을 산출하였다.
b)1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-22-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익-산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]
페나진 (45 mg)을 함유하는 벤젠 (10 ml)에 상기 (a)에서 얻은 생성물(100mg)을 넣고 1 시간 조사하여 광이성화시켰다. 이 생성물의 반응을 진행시키고 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (80 mg)을 얻었다.
c)1α,3β-디히드록시-20-에피-22-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=H, Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물 (100 mg)을 테트라하이드로퓨란 (0.6 ml)에 넣고 실온에서 불화 테트라부틸암모늄 (테트라하이드로퓨란 내의 1M 용액 0.6 ml)으로 처리하였다. 4시간 후에 반응 혼합물의 반응을 진행시키고 탈실릴화된 표제화합물 (38 mg)을 박막 크로마토그래피로 분리하였다.
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-22-에톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2),R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OC2H5, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 요오드화 메틸 대신에 요오드롸 에틸을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β,23-트리히드록시-20-에피-22-프로폭시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OC3H7, Y=원자가 결합]은 단계 (a)에서 사용된 요오드화 메틸 대신에 요오드화 프로필을 사용하여 제조될 수 있다
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-23-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=CH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-23-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3,R4=R5=Rb=H, Ra=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-23-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리 이소프로필실릴옥시-20-에피-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-23-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디에틸 아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3, R4=R5=Rb=H, Ra=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-20-에피-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익산 디에틸 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=C2H5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=OH, Rb=H, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-22-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z), 7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리 이소프로필실릴옥시-20-에피-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-22-메톡시-9,10-세코콜라-5(Z),7,10(19)-트리 엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-2), R1=R2=i-Pr, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,19(19)-트리엔-24-오익 산 디이소프로필아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1=R2=i-Pr, R3=α-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-20-에피-23-호모-23-메톡시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=Ra=H, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]은 1α,3β-비스-트리 이소프로필실릴옥시-20-에피-23-호모-23-히드록시-9,10-세코콜라-5(E),7,10(19)-트리엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=β-CH3, R4=R5=(i-Pr)3Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 1α,3β-디히드록시-22-메톡시-19-노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-8), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=Ra=OH, Rb=OCH3, Y=원자가 결합]는 1α,3β-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-22-히드록시-19-노르-9,10-세코콜라-5, 7-디엔-24-오익 산 피페리딘 아미드 [화학식 (I) - A=(A-3), R1+R2=(CH2)5, R3=α-CH3, R4=R5=t-Bu(Me)2Si, Ra=H, Rb=OH, Y=원자가 결합]을 상기 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Claims (15)
- 일반식 (I)의 화합물상기 식에서, R1및 R2은 상이하거나 동일하며, 각각 수소 원자, 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 아릴 기를 나타내거나, 또는 이에 부착된 질소 원자와 함께 헤테로 고리 기를 형성하고; R3는 α- 또는 β-배열을 가지는 메틸기를 나타내며; Ra및 Rb중 하나는 히드록시 기 또는 보호된 히드록시 기를 나타내며, 다른 하나는 수소 원자를 나타내고; Y는 원자가 결합 또는 탄소 원자수 3개 이하의 알키닐렌 기를 나타내며; A=는 1α-히드록실화 비타민 D 또는 그의 유사체의 A-고리 시클로헥실리덴 특징부를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 각각 수소 원자, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-12아릴 C1-4알킬 및 선택적으로 치환된 C6-12아릴 기로부터 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1및 R2는 각각 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐 기로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1R2N-이, 하나 이상의 5- 또는 6-원소 고리를 포함하고 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 더 포함하는 헤테로고리 기인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R1R2N-이 피페리디노 또는 모르폴리노인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, Ra및 Rb중 어느 하나는 보호기가 하나 이상의 산소 원자에 의해 선택적으로 개재된 C1-6알킬기인 보호된 히드록시기를 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, A=는 하기 기들 중 어느 하나를 나타내는 화합물.상기 식에서, R4및 R5는 각각 수소 원자 및 O-보호 기로부터 선택된다.
- 제 7 항에 있어서, R4및 R5는 에테르화 실릴기를 나타내는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R4및 R5는 수소 원자 및 대사적으로 불안정한 에테르화 또는 에스테르화 기로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, A=이 하기 기들 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 20,20-디메틸, 20-메틸렌 및 20-스피로시클로프로필 유사체.
- 인간 또는 동물에 대하여, 구루병, 골연화증, 골다공증, 골감소증 부갑상선 기능저하증, 저인산염혈증, 저칼슘혈증 및 관련 뼈 질환, 저칼슘혈증 테타니, 신장 질환, 신성 골이양증, 담즙성 간경변, 지방변증, 이차 저칼슘혈증 및 관련 뼈질환의 치료 및 예방에, 상처 치료, 임신 조절, 부갑상선 호르몬의 억제, 피 응고를 위시한 질환 조절에, 또는 종양 질환, 감염, 배질환, 자가면역 질환, 이식편-숙주 반응, 이식 거부, 염증성 질환, 이상증식과 과형성 질환, 근장애, 장질환, 척추성 심장질환, 피부 질환, 고혈압, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 이차 부갑상선 기능항진증, 천식, 인지 장애 또는 노인성 치매의 치료와 예방에 사용되는 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 청구된 활성 화합물.
- 인간 또는 동물에 대하여, 구루병, 골연화증, 골다공증, 골감소증 부장상선 기능저하증, 저인산염혈증, 저칼슘혈증 및 관련 뼈 질환, 저칼슘혈증 테타니, 신장 질환, 신성 골이양증, 담즙성 간경변, 지방변증, 이차 저칼슘혈증 및 관련 뼈질환의 치료 및 예방에, 상처 치료, 임신 조절, 부갑상선 호르몬의 억제, 피 응고를 위시한 질환 조절에, 또는 종양 질환, 감염, 뼈질환, 자가면역 질환, 이식편-숙주 반응, 이식 거부, 염증성 질환, 이상증식과 과형성 질환, 근장애, 장질환, 척추성 심장질환, 피부 질환, 고혈압, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 이차 부갑상선 기능항진증, 천식, 인지 장애 또는 노인성 치매의 치료와 예방에 사용되는 약물의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에서 청구된 활성 화합물.
- 하나 이상의 생리학적 허용 담체 또는 부형제와 혼합된 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 청구된 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 청구된 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,(A) 일반식 (I)의 5,6-트란스 이성체를 상응하는 5,6-시스 이성체로 이성화시킨 후, 필요에 따라 임의의 O-보호기를 제거하는 단계;(B) 일반식 (I)의 화합물의 1-미치환-5,6-트란스 유사체를 히드록실화하여 일반식 (I)의 5,6-트란스 이성체를 제조한 후, 필요에 따라 임의의 O-보호기를 이성화 또는 제거하는 단계;(C) 하나 이상의 단계에서 소망의 17-위치 측쇄용 선구체를 함유하는 화합물을, 소망의 측쇄를 형성하도록 작용하는 하나 이상의 반응물과 반응시킨 후, 필요에 따라 임의의 O-보호기를 이성화 또는 제거하는 단계; 및(D) 일반식 (I)의 화합물을 반응시켜 A=기에 대해 치환 형태를 개질시킨 후, 필요에 따라 보호기를 이성화 또는 제거하는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
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