KR100336547B1

KR100336547B1 - 실릴화아세틸콜린에스테라제억제제

Info

Publication number: KR100336547B1
Application number: KR1019950703485A
Authority: KR
Inventors: 쟝-노엘콜라르; 쟝-마리옹스페르제
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1993-02-16
Filing date: 1994-01-25
Publication date: 2002-11-02
Anticipated expiration: 2014-01-25
Also published as: CN1117733A; FI111461B; NO953201D0; EP0684951A1; ZA94925B; NO953201L; KR960701068A; EP0684951B1; JP3516955B2; FI953851L; AU672885B2; MX9401175A; EP0611769A1; CA2154870C; DE69403068T2; HUT72736A; CA2154870A1; IL108623A0; ATE152725T1; NO305517B1

Abstract

콜린에스테라제 억제 활성을 갖는 플루오르화된 실릴화 방향족 화합물 및 이러한 화합물을 사용하여 퇴행성 치매증을 치료하는 방법.

Description

실릴화 아세틸콜린에스테라제 억제제{Silylated acetylcholinesterase inhibitors}

본 발명은 플루오르화된 실릴화 방향족 화합물, 이들의 중간체, 중추 신경계에서의 콜린성 전달 결핍과 관련된 질병의 치료에 이들을 사용하는 방법 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성체 또는 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는다.

상기 식에서,

Z 및 Z'는 각각 독립적으로 H 또는 F이며, 단, Z 및 Z' 중의 하나 이상은 F이고;

Q는, 또는이며;

X는 H, Br, Cl, F 또는 CF₃이고;

Y는 H, OH, (C_1-6) 알킬, -(CH₂)_mOR₅, 하이드록시 (C_1-6) 알킬, -(CH₂)_nNR₆R₆', 아지도, CN, CO₂R₄, COR₆, SO₃H, Br, Cl, F, NO₂또는 -(CH₂)_n'SiR₁'R₂'R₃' 이며, 단, Z와 Z'가 모두 F인 경우, Y는 H 또는 F이고;

R₁, R₂, R₃, R₁', R₂' 및 R₃'는 각각 독립적으로 C_1-10알킬 또는 (CH₂)_n"아릴이고;

R₄는 H, C_1-10알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이며;

R₅는 H, C_1-10알킬, 벤질 또는 펜에틸이며;

R₆및 R₆'는 수소 또는 C_1-10알킬이며; m은 0 내지 4의 정수이고;

n, n' 및 n"는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.

본 발명의 화합물은 당해 화합물의 아세틸콜린에스테라제 억제 특성에 대해 반응성 증상을 갖는 환자의 치료, 예를 들어 퇴행성 치매증 치료를 위해 사용된다.

용어 "(C_1-6) 알킬" 및 "(C_1-10) 알킬"은 탄소수가 각각 1 내지 6 및 1 내지 10인 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 라디칼을 의미하며, 이에는 메틸, 에틸, n-프로필,이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이와 유사하게, 용어 "(CH₂)_n" 또는 "(CH₂)_m"은 직쇄형 또는 측쇄형인 알킬렌 쇄를 나타낸다.

"하이드록시 (C_1-6) 알킬"은 이에 대한 하이드록시 치환체가 1 내지 3개인 (C_1-6) 알킬 그룹이다. 바람직하게는, 1개의 하이드록시 치환체만이α-위치에 존재한다(페닐환에 직집 결합된 탄소원자에 결합된다).

"Ts" 또는 "토실"은 CH₃ S(O)₂-를 의미한다. 토실 유도체는 CH₃ (여기서, R은 C_1-6알킬렌이다)을 의미한다.

"아릴"에는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 잔기가 포함되며, 이들중 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 푸릴 및 티에닐이 가장 중요하며, 이들 잔기에는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴 및 티에닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴 또는 1- 및 3- 인다졸릴과 같은 이들의 위치이성체 뿐만 아니라, 푸릴 및 티에닐 잔기의 디하이드로 및 테트라하이드로 동족체가 포함된다. 또한, 용어 "아릴"에는 펜탈레닐, 인데닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 펜알레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 아세펜안트릴레닐, 아세안트릴레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 크리세닐 및 나프타세닐과 같은 융합된 카보사이클릭 잔기가 포함된다. 용어 "아릴"에는 또한 2- 또는 3-벤조[b]티에닐, 2- 또는 3-나프토-[2,3-b]티에닐, 2- 또는 3-티안트레닐, 2H-피란-(또는 4- 또는 5-)일, 1-이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐-3-일, 2- 또는 3-페녹사티이닐, 2- 또 3-피롤릴, 4- 또는 3-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-인돌리지닐, 1-이소인돌릴, 4H-퀴놀리진-2-일, 3-이소퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 2-퀴녹살리닐, 2-퀴나졸리닐, 3-신놀리닐, 2-프테리디닐, 4aH-카바졸-2-일, 2-카바졸릴,β-카볼린-3-일, 3-펜안트리디닐, 2-아크리디닐, 2-페리미디닐, 1-펜아지닐, 3-이소티아졸릴, 2-페노티아지닐, 3-이속사졸릴, 2-페녹사지닐, 3-이소크로마닐, 7-크로마닐, 2-피롤린-3-일, 2-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-4-일, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸린-3-일, 2-피페리딜, 2-피페라지닐, 1-인돌리닐, 1-이소이돌리닐, 3-모르폴리닐, 벤조[h]이소퀴놀리닐 및 벤조[b]푸라닐과 같은 기타 헤테로사이클릭 라디칼 및 이들의 위치 이성체가 포함되나, 헤테로사이클릭 잔기가 이들의 질소 원자를 통해 직접 결합될 수 없는 것은 제외된다. 아릴 그룹은 C_1-6알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 카보알콕시 및 카복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체의 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

R₁, R₂, R₃, R₁', R₂' 및 R₃'는 각각 독립적으로 C_1-10알킬 또는 (CH₂)_n" 아릴로부터 선택되는데, 이는 예를 들면 R₂는 메틸인 경우에 R₁이 벤질일 수 있음을 의미한다. 환언하면, R₁,R₂, R₃, R₁' R₂' 또는 R₃'중의 어느 라디칼도 동일한 잔기를 가지지 않아야 하나, 이는 상기의 경우일 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 "입체이성체"는 원자의 입체 배열만이 상이한 개별 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 여기에는 거울상 이성체(에난티오머), 기하 이성체 (시스/트랜스) 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화합물의 이성체 (부분입체이성체)가 포함되며, 어떠한 형태이든 당해 화합물에 적용가능하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠설폰산으로부터 선택되는 무독성 유기산 또는 무기산으로 형성된 염이 포함된다.

용어 "환자"는 예를 들어 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 영장류 및 인간과 같은 온혈 동물을 지칭한다.

환자를 "치료한다"함은 환자의 질병 또는 증상을 예방하거나 경감시킴을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "퇴행성 치매증"은 노인성 치매증, 초로성 치매증, 알쯔하이머 유형(여기에는 알쯔하이머병이 포함된다)과 단기적 및 장기적 기억 장애가 있는 점진적으로 악화되는 기질성 정신병적 증후군의 기타 유형의 퇴행성 치매증이 포함된다. 퇴행성 치매증은 경미하거나(작업 또는 사회적 활동은 힘드나 자생할 수 있음) 중등도이거나(어느 정도 감독이 필요함) 심각(계속적인 감독이 필요함)할 수 있다.

단기 기억 장애는 새로운 정보를 학습할 수 있는 능력이 없음을 나타내며, 이는 환자가 예를 들어 3가지 물체를 5분 후에 기억할 수 있는 능력이 없다는 사실로써 증명될 수 있다.

장기 기억 장애는 과거에 공지된 정보를 기억할 수 없는 상태이며, 이는 예를 들어 환자가 자신의 출생지, 주소, 직업, 어제 어떠한 일이 얼어났었는지 등과 같은 과거의 개인 정보를 기억할 수 없거나 상식적인 사실을 기억할 수 없는 점등에 의해 나타날 수 있다. 전형적으로 추상적 사고 장애, 판단 장애, 인격 변화 또는 기타 피질 작용의 장애 둥이 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 다양한 치환체들의 특정 조합에 따라 다양한 방법으로 수행할 수 있다. 하기 도식에서는 이들 화합물을 제조할 수 있는 한 방법만을 설명한다. 이용될 수 있는 기타 유사한 화학적 반응 및 과정은 당해 기술 분야의 숙련인들에게 공지되어 있다.

도식 A :

일반식(Ⅱ)의 화합물 제조:

상기 식에서,

X는 X' 또는 CF₃이고;

X'는 H, Br, Cl, 또는 F이며;

R₁, R₂, R₃, 및 Q는 전술한 바와 같다.

도식 A(계속) :

모든 치환체는 달리 언급이 없는 한 전술한 바와 같다.

모든 출발 물질은 시판되고 있거나 당해 분야의 숙련인에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

단계 Aa : A₁→ A₂

본 반응에서는 디에틸에테르 또는 데트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서, 혼합물의 환류 온도에서 1당량의 마그네슘의 존재하에 4-브로모-1-플루오로 벤젠을 ClSiR₁R₂R₃으로 처리하는 과정을 포함한다. 실릴 유도체 ClSi R₁R₂R₃은 테트라클로로실란(SiCl₄)과 적절한 R₁, R₂및 R₃치환체의 유기마그네슘 할라이드 유도체에 의한 연속적인 알킬화 반응으로부터 수득된다. 예를 들어, SiCl₄를 R₁Mg 할라이드와 반응시켜 R₁SiCl₃화합물을 생성시키며, 이를 R₂Mg 할라이드와 반응시켜, R₁R₂SiCl₂화합물을 생성시키며, 이를 R₃Mg 할라이드와 반응시켜 R₁R₂R₃SiCl 화합물을 생성시킨다.

단계 Ab : A₂→ A₃

4-플루오로트리알킬실릴페닐 화합물을 테트라하이드로푸란중 -50℃에서 알킬 리튬 시약과 반응시켜 이의 리튬 염으로 전환시키며, 이들 중간체를 2당량의 적절한 에스테르(XCF₂C0₂R, 여기서 R은 바람직하게는 에틸 또는 메틸이고 X는 적합한 할로겐이다) 또는 산 리튬 염(XCF₂CO₂Li)과 반응시킨 후 수성 염화암모늄에 의한 가수분해시켜 목적 생성물로 전환된다.

단계 Ac : A₃→ A₄

이 케톤을 에탄올중에서 바람직하게는 테트라보로하이드라이드 나트륨 또는 시아노보로하이드라이드 나트륨을 사용한 후 수성 염화암모늄으로 가수분해하여 알콜로 전환시킨다.

단계 Ad : A₄→ A₅

이 알콜을 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 아실 클로라이드[ClCOR₄]에 의해 에스테르화시킨다.

단계 Ae : A₂→ A₆

단계 Ab 이후에, 리튬 염 중간체는 이산화탄소와 반응하여 카복실산을 제공한다.

단계 Af : A₆→ A₇

산을 테트라하이드로푸란중의 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린의 존재하에서 이소부틸클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물을 형성시킨다. 등몰량의 N,0-디메틸하이드록실아민을 이 무수물에 가하여 디메틸하이드록삼산 유도체를 생성시킨다.

단계 Ag : A₇→ A₈

바람직하게는, 디메틸 하이드록삼산 유도체는 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르중에서 메틸리튬-리튬 브로마이드 착물과 펜타플루오로에틸 요오다이드를 접촉시키는 방법으로 동일 반응계 내에서 생성된 펜타플루오로에틸 음이온으로 처리하여 펜타플루오로케톤으로 전환시킨다.

본원에서 인용하는 도식 A에서의 단계의 조합은 하기와 같다.

Sa = 단계 Ab + Ac + Ad

S_b= 단계 Ae + Af + Ag + Ac + Ad

도식 B : 일반식(Ⅲ)의 화합물 제조.

상기 식에서,

X는 X' 또는 CF₃이며;

X'는 H, Br, Cl, 또는 F이고;

Y^B는 OH, NH₂, NR₆R₆', NO₂, N₃, CN, SO₃H, CO₂R₄, Br, Cl, F, 또는 OR₅이다.

도식 B(계속)

단계 Ba : B₁(A₆) → B₂

카복실산 A₆을 환류 온도에서 과량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 아실 클로라이드를 생성시키며, 이를 0℃, 아세톤-물에서 아지드 나트륨과 반응시켜 아실아지드를 생성시키며, 이를 벤젠 또는 톨루엔중에서 환류 온도에서 가열한 후 염산으로 환류 온도에서 처리하여 아민 하이드로클로라이드 염 B₂를 생성시킨다.

단계 Bb : B₂→ B₃

아민 하이드로클로라이드 염 B₂를 수성 수산화나트륨에 의해 이들의 유리 아민으로 전환시킨 후 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 -60℃에서 2당량의 알킬리튬, 이어서 2당량의 클로로트리메틸실란으로 처리하여 비스트리메틸실릴화 아민 B₃을 생성시킨다.

단계 Ab : B₃→ B₄→ B₅

전술한 바와 같은 단계 Ab 및 Ac에 따라 B₃로부터 B₄로 전환시키고, 이어서 B₄로부터 B₅로 전환시킨다.

단계 Ad' : B₅→ B₆

단계 Ad에서 기술한 과정 후에, 생성된 에스테르를 염산 표준 용액을 처리한다.

단계 Bc : B₆→ B₇및 B₁₇→ B₁₈

Y ^B 가 Cl, CN 또는 N ₃ 인 경우: 아민 하이드로클로라이드 염 (B₆및 B₁₇)을 물에서 아질산나트륨으로 처리하여 디아조늄 염을 생성시키고 이를 염화 제1동으로 가열하여 염화 유도체를 생성시키거나, 시안화 제1동으로 처리하여 니트릴 유도체를 생성시키거나, 아지드 나트륨으로 처리하여 아지드를 생성시킨다.

Y ^B 가 Br인 경우: 아민 하이드로클로라이드 염(B₆및 B₁₇)을 수성 중탄산나트륨을 이용하여 이의 유리 아민으로 전환시킨다. 유리 아민은 수성 브롬화수소산에 용해시키고, 아질산나트륨으로 처리한 후 구리 분말로 처리하여 브롬화 유도체를 형성시킨다.

Y ^B 가 F 또는 No ₂ 인 경우: 아민 하이드로클로라이드 염(B₆및 B₁₇)을 수성 중탄산나트륨을 이용하여 이들의 유리 아민으로 전환시킨다. 수성플루오로붕산에 용해시킨 유리 아민을 아질산나트륨으로 처리한다. 디아조늄 플루오로보레이트 염을 여과시키고 건조시킨다. 이어서, 이들을 가열하여 플루오로 유도체를 형성시키거나 구리 분말 존재하에 아질산 나트륨으로 처리하여 니트로 유도체를 형성시킨다.

Y ^B 가 OH 인 경우:

아민 하이드로클로라이드 염(B₆및 B₁₇)을 이의 유리 아민으로 전환시킨 후, 이 아민을 수성 황산에 용해시키고, 아질산 나트륨으로 디아조화하고나서, 가열하여 페놀 유도체를 생성시킨다.

Y ^B 가 SO ₃ H인 경우: 아민 하이드로클로라이드 염을 이의 유리 아민으로 전환시킨 후, 아민을 황산 및 인산의 수성 혼합물에 용해시키고나서, 아질산 나트륨으로 디아조화한 후, 이산화황으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 수화된 황산 제1철 및 구리 분말에 부어 설핀산을 생성시킨다.

단계 Bd : B₇→ B₈및 B₁₈→ B₁₉

에스테르 B₇및 B₁₈을 수성 디메톡시에탄중에서 수산화리튬으로 가수분해하여 알콜 B₈및 B₁₉을 생성시킨다.

단계 Be : B₈→ B₉및 B₁₉→ B₂₀

알콜 B₈및 B₁₉를 디클로로메탄중에서 피리디늄 디크로메이트 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 산화제로 산화시키거나, 스웬(Swern) 반응으로 산화시켜 케톤 B₉및 B₂₀을 생성시킨다.

단계 Ab', Ac' 및 Ag': 각각 B₃→ B₁₀, B₄→ B₁₁및 B₁₃→ B₁₄

과정 Ab, Ac 또는 Ag는 전술한 바와 같이 이용되나, 단 염산 표준 용액을 사용하여 가수분해시킨다.

단계 Bf : B₈또는 B₁₉→ B₂₁

페놀 유도체 B₈또는 B₁₉를 물 또는 아세톤중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이들의 나트륨 또는 칼륨염으로 전환시키고, 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 반응시켜 C_1-6알콕시 유도체를 생성시킨다.

단계 Bg : B₈또는 B₁₉→ B₂₃

니트릴 유도체를 수성 염산에서 가열하여 산(R₄=H)을 생성시키거나 무수 염산으로 포화시킨 알콜로 처리한 후, 수성 중탄산나트륨으로 가수분해시켜 에스테르(R₄가 H가 아님)를 생성시킨다.

도식 C : 일반식(Ⅳ)의 화합물 제조 :

도식 C(계속) :

단계 Ca : C₁(A₂) → C₂: 단계 Ab에 기술된 과정 후에, 리튬염을 클로로삼치환된 실란으로 처리하여 비스-실릴화 유도체 C₂를 생성시킨다.

단계 Cb : C₁→ C₄: 단계 Ab에 기술된 과정 후에, 리튬염을 파라 포름 알데히드로 처리하여 벤질 알콜 유도체 C₄를 생성시킨다.

단계 Cc : C₄→ C₅: 벤질 알콜을 삼브롬화인과 가열하여 벤질 브로마이드 유도체 C₅를 생성시킨다.

단계 Cd : C₁→ C₈: 단계 Ab에 기술된 과정 후에, 리튬염을 에틸렌옥사이드로 처리하여 펜에틸 알콜 유도체 C₈을 생성시킨다.

나머지 반응은 전술한 사용된 단계를 나타낸다.

도식 D : 일반식(Ⅴ)의 화합물 제조 :

상기 식에서,

Y^D는 (C_1-6) 알킬, COR₆, 하이드록시 (C_1-6) 알킬, (CH₂)_nNR₆R₆' 또는 (CH₂)_mOR₅이며,

Ts는 토실 및 이의 유도체이고,

R은 (C_1-6) 알킬 또는 수소이다.

도식 D(계속)

단계 Da : D₁= A₂→ D₂또는 D₁₁:

단계 Ab에 기술한 과정 후에, 리튬염을 파라포름알데히드 또는 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 벤질알콜 유도체 D₂또는 D₁₁를 생성시킨다.

단계 Db : D₂→ D₃및 D₁₁→ D₁₄

벤질 알콜 유도체 D₂또는 D₁₁을 0℃, 피리딘 중에서 p-톨루엔설포닐크로라이드로 처리하여 토실 유도체 D₃또는 D₁₄를 생성시킨다.

단계 Dc : D₃→ D₄및 D₁₄→ D₁₅

토실 유도체를 디-n-부틸 에테르중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 알킬 유도체 D₄또는 D₁₅를 생성시킨다.

단계 Dc':

달리, 측쇄화되지 않은 알킬 유도체 D₄는 A₂의 리튬염(단계 Ab에 기술된 바와 같이 제조)을 치환되지 않은 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 반응시켜 수득한다.

단계 Dd : D₂→ D₆

벤질 알콜 유도체 D₂를 테트라하이드로푸란중에서 등몰량의 디에틸 아조디 카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 프탈이미드와 반응시켜 프탈이미드 유도체를 생성시킨 후, 이를 에탄올 또는 메탄올 중에서 하이드라진 수화물로 처리하여 아민 유도체 D₆을 생성시킨다.

단계 De : D₁₁→ D₁₂

벤질 알콜 유도체 D₁₁을 트리메틸 알루미늄과 함께 가열하여 알킬 유도체 D₁₂를 생성시킨다.

단계 Df : D₆→ D₁₉

아민 유도체 D₆을 디클로로메탄 중에서 디-3급-부틸 디카보네이트 및 1당량의 트리에틸아민과 반응시켜 N-Boc 유도체 D₁₉를 생성시킨다.

단계 Dg : D₁₉→ D₂₀

N-Boc 유도체 D₁₉를 테트라하이드로푸란 중에서 1당량의 수소화 나트륨과 반응시킨다. 나트륨 염 중간체는 R₆의 브로모 또는 요오도 유도체와 반응시킨 후, 수성 염산으로 가수분해시킨다. 수성상의 중화후, 아민 유도체 D₂₀을 이의 유리 염기로서 정제한다.

단계 Dh : D₂₀→ D₂₂

단계 Bb 후, 아민 유도체 D₂₀을 1당량의 알킬 리튬 시약으로 처리한 후, 1당량의 클로로트리메틸실란으로 처리하여 N-트리메틸실릴아민 유도체 D₂₂를 수득한다.

단계 Di : D₂₀→ D₂₁

단계 Dg 후, 아민 유도체 D₂₀을 1당량의 수소화나트륨 및 R₆의 1당량의 브로모 또는 요오도 유도체로 처리한 후, 물로 가수분해하여 아민 유도체 D₂₁을 생성시킨다.

단계 Dj : D₁₀(D₁₈) → D₂₄및 D₂₇→ D₂₈

메틸벤질 에테르 유도체 D₉(D₁₇) 또는 D₂₇를 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소 또는 트리메틸실릴요오다이드로 처리하여 벤질 알콜 유도체 D₂₄또는 D₂₈을 생성시킨다.

명시하지 않은 다른 단계는 전술한 단계를 사용할때 도식에서 정의된 것이다.

단계 E1: 일반식(Ⅵ)의 화합물 제조 :

단계 Ca: 도식 C에 기술된 바와 동일한 반응을 사용하나, 출발 물질은 당해도식에서 도시된 출발 물질을 사용한다.

단계 Sa, Sb : 도식 E1에서 도시한 출발 물질을 사용하며, 반응은 도식 A에 기술된 바와 같다.

도식 E2 : 일반식(Ⅶ)의 화합물 제조 :

상기 식에서,

n은 1 또는 2이다.

상기한 화합물을 사용하는 모든 반응은 본원에서 전술한 바와 같다.

도식 3 : 일반식(Ⅷ)의 화합물 제조 :

상기 식에서,

Y^E3은 C_1-6알킬, COR₄, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, N-알킬 또는 N, N-디알킬아미노알킬이며,

Ts는 토실 또는 토실 유도체이고,

R은 C_1-6알킬이다.

도식 3(계속) :

상기 식에서,

R은 H 또는 (C_1-10) 알킬이며,

Ts는 토실 또는 토실 유도체이고,

n은 0, 1 또는 2이며,

Y^E3은 R₄(CO), 하이드록시 (C_1-6) 알킬, (CH₂)_nR₆R₆'이다.

단계 Ea : 4-플루오로-1-브로모벤젠을 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 1당량의 마그네슘과 반응시킨다.

상기 그리나드 중간체에 파라포름알데히드 또는 알데히드 또는 케톤을 가하여 벤질 알콜 유도체를 생성시킨다.

도식 H : 일반식(Ⅸ)의 화합물 제조 :

상기 식에서,

Y^H는 OH, NH₂, NR₆R₆', NO₂, N₃, CN, SO₃H, CO₂R₄, Br, Cl, F, 또는 OR₅이다.

도식 J : 일반식 (X)의 화합물 제조 :

상기 식에서,

Y^J는 H 또는 F이다.

단계 Ja : 2,4-디플루오로-1-브로모벤젠 또는 2,4,5-트리플루오로-1-브로모벤젠을 -78℃, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 1당량의 알킬리튬 시약으로 처리한다. 리튬염 중간체를 -50℃에서, 클로로-삼치환된 실란과 반응시켜상응하는 실릴화 유도체를 생성시킨다.

단계 Sa, Sb : 도식 J에서 도시한 화합물을 사용하여 전술한 바와 같이 수행함.

실시예 1

2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸실릴-6-플루오로)페닐 에탄온

단계 A :

4-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠

10Oml의 테트라하이드로푸란중 17.5g(100mmol)의 4-브로모-1-플루오로벤젠 및 10.86g(100mmol)의 클로로트리메틸실란 용액을 1.5시간 동안에 환류하에 50ml의 테트라하이드로푸란중 2.43g (100mg-원자)의 마그네슘에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고나서, 100ml의 3N HCl을 가하여 가수분해시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고나서, MgSO₄상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 4-트리메릴-1-플루오로 벤젠을 증류하여 13.45g(80%)을 수득한다; 비점 64 내지 65℃/15mmHg.

단계 B :

50ml의 테트라하이드로푸란중 8.40g(50mmol)의 4-트리메틸릴-1-플루오로벤젠의 용액에 -50℃에서 헥산중 1.5M n-부틸리튬 33.33ml(50mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨후 -78℃로 냉각시킨다. 40ml의 테트라하이드로푸란중 에틸트리플루오로아세테이트 14.20g(10Ommol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 냉각욕을 제거하고 온도가 0℃로 상승하면 100ml의 3N HCl을 가한다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔(석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피한 후, 증류하여 비점이 120℃/14mmHg인 표제 화합물 1.87g(14%)을 수득한다.

실시예 2

2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸실릴-6-플루오로)페닐 에탄올

5ml의 에탄올중 2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸-6-플루오로)페닐 에탄온0.67g(2.55mmol)의 용액에 0.97g (2.55mmol)의 수소화붕소나트륨를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨 후, 물 30ml에서 염화암모늄 1.64g(30.65mmol)으로 가수분해시킨다. 조 생성물을 디에틸 에테르(2×30ml)로 추출하고 유기층을 염수로 2회 세척하고나서, MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 (석유 에테르중 5% 에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피한 후 증류하여 비점이 145℃/19mmHg인 표제 화합물 0.54g(80%)을 수득한다.

실시예 3

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-5-디메틸에틸실릴)페닐 에탄온

단계 A :

4-디메틸에틸실릴-1-플루오로벤젠

실시예 1의 단계 A에 기술된 과정 후에, 비점이 85 내지 87℃/17mmHg인 표제 화합물을 37% 수율로 수득한다.

단계 B :

실시예 1의 단계 B에 기술된 과정 후에, 비점이 135℃/14mmHg인 표제 화합물을 19% 수율로 수득한다.

실시예 4

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-트리메틸실릴)페닐 에탄온

단계 A

2-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠

50ml의 테트라하이드로푸란중 플루오로벤젠 4.8g (50mmol)의 용액에 1.33M n-부틸 리튬 헥산 37.60ml(50mmol)을 -50℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키면서 온도를 -40 내지 -50℃로 유지시킨다. 이 용액에 10ml의 테트라하이드로푸란중 클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안, 실온에서 15시간 동안 교반시키고나서, 물 50ml에서 염화암모늄 5.35g (100mmol)으로 가수분해시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시키고 농축시킨다. 조물질을 진공하에 증류시켜 비점이 42℃/15mmHg인 생성물 0.37g(3%)을 수득한다.

단계 B :

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-트리메틸실릴)페닐 에탄온 3.5ml(1.6mmol)의 테트라하이드로푸란중 0.37g(1.6mmol)의 2-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠 용액에 헥산중 1.6M n-부틸 리튬을 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 -50℃에서 교반시키고 -78℃로 냉각시키고나서, 2ml의 테트라하이드로푸란중 0.23g(1.6mmol)의 에틸 트리플루오로아세테이트 용액을 가한다.

반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 실온에서 15시간 동안 교반시키고 1N HCl 5ml로 가수분해시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 (석유 에테르중 5% 에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.12g(28%)을 수득한다.

실시예 5

2,2,2-트리플루오로-1-(2,6-디플루오로-3-트리메틸실릴)페닐 에탄온

단계 A :

2,4-디플루오로-1-트리메틸실릴벤젠

40ml의 테트라하이드로푸란중 2,4-디플루오로-1-브로모 벤젠 5.8g(30mmol)의용액에 헥산중 1.5M n-부틸 리튬 20ml (30mmol)를 -78℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 15ml의 테트라하이드로푸란중 3.26g(30mmol)의 클로로트리메틸실란 용액을 적가하고 반응 혼합물을 7시간 동안 -60 내지 -50℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물에 물 30ml중의 염화암모늄 4.8g(90mmol)을 가하고 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 표제 화합물을 증류하여 정제시킨다.

단계 B :

표제 화합물을 실시예 4의 단계 B에서 기술한 바와 같이 제조한 후, 증류하여 정제시킨다.

실시예 6

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-메톡시메틸-5-트리메틸실릴)페닐 에탄온

단계 A :

2-하이드록시메틸-5-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠

20ml의 테트라하이드로푸란중 3.36g(20mmol)의 4-플루오로-1-트리메틸실릴 벤젠 용액에 헥산중 1.5M의 n-부틸 리튬 13.33ml(20mmol)을 -50℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키면서 온도를 -50 내지 -60℃에서 유지시킨다. -78℃에서 이 용액에 1.20g(40mmol)의 파라포름알데히드를 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 실온에서 15시간 동안 교반시켜 3N HCl 20ml로 가수분해시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 표제 화합물을 증류하여 정제한다.

단계 B :

2-메톡시메틸-5-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠

10ml의 테트라하이드로푸란중 1.98g(10mmol)의 2-하이드록시메틸-5-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠 1.98g(10mmol)의 용액을 0℃에서 10ml의 테트라하이드로푸란중 수소화나트륨 0.24g(10mmol)의 혼합물에 적가한다, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨다. 10ml의 테트라하이드로푸란중 요오도메탄 1.42g(10mmol)의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 물 10ml중 염화암모늄 1.60g(30mmol)의 용액을 가하고 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 표제 화합물은 증류하여 정제한다.

단계 C :

표제 화합물을 실시예 4의 단계 B에서 기술한 바와 같이 제조한다.

실시예 7

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-하이드록시메틸-5-트리메틸실릴)페닐 에탄온

디클로로메탄 10ml중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-메톡시메틸-5-트리메틸실릴)페닐 에탄온 1.54g(5mmol)의 용액에 -78℃에서 디클로로메탄중 1M 삼브롬화 붕소 5ml(5mmol) 을 적가한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 2ml의 메탄올을 적가한 후 10ml의 물을 가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 표제 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화한다.

실시예 8

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-n-부틸-5-트리메틸실릴)페닐 에탄온

단계 A :

2-n-부틸-4-트리메틸실릴-1-플루오로벤젠

20ml의 테트라하이드로푸란중 3.36g(20mmol)의 4-플루오로-1-트리메틸실릴벤젠의 용액에 -50℃에서 헥산중 1.5M n-부틸 리튬 13.33ml(20mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -40 내지 -50℃에서 교반시킨 후, 10ml의 테트라하이드로푸란중 3.68g(20mmol)의 n-요오도부탄을 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -40 내지 -50℃에서 교반시키고 냉각욕을 제거하고 20ml의 1N HCl을 적가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시키고 농축시킨다, 증류하여 표제 화합물을 정제한다.

단계 B :

실시예 4의 단계 B에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.

실시예 9

2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-아미노-5-트리메틸실릴)페닐 에탄온 하이드로클로라이드

단계 A :

2-플루오로-5-트리메틸실릴-벤조산

50ml의 테트라하이드로푸란중 8.4g(50mmol)의 4-플루오로-1-트리메틸실릴벤젠 용액에 -60℃에서 헥산중 1.6M n-부틸 리튬 31.25ml(50mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 -50 내지 -60℃에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 과량의 이산화탄소로 처리하고 냉각욕을 제거하고 물 50ml를 적가한다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고 수용액을 30ml의 n-헥산으로 2회 추출한다. 수성층을 20ml의 6N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 표제 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화한다.

단계 B :

2-플루오로-5-트리메틸실릴-아닐린

2.12g(10mmol)의 2-플루오로-5-트리메틸실릴-벤조산과 1.78g(15mmol)의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 기체 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다. 아세톤 10ml중에 용해된 조 물질에 물 10ml중 아지드 나트륨 6.5g(10mmol)을 적가한 후, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 아세톤을 감압하에 제거하고 아실 아지드를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고 에틸 아세테이트를 감압하에 제거한다. 아실 아지드에 20ml의 벤젠을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류하에 교반시킨다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고 10ml의 농축 염산을 가하고 혼합물을 환류하에 30분간 가열한다. 벤젠 및 물을 감압하에 제거하고 염산염을 이소프로판올로부터 재결정화한다. 물 10ml 중에 용해된 염에 1N 수산화나트륨 10ml를 가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시켜 순수한 2-플루오로-5-트리메틸실릴-아닐린을 수득한다.

단계 C :

2-플루오로-5-트리메틸실릴-N,N-(비스-트리메틸실릴)아닐린

10ml의 테트라하이드로푸란중 0.91g(5mmol)의 2-플루오로-5-트리메틸실릴-아닐린 용액에 0℃에서 헥산중 1.5M n-부틸 리튬 6.67ml(10mmol)를 적가하고 10분후 10ml의 테트라하이드로푸란중 1.08g(10mmol)의 클로로트리메틸실란을 적가한다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 표제 화합물을 증류하여 정제한다.

단계 D :

6ml의 테트라하이드로푸란중 0.98g(3mmol)의 2-플루오로-5-트리메틸실릴-N,N-(비스-트리메틸실릴)아닐린의 용액에 -60℃에서 헥산중 1.5M n-부틸 리튬 2ml(3mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 6시간 동안 교반시키고 -78℃로 냉각시키고나서, 6ml의 테트라하이드로푸란중 에틸 트리플루오로아세테이트 0.85g(6mmol)의 용액을 적가한다.

반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 실온에서 15시간 동안 교반시키고 3N HCl 10ml로 가수분해시킨다. 유기 용매를 감압하에 제거한다. 수성층을 디에틸에테르로 2회 추출하고 6N 수산화나트륨 10ml로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 조물질을 디에틸 에테르중에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 HCl 포화 용액으로 처리한다. 염산염을 여과하고 이소프로판올로부터 재결정화한다.

현재, 알쯔하이머병 및 노인성 치매증과 같은 노인성의 퇴행성 질병은 아세틸콜린 생합성 효소인 콜린 아세틸트랜스퍼라제가 대뇌 피질에서 선택적으로 손실됨을 특징으로 함이 정립되었다. 기억 장애 또는 치매증과 콜린성 전달 감소 사이의 상호 연관성은 크다. 따라서, 중추신경계에서의 콜린성 전달 장애는 적어도 부분적으로는 알쯔하이머병 및 노인성 치매증 증후군의 원인이 된다. 이러한 결론을지지하여, 아세틸콜린의 이화작용을 방지하는 피소스티그민 및 1,2,3,4-테트라하이드로-9-아미노아크리딘(THA)과 같은 화합물은 알쯔하이머병 및 기타의 노인성의 퇴행성 질병 치료시에 사용된다. 실제로, 인지 기능 개선도가 아세틸콜린에스테라제의 억제도와 상당히 밀접한 것으로 인정된 바 있다.

본 발명의 화합물은 마이아스테니아 그라비스와 같은 아세틸콜린에스테라제 억제에 반응하는 기타 증상의 치료[참조: J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 46 (10) 1983, 929-935, Neurology 42 (6) 1992, 1153-1156], 유기인산염 중독에 대한 해독[참조: USP No. 5,171,750, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 27 (8) 1989, 367-387], 및 녹내장의 치료[참조: Arch.Clin. Exp. Ophthalmol, 229 (3), 1991, 252-253]에 유용하다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 표준 생물학적 시험관내 및 생체내 시험 과정에서 증명될 수 있듯이 아세틸콜린에스테라제를 억제할 수 있는 약리학적 활성제이다. 실제로, 표준 실험 과정을 근거로, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 알쯔하이머병 및 노인성 치매증 치료시의 이들의 용도에 있어서 예전에 사용되었던 물질, 특히 피소스터그민 보다 유리함을 보이는, 아세틸콜린에스테라제의 강력하고 선택적인 유사 비가역적 억제제이다. 일반적으로 본 화합물은 바람직한 화합물의 경우, 체중 1kg당 약 0.01 내지 5mg의 용량에서 아세틸콜린에스테라제 억제 특성을 나타낸다.

약리학적 최종 적용을 위해, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 우선적으로 이들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태로 투여된다. 물론, 당해 화합물의 유효 투여량은 사용된 각각의 화합물의 개별 효능, 치료중인 환자의 질병의 중증도 및 특성과 치료중인 특정 환자에 따라 달라진다. 일반적으로, 전신 투여의 경우 1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 20mg의 용량으로 화합물을 투여함으로써 유효한 효과를 수득할 수 있다. 치료는 보다 낮은 투여량으로 개시해야 한다. 이후에 용량을 고체 투여 형태(예: 캅셀제, 정제 또는 산제) 또는 액체 형태(예: 용액제 또는 현탁제)로 경구 투여할 수 있다. 이러한 화합물은 또한 멸균 액제 또는 현탁제 형태로 비경구적으로 주입될 수도 있다.

본 발명의 방법을 수행하는 경우, 활성 성분은 바람직하게는 약제학적 담체와 약 5 내지 약 90중량%의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 조성물 중에 혼입시킨다. 용어 "약제학적 담체"는 동물에게 내부 투여하기 위한 약제학적 활성 화합물 제형시에 유용하며 사용 상태하에서 실제로 무독성이며 비감수성인 공지된 약제학적 부형제를 지칭한다. 당해 조성물은 정제, 캅셀제, 엘릭서르제, 시럽제, 유제, 분산제 및 습윤성 산제 및 발포성 산제 제조에 있어서 공지된 기술로 제조할 수 있으며, 목적하는 특정 유형의 조성물 제조에 유용한 것으로 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다.

바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위해, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 캅셀제, 환제, 정제, 트로키제, 로진제, 용해제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토즈, 슈크로즈, 인산칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 경질 또는 연질 외피의 젤라틴 유형일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 락토즈, 슈크로즈 및 옥수수 전분과같은 통상의 정제 기제와 함께 결합제(예: 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여후 정제의 붕해 및 용해를 돕기 위한 붕해제(예: 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검), 정제 과립의 유동을 증진시키고 정제 다이 및 펀치 표면에 정제 물질이 접착되는 것을 방지시키기 위한 윤활제(예: 활석, 스테아르산, 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트) 염료, 착색제, 및 정제의 심미적 품질을 향상시키고 환자가 보다 용이하게 수용할 수 있도록 하기 위한 향미료와 혼합되어 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 부가되거나 부가되지 않은 희석제(예: 물과 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜과 같은 알콜)를 포함한다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 또한 비경구적으로, 즉, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내 투여 방법으로, 생리학적으로 허용가능한 희석제중의 당해 화합물의 주사가능한 투여 형태로서 투여될 수 있으며, 이때 약제학적 담체로써, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련 당 용액, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예: 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 멸균액 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제(예: 비누 또는 세제), 현탁제(예: 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 카복시메틸셀룰로즈) 또는 유화제 및 기타 약제학적으로 허용가능한 보조제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 본 발명의 비경구용 제형에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 광유 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산에는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누에는 지방성 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올 아민 염이 포함되며, 적합한 세제에는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포숙시네이트; 비이온성 세제, 예를 들어 지방성 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체: 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬β-아미노 프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 전형적으로 용액중에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약 0.5 내지 약 25중량% 함유한다. 유리하게는 방부제 및 완충제를 또한 사용할 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화 또는 배제하기 위해, 이러한 조성물은 친수-친유 밸런스(HLB)가 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량%이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분 또는 목적하는 HLB를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여용 제형에 사용되는 계면활성제의 예는 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물이다.

본 발명의 화합물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 기타의 부형제의 존재하에 또는 부재하에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 경피 흡수 증진용의 공지된 용매를 사용하여 투여될 화합물의 용액을 간단히 제조함으로써 성취될 수 있다. 바람직하게는 저장고 및 다공성 막 유형 패치 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 국소 투여를 수행한다.

몇몇 적합한 경피 장치는 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호, 제4,031,894호에 기술되어 있다. 이러한 장치는 일반적으로 이의 표면중의 한 면을 규정하는 지지 성분, 나머지 표면을 규정하는 활성제 투과성 접착제층 및 표면 사이에 위치하는 활성제를 함유하는 하나 이상의 저장고를 포함한다. 또는, 활성제는 투과성 접착제층에 분산된 다수의 미세캅셀내에 함유될 수 있다. 어느 경우에 있어서나, 활성제는 저장고 또는 미세캅셀로부터 막을 통해 환자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성제 투과성 접착제로 이송된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성제가 조절된 소정의 유속으로 환자에게 투여한다. 미세캅셀제의 경우, 캡슐화제가 막으로서 작용할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 경피 투여용 장치에 있어서, 약제학적으로 활성인 화합물은 매트릭스내에 함유되어 있으며, 이로부터 조절된 일정한 점진적 목적 속도로 전달된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 유동을 통한 화합물 방출에 대해 투과성이다. 방출 속도는 조절된다. 이러한 막이 불필요한 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 이러한 시스템에서는 두 종류 이상의방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우 일어난다. 약제학적으로 유효한 화합물은 매트릭스 자체에 용해되거나 이를 통해 확산된다. 미세다공성 유동에 의한 방출은 약제학적으로 유효한 화합물이 매트릭스 공극내에서 액체상을 통해 이송되는 경우 일어난다.

치료제로서 사용하기에 적합한 대부분의 계열의 화합물에 대해서와 마찬가지로 특정한 아그룹 및 특정 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, R₁, R₂, R₃은 각각 메틸, 에틸 또는 이들의 혼합물이다. Y는 바람직하게는 수소, -(CH₂)nOR₅(여기서, R₅는 C_1-10알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 하이드록시 C_1-6알킬, 보다 바람직하게는α-하이드록시 C_1-6알킬, C_1-4알킬이다) 또는 -(CH₂)_NNR₆R₆'(여기서, N은 바람직하게는 0이다)이다. 바람직하게는, Z는 F이다. Q는 바람직하게는 C(0) 또는 CH(OH)이다. Y는 바람직하게는 F이다. Z'는 바람직하게는 H이다.

특정하게 예시된 화합물외에 특히 바람직한 화합물은 아래와 같다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.

상기 식에서,

Z는 F이고, Z'는 H이며,

Q는또는이고,

X는 F이며,

Y는 H이고,

R₁은 (C_1-2)알킬이며,

R₂및 R₃는 각각 독립적으로 메틸이다.
제1항에 있어서, R₁이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메릴실릴-6-플루오로)페닐 에탄온인 화합물.
일반식

의 4-플루오로트리알킬실릴페닐 화합물을 리튬염으로 전환시키고, 반응물을 일반식 XCF₂C0₂R의 에스테르 또는 일반식 XCF₂C0₂Li의 산 리튬염[여기서, X는 F이고, R은 (C_1-6)알킬이다]과 배합시킨 후 가수분해시켜,

일반식

의 케톤(여기서, X'는 F이다)을 수득하고, 이어서 케톤을 가수분해하여 알콜을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.

상기 식에서,

Q는또는이며,

X'는 F이고,

R₁은 (C_1-2) 알킬이고,

R₂및 R₃은 각각 독립적으로 메틸이다.
제1항에 있어서, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-트리메틸실릴-6-플루오로)페닐 에탄올인 화합물.
제1항에 있어서, 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-5-디메틸에틸실릴)페닐 에탄온인 화합물.