KR100325375B1

KR100325375B1 - 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체

Info

Publication number: KR100325375B1
Application number: KR1020000004630A
Authority: KR
Inventors: 조정혁; 오창현; 이기수; 이창식; 이인규; 이숙자
Original assignee: 박호군; 한국과학기술연구원
Priority date: 2000-01-31
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2002-03-06
Also published as: KR20010077072A

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 신규한 카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법을 제공한다:

화학식 1

식 중, R은 수소이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이다.

Description

이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체{CARBAPENEM DERIVATIVES HAVING IMIDAZOLINE MOIETY}

본 발명은 이미다졸린 고리가 포함된 피롤리딘 치환기를 갖는 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

카바페넴계 항생제는 1970 년대 머크사(社)의 연구진이 타이에나마이신을 스트렙토마이세스 중에서 분리한 것이 처음이었다. 이 타이에나마이신은 그람-양성균과 음성균 모두에 활성을 가지고 있는 것으로 알려졌다. 그러나, 타이에나마이신은 인체내의 신장에서 생성되는 디하이드로펩티다제-I(소위 DHP-I) 라는 효소에 쉽게 분해되어 활성이 떨어지는 단점이 있었다. 실제로 항생제로 사용되고 있는 머크사에서 개발한 이미페넴은 화학적으로 불안정한 구조로 인하여 효소 억제제인 실라스타틴을 병용하고 있는 실정이었다. 이러한 문제로 인하여 카바페넴 연구가 활발하지 못하였다. 그러나, 1980년대 중반에 머크사에서 새로운 발견을 함으로써 카바페넴 연구는 다시 활기를 찾기 시작하였다. 새로운 발견이란 카바페넴 모핵의 C-1위치에 β형의 메틸기를 치환시킴으로써, 생성된 카바페넴 유도체가 화학적으로 안정해질 수 있다는 것을 보여 준 것이었다. 이러한 사실이 알려짐으로써 약효가 뛰어난 카바페넴 유도체가 많이 합성되어졌다.

우수한 항생제의 조건으로는, 우선 활성이 강하고 항균 범위가 넓은 항생제를 첫째 조건으로 한다. 또한 병원 미생물 중 MRSA와 Pseudomonas에 강한 선택성이 있는 항생제 개발이 현재 가장 시급한 과제이다. 이러한 맥락에서 볼 때 카바페넴이 어느 항생제보다도 유리한 입장에 놓여 있다고 생각된다. 카바페넴은 특히 그람-양성균 및 음성균 모두에 광범위하고 강력한 약효를 나타내고 있으며, 특히 각종 내성균주에도 탁월한 효과를 보여 주고 있어 가장 이상적인 차세대 항생제로 주목받고 있다. 의약계의 전망도 1990년대 이후에는 카바페넴계 항생제의 신장세가 가장 돋보일 것으로 나타나고 있다. 지금까지 파니페넴, 바이아페넴, 메로페넴 등이 개발되어 있으나, 여러 가지 이유로 메로페넴만이 현재 시판되고 있다. 하지만, 이렇게 뛰어난 항생제도 요즈음은 박테리아 내성균에 매우 약하다는 문제점에 봉착하게 되었다.

이에 따라, 본 발명의 목적은 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 내성균에도 강한 항생제를 제조할 수 있는 신규한 카바페넴 유도체를 제공하고자 한다.

본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 신규한 카바페넴 유도체에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바페넴 유도체를 제조하는 데 유용한 중간체로서 다음 화학식 3를 갖는 티올 유도체를 제공한다:

식 중, R₁은 알릴옥시카보닐기이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이다.

상기 화학식 1을 갖는 본 발명의 카바페넴 유도체는 다음과 같이 이루어지는 방법에 의해 제조될 수 있다:

a) 다음 화학식 2을 갖는 디아조 아제티디논 화합물[(3S,4S)-3-{(1R)-1-하이드록시에틸}-4-{(1R)-1-메틸-3-디아조-3-p-니트로벤질옥시카보닐-2-옥소프로필}아제티딘-2-온]을 로듐아세테이트 촉매를 사용하여 이중 고리 케토 에스테르 화합물로 전환시킨 후에, 염기 존재 하에서 디페닐클로로포스페이트와 반응시키고:

b) 상기 a) 단계에서 얻어진 생성물을 염기 존재 하에서 다음 화학식 3를 갖는 티올 유도체와 반응시키고:

화학식 3

식 중, R₁은 전술한 바와 같고,

c) 상기 b) 단계에서 얻어진 생성물 중 카르복실산의 알릴 보호기를 탈보호기 반응을 통해 제거한다.

또한, 상기 화학식 3를 갖는 티올 유도체는 다음과 같이 이루어진 방법에 의해 제조될 수 있다:

i) 4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산을 염기 존재 하에서 알릴클로로포르메이트와 반응시켜 아민기를 알릴옥시카보닐 보호기로 치환시키고, 산 존재 하에서 메틸알콜과 반응시켜 카르복실산을 메틸에스테르로 전환시키고,

ii) 상기 메틸에스테르 화합물에t-부틸디메틸실릴클로라이드와 이미다졸을 사용하여 피롤리딘 고리의 하이드록시기를 보호기 치환시킨 후에, 에틸렌디아민과 트리메틸알루미늄을 사용하여 메틸에스테르기를 이미다졸린기로 치환시키고,

ii) 상기 이미다졸 치환된 피롤리딘 화합물을 탄산칼륨 존재 하에서 다음 화학식 4를 갖는 할로겐화 화합물과 반응시키고:

R₁-X

식 중, X는 I, Br 또는 Cl이며, R₁은 전술한 바와 같고,

iii) 상기 R₁치환된 피롤리딘 화합물을 산 존재 하에서 탈보호기화 반응을 수행하고, 생성된 하이드록시기를 염기 존재 하에서 메탄설포닉 할라이드 화합물과 반응시킨 후에, 티오아세테이트 화합물을 사용하여 티오아세틸기로 치환시키고,

iv) 상기 티오아세틸 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 티올 화합물을 생성시킨다.

이상과 같은 본 발명의 티올 유도체의 제조 방법 및 이를 이용한 카바페넴 유도체의 제조 방법을 구체적인 일례와 함께 설명하면 다음과 같다.

먼저, 본 발명의 티올 유도체 합성 공정에서는, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로 4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산(1)를 사용할 수 있다. 상기 피롤리딘 화합물을 염기로서 수산화나트륨을 사용하여 알릴클로로포르메이트와 반응시킴으로써 피롤리딘 고리의 아민기를 알릴옥시카보닐 보호기로치환시킨다(2). 그 후에, 메탄올과 염산을 사용하여 카르복실기를 메틸에스테르로 전환시키고(3), 피롤리딘 고리의 4-하이드록시기를t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 이미다졸을 사용하여 실온에서 교반함으로써t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 보호기로 치환시킨다(4).

상기 메틸에스테르 화합물을 에틸렌디아민 및 트리메틸알루미늄과 함께 톨루엔 용매 하에서 실온으로 교반시킴으로써 메틸에스테르기를 이미다졸린으로 치환시킨다(5). 실제로 이 과정을 수행하면서 처음에는 가열 환류, 70 ℃, 50 ℃ 순으로 온도를 낮추어 가면서 반응시킨 결과, 반응 온도를 상승시키면 아민 보호기인 알릴기가 깨져나가는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 반응 시간도 22∼24 시간 정도를 반응시켰을 때 반응물과 부생성물이 생성되지 않았다.

상기 이미다졸 치환된 화합물(5)은 탄산칼륨을 사용하며 아세토니트릴 용매 하에서 상기 화학식 4를 갖는 할라이드 화합물과 함께 35∼45 ℃에서 40∼55 시간 동안 교반시킴으로써 전술한 바와 같은 치환기 R₁을 도입할 수 있다(6). 이 반응에서도 염기로서 소듐하이드라이드을 사용하거나, 반응 온도를 상승시킬 경우에, 상기 이미다졸린 고리 치환 반응에서와 마찬가지로 아민의 보호기에서 알릴옥시카보닐기가 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 반응 온도를 좀더 낮추면 반응성이 현격히 낮아졌다.

생성된 이미다졸린 화합물에서 t-부틸디메틸실릴기를 제거하기 위해서는,6N염산을 메탄올 상에서 얼음 중탕하여 교반시킴으로써 반응을 수행할 수 있으며(7),이 반응 종결후에는 정확히 중성을 유지시켜야 한다. 만약, 중성이 아닌 산성이거나 염기성일 경우에는, 추출 과정에서 생성된 알콜 화합물(7)이 물층에 포함되어 회수가 곤란해질 수 있다. 상기 하이드록시기는 메탄설포닉 클로라이드와 트리에틸아민을 사용하여 얼음 중탕 하에서 교반시킴으로써 메실화 반응시키고(8), 그 후에 티오아세트산칼륨를 사용하여 65 ℃에서 반응시켜 티오아세틸 화합물(9)을 생성시킬 수 있다.

상기 티오아세틸 화합물(9)은4N수산화나트륨 및 메탄올을 사용하여 탈아세틸화 반응을 수행함으로써 티올 화합물(10)을 생성시킬 수 있다.

또한, 이상과 같이 티올 유도체를 제조한 후에, 이를 이용하여 상기 화학식 1을 갖는 본 발명의 1-베타메틸-2-티올계 카바페넴 유도체를 제조하는 공정을 구체적인 예와 함께 설명하면 다음과 같다.

먼저, 출발 물질로서 상기 화학식 2의 디아조 아제티디논 화합물(11)을 사용하여 로듐아세테이트 촉매 하에서 이중 고리 케토에스테르로 전환시킨 뒤에, 염기존재 하에 디페닐클로로포스페이트와 반응시킨다(11'). 그 후에, 염기 존재하에서 상기 화학식 3를 갖는 티올 유도체(10)와 반응시킴으로써, 알릴 보호기로 치환된 카바페넴 화합물(12)을 얻을 수 있다. 이상의 공정을 다음 반응식 2에 나타내었으며, 이러한 공정은 이 분야에서 공지된 방식으로, 카바페넴 유도체 제조시의 통상의 반응 조건에서 제조할 수 있으며, 0∼5 ℃의 반응 온도에서 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.

그 후에, 마지막 단계는 알릴 보호기를 제거하기 위한 것으로 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같다. 이 단계는 테트라키스포스핀팔라듐(0) 촉매 하에서 트리부틸틴하이드라이드를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 반응을 수행하고, 반응 종결 후에 증류수를 넣어 물층을 추출한 다음에 동결 건조시킴으로써, 최종 화합물(I)을 제조할 수 있다.

종래의 카바페넴 유도체 제조 공정에서는, 아민 보호기로서 벤질,p-니트로벤질을 사용하였으나,p-니트로벤질기의 경우 이미다졸린 치환 과정에서 분해되고, 벤질기의 경우에는 최종 화합물에서 탈보호기 반응을 수행하는 것이 어려운 단점이 있다. 따라서, 본 발명의 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체를 제조하는 데에서 다양한 보호기를 사용할 수 있지만, 알릴옥시카보닐기를 사용하는 것이 바람직하다.

이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 좀더 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명을 이에 국한시키고하는 것은 아니다.

[실시예 1]

( 2S,4R )-1-알릴옥시카르보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산 (2)

수산화나트륨(7.50 g, 0.23 mol)에 물(100 mL)와 테트라하이드로퓨란(150 mL)에 녹이고trans-4-하이드록시-L-프롤린(1, 10.00 g, 0.08 mol)을 가한 후에 얼음 중탕 하에서 알릴클로로포르메이트(9.06 g, 0.23 mol)을 첨가하고 교반하였다. 2 시간이 지난 후에2N염산(50 mL)을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 씻어 준 후에 건조시켜 화합물(2)를 얻었다.

수율: 93.4%

¹H-NMR(CDCl₃+DMSO-_d6) δ 5.99∼5.80(m, 2H, CH=CH₂), 5.35∼4.90(m, 3H, CH=CH₂, OH), 4.61∼4.50(m, 2H), 4.33∼4.20(m, 2H), 3.50∼3.99(m, 2H), 2.25∼2.12(m, 1H), 2.03∼1.90(m, 1H).

[실시예 2]

( 2S,4R )-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-알릴에스테르-2-메틸-

에스테르 (3)

(2S,4R)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(2, 30.00 g)에 메탄올(250 mL)을 넣고 염산 가스를 불어 넣으면서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 완결되면, 반응 생성물을 감압 농축시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 화합물(4)을 얻었다.

수율: 91.50%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.68(m, 1H, CH=CH₂), 5.22∼5.05(m, 2H, CH=CH₂, OH), 4.47∼4.32(m, 4H), 3.75(s, 1H), 3.62,3.54(s, 3H), 3.53∼3.40(m, 2H), 2.21∼2.16(m, 1H), 1.99∼1.90(m, 1H).

[실시예 3]

( 2S,4R )-4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-알릴-

에스테르-2-메틸에스테르 (4)

(2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-알릴에스테르-2-메틸에스테르(3, 15.00 g, 0.07 mol)에 DMF(50 mL)을 넣고 이미다졸(11.20 g, 0.19 moL),t-부틸디메틸실릴 클로라이드(11.15 g, 0.074 mol)을 넣은 후 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트로 4 번 정도 추출하여 DMF를 제거한 후 소금물로 씻어주고 감압 증류하여 목적하는 화합물(4)를 얻었다.

수율: 93.4%

¹H-NMR(cis:trans=1:1)(CDCl₃) δ 5.77∼5.81(m, 1H, CH=CH₂), 5.07∼5.52(m, 2H, CH=CH₂), 4.33∼4.51(m, 4H), 3.63, 3.60(s, 3H, OCH₃), 3.50∼3.44(m, 2H), 1.95∼2.12(m, 1H), 1.93∼1.94(m, 1H), 0.83(s, 9H), 0.11(s, 6H)

¹³C-BMR(CDCl₃) δ 173.50, 173.32, 155.12, 154.49, 133.178, 132.985, 117.52, 117.19, 70.724, 70.01, 66.24, 66.12, 58.24, 58.03, 55.43, 54.97, 52.45, 52.40, 40.18, 39.18, 25.96, 18.22, 18.19

[실시예 4]

( 2S,4R )-2-[4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르 (5)

에틸렌디아민(0.47 g, 7.00 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 혼합한후 얼음 중탕 하에서 트리메틸알루미늄(2 mL)을 천천히 적가한 후에 약 30 분 정도 교반시켰다. (2S,4R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실릭산-1-알릴에스테르-2-메틸에스테르(4, 1.00 g, 3.50 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 혼합하여 적가한 후에 22 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물과 메탄올(5:2)의 혼합 용매(20 mL)를 첨가하고 30 분 정도를 환류시켰다. 거름 종이를 이용하여 여과한 후에 여액 중의 메탄올을 감압 증류로 제거하고, 메틴렌 클로라이드로 유기층을 추출하고 이를 감압 증류하여 노란색 화합물(5)을 얻었다.

수율: 93.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(S, 9H), 0.1(s, 6H)

¹³C-NMR(CDCl₃) δ 172.519, 156.307, 132.998, 117.884, 70.81, 66.539, 59.915, 59.090, 42.114, 41.303, 38.501, 26.037, 18.269

[실시예 5]

4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-아미다졸-2-일)-

피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (6a)

(2S,4R)-2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(5, 0.55 g, 1.45 mmol)에 DMF(40 mL)를 넣고, 탄산칼륨(0.30 g, 2.18 mmol)과 요오드메탄(0.25 mL, 1.74 mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 2 시간 동안 40 ℃에서 교반시킨 후에 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 유기층을 추출하여 소금물로 씻어주고, 감압 농축하여 화합물(6a)를 얻었다.

수율: 80.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.79∼5.81(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.20(m, 2H, CH=CH₂), 4.29∼4.40(m, 4H), 3.50∼3.52(m, 1H), 3.22∼3.25(m, 2H), 3.27∼3.30(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.10∼2.19(m, 1H), 2.04∼2.09(m, 1H), 0.99(s, 9H), 0.08(s, 6H)

[실시예 6]

( 2S,4R )-4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-2-일)-피릴리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (6b)

(2S,4R)-2[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(5, 0.55 g, 1.45 mol)에 DMF(40 mL)를 넣고 탄산칼륨(0.30 g, 2.18 mmol)과 2-요오드프로판(0.17 mL, 1.74 mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 2 시간 동안 40 ℃에서 교반시킨 후에, 유기층을 메틸렌클로라이드로 추출하고 소금물로 씻어 준 후 감압 농축하여 화합물(6b)를 얻었다.

수율: 82.4%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.97∼2.99(m, 3H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 1.05∼1.02(m, 6H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H)

[실시예 7]

( 2S,4R )-4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다

졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(6c)

(2S,4R)-2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복산 알릴에스테르(5, 0.55 g, 1.45 mmol)에 DMF(40 mL)를 넣고 탄산칼륨(0.30 g, 2.18 mmol)과 벤질브로마이드(0.12 mL, 1.74 mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 2 시간 동안 40 ℃에서 교반시킨 후에 유기층을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 소금물로 씻어준 후 감압 농축하여 화합물(6c)를 얻었다.

수율: 72.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.04∼7.06(m, 2H), 6.65∼6.58(m, 1H), 6.40∼6.43(m, 2H), 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H)

[실시예 8]

4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-[1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-카르복실산 알릴에스테르 (6d)

(2S,4R)-2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(5, 0.10 g, 0.26 mmol)에 아세토니트릴(30 mL)를 넣은 후 탄산칼륨(0.073 g, 0.53 mmol)과 2-브로모에틸알코올(0.03 mL, 0.39 mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 30∼40 ℃에서 26 시간 동안 교반시킨 후에, 유기층을 에틸아세테이트로 추출하여 소금물로 씻어주고, 감압 농축하여 화합물(6d)을 얻었다.

수율: 69.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.65∼3.67(m, 2H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H),3.23∼3.25(m, 4H), 2,72∼2,74(m, 2H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H).

[실시예 9]

( 2S,4R )-4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-[1-(2-아미노설포닐에틸)-4,5-

디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (6e)

(2S,4R)-2-[4-(t-부틸디메틸실리옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(5, 0.55 g, 1.45 mmol)에 DMF(40 mL)를 넣고 포타슘카본에이트(0.30 g, 2.18 mmol)과 2-브로모에탄설폰아미드(0.33 g, 1.74 mmol)을 첨가하여 반응시켰다. 2 시간 동안 40 ℃에서 교반시킨 후에 유기층을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 소금물로 씻어준 후 감압 농축하여 화합물(6e)를 얻었다.

수율: 92.7%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.53∼3.55(m, 3H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 3.10∼3.13(m, 2H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H).

[실시예 10]

2-[1-알릴옥시카르보닐-4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-2-일]-4,5-

디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르 (6f)

(2S,4R)-2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-피롤리딘-일]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(5, 0.10 g, 0.27 mmol)에 메틸렌클로로라이드를 넣고 트리에틸아민과 알릴클로로포르메이트를 첨가한다. 메틸렌 클로라이드를 좀더 추가하여 유기층을 추출하고 감압 농축하여 화합물(6f)를 얻었다.

수율: 98.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.81∼5.87(m, 2H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 4H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 6H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H)

[실시예 11]

4-( t -부틸디메틸실릴옥시)-2-[1-(피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-

1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (6g)

4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-[1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-카르복실산 알릴에스테르(6d, 1.00 g, 2.40 mmol)에 메틸렌클로라이드(30 mL)를 넣은 후 디이소프로필에틸아민(1.05 mL, 6.00 mmol), 트리플로로메탄설폰산 무수물(0.49 mL, 2.88 mmol)을 얼음 중탕 하에서 첨가하고 3 시간을 교반시켰다. 유기층을 메틸렌클로라이드로 추출하고 감압 농축하여 화합물(6g)를 얻었다.

수율: 67.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.50∼5.70(m, 1H, CH=CH₂), 5.16∼5.23(m, 2H, CH=CH₂),4.30∼4.42(m, 4H), 3.46∼3.49(m, 1H), 3.20∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.30(m, 4H), 3.17(s, 3H, OMs) 2.11∼2.23(m, 5H), 2.00∼2.03(m, 1H), 1.60∼1.62(m, 4H), 0.80(s, 9H), 0.10(s,6H).

[실시예 12]

( 2S,4R )-4-하이드록시-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-

피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (7a)

(2S,4R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(6a, 1.00 g, 2.70 mmol)에 메탄올(50 mL)를 넣고6N염산(1.3 mL)을 첨가하고 2 시간 동안 교반시켰다.0.1N의 Na₂HPO₄(3.3 mL)를 넣어 주고6N수산화나트륨을 넣어 중화한 후에, 메탄올을 제거하고 클로로포름으로 추출하여 화합물(7a)를 얻었다.

수율: 75.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.79∼5.81(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.20(m, 2H, CH=CH₂), 4.29∼4.40(m, 4H), 3.50∼3.52(m, 1H), 3.22∼3.25(m, 2H), 3.27∼3.30(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.10∼2.19(m, 1H), 2.04∼2.09(m, 1H)

[실시예 13]

( 2S,4R )-4-하이드록시-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-

일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (7b)

(2S,4R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(6b, 1.07 g, 2.70 mmol)에 메탄올(50 mL)를 넣고6N염산(1.3 mL)을 첨가하고 2 시간 동안 교반시켰다.0.1N의 Na₂HPO₄(3.3 mL)를 넣어주고,6N수산화나트륨을 넣어 중화한 후에, 메탄올을 제거하고 클로로포름으로 추출하여 화합물(7b)를 얻었다.

수율: 75.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.79∼5.81(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.20(m, 2H, CH=CH₂), 4.29∼4.40(m, 4H), 3.50∼3.52(m, 1H), 3.22∼3.25(m, 2H), 3.27∼3.30(m, 4H), 2.97∼2.99(m, 3H), 2.10∼2.19(m, 1H), 2.04∼2.09(m, 1H), 1.05∼1.01(m, 6H).

[실시예 14]

2-[1-(2-벤조일옥시에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-4-( t -부틸-

디메틸실릴옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (6d')

4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-[1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-카르복실산 알릴에스테르(6d, 0.20 g, 0.48 mmol)에 메틸렌클롤라이드(20 mL)를 넣은 후에 벤조일클로라이드(0.008 mL, 0.72 mmol)를 첨가하여 반응시켰다. 1 시간 동안을 교반시킨 후에, 유기층을 메틸렌클로라이드로 추출하고 감압 농축하여 화합물(6d')를 얻었다. 이와 같이 얻어진 6d' 화합물은 상기 실시예 13과 같은 방법을 수행하여 피롤리딘의 4번 탄소 위치에만 하이드록시기를 갖는 화합물을 얻을 수 있었다.

수율: 89.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.00∼8.03(m, 2H), 7.63∼7.65(m, 1H), 7.45∼7.47(m, 2H), 5.81∼5.87(m, 1H, CH=CH₂), 5.14∼5.26(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.58(m, 4H), 3.65∼3.67(m, 2H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.72∼2.74(m, 2H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H).

[실시예 15]

( 2S,4R )-4-메실록시-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리

딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (8a)

(2S,4R)-4-하이드록시-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(7a, 0.11 g, 0.43 mmol)을 얼음 중탕 하에서 섞은 후 트리에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)과 메탄설폰닉 클로라이드(0.04 mL, 0.52 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시켜 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 유기층을 추출하여 화합물(8a)을 얻었다.

수율: 90.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.50∼5.70(m, 1H, CH=CH₂), 5.16∼5.23(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.42(m, 4H), 3.46∼3.49(m, 1H), 3.20∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.30(m, 4H), 3.17(s, 3H OMs), 2.98(m, 1H, NMs), 2.49(s, 3H), 2.11∼2.23(m, 1H), 2.00∼2.03(m, 1H).

[실시예 16]

( 2S,4R )-4-메실록시-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-

피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (8b)

(2S,4R)-4-하이드록시-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(7b, 0.12 g, 0.43 mmol)를 얼음 중탕 하에서 섞은 후 트리에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)과 메탄설폰닉 클로라이드(0.04 mL, 0.52 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시켜 반응을 종결한 후에, 메틸렌클로라이드로 유기층을 추출하여 화합물(8b)을 얻었다.

수율: 87.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.50∼5.70(m, 1H, CH=CH₂), 5.16∼5.23(m, 2H, CH=CH₂), 4.30∼4.42(m, 4H), 3.46∼3.49(m, 1H), 3.20∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.30(m, 4H), 3.17(s, 3H OMs), 2.30∼2.99(m, 3H), 2.98(s, 3H, NMs), 2.11∼2.23(m, 1H), 2.00∼2.03(m, 7H).

[실시예 17]

( 2S,4S )-4-아세틸티오-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-

피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (9a)

(2S,4R)-4-메실록시-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(8a, 0.10 g, 0.30 mmol)에 톨루엔과 DMF의 혼합 용매(1:1, 50 mL)를 넣고, 티오아세트산칼륨(0.04 g, 0.38 mmol)를 첨가한 후에,65 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 유기층을 에틸아세테이트로 4 회 정도 추출한 후 화합물(9a)을 얻었다.

수율: 89.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.80∼5.84(m, 1H, CH=CH₂), 5.20∼5.24(m, 2H, CH=CH₂), 4.40∼4.45(m, 4H), 3.40∼3.45(m, 1H), 3.22∼3.24(m, 2H), 3.25∼3.35(m, 4H), 2.94(s, 3H, NMs) 2.47(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.10∼2.15(m, 1H), 2.01∼2.05(m, 1H).

[실시예 18]

( 2S,4S )-4-아세틸티오-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-

일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(9b)

(2S,4R)-4-메실록시-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(8b, 0.11 g, 0.30 mmol)에 톨루엔과 DMF의 혼합 용매(1:1, 50 mL)를 넣고 티오아세트산칼륨(0.04 g, 0.38 mmol)를 첨가한 후 65 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 유기층을 에틸아세테이트로 4 회 정도 추출한 후에 목적하는 화합물(9b)을 얻었다.

수율: 89.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.80∼5.84(m, 1H, CH=CH₂), 5.20∼5.24(m, 2H, CH=CH₂), 4.40∼4.45(m, 4H), 3.40∼3.45(m, 1H), 3.22∼3.24(m, 2H), 3.25∼3.35(m, 4H),2.99∼2.97(m, 3H), 2.94(s, 3H, NMs), 2.32(s, 3H), 2.10∼2.15(m, 1H), 2.01∼2.05(m, 7H).

[실시예 19]

( 2S,4S )-4-머캅토-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘

-1-카르복실산 알릴에스테르 (10a)

(2S,4S)-4-아세틸티오-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(9a, 270 mg, 0.83 mmol)에 메탄올(25 mL)를 넣고4N수산화나트륨(0.17 mL)를 첨가하여 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에 메탄올을 제거하고,4N염산(0.17 mL)넣은 후 에틸아세테이트로 유기층을 추출하여 목적하는 화합물(10a)를 얻었다.

수율: 87.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.84∼5.90(m, 1H, CH=CH₂), 5.23∼5.30(m, 2H, CH=CH₂), 4.38∼4.50(m, 4H), 3.40∼3.42(m, 1H), 3.22∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.33(m, 4H), 2.91(s, 3H, NMs), 2.48(s, 3H), 2.11∼2.14(m, 1H), 1.95∼2.00(m, 1H).

[실시예 20]

( 2S,4S )-4-머캅토-2-(1-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘

-1-카르복실산 알릴에스테르 (10c)

(2S,4S)-4-아세틸티오-2-(1-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(9c, 281 mg, 0.83 mmol)에 메탄올(25 mL)을 넣고4N수산화나트륨(0.17 mL)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후에 메탄올 제거하고,4N염산(0.17 mL)을 넣은 후에 에틸아세테이트로 유기층을 추출하여 목적하는 화합물(10c)를 얻었다.

수율: 76.9%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.84∼5.90(m, 1H, CH=CH₂), 5.23∼5.30(m, 2H, CH=CH₂), 4.38∼4.50(m, 4H), 3.40∼3.42(m, 1H), 3.22∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.33(m, 4H), 2.98∼2.97(m, 3H), 2.91(s, 3H, NMs), 2.11∼2.14(m, 1H), 1.95∼2.00(m, 7H).

[실시예 21]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비-

시클로[3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (12a)

상기 화학식 3의 디아조 아제티디논 화합물(11, 270 mg, 0.32 mmol)에, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합 용매(3:1, 20 mL) 하에서 로듐 아세테이트를 촉매로 첨가하고, 30 분 동안 가열 환류시킨 후에, 감압 증류하여 비시클릭(bicyclic) 케토 에스테르 화합물을 생성시킨 후에, 아세트니트릴과N,N-디이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.32 mmol) 및 디페닐클로로포스페이트(0.18 mL, 0.32 mmol)를 넣고 얼음 중탕 하에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 (2S,4S)-4-머캅토-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (10a, 75 mg, 0.28 mmol)를 넣고 3 시간 동안 교반시켜 반응시켰다. 에틸아세테이트로 유기층을 추출한 후 감압 증류하여 목적하는 화합물(12a)을 얻었다.

수율: 80.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.91∼5.96(m, 2H, CH=CH₂), 5.20∼5.47(m, 4H, CH=CH₂), 4.60∼4.80(m, 6H), 3.30∼3.32(m, 1H), 4.22∼3.28(m, 3H), 3.95∼3.98(m, 1H), 3.70∼3.74(m, 1H), 3.50∼3.54(m, 1H), 3.25∼3.35(m, 4H), 2.95(s, 3H, NMs), 2.83∼2.92(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.23∼2.26(m, 2H), 1.32∼1.34(d, 3H), 0.85∼0.87(d, 3H).

[실시예 22]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드로에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로

[3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르 (12b)

디아조 아제티디논 화합물(11, 270 mg, 0.32 mmol)에, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합 용매(3:1, 20 mL) 하에서 로듐 아세테이트를 촉매로 첨가하고, 30 분 동안 가열 환류시킨 다음, 감압 증류하여 비시클릭 케토 에스테르 화합물을 생성시킨 후에, 아세트니트릴과N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.32 mmol) 및 디페닐클로로포스파이트(0.18 mL, 0.32 mmol)를 넣고 얼음 중탕 하에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 (2S,4S)-4-머캅토-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(10b, 83 mg, 0.28 mmol)를 넣고 3 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 에틸아세테이트로 유기층을 추출한 후감압 증류하여 목적하는 화합물(12b)을 얻었다.

수율: 70.3%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.91∼5.96(m, 2H, CH=CH₂), 5.20∼5.47(m, 4H, CH=CH₂), 4.60∼4.80(m, 6H), 4.30∼4.32(m, 1H), 4.22∼4.28(m, 3H), 3.95∼3.98(m, 1H), 3.70∼3.74(m, 1H), 3.50∼3.54(m, 1H), 3.25∼3.35(m, 4H), 2.95(s, 3H, NMs), 2.94∼2.95(m, 3H), 2.83∼2.92(m, 1H), 2.23∼2.26(m, 2H), 1.32∼1.34(d, 3H), 1.05∼1.07(m, 1H), 0.85∼0.87(d, 3H).

[실시예 23]

6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-3-[5-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸

-2-일)-피롤리딘-3-일]티오-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-

2-카르복실산 [I(a)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12a, 11 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌클로라이드(15 mL) 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여, 트리부틸틴 하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕 하에서 넣어 주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후에 증류수를 넣어 물층을 추출하고, 이를 동결 건조하여 목적하는 최종 화합물[I(a)]을 얻었다.

수율: 78.1%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 1H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 1H), 2.98(s, 3H, NMs), 2.80∼2.83(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.99∼2.01(m, 2H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

[실시예 24]

6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-3-[5-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-2-일)피롤리딘-3-일]티오-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-

2-엔-2-카르복실산 [I(b)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12b, 13 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌클로라이드 (15 mL)의 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여 트리부틸틴하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕 하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후에 증류수를 넣어 물층을 추출하고, 이를 동결 건조하여 목적하는 최종 화합물[I(b)]을 얻었다.

수율: 78.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 1H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 1H), 2.99∼3.01(m, 3H),2.98(s, 3H, NMs), 2.80∼2.83(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.99∼2.01(m, 8H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

[실시예 25]

6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-3-[5-(1-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸

-2-일)피롤리딘-3-일]티오-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-

카르복실산 [I(c)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12c, 24 mg, 0.02 mmol)에 메틸렌클로라이드(15 mL) 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여 트리부틸틴 하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕 하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후에 증류수를 넣어 물층을 추출하고, 이를 동결 건조하여 목적하는 최종 화합물[I(c)]을 얻었다.

수율: 80.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.04∼7.06(m, 2H), 6.56∼6.58(m, 1H), 6.40∼6.43(m, 2H), 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 1H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 1H), 2.98(s, 3H, NMs), 2.80∼2.83(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.99∼2.01(m, 2H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

[실시예 26]

6-(1-하이드록시에틸)-3-{5-[1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-

이미다졸-2-일)-피롤리딘-3-일]티오-4-메틸-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트

-2-엔-2-카르복실산 [I(d)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-[1-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12d, 12 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌클로라이드(15 mL) 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여 트리부틸틴하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후에 증류수를 넣어 물층을 추출하고, 이를 동결 건조하여 목적하는 최종 화합물[I(d)]을 얻었다.

수율: 78.8%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 1H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 1H), 2.98(s, 3H, NMs), 2.80∼2.83(m, 3H), 2.51(s, 3H), 1.99∼2.01(m, 2H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

[실시예 27]

6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-3-{5-[1-(2-아미노설포닐에틸)-4,5-

디하이드로-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-3-일}티오-1-아자-비시클로

[3,2,0]헵트-2-엔-2-카르복실산 [I(e)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-[1-(2-아미노설포닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12e, 13 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌 클로라이드(15 mL) 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 촉매로 사용하여 트리부틸틴하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕 하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 종결한 후에 증류수를 넣고 물층을 추출하여, 이를 동결 건조하여 목적하는 최종 화합물(Ie)을 얻을 수 있었다.

수율: 84.3%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 3H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 3H), 2.98(s, 3H, NMs) 2.80∼2.83(m, 1H), 2.51(s, 3H), 1.99∼2.01(m, 2H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

[실시예 28]

3-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-3-일]티오-6-(1-

하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-

카르복실산 [I(f)]

2-{1-알릴옥시카보닐-4-[2-알릴옥시카르보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-피롤리딘-2-일}-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르복실산 알릴에스테르(12f, 13 mg, 0.02 mmol)에, 메탄렌클로라이드(15 mL)의 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여 트리부틸틴 하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)을 얼음 중탕 하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 종결시킨 후에 증류수를 넣고 물층을 추출하여, 이를 동결 건조시켜 목적하는 최종 화합물[I(f)]을 얻었다.

수율: 82.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.30∼4.58(m, 2H), 3.53∼3.55(m, 1H), 3.26∼3.40(m, 2H), 3.23∼3.25(m, 4H), 2.11∼2.20(m, 1H), 2.00∼2.02(m, 1H), 0.8(s, 9H), 0.1(s, 6H)

[실시예 29]

6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-3-{5-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-

4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-3-일}티오-1-아자-비시클로

[3,2,0]헵트-2-엔-2-카르복실산 [I(g)]

4-[2-알릭옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12g, 13 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌 클로라이드(15 mL)의 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 촉매로 사용하여 트리부틸틴 하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후 증류슈를 넣고 물층을 추출하고, 이를 동결건조하여 목적하는 최종 화합물[I(g)]을 얻었다.

수율: 82.2%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.30∼4.42(m, 2H), 3.46∼3.49(m, 1H), 3.20∼3.24(m, 2H), 3.26∼3.30(m, 4H), 3.17(s, 3H, OMs) 2.11∼2.23(m, 5H), 2.00∼2.03(m, 1H), 1.60∼1.62(m, 4H).

[실시예 30]

6-(1-하이드록시에틸)-3-[5-(1-메탄설포닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-

2-일)-피롤리딘-3일]티오-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로[3,2,0]헵트-2-

엔-카르복실산 [I(h)]

4-[2-알릴옥시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자-비시클로 [3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오-2-(1-메탄설포닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 알릴에스테르(12h, 13 mg, 0.02 mmol)에, 메틸렌클로라이드 (15 mL)의 존재 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 촉매로 사용하여 트리부틸틴 하이드라이드(12 mg, 0.04 mmol)를 얼음 중탕 하에서 넣어주고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 종결후에 증류수를 넣고 물층을 추출하여, 이를 동결건조하여 목적하는 최종 화합물[I(h)]를 얻었다.

수율: 82.0%

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.69∼4.80(m, 1H), 4.30∼4.34(m, 1H), 3.90∼3.92(m, 1H), 3.60∼3.67(m, 1H), 3.29∼3.37(m, 4H), 3.14∼3.18(m, 1H), 2.98(s, 3H, NMs) 2.80∼2.83(m, 1H), 1.99∼2.01(m, 2H), 1.14∼1.18(d, 3H), 1.09∼1.12(d, 3H).

이상과 같이 본 발명은 이미다졸린 고리를 갖는 피롤리딘 치환기가 치환된 신규한 카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법과, 이를 제조하는 데 유용한 신규한 티올 유도체 및 그의 제조 방법을 제공함으로써, 내성균에 강한 신규 항생제를 제조하는 데 매우 유용할 것이다.

Claims

다음 화학식 1을 갖는 카바페넴 유도체:

화학식 1

식 중, R은 수소이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기임.
다음과 같이 이루어지는, 제 1 항에 따른 카바페넴 유도체의 제조 방법:

a) 다음 화학식 2을 갖는 디아조 아제티디논 화합물을 로듐아세테이트 촉매를 사용하여 이중 고리 케토 에스테르 화합물로 전환시킨 후에, 염기 존재 하에서 디페닐클로로포스페이트와 반응시키고:

화학식 2

b) 상기 a) 단계에서 얻어진 생성물을 염기 존재 하에서 다음 화학식 3를 갖는 티올 유도체와 반응시키고:

화학식 3

식 중, R₁은 알릴옥시카보닐기이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이고,

c) 상기 b) 단계에서 얻어진 생성물 중 카르복실산의 알릴 보호기를 탈보호기 반응을 통해 제거함.
다음 화학식 3를 갖는 티올 유도체:

화학식 3

식 중, R₁은 알릴옥시카보닐기이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기임.
다음과 같이 이루어어지는, 제 3 항에 따른 티올 유도체의 제조 방법:

i) 4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산을 염기 존재 하에서 알릴클로로포르메이트와 반응시켜 아민기를 알릴옥시카보닐 보호기로 치환시키고, 산 존재 하에서 메틸알콜과 반응시켜 카르복실산을 메틸에스테르로 전환시키고,

ii) 상기 메틸에스테르 화합물에 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 이미다졸을 사용하여 피롤리딘 고리의 하이드록시기를 보호기 치환시킨 후에, 에틸렌디아민과 트리메틸알루미늄을 사용하여 메틸에스테르기를 이미다졸린기로 치환시키고,

ii) 상기 이미다졸 치환된 피롤리딘 화합물을 탄산칼륨 존재 하에서 다음 화학식 4를 갖는 할로겐화 화합물과 반응시키고:

화학식 4

R₁-X

식 중, X는 I, Br 또는 Cl이며, R₁은 알릴옥시카보닐기이거나, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기 및 아미노설포닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C_1∼6의 저급 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이고,

iii) 상기 R₁치환된 피롤리딘 화합물을 산 존재 하에서 탈보호기화 반응을 수행하고, 생성된 하이드록시기를 염기 존재 하에서 메탄설포닉 할라이드 화합물과 반응시킨 후에, 티오아세테이트 화합물을 사용하여 티오아세틸기로 치환시키고,

iv) 상기 티오아세틸 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 티올 화합물을 생성시킴.