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JPS63170379A - ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物 - Google Patents

３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物

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JPS63170379A
JPS63170379A JP62295902A JP29590287A JPS63170379A JP S63170379 A JPS63170379 A JP S63170379A JP 62295902 A JP62295902 A JP 62295902A JP 29590287 A JP29590287 A JP 29590287A JP S63170379 A JPS63170379 A JP S63170379A
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JP
Japan
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group
formula
nitrobenzyloxycarbonyl
alkyl
amino
Prior art date
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JP62295902A
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English (en)
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JP2555648B2 (ja
Inventor
Masayoshi Murata
正好 村田
Hideo Tsutsumi
秀雄 津々美
Keiji Matsuda
啓二 松田
Koji Hattori
浩二 服部
Hisashi Nakajima
中嶌　尚志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from GB878715825A external-priority patent/GB8715825D0/en
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシ
クロ［３，２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸
化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
より詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規な３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸化金物およびその医薬
として許容される塩、その製造法ならびにそれを含有す
る抗菌剤に関する。
従ってこの発明の目的の１つは、種々の病原菌に対して
高い抗菌活性を有し、感染症治療剤として有用な新規な
３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０
コヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその
医薬として許容きれる塩類を提供することにある。
この発明のもう１つの目的は、新規な３−ピロリジニル
チオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提
供することにある。
この発明のさらにもう１つの目的は、前記３−ピロリジ
ニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸化合物およびその医薬として許
容きれる塩類を有効成分として含有する抗菌剤を提供す
ることにある。
０゛人下作９） この発明の目的化合物である３−ピロリジニルチオ−１
−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−
カルボン酸化合物は新規化合物であり、次の一般式で示
すことができる。
（式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒは水素または
低級アルキル基、Ｒ４は適当な置換基を有していてもよ
い複素環式基、Ｒ５は水素またはイミノ保護基をそれぞ
れ意味する）。
目的化合物（Ｉ）および後述の原料化合物において、不
斉炭素原子に基づく光学異性体のような１または２以上
の立体異性体対が存在するが、このような異性体もこの
発明の範囲内に包含されるものとする。
目的化合物＜Ｉ）の医薬として許容される塩類としては
慣用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの無機
塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　　−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、ジベンジルアミン塩等の有
機アミン塩などの有機塩基との塩のような塩基との塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無
機酸付加塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の重機酸
付加塩のような酸との塩、例えばアルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性もしくは酸性ア
ミノ酸との塩、分子間もしくは分子内四級塩等が挙げら
れる。
この発明における目的化合物（Ｉ）およびその医薬とし
て許容跡れる塩類は、下記の反応式で示される方法によ
って製造できる。
またはその塩類 製造法２： またはその塩類 またはその塩類 製造法３： またはその塩類 またはその塩類 製造法４： またはその塩類 またはその塩類 製造法５： またはその塩類 またはその塩類 製造法６： またはその塩類 またはその塩類 製造法７： ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５はそれぞれ前と同し
意味、Ｒ１は保護されたカルホキシ基、Ｒ２は保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒｂはヒドロキク（
低級）アルキル基、Ｒ４は保護されたアミンまたは保護
されたアミン（低級）アルキルを有する複素環式基、Ｒ
４はアミノまたはアミン（低級）アルキルを有する複素
環式基、Ｒ４はアジド（低級）アルキルを有する複素環
式基、Ｒ６はアミノ（低級）アルキルを有する複素環式
基、Ｒはイミノ保護基、Ｒ１０はイミノ保護基をそれぞ
れ意味するコ。
製造法１で使用される化合物（Ｉ［＞は新規化合物であ
り、例えば下記の方法または慣用の方法により製造する
ことができる。
（）大工づ？、９ン 方法Ａ： もしくはそのヒドロ キシ基における反応 性誘導体またはその 塩類 またはその塩類 方法Ｂ： ＼　ｂ Ｒまたはその塩類 方法Ｃ： またはその塩類　　　　　またはその塩類（Ｉ［Ｉ−ｃ
） またはその塩類 方法Ｄ＝ 方法Ｅ： Ｅ式中、Ｒ４、ＲｆおよびＲはそれぞれ前と同じ意味、
Ｒｅは置換されていてもよい１．３−ジオキソラン−２
−イル基もしくは１．３−ジオキサン−２−イル基また
は置換されていてもよい１．３−ジチオラン−２−イル
基もしくは１，３−ジチアン−２−イル基、Ｒｆはハロ
（低級）アルキルを有する複素環式基、Ｒ６はメルカプ
ト保護基、Ｒ７は低級アルキル基を意味する］。
この明細書の上記および下記において使用される、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例および
説明を以下詳細に述べる。
１低級」なる語は特にことわらないかぎり炭素原子１〜
６個を有する基を意味する。
適当な「保護されたカルボキシ基、としては、下記に示
すようなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
エステル化きれたカルボキシ基の適当なエステル部分と
しては、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
１−（もしくは２−）アセトキシエチルエステル、１−
（もしくは２−もしくは３−）アセトキシブ口ビルエス
チル、１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）
アセトキシブチルエステル、１−（もしくは２−）プロ
ピオニルオキシエチルエステル、１−（もしくは２−も
しくは３−）プロピオニルオキシプロビルエステル、１
−（もしくは２−）ブチリルオキシエチルエステル、１
−（もしくは２−）インブチリルオキシエチルエステル
、１−（もしくは２−）ピバロイルオキシエチルエステ
ル、１−（もしくは２−）ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、インブチリルオキシメチルエステル、２−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステル、１−（もしくは２−）ペ
ンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル、例えば２−ヨードエチルエステル、２．
２．２−１リクロロエチルエステル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）７１口（低級）アルキルエステＬ、例
えばメトキンカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、プロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシ力ルポニル
オキンメチルエステル、１−（もしくは２−）メトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−（もしくは２−
）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、。
１−（もしくは２−）インプロポキシカルボニルオキシ
エチルエステル ニルオキシ（低級）アリールエステル呟　フタリジリデ
ン（低級）アルキルエステルまたは例えば（５−メチル
−２−才キソー１．３−ジオキソル−４−イル）メチル
エステル、（５−エチル−２−オキソ−１．３−ジオキ
ソル−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１。
３−ジオキソル−４−イル）エチルエステル等の（５−
低級アルキルー２−才キソー１，３−ジオキソル−４−
イル）（低級）アルキルエステル等の少なくとも１つの
適当な置換基を有していてもよい、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステ）Ｌ−　、　
例．ｔ　ハエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、例えばベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、
トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３．５−ジ−第三級ブチルベンジルエステル
等の１ｍまたは２個以上の適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルキルエステル、例えばフェニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル
、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステル等の１個または２
個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル、フタリジルエステルなどが挙げられる。
このように定義される１保護きれたカルボキン基，のよ
り好ましい例としてはニトロ基を有していてもよいフェ
ニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基であり、最
も好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基である。
適当なｒヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、例
えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピノ呟　１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒド
ロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のヒドロキシ基
を有する直りもしく分枝状の低級アルキル基が挙げられ
、より好ましい例としてはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル基であり、最も好ましい例としては、１−ヒドロ
キシエチル基である。
適当な「保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、例えば下記のイミノ保護基の説明において述べ
られる保護基、および、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等のモノ−もしくはジーもしくはトリフェ
ニル（１氏級）アルキル基のようなアル（低級）アルキ
ル基、例えば、トリメチルシリノ呟トリエチルシリル、
イソプロル ヒ亙）メチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジ
イソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシ
リル、例えばトリフェニルシリル等のトリアリールシリ
ル、例えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）ア
ルキルシリルのようなトリ置換シリルなどにより保護き
れたヒドロキシ基を有する前述のヒドロキシ（低級）ア
ルキル基を意味する。
このように定義きれる１保護きれたヒドロキシ（低級）
アルキル基−のより好ましい例しては、ニトロ基含有し
ていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ）アルコキシカルボニ
ルオキシ（Ｃ１−Ｃ，）アルキル基、トリフェニル（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ−Ｃ）アルキル基およびトリ
（Ｃ１−Ｃ）アルキルシリルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル基が挙げられる。
適当な１低級アルキル基、としては、直鎖または分枝状
の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし４のアルキル基が好ましく
、最も好ましくはメチルである。
適当な１複素環式基」としては、例えば酸素、硫黄、窒
素等の複素原子を少なくとも１個有する飽和または不飽
和、単環または多環複素環式基が含まれる。そのうち、
好ましい複素環式基としては、例えばピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル等のイミダゾ
リニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリジルおよびそ
のＮ−オキサイド、ピリジニオ、ジヒドロピリジル、１
．２．３．６−テトラヒドロピリジル等のテトラヒドロ
ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニオ、ピラジニル、
ビラジニオ、ピリダジニル、ビリダシニオ、例えば１，
３．５−トリアジニル、１，２゜４−トリアジニル、１
．２．３−トリアジニル等のトリアジニル、例えば１，
２，５．６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジニル
、１，４．５．６−テトラヒドロ−１，２，４−トリア
ジニル等のテトラヒドロトリアジニル、トリアジニオ、
例えばＩＨ−１２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等
のようなトリアゾリル、トリアジニオ、テトラゾリル、
テトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テト
ラゾリル等のテトラゾリル、テトラゾリルのような１な
いし４個の窒素原子を含む不飽和３ないし８員（好まし
くは５または６員）単環複素環式基、チアゾリル、チア
ゾリオ、インチアゾリル、例えば１，２．３−チアジア
ゾリル、１，２゜４−チアジアゾリル、１，３．４−チ
アジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリルのようなチ
アジアゾリル、チアジアゾリル、イ列えば２−チアゾリ
ニル等のチアゾリニル、ジヒドロチアジニル等のような
工ないし２個の硫黄原子と１ないし３個の窒素７子とを
含む不飽和３ないし８員（好ましくは５または６員）単
環複素環式基、例えば１，２．４−オキサジアゾリル、
１，３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキサジ
アゾリルのようなオキサジアゾリル等のような工ないし
２個の酸素原子と１ないし３個の窒素原子とを含む不飽
和３ないし８員（好ましくは５または６員）単環式複素
環式基、例えば１，３−ジオキソラニル等のジオキソラ
ニル、例えば１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサ
ニル等のジオキサニル等のような工ないし４個の酸素原
子を含む飽和３ないし８員（好ましくは５または６員）
単環式複素環式基、例えば１．３−ジオキニル等のジオ
キニル、例えば１．３−ジチアニル、１，４−ジチアニ
ル等のジチアニル等のような工ないし４個の硫黄原子を
含む飽和３ないし８員（好ましくは５または６員）単環
複素環式基が挙げられる。
上述の複素環式基は、例えばアミン、後述のイミノ保護
基と同じであってもよいアミン保護基ヲ有する保護きれ
たアミン、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロと
ルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ等のような低級アルキルアミノ、例えばウレイ
ドメチノ呟ウレイドエチル、ウレイドプロピル、ウレノ
ドヘキシル等のようなウレイド（低級）アルキル、カル
ハモイル、上述のような低級アルキル、例えばアミンメ
チル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、
アミンへキシル等のようなアミン（低級）アルキル、 後述のイミノ保護基のような慣用のアミノ保護基により
保護されたアミン基を有する前述のようなアミン（低級
）アルキル基である保護されたアミン（低級）アルキル
、 前述のようなヒドロキシ（低級）アルキルおよび保護き
れたヒドロキシ（低級）アルキル、例えばアジドメチル
、アジドエチル、アジドプロピル、アジドヘキシル等の
ようなアジド（低級）アルキル、 例えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードエチル、ブ
ロモプロピル、ブロモヘキシル等のようなハｒｊ（低級
）アルキル等のような１もしくは２個以上（好ましくは
工ないし３個）の置換基を有していてもよい。
さらに、該複素環式基がイミダゾリニル基である場合に
は、イミダシリン環のイミノ部分は後述の慣用のイミノ
保護基により保護きれていてもよい。
「適当な置換基を有していてもよい複素環式基」の好ま
しい例としては、 −例えば２−イミダシリン−２−イル基等のイミダゾリ
ニル基、 −例えばＮ−アシルイミダゾリニル基のような窒素原子
が保護されたイミダゾリニル基（好ましくは例えば１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−イミダ
シリン−２−イル基等のようなＮ−フェニル（もしくは
ニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル
イミダゾリニル基）、 −例えばＩＨ−１，２，４−ドアゾール−３−イル基等
のようなトリアゾリル基、 一アミノ（低級）アルキルトリアゾリル基、（好ましく
は、例えば３−アミノメチル−ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾール−５−イル基等のようなアミノ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルトリアゾリル基）、 −アシルアミノ（低級）アルキルトリアゾリル基のよう
な保護されたアミン（低級）アルキルトリアゾリル基（
好ましくは、例えば３−（４−二トロベンンル才キジ力
ルポニルアミノメチル）−Ｌ　Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル基等のようなフェニル（もしくはニト
ロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミ
ノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルトリアゾリル基）、−例えば
ＩＨ−テトラゾール−５−イル基等のようなテトラゾリ
ル基、 一低級アルキルテトラゾリル基（好ましくは、例えば１
−メチル〜ＩＨ−テトラゾールー５−イル基、２−メチ
ル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基等のようなＣ１−
Ｃ４アルキルテトラゾリル基）、 −例えばチアゾール−４−イル基等のようなアミノチア
ゾール基、 一低級アルキルチアゾリル基（好ましくは、例えば２−
メチルチアゾール−４−イル等のようなｃｌ−ｃ４アル
キルチアゾリル基）、 −例工ば４−カルバモイルチアゾール−基等のようなカ
ルバモイルチアゾリル基、−低級アルキルアミノチアゾ
リル基（好ましくは、例えば、２−メチルアミノチアゾ
ール−４−イル基等のようなＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
チアゾリル基）、 一アミノ（低級）アルキルチアゾリル基（好ましくは、
例えば、２−アミンメチルチアゾール−４−イル基、２
−（２−アミノエチル）チアゾール−４−イル基等のよ
うなアミン（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチアゾリル基）、 一アシルアミノ（低級）アルキルチアゾリル基のような
保護されたアミノ（低級）アルキルチアゾリル基、（好
ましくは、例えば２−（４−ニトロベンジイルオキシカ
ルボニルアミノメチル−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルフチアゾール−４ーイル基等のような
フェニル（もしくはニトロフェニル）（Ｃ，−Ｃ４）ア
ルフキジカルボニルアミノ（Ｃ１−０４）アルキルチア
ゾリル基）、 一アンルオキン（低級）アルキルチアゾリル基のような
保護されたヒドロキシ（低級）アルキルチアゾリル基（
好ましくは、例えば２−カルバモイルオキシメチルチア
ゾール−４−イル基等のようなカルバモイルオキシ（Ｃ
１−Ｃ４）ア】レキルチアゾリル基、 −例えば１．２．４−チアジアゾール−５−イル基等の
ようなチアジアゾリル基、 一低級アルキルアミノチアジアゾリル基（好ましくは例
えば５−メチルアミノ−１，３，４−チアンアゾール−
２−イル基等のようなＣ１−０４アルキルアミノチアゾ
リル基）、 −例えば２−チアゾリン−２−イル基等のようなチアゾ
リニル基、 −イ列えば、３−アミノ−１，２，４−才キサジアゾー
ル−５−イル基等のようなアミノオキサジアゾリル基、 一アミノ（低級）アルキルオキサジアゾリル基（好まし
くは、例えば３−アミノメチル−１゜２．４−才キサジ
アゾール−５−イル基等のようなアミン（Ｃ１−Ｃ，）
アルキルオキサジアゾリル基）、 −例えば１，２．４−才キサジアゾール−５−イル基等
のオキサジアゾリル基、 一ウレイド（低級）アルキルチアゾリル基（好ましくは
、例えば２−ウレイドメチルチアゾリル−４−イル基等
のようなウレイド（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチアゾリル基
）、 一アジド（低級）アルキルチアゾリル基（好ましくは、
例えば４−アジドメチルチアゾール−２−イル基等のよ
うなアジド（Ｃ１−０４）アルキルチアゾリル基）、 −アミノ（低級）アルキルチアゾリル基（好ましくは、
例えば４−アミンメチルチアゾール−２−イル基等のよ
うなアミン（Ｃ１−Ｃ，）アルキルチアゾリル基）、 −例えばイミダゾール−２−イル基等のようなイミダゾ
リル基、 一アシルアミノ（低級）アルキルオキサジアゾリル基の
ような保護されたアミノ（低級）アルキルオキサジアゾ
リル基（好ましくは、例えば３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノメチル− イル基等のようなフェニル（もしくはニトロフェニル）
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルオキサジアゾリル基）、 −例えば１．３−’；オキソランー２ーイル基等のよう
なジオキサニル基、 一アミノ（低級）アルキルジオキソラニル基（好ましく
は、例えば４−アミノメチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル基等のようなアミンしくは、例えば４−アジド
メチル−１，３−ンオキソラン−２−イル基等のような
アジド（好ましくは、例えば４−ヒドロキシメチル−１
、３−ジオキソラン−２−イル基等のようなヒドロキシ
（　Ｃ　ＩＣ　４　、ｌアルキルジオキソラニル基）、 −例えば５−アミノ−１，’３ー’．；オキサンー２ー
イル基等のようなアミノジオキサニル基、−アシルアミ
ノジオキサニル基のような保護されたアミノジオキサニ
ル基（好ましくは、例えば５−（４−二トロペンジル才
キシ力ルポニルアミノ）−１．３−ンオ千サンー２ーイ
ル基等のようなフェニル（もしくはニトロフェニル）（
Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノジオキサニル
基、 −例えば１．３−ジチオラン−２−イル基等のようなジ
オキニル基、 一例えば１．３−ジチア蓼ー２ーイル基等のようなジチ
アニル基、 さらに、前述の複素環式基が、例えは２位にアミノもし
く保護されたアミンを有するチアゾリル基、または３位
にアミンもしくは保護されたアミノを有する１、２．４
−オキサジアゾリル基である場合には、次の平衡式に示
されるような互変異性体が存在する。
（式中、Ｒ８はアミン基もしくは保護されたアミン基 Ｒ８′はイミノ基もしくは保護されたイミノ基）。
上記の互変異性体の全てが、本発明の範囲に含まれるが
、本明細書中では便宜上これら全ての、互変異性体を含
めて、１つの表現形、すなわち、式： （もしくは保護されたアミン）チアゾリル基または式： （もしくは保護されたアミン）−１，２，４−オキサジ
アゾリル基で表わされる。
さらに、前述の複素環式基が、例えば１，２．４＝トリ
アゾリル基もしくはテトラゾリル基である場合、次の平
衡式に示きれるような互変異性体が存在する。
上記互変異性体の全てが、本発明の範囲に含まれるが、
本明細書においては、それらの互変異性体は便宜上、そ
れらのうちの１つの表現形、才なわち式ニ ートリアゾリル基もしくは式： リル基で表わされる。
適当な１イミノ保護基」としては、例えばカルバモイル
基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル
基または芳香族もしくは複素環式基で置換された脂肪族
アシル基等のカルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカル
バミン酸から誘導きれるアシルが挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメンル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、インブチルスルホニノ呟　ブチルスルホ；
ル、インブチルスルホニ４．ペンチルスルホニＪＬ−，
ヘキシルスルホニル等のアルキルスルホニル基、カルバ
モイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシ
カルボ二ノ呟エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル基のようなアルフキジカル
ボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基の
ようなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロ
イル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパン
カルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサ
ンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基
のようなンクロアルカン力ルボニル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイノ呟トルオイ
Ｌ、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニルカ
ルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカ
ルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基、例えばベ
ンゼンスルホニル、トシル等の７５つスルホニル基等が
挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニフチノイノ呟　イソニッチノイル、チアゾリルカルボ
二ノ呟チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボ
ニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）
アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、
フェノキシプロピ才二ル等のフェノキシ（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。
複素環式基で置換された脂肪族アシル基としてはチェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピ才二ル等が挙げられる。
これらのアシル基はきらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等のハコゲと例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブプロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ基、ニトロ基等のような１個または２個以上の
適当な置換基で置換きれていてもよく、そのような置換
基を有するアシル基としては、例えばクロロアセチル、
ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロアルカノ
イル基、例えばクロロメトキンカルボニノ呟　ジクロロ
メトキシカルボニル、２．２．２−トリクロロエトキシ
カルボニル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロア
ルコキシカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカ
ルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、キシカル
ボニル基、例えばフルオロメチルスルホニル、ンフルオ
ロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
トリクロロメチルスルホニル等のモノ（もしくはジもし
くはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル基等が挙げ
られる。
１く このような定義された１イミノ保護基、の好ましい例と
しては（Ｃ２−０４）アルケニルオキシカルボニル基お
よびニトロで置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好ましい
例としては４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙
（ずられる。
適当な１メルカプト保護基、としては、上記のアシル基
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−もしくはジーもしくはトリフェニル（低級
）アルキル基等が挙げられ、その中でより好ましい例と
しては、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、アロイル基および
トリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最
も好ましい例としてはベンゾイル基が挙げられる。
１アミノもしくはアミン（低級）アルキルを有する複素
環式基」、「保護きれたアミンもしくは保護されたアミ
ン（低級）アルキルを有する複素環式基」、′アジド（
低級）アルキルを有する複素環式基４、「アミノ（低級
）アルキルを有する複素環式基、および「ハロ（低級）
アルキルを有する複素環式基」の適当な複素環部分とし
ては、前記例示の複素環式基と同様のものが挙げられる
。
前述の複素環部分の置換基としての適当な１アミノ（低
級）アルキル」、「保護きれたアミン４．１保護された
アミノ（低級）アルキル」、「アジド（低級）アルキル
、は、前述の複素環式基の置換基として例示したものと
同様のものが挙げられる。
「置換きれていてもよい１．３−ジオキソラン−２−イ
ル基もしくは１．３−ジオキサン−２−イル基」および
１置換きれていてもよい１，３−ジチオラン−２−イル
基、の適当な置換基としては、前述の複素環式基の置換
基として例示したものと同様のものが挙げられる。
本発明の目的化合物（１）の製造法について以下に詳述
する。
（１）製造法１： 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）もしく
はそのオキソ基における反応性誘導体またはその塩類に
化合物（Ｉ［［）またはその塩類を反応させることによ
り製造できる。
化合物（Ｉ［）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）で
例示した塩基との塩類と同じものを挙げることができる
。
この反応においては、化合物（Ｉ）のオキソ基における
反応性誘導体を用いるのが好ましく、そのような反応性
誘導体は、下記に示す化学構造式（■′）で示され、化
合物（Ｉｆ）またはその塩類にアシル化剤を作用させる
ことにより製造できる。
（式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は前記と同じ意味、Ｒ９はイ
ミノ保護基として例示したようなアシル基、および例え
ば下記に示す有機りん酸から誘導されるＯ２０−置換ホ
スホノ基を意味する）好適なアシル化剤としては、前述
のようなアシル基を化合物（Ｉ［）に導入しうるもので
あり、そのようなアシル化剤の好ましい例としては有機
スルホン酸もしくは有機りん酸または、それらの酸ハロ
ゲン化物、酸無水物等のような上記酸の反応性誘導体が
挙げられ、その例としては、例えばベンゼンスルホニル
クロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルクロリド等のアレーンスルホニルハロゲン化物
、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等の無水
アレーンスルホン酸、イ列えばメタンスルホニルクロリ
ド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンス
ルホニルクロリド等のハロゲンで置換きれていてもよい
イ氏級アルカンスルホニルハロゲ〉・化物、例えば無水
メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよ
い無水（低級）アルカンスルホン酸、例えばジエチルホ
スホロクロリデート等のジ（低級）アルキルホスホロハ
ロリゾート化物、例えばジフェニルホスホロクロリデー
ト等のジアリールホスホロハロリゾート等が挙げられる
。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ−し
、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスフ
ォルアミド ラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのようなこの
反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒、またはそれらの
混合溶媒中で行なわれる。
この反応において、アシル化剤として遊離の酸またはそ
の塩を使用する場合、反応は好ましくは、例えばＮ．Ｎ
’−ジエチルカルボジイミドＮ，Ｎ′−ジイソプロピル
カルボジイミドＮ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド チルアミノシクロヘキシル −エチル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミンプロピル）カ
ルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ。
Ｎ′−カルボニルジ（イミダゾール）、Ｎ．Ｎ’−カル
ボニルビス（２−メチルイミタソール）、例えばペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン
化合物、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、ポリりん酸エチル、ポリりん酸イソプロ
ピル、オキシ塩化りん、三塩化りん、塩化チオニル、塩
化オキザリル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素も
しくはジアゼンジ力ルポキシレートとの組合わせ、２−
エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシ
リウムヒドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化りん等との反応により調製し
たいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤
の存在下に行なわれる。
（〉スＴ有、自） このアシル化反応は無機塩基もしくは有機塩基の存在下
に行なってもよく、そのような塩基の例としては、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン、例えばピリジン、ピッリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンのようなＮ。
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化
合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ−
低級アルキルモルホリン、例えばＮ、Ｎ−ジメチルベン
ジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行なわれる。
化合物（Ｉ［＞に関して、下記式（Ｉ［Ａ）で示される
３、７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン環は下記式（Ｉ［Ｂ）で示される３−ヒドロキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト
−２−エン環と互変異性の関係にあり、従ってこれらの
化合物は実質的に同一である。
（Ｉ［Ａ）　　　　　　　　　　　（ＩＢ）化合物（■
′）またはその塩は常法によって単離することができる
が、単離することなく化合物（ＩＩＩ）またはその塩と
反応字せることができる。
化合物（ＩＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
で例示した塩類の他、銀塩も挙げられる。
化合物（Ｉ［）もしくはその反応性誘導体またはその塩
類と、化合物（Ｉ［［）またはその塩類との反応は、上
記アシル化反応の説明で例示したような無機もしくは有
機塩基の存在下に行なうことができる。
この反応は、アシル化反応の説明において例示したよう
な、この反応に悪影響を及ぼ妨ない慣用の溶媒中で行な
うことができる。
反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下で行なわれる。
（２）製！ｍ２上 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ａ
）またはその塩類を、Ｒ１におけるカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩類として
は、目的化合物（Ｉ）で述べた塩類と同じものが挙げら
れる。
この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法で行な
われる。
（１）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行なうことが望まし
い。好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルンウム等のアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等の
アルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん
酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸を用いる
酸加水分解は通常、例えばフェノール、アニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下で行なわれる。
この反応において、ヒドロキシ保護基がトリ（低級）ア
ルキルシリルである場合には、例えばトリブチルアンモ
ニウムフルオリド等のトリ（低級）アルキルアンモニウ
ムハロゲン化物の存在下に加水分解を行なうことができ
る。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンのようなこの反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。さ
らに塩基または酸が液体であれば、これらも溶媒として
使用することができる。
反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加熱
下で行なわれる。
（ｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属もしくは例えば塩化第１クロ
ム、酢酸第１クロム等のクロム化合物と、例えば酢酸、
プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸もしくは無機酸と
の組合わせを用いる還元、および例えばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コ
ロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウ
ム炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭素等のパラジウム
触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッ
ケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒等の
ような慣用の金属触媒の存在下で行なわれる接触還元が
挙げられる。
接触還元を適用する場合１反応は好ましくは中性付近の
条件で行なわれる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸、例えばりん酸緩衝液、酢酸緩衝液等の緩衝
液等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、また
はそれらの混合溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下で行なわれる。
Ｒ１におけるカルボキシ保護基がアリル基である場合、
該基をパラジウム化合物を用いる水素添加反応で脱離す
ることもできる。
この反応に用いられるパラジウム化合物の好適な例とし
ては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、塩化パ
ラジウム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（トリ
フェニルホスファイト）パラジウム（０）、テトラキス
（トリエチルホスファイト）パラジウム（○）等のパラ
ジウム錯体等が挙げられる。
この反応は、好ましくは例えばモルホリン、Ｎ−メチル
アニリン等のアミン、例えばジメドン、ベンゾイルアセ
テート、２−メチル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレ
ン化合物、例えばα−テトラヒドロピラニルオキシベン
ジルシアニド等のシアノヒドリン化合物、例えばぎ酸、
酢酸、ぎ酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の低級アル
カン酸もしくはその塩、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
などのような、反応中産生ずるアリル基の捕捉剤の存在
下で行なわれる。
この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で
行なうことができる。
この反応において、パラジウム錯体を使用する場合、例
えばトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイ
ト、トリエチルホスファイト等の対応するりガントの存
在下に反応を行なうのが好ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等の、この反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で行なわれる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によって
適宜選択される。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−ａ）の
Ｒ２およびＲ５におけるヒドロキシ−および／もしくは
イミノ−保護基、ならびにＲ４におけるアミノ−および
／もしくはイミノ−保護基が同の製造法に含まれる。
（３）製造法３： 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（１−ｃ）
またはその塩類のＲ５におけるイミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉ−ｃ）および＜１−ｄ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）で例示した塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は、通常加水分解、還元等の常法によって行な
われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２における化合物（Ｉ−ａ
＞のカルボキシ保護基の脱離反応で述べたものと実質的
に同じであるので、その説明を援用できる。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−Ｃ）の
Ｒ１およびＲ２にお（するカルボキシ−および／もしく
はヒドロキシ−保護基、ならびにＲ４におけるアミノ−
および／もしくはイミノ−保護基が同時に脱離キれ、き
らにＲ４におけるアジドが同時にアミノに還元されるこ
とがあるが、このような場合もこの製造法に含まれる。
（４〉聚産蒸工二 化合物（Ｉ−ｆ＞またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｅ
）またはその塩類のＲ２におけるヒドロキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）で例示した塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は、通常加水分解、還元等の常法によって行な
われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２における化合物（Ｉ−ａ
）のカルボキシ保護基の脱離反応で述べたものと実質的
に同じであるので、その説明を援用できる。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−ｅ）の
Ｒ１およびＲ５におけるカルボキシ−および／もしくは
イミノ−保護基、ならびにＲ４におけるアミノ−および
／もしくはイミノ−保護基が同時に脱離され、さらにＲ
４におけるアジドが同時にアミノに還元されることがあ
るが、このような場合もこの製造法に含まれる。
（５）１且因二二 化合物（１−ｈ）またはその塩類は、化合物（１−ｇ）
またはその塩類のＲ４におけるアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）で例示した塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は、通常加水分解、還元等の常法によって行な
われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２における化合物（Ｉ−ａ
）のカルボキシ保護基の脱離反応で述べたものと実質的
に同じであるので、その説明を援用できる。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−ｇ）の
Ｒ１におけるカルボキシ保護基　Ｒ２におけるヒドロキ
シ保護基、および／もしくはＲ５におけるイミノ保護基
が同時に脱離されることがあるが、このような場合もこ
の製造法に含まれる。
この反応は製造法１において例示した無機もしくは有機
塩基の存在下でも行なうことができる。
（６〉製造法６： 化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｉ）
またはその塩類のＲ４におけるアジド基を還元すること
により製造できる。
化合物（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｊ）の好適な塩類として
は、化合物（１）で例示した塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は、通常接触還元等の常法によって行なわれる
。
還元の方法、ならびに例えば反応温度、溶媒等の反応条
件は、製造法２における化合物（１−ａ）のカルボキシ
保護基の脱離反応で述べたものと実質的に同じであるの
で、その説明を援用できる。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−１）の
Ｒにおけるカルボキシ保護基、Ｒ２におけるヒドロキシ
保護基、および／もしくはＲ５におけるイミノ保護基が
同時に脱離されることがあるが、このような場合もこの
製造法に含まれる。
（７〉製造法７： 化合物（ＩＪりまたはその塩類は、化合物（Ｉ−ｋ）ま
たはその塩類のＲ１０におけるイミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造できる。
化合物（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−４りの好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）で例示した塩類と同じものが挙げられ
る。
この反応は、通常加水分解、還元等の常法によって行な
われる。
加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２における化合物（Ｉ−ａ
）のカルボキシ保護基の脱離反応で述べたものと実質的
に同じであるので、その説明を援用できる。
この製造法において、反応中に原料化合物（Ｉ−ｋ）の
Ｒにおけるカルボキシ保護基、Ｒ２におけるヒドロキシ
保護基、および／もしくはＲ５におけるイミノ保護基が
同時に脱離されることがあるが、このような場合もこの
製造法に含まれる。
新規原料化合物（ＩＩＩ）およびその塩類の製造法Ａ〜
Ｅについて以下に詳述する。
（Ａ）方法Ａ： 化合物（Ｉ［［−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）もしくはそのヒドロキシ基における反応性誘導体また
はその塩類に、化合物（Ｖ）またはその塩類を反応させ
ることにより製造できる。
化合物（Ｉ［［−ａ）および（ＩＶ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）で例示した塩類と同じものが挙げら
れる。
化合物（Ｖ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）で例
示した塩基との塩類と同じものが挙げられる。
化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における反応性誘導体と
しては、例えばクロリド、プロミド、ヨーダイト等のハ
ロゲン化物、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスル
ホネート、トルエンスルホネート等のスルホネート化合
物などの慣用のものが挙げられ、好ましくはスルホネー
ト化合物である。
この方法の原料化合物（ＩＶ）は新規であり、後述する
製造例に記載の方法により製造できる。
化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンチオール等のモノもしくはジもしくはトリフェ
ニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低級）ア
ルカンチオール呟例えばＳ−チオ酢酸等のＳ−チオ（低
級）アルカン酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のＳ−チオ
アレーン酸などが挙げられ、それらのうちより好ましい
のはトリフェニル（Ｃ１−こ４）アルカンチオール、Ｓ
−チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸およびＳ−チオ（Ｃ６
−Ｃ１ｏ）アレーン酸であり、最も好ましいのはトリフ
ェニルメタンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびＳ−チオ安
息香酸である。
この反応において、化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカ
ンチオールである場合、この反応の原料化合物（ＩＶ）
はそのヒドロキシ基の反応性誘導体の形で使用きれるの
が好ましく、その場合反応は通常製造法１の説明で例示
したような無機もしくは有機塩基の存在下で行なわれる
。
化合物（ｖ）がＳ−チオ（低級）アルカン酸もしくはＳ
−チオアレーン酸である場合、この反応は、好ましくは
例えばトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフ
ィンと、例えばジエテルアゾジ力ルポキシレート等のジ
（低級）アルキルアゾジカルボキシレートとの組合わせ
のような慣用の縮合剤の存在下で行なわれる。
この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ピリジン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等のよ
うな、この反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒または
それらの混合溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行なわれる。
この方法において、化合物（■）のヒドロキシ基が置換
する炭素原子上の立体配置が化合物（ＩＩ−ａ）におい
ては反転する。
（Ｂ）方法Ｂ二 化合物（ＩＩＩ）またはその塩類は化合物（Ｉ［［−ａ
）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付す
ことにより製造できる。
この脱離反応は以下に述べる慣用の方法によって行なわ
れ、゛その方法は脱離されるメルカプト保護基の種類に
よって適宜選択される。
メルカプト保護基がアル（低級）アルキル基の場合、一
般的には例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀化合物と処理する
ことにより脱離できる。
上述の銀化合物と処理する脱離反応は、好ましくは、例
えばピリジン等の有機塩基の存在下で行なわれる。
生成する化合物（Ｉ［［）の銀塩は、必要により、例え
ばよう化ナトリウム、よう化カリウム等のハロゲン化ア
ルカリ金属と反応させて、そのアルカリ金属塩に変換す
ることができる。
さらに、メルカプト保護基がアシルである場合、一般的
には例えば酸もしくは塩基を用いる加水分解、塩基を用
いるアルコール分解等の加溶媒分解により脱離できる。
これらの反応に用いられる好適な酸もしくは塩基として
は、製造法２の加水分解の説明において例示したものを
挙げられる。
この加水分解は、通常例えば水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−・ジメチルホル
ムアミドのような、この反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中もしくはその混合溶媒中で行なうことができ、
きらにこの反応に使用きれる塩基もしくは酸が液体であ
る場合には、溶媒と兼ねて使用できる。
この反応のアルコール分解は通常、メタノール、エタノ
ール等の慣用のアルコール中で行なわれる。
反応温度は特１．＝限定きれないが、通常は冷却下ない
し加温下で行なわれる。
（Ｃ）方法Ｃ： ［工程■］ 化合物（Ｉ［［−ｂ）またはその塩類は、化合物（■）
またはその塩類にアブ化水素またはその塩類を反応させ
ることにより製造できる。
化合物（ＩＩＩ−ｂ）および（ＶＩ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｖ）で例示した塩類と同じものを挙げる
ことができる。
アジ化水素の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
この反応は、通常例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の、この反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下もしくは
加熱下で行なわれる。
〔工程■］ 化合物（Ｉ［Ｉ−ｃ）またはその塩類は、化合物（ＤＩ
−ｂ）またはその塩類を低級アルキル化することにより
製造できる。
化合物（ＩＩＩ−ｃ）の好適な塩類としては、化合物（
Ｉ［［−ｂ）例示した塩類と同じものを挙げることがで
きる。
この反応で用いられる低級アルキル化剤としては、例え
ばよう化メチル等のハロゲン化低級アルキルのような、
テトラゾリル基を低級アルキル化することができる慣用
のものが挙げられる。
この反応は、製造法１で例示したような塩基の存在下で
行なうことができる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下で行なわれる。
（Ｄ）立五二］ 化合物（Ｉ［［−ｄ）またはその塩類は化合物（■）ま
たはその塩類をアセタールもしくはチオアセタール形成
反応に付すことにより製造できる。
化合物（ＤＩ−ｄ）の好適な塩類としては、化合物（１
）で例示した塩類と同じものを挙げることができる。
化合物（■）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ［［−
ｂ）で例示した塩類と同じものを挙げることができる。
この反応で用いられるアセタールもしくはチオアセクー
ル形成剤としては、例えば置換されていてもよい１．２
−エタンジオールもしくは１，３−ジチオールが挙げら
れる。
こノ反応は、トルエンスルホン酸のような酸と三ふっ化
はう素エーテレートの存在下でも行なうことができる。
さらに、この反応は通常、例えばベンゼン、トルエン、
ジクロロメタン等の、この反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定字れないが、通常は室温ないし加熱
下に行なわれる。
（Ｅ）方法Ｅ： 化合物（Ｉ［［−ｆ）またはその塩類は化合物（ＤＩ−
ａ）またはその塩類をアジ化反応に付すことにより製造
できる。
化合物（ｍ−ｅ）および（Ｉ［［−ｆ）の好適な塩類と
しては、化合物（Ｉ［［−ｂ）で例示した塩類と同じも
のを挙げることができる。
この反応で使用されるアジ化剤としては、方法Ｃで述べ
たアジ化水素もしくはそのアルカリ金属塩が挙げられる
。
この反応は通常、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の、この反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常は室温ないし加熱
下で行なわれる。
上記で述べた製造法１〜７および方法Ａ−Ｈにより得ら
れる目的化合物（１）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（１
−ｆ）、（１−ｈ）、（１−ｊ）および（１−ｆｆｉ）
、ならびに原料化合物（Ｉ［［）および（ｍ−ａ）〜（
Ｉ［［−ｆ）は、例え別 ば抽出、沈殿、分銅結晶、再結晶、クロマトグラフィー
等の常法の操作により単離、精製される。
本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩は新規化合物であり、強い抗菌活性を示し、種々
の病原菌の発育を阻止し、さらにデーヒドロペプチダー
ゼに対して極めて安定であり、しかも高い尿中排泄を示
す。従って、本発明の化合物は、種々の感染症の治療に
極めて有用である。
この発明において、より強い抗菌活性を有する目的化合
物（１）は、下記式によって表わされる。
（式中、ＲＲおよびＲ４は前記と同じ意味）ｂゝ およびその医薬として許容される塩。
特に、最も強い抗菌活性を有する目的化合物（１）は、
下記式によって表わされる。
（式中、Ｒ４は前記と同じ意味） およびその医薬として許容される塩。
この発明の目的化合物（１）の有用性を示すため、その
代表化合物の抗菌活性の試験結果を以下に示す。
［試験管内抗菌活性］ 試験化合物 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）ピロリジン−４−イルチオツー１−アザビシクロ
［３，２，Ｏコペブトー２−エン−２−カルボン酸 ｍ羞 試験管内抗菌活性を下記寒天平板２倍希釈法により測定
した。
各試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中で一夜培
養してその一白金耳（生菌数１０６個／誰）を各濃度段
階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（
ＨＩ寒天）に接種し、３７℃で２０時間インキュベート
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を（／−で表わした。
Ｋ四回り この発明の化合物（Ｉ）もしくはその医薬として許容さ
れる塩を治療のために使用するにあたり、前記化合物を
有効成分として含有し、経口、非経口または外用投与に
適した有機もしくは無機固体状もしくは液状の賦形剤の
ような医薬として許容される担体と混合して慣用の医薬
製剤の形で使用することができる。医薬製剤は例えば、
錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤のような固体状であ
ってもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジョンのよう
な液状であってもよい、所望によっては上記製剤中に助
剤、安定剤、湿潤剤、およびその他乳糖、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、白土、シュークロース、
コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール
、酒石酸、クエン酸、フマル酸等のような常用の添加剤
が含まれていてもよい。
化合物の投与量は患者の年齢、症状および疾病の種類に
よって変化する。
一般的には患者に対して１日当り１　ｍｇ／固体〜約４
０００ｍｇ／固体またはそれ以上投与してもよい。
この発明の化合物は平均１回投与量約１ｍｇ、１０ｍｇ
、５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍ
ｇ、　１０００ｍｇ、　２０００ｍｇで病原菌感染症治
療に有効である。
以下製造例および実施例に従って、この発明を説明する
。
（凧下弦ｆ３） 泉Ｊ■１上 （２Ｓ、４Ｒ）−２−アセチル−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（２，５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０１
１１１）溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（２，５９ｇ
）を５〜１０℃で加える。室温で３時間攪拌復温合物を
水（８０ｍ１１　）および酢酸エチル（ｒａｏｍｕ　）
の混液に加える。有機層を分取し、ＩＮ塩酸、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮する。油状残渣をシリカゲ
ル（６０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーにイ
寸し、アセトンとジクロロメタンの混合物（容量比１：
２０）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセデ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル ｇ）を得る。
（大工豫ｆ３） ８．２５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９ａＺ）製造例２ （２３，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（７ｇ）のテトラヒトｏ７ラン（２１０
ｍ！　）溶液に２．４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−
ジスルフィド（３，６５ｇ）を加え、還流下２時間攪拌
する。溶媒を留去後残留油状物をシリカゲル（１５０ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルの混合物（容量比２：３）で溶出し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−チオ
カルバモイルピロリジン（５，５５ｇ　）　ヲ得る。
ｍｐ　＝　　１２３−１２４°Ｃ 工Ｒ（ＩＪａａａ　：　　３２００．３４００．１６９
０−１７４０．　Ｌ６００．１５３５０＋＋ ｄ、　Ｊｘ９Ｈｚ）、　８．２３　（２Ｈ，ａ、　Ｊ１
１１１９Ｈ２）製造例３−１） （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセデル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（６６０ｍｇ）のメタノール（２０ｍ
Ｑ　）とジクロロメタン（２０戚）との混合溶液に、テ
オズ素（１６５ｍｇ）を室温下に加える。同温で３時間
攪拌復温合物を酢厳エチルに注ぎ、炭酸水素ナトリウム
１ｍ和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層を乾
燥後濃縮し、残留油状物をｎ−ヘキサンとメタノールの
混合物（容量比１００：１）カラ結晶化きせて、（２Ｓ
、４Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（５５０ｍｇ　）を得
る。
（ＬＨ，ｓ）、　７．００　（２Ｈ，ｍ）、　７．２−
７．８　（２Ｈ，ｍｌ。
８．１−８．４　（２Ｈ，ｍ） 製造例３−２） （２８，４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１，１５ｇ）のメタノール（２０＋
１１１　）とジクロロメタン（１５ｍ１ｌ　）との混合
溶液にチオアセトアミド（３ｓｓｍｇ）を室温下に加え
る。同温で４時間攪拌後、混合物を酢酸エチルに注ぎ、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄
する。有機層を乾燥し、濃縮する。残留油状物をシリカ
ゲル（５（Ｉｇ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に１寸し、アセトンとジクロロメタンの混合物（容量比
１：２０）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（８１０ｍｇ）を得る。
ｍｐ＝１３５（３９°Ｃ Ｍａｓｓ　：　　４４１（１り ＸＲ（Ｎｅａｔ）　：　　３４００−３６００．１７１
０．１６１０．１５２５　ｃ＝　−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２
．６）　：　　２．６２　（：３Ｈ，ｓ）、　２．１−
２．８　（２Ｈ，ｍ）。
３．０３　（３Ｈ，ｓ）、　３．９−４．１　＜２Ｈ，
ｍ）、　−５，１−５，６＜４Ｈ，ｍｌ、　　６．７−
７．７　　（コＨ，ｍ＞、　　８−０−８．４　　（２
Ｈ，ｍ）聚且血に丑 （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１，１５ｇ）のメタノール（ｚｏｎ
Ｉりとジクロロメタン（１５ｍ１１　）との混合物にチ
オホルムアミド（４５３ｍｇ）を室温下に加える。ｒＷ
Ｊ温で４時間Ｗｌ拌復温合物を酢酸エチルに注ぎ、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する
。有機層を乾燥し、濃縮する。残留油状物をｎ−ヘキサ
ンとジクロ口メタン（容量比１００：１）の混合物から
結晶化して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−（デアゾール−４−イル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９３０ｍｇ
）を得る。
（３Ｈ，ｍｌ、　８．０−１１１．３　（２Ｈ，ｍｌ、
　６．７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈ２）１１町にｙ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（８４０ｍｇ）のメタノール（３０ｍ
１ｌ　）とジクロロメタン（２０ｍｆｌ　）との混合溶
液に２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）チオアセトアミド（７００ｍｇ）を室温下に加える。
６０℃で２時間攪拌後屈合物を酢酸エチルに注ぎ、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する
。有機層を乾燥し、ａ縮する。残留油状物をシリカゲル
（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−ｚ−Ｃ２−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノメチル）チアゾール−４−イル
コピロリジン（５４０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｅａｔ）　＝　　３３５０．１６９０−１７４
０．１６１０．１５２０　ｃｒｎ−１ｍｌ、　５．７−
６．１　（ＬＨ，ｍｌ、　６．９−７．３　（ＩＨ，ｍ
Ｌ７．３−７．７　（４Ｈ，ｍ）、　８．０−８．３　
（４Ｈ，ｍ）１圭■１ （２Ｓ、４Ｒ）−２−カルバモイル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（３ｇ）にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジンデルアセクール（３蚊）を加え、１２０°Ｃで１
時間攪拌する。混合物を酢酸エチルとジクロロメタンの
混合物に注ぎ、水および食塩水で順次洗浄し、減圧下に
濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルτキ
シー２−口Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレン）カ
ルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルレオキン力ル
ポニル）ピロリジンを得る。この化合物を酢酸（３０戚
）に溶解し、ヒドラジン水和物（０，３６ｍ１）を室温
下に加える。混合物を同温で２時間攪拌した復水と酢酸
エチルの混液に注ぐ、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮する。油状残渣をシリカゲル（９
０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーにイ寸し、
メタノールとジクロロメタンの混合物（容量比１：２０
）で溶出して、（２５，４Ｒ）−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
ピロリジン（１，５ｇ）を得る。
工Ｒ（ＣＨＣＩ　）　＝　　１７１０．１６１０．１５
２０　ｃｍ−１ＨＭ　（ＣＤＣ工３−Ｄ！４５０−ｄ６
．δ）　＝　　３．０９　（３Ｈ，ｓ）、　４．００（
２Ｈ，ｍ）、　５．０−５．６　（４４ｍ）、　７．２
−７．７　（２Ｈ１ｍ）１日、０−８．４　　（３Ｈ，
ｍ） 製造例５ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）＝２−チオカル
バモイルピロリジン（１，５ｇ）にＮ、Ｎ−ジンデルホ
ルムアミドジメチルアセクール（１５ｍ１１）を加え、
室温で１．５時間攪拌し、溶媒を留去後残渣をジクロロ
メタン（３０１１１Ｑ　）に溶解する。この溶液に、Ｏ
−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１５
ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＱ　）溶液を０℃で滴下
する。混合物を室温で２時間攪拌復炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層を乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲル（３０ｇ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合物（容量比１：２）で溶出して、（２３，４
Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）ピロリジン（８５０ｍｇ　）を
得る。
７．２−７．７　　（２Ｈ，ｍｌ、　８．０−８．３　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。
８．６２　　（ＬＨ，Ｓ） 鼠ｊヱＩＬ−口 水素化ナトリウム（鉱油中６２．８％分散、２８５ｍｇ
＞のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０１ｍ　）の懸
濁液にＳ−チオ酢酸（０，５４ｍ１　）を窒素雰囲気中
０〜５°Ｃで加える。水素の発生が終了後混合物を室温
で攪拌し、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−４−メタンスルホニルオキ’／　−１
−（４−二トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１，６ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ５時間攪拌し、酢酸エチル（　１ｏｏｍ　）と水（１０
０ｎｉ１）の混合物に注ぐ．有機層を分取し、水層をき
らに酢酸エチル（　５０１ｎ１１　）で２回抽出する．
有機層を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して、シロ・／プ状物を得る。
乙のシロップ状物をシリカゲル（　６０　ｇ　）　’＆
　使月するカラムクロマトグラフィーにイ寸し、アセト
ンとジクロロメタンの混合物（容量比１：５）で溶出し
て、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ア
ミノデアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．２６ｇ）を得る
。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　：　　３１００−３５００，　１
６５０−１７２０．　１５２０　ａｍ−１ＨＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ２，　６）　＝　　２．０−２−９　（２Ｈ，　
ｍ＞、　２−２９　（３Ｈ，　ｓ）。
３、２−４．３　（３Ｈ，ｍ）、４．Ｂ６　　（ＬＨ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
４、９−５．５　（４Ｈ，　ｍ）、　６．２２　（１．
Ｈ，　ｂｒ　ｓ）、　７．２−７．７（２Ｈ，　ｍｌ，
　８．０−８．３　（２Ｈ，　ｍ）製造例６−２） （２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（
２−メチルチアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（　８００ｍｇ
　）とＳ−チオ酢酸（０．　２６１１１　）を実質的に
製造例６−１）と同じ方法で反応させることにより（２
Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−メチルチア
ゾール−４ーイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（６３０ｖａｇ）を得る。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　＝　　１６８０−Ｌ７２０，　１
６１０，　１５２０　ｃｍ−１６−８８　（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ）　ｒ　７．○ー７．７　（２Ｅ，　ｍ）　ｒ　ａ
．ｏ−Ｆ３．３　（２Ｌ　ｍ）製造例６−３〉 （２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（
チアゾルルー４ーイル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（９２０ｍｇ）とＳ−チオ
酢酸（　ｏ．　３ｏｍＩｌ）を実質的に製造例６−１）
と同じ方法で反応きせることにより、（２Ｓ．４Ｓ）−
４−アセチルチオ−２−（チアゾール−４−イル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８５６ｍｇ）を得る。
（３Ｈ，　ｍｌ，　７．９−８．４　（２Ｈ，　ｍ）、
　８．７９　（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝２丁（ｚＪ鼠’ａ＠
６　−４） （２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−二トロベンジルオキシカルポニル）−２−［：２−
（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
メチル）チア’Ｉ　−　Ｊレー４−イル］ピロリジン（
　５４０ｍｇ）とＳ−チオ酢酸（０．２６鶴）を実質的
に製造例６−１）と同じ方法で反応させることにより、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミツメナル）チア
ゾール−４−イル］ピロリジン（　４６０ｍｇ　）を得
る。
６、９−７．７　（３Ｈ，　ｍ）、　８．１−８．４　
（２Ｈ，　ｍ）聚１ｊしＬ１葺 （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン（１
，５ｇ）とＳ−チオ酸ａ（０，５２１ｎＱ）を実質的に
製造例６−１）と同じ方法で反応きせることにより、（
２Ｓ、４Ｓ）−４−アセデルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）ピロリジン（１，１４ｇ）を
得る。
工Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　　１６６０−１７３０．１６１
０．１５２５　ｃｖ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．　６）　
　：　　　２．３０　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．３−３
．７　　（ＬＨ，ｍＬ３．８−４．４　（２Ｈ，ｍ）、
　５．１−５．４　（３Ｈ，ｍＬ７．２−７．７　　（
２ｇ、　　ｍ）、　　７．９−８．４　　＜コＨ，ｍ）
製造例６−６〉 （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン（８５０
ｍｇ）とＳ−チオ酢酸（０，２８１１Ｑ）を実質的に製
造例６−１）と同じ方法で反応させることにより、（２
５，４５）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）ピロリジン（５８０ｍｇ）を得る。
（ＩＥ、　ｃｉｄ、　ｔｌＴ、５．８Ｈｚ）、　７．３
−７．７　（２Ｈ，ｍＬＬｌ−８，４（２Ｈ，ｍ）、　
８．６０　（ＩＥ、　ｓ）製造例７−１） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１２６ｇ）のメタノール
（２０ｍ１ｌ　）とジクロロメタン（１０ｍｍ　）との
混合溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶
液、１２ｍ１ｌ）を窒素雰囲気中−３０〜−２０°Ｃで
加える。混合物をＯ″Ｃで１時間攪拌後酢酸（０，３６
ｍｍ　）を加える。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび食塩水で順次洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して
、（２Ｓ、４　Ｓ　）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−４−メルカプト−１−（４−二トロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１，１３ｇ）を得る
。
玉（１：ｅａｔ）　：　　３１００−３５００．１６８
０（７５０，１ｇ１０．１５２０ニーＩＮ）ＩＩ’Ｌ　
ＬＣＤＣｌ３／δ）　＝　　１．５−３．０　（３Ｅ、
　ｍ＞、　３．２−４．０　（２Ｈ，ｍｌ。
４．７８　　（ＬＨ，セ、Ｊ＝７Ｈ２）、４．８−５．
５　　（４Ｈ，ｚ）、６．２２　　（ＬＨ。
ｂｒ　ｓＬ　７−１−７．７　（２Ｅ、　ｍ）、　８．
０−８−４　（２Ｅ、　ｍ）製造例７−２） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−メチル
チアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（６３０ｍｇ）とナトリウ
ムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．６１１１Ｍ
）を実質的に製造例７−１）と同じ方法で反応きせるこ
とにより、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メツしカプト−２−（
２−メチルチアゾール−イル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（５６６ｍｇ）を得
る。
（２Ｈ，　ｍ）、　８．０−８．３　（２Ｈ，　ｍ）製
造例７−３） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（チアゾール−４−
イル）ピロリジン（８５０ｍｇ）とナトリウムメトキシ
ド（２８％メタノール溶液、Ｏ、９−）を実質的に製造
例７−１）と同じ方法で反応きせることにより、（２Ｓ
，４３）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（チアゾール−４−イル）ピ
ロリジン（　７００ｍｇ）を得る。
製造例７−４） （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［　２−（Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミツメデル）チ
アゾール−４−イルコピロリジン（４６０＋ｎｇ）とナ
トリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４≦
）を実質的に製造例７−１）と同じ方法で反応きせるこ
とにより、（２Ｓ。
４５）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−Ｃ２−（Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミツメデル）チアゾール−４
−イル］ピロリジン（５００ｍｇ　）を得る。
６．９−７．７　（３Ｈ，ｍ）、　８．０−Ｅｌ、４　
（２Ｈ，ｍ）鼠１ｊ［し二ｎ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）　−２−（１）１−１．２
．４−　トリアゾール−３−イル）ピロリジン（ｔ、ｔ
４ｇ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液
、１２ｍ１ｌ）を実質的に製造例７−１）と同じ方法で
反応させることにより、（２Ｓ、４５）−４−メルカプ
ト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−３−イル）ピロ
リジン（１，０６ｇ）を得る。
（２Ｈ，ｍ） 製造例７−６） （２５，４５）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（１゜２．４−チア
ジアゾール−５−イル）ピロリジン（５８０＋ｎｇ）と
ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．６
ｍＱ）を実質的に製造例７−１）と同じ方法で反応きせ
ることにより、（２Ｓ、４５）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１，
２，４−デアジアゾール−５−イル）ピロリジン（４６
０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＴｈＴｅａｔ）　＝　　１７００−１７１０．１
６１０．１５２５　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）
　＝　　３．２−３．８　（２Ｈ，ｍｌ、　３．９−４
．５　（２Ｈ，ｍｌ。
５．２１　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．３４　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．２−７．７（２Ｈ，ｍ）、
　８．１−８．４　（２Ｈ，ｍｌ、　８．６０　（ＬＨ
，Ｓ）製造例８ （２Ｓ、４Ｒ）−２−シアノ−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル フラン（　４ｆｌ　）溶液に２−アミノエタンチオール
（６３０ｍｇ）を室温で加える．混合物を同温で２４時
間攪拌後濃縮し、ジクロロメタンで抽出する．抽出液を
水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する．有機層を濃縮し、油状物をシリカゲルを使朋する
カラムクロマトグラフィ一番こけし、ジクロロメタンお
よびアセトンの混合物（容量比４：１）で溶出して、（
２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−チア
ゾリン−２−イル）ピロリジン（０．９６ｇ）を得る。
（３Ｈ，　ｍｌ，　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ−９
Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ，　ａ。
Ｊ＝９Ｈｚ） 製ｊ１１且 ジメチルホルムアミド（２．９ｍ）とテトラヒドロフラ
ン（６誠）の混合物にオキシ塩化リン（２．８戚）を−
５〜５℃で滴下し、同温で３０分間攪拌する．混合物に
（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（　４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（　９．　６５ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（　２０１Ｑ　’）溶液を一５〜５°Ｃで加え、同温
で３０分間攪拌する．混合物を４−メチルチオセミカル
バジド（２５ｇ）の水（２００ｍＱ）とテトラヒドロフ
ラン（　２００ｍｉ　）との混合溶液に０〜１０°Ｃで
攪拌下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に保ち
ながら滴下する．混合物を同条件で２時間攪拌し、テト
ラヒドロフランを減圧下に留去して沈殿物を得る．この
沈殿物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで順
次洗浄し、五酸化リンで乾燥して、（２Ｓ．４Ｒ）−４
−メタンスルホニルオキシ−２−（　４−メチルチオセ
ミカルバジドカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（９．６１ｇ）を得る。
製造例１０ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（
４−メデルセミカルバジド力ルボニル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（ｚ、ｏｏ
ｇ）の濃硫酸（２０戚）懸／ｉＩ液を０〜５°Ｃで３時
間攪拌する０反応混合物を氷水（２００ｍ１　）に注ぎ
、濃アンモニア水でｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（
１ｏｏｍ　）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮してシロップ状物を得る。このシロップ状物
をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物（容
量比１：９９）で溶出して（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−（５−（メチルアミン）−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，９４ｇ
）を得る。
製造例１１ 製造例２と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−カルバモイ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（２，０ｇ）に２．４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２゜４−ジホスフエタンー２
．４−ジスルフイ）’（１１５ｇ）を反応させて（２Ｓ
、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−チオ
カルバモイルピロリジン（１，８５ｇ）を得る。
（以千伽ら） 製造例１２ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−チオカルバモイルピロリジン（１，５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＱ　）溶液に０℃でエチレンジアミ
ン（１，２５ｉｎ）を加える。室温で２４時間攪拌した
後反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出して、抽出液
を水および食塩水で順次洗浄する。乾燥させた後濃縮し
て、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタン、メタノールおよびトリエ
チルアミン（９０：　１０　：　１　、　ｖ／ｖ／ｖ）
混合溶媒で溶出し精製して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−イミダシリ
ン−２−イル）−１−（４−二トロペンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１，２ｇ）を得る。
（２Ｈ，ｍｌ、　７：５２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ
）、　８．２８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊコ９Ｈｚ） 製造例１３ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（２−イミダシリン−２−イル）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９３０
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＱ　）溶液に水素
化ナトリウム（鉱油中６２．８％分散、１０３ｍｇ）を
加え、更にこの混合物に０℃で塩（［−ニトロベンジル
オキシカルボニル（５３１ｍｇ）のジクロロメタン（１
５１１１１１）溶液を滴下する。０°Ｃ−１？１．５時
間攪拌シタ後、酢ｖ（０，１８ｍ１＋　）を加える。混
合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出して抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。乾
燥させ濃縮した後、得られた油状物をシリカゲル力ラム
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンおよびアセ
トン（９：　ｌｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出してＭ製し、
（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［：　１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−イミダシリン−２−イル］ピロリジン（１４ｇ）
を得る。
工Ｒ（Ｎｅａｔ）　＝　　１７００−１７２０．１６４
５．１６：ＬＯｃｍ−１製造例１４ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［１−（４−二トロペンジルオキシカルポニル）−２
−イミダシリン−２−イル］ピロリジン（１，４ｇ）の
メタノール溶液に濃塩酸（０，４１１ＬＩｌ）を加える
。室温で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（３−）を加える。混合物を濃縮し、酢酸エチル
で抽出して、抽出液を水および食塩水で１次ｆｃｆ４Ｉ
する。乾燥させ濃縮した後、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロコメタンオ
ヨびメタノール（２０；、１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で溶
出して精製し、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−イミダ
シリン−２−イル］ピロリジン（６６０ｍｇ）を得る。
５−１−５．４　（４Ｈ，ｍ）、　５．５　（ＬＨ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
７．３−７．８　（４Ｈ，ｍｌ、　８．１−８．４　（
４Ｈ，ｍ）製造例１５ ４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン（５，３５ｇ）およびピリジン（１５，６５
ｇ　）のジクロロメタン（２００眠）中温合物に無水酢
酸（２０，５６ｇ　＞を加え、室温で１２時間攪拌する
０反応混合物を水および酢酸エチルの混合物中へ注ぐ０
分取した有機１を飽和炭酸水素アトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
溶媒を減圧留去して、４−アセトキシメチル−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン（６，０２ｇ）を得る
。
製造例１６ 攪拌したし一セリン（３，５ｇ）および炭酸水素ナトリ
ウム（７，５ｇ）の水（６，４ｎＱ）溶液に塩化４ニト
ロベンジルオキシカルボニル（６，４ｇ）のジエチルエ
ーテル（１０鶴）溶液を室温で加え、２時間攪拌する。
混合物に更に塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル
（６，４ｇ）のジエチルエーテル（ｔｏｍｕ　）溶液お
よび炭酸水素ナトリウム（３，６ｇ）を加え、３時間攪
拌する。分取した水着を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で
ｐＨ２に調整した後、２回酢酸エチルで抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮する。残渣にメタ
ノール（４０ｍＱ　）および６７ｍ酸（ｏ、７ｍ　）を
加え、５０〜５５℃で２．５時間攪拌する。反応混合物
にトリエチルアミン（４，２ｎｌｌ）を加え、減圧濃縮
する。残渣を酢酸エチルおよび水の混合物中に注ぎ有機
ノ１を分取する６食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後濃縮する。残渣をシリカゲル（３００
ｍｍ）カラムクロマトグラフィーにイ寸しアセトンおよ
びジクロコメタンＣＢ：９２、ｖ／ｖ　）の混合溶媒で
溶出して精製し、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−４（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノコプロピ
オン酸メチル（２，１４ｇ）を得る。
Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２３　（２Ｈ，ｓＬ　７．６６　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ。
８．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）製造例１７ （２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノコプロピオン酸メチル（ｚ
、ｉ２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０戚）およびエタ
ノール（２０躯）溶液に窒素気流中０゛Ｃで水素化はう
素ナトリウム（０，５４ｇ）を加える。０°Ｃで５時間
攪拌した後、反応混合物に製塩ａ（１，７飄）、水（４
０ｍｆｌ　）および酢厳工ｆ　４　（４０戒）の混合物
を加える０分取した有機１を、１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮する。
残渣をシリカゲル（１６０ｍＱ　）カラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンおよびジクロロメタン（１：９
、ｖ／ｖ　）の混合溶媒で溶出して精製し２−［（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ］　−１，ｓ
−プロパンジオール（１，３２ｇ）を得る。
製造例１８ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセデルチオ−２−シア／−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
２，６０ｇ　）（７）メ９／−ル（２６１１１１２）お
よびテトラヒドロフラン（Ｅｎｄ　）中懸濁液に、−１
０〜−５℃でナトリウムメトキシドの２８％メタノール
溶液（１８ｍｌを加え、同温で３０分間攪拌する。混合
物に塩化トリチル（２，２０ｇ）を−１０〜−５°Ｃで
加え同温度で１時間攪拌する０反応混合物を減圧ａ１ｍ
し、得られた残渣を、酢酸エチルに溶解させる。水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた
残渣を、シリカゲル（４０ｇ）のカラムクロマトグラフ
ィーにイ寸し、ジクロロメタンで溶出して精製し、（２
Ｓ、４Ｓ）−２−シアノ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−トリチルチオピロリジン（２，
４５ｇ）を得る。
（２Ｓ、４Ｓ）−２−シアノ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−トリチルチオピロリジン（
２，ＯＯｇ）およびアジ化ナトリウム（０，３０ｇ）の
ジメチルホルムアミド（２０ｍ）中温合物を塩化アンモ
ニウム（０，０５ｇ）の存在下、１１０〜１２０°Ｃで
９時間攪拌する６反応混合物をｇ圧潰線し残渣をシリカ
ゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トンおよびクロロホルム（１０：　９０．　ｖ／ｖ）の
混合溶媒で溶出して精製し、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）−４−トリチルチオピロリジン
（１，８６ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｅａ七）　　＝　　　１７０５．　１６７５−
１６５５　　ｃｍ−１製造例２０ （２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（ＩＨ−テトラ’！　−ル−５−イル）
−４−トリチルチオピロリジン（１，７５ｇ）、沃化メ
チル（０，２５１１ＬＩｌ　）およびカリウムブトキシ
ド（０，３６ｇ）の混合物を室温で１８時間攪拌する０
反応混合物を水（５０ｍＱ　）に注ぎ、酢敢エチル（５
０ｍ１１　）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル（２
０ｇ）カラムクロマトグラフィーにイ寸し、クロロホル
ムで溶出して精製し、（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−トリチルチオピロ
リジンおよび（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−トリチルチオピロリジンの
混合物（１，３３ｇ）を得る。
製造例２１−１＞ 製造例６と実質的に同様にして、（２５，４Ｒ）−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−チアゾリン−２−イル）
ピロリジン（１，２８ｇ）にＳ−チ才酢酸（０，４３≦
）を反応させて、（２Ｓ、４　Ｓ　）−４−アセデルチ
オ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（２−チアゾリン−２−イル）ピロリジン（９９６ｍ
ｇ）を得る。
１Ｂ−４，５（４Ｈ，ｍｌ、　４．８−５．０　（ｉＨ
，ｍ）、　５．１−５．４（２Ｈ＃　ｍ）、　７．５２
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２９　（２Ｈ，
’、ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例２ｌ−２） 製造例６と実質的に同様にして、（２３，４Ｒ）−４−
メタンスルホニルオキシ−２−［５−（メチルアミノ）
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］　−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
，９２ｇ）にＳ−チオ酢酸（０，６ｍ１１）を反応きせ
て（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［５−（メ
チルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
］−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（１，１０ｇ）を得る。
製造例２２ （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−４１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−イミダシリン−２−イ
ル］ピロリジン（６５５ｍｇ　）およびトリフェニルホ
スフィン（０，５１ｇ）を０℃でテトラヒドロフラン（
２０１１１１）に溶解きせる。この溶液に、アゾジカル
ボン酸ジニチル（０，３０１＋１１１　ンのテトラヒド
ロフラン（５ｍｎ）溶液を加え３０分間攪拌する。Ｓ−
チオ酢酸（０，１４ｍ１１　）を加え、さらに室温で２
時間攪拌する６反応混合物を、酢酸エチルで希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫
酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタンおよびアセトン（２０：　１　、　ｖ／ｖ）の
混合溶媒で溶出して精製し、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−［１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−イミダシリン−２−イルコピロリジン（１２ｇ
）を得る。
５．０−５．５　　（５Ｊ　　ｍ） １１五至二Ｕ ４−アセトキシメチル−２，２−ジメチル−１゜３−ジ
オキソラン（１，２３ｇ）の４Ｎ塩酸およびテトラヒド
ロフラン（５戒）溶液を室温で１４時間攪拌した後、減
圧濃縮する。残渣に（２Ｓ、４　Ｓ　）−４−アセチル
チオ−２−ホルミル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１，ＯＯｇ）および４−トル
エンスルホン酸（０，２０ｇ）のトルエン溶液を加える
。水を除去しながら、混合物を３時間還流して（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（４−アセトキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−４−アセチルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，５０
ｇ）を得る。
５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　７．５３　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２０　（２Ｈ。
ｄ、　、Ｔ＝９Ｈｚ） １１五至二釘 （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ホルミル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１，ＯＯｇ）および１，２−エタンジチオール（０，
３６１１１１１）のジクロロメタン（２０１１ＬＱ　）
溶液に三ふり化はう素エーテレート（０，１１１１Ｎ）
を加え室温で１４時間攪拌する。混合物に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、分取した有機着を食塩水で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥きせる。溶媒を留去し残渣をシ
リカゲル（５０１１Ｑ　）カラムクフマトグラフィーに
付し、アセトンおよびジクロロメタン（２：　９８．　
ｖ／ｖ）で溶出して精製しく２　Ｓ、４５）−４−アセ
チルチオ−２−（１，３−ジチオラン−２−イル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１１４ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　　２．３３　（３Ｈ，
Ｓ）、　１．９０−４．５３　（６Ｈ，ｍｌ。
３．２２　（４Ｈ，ｓ）、　５．２０−５−５３　（Ｌ
Ｅ！、　ｍ）、　５．１５　（２シｓＬ７．５３　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　Ｃ２５（２２，ｄ、　ｔ、
、Ｔ＝９Ｈｚ）製造例２３−３＞ 製造例２３−２＞と実質的に同様にして、（２８゜４Ｓ
）−４−アセチルチオ−２−ホルミル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，ＯＯｇ
）に３−ブロモ−１，２−プロパンジオール（２，６６
ｇ）を反応させて、（２Ｓ、４５）−４−アセチルチオ
−２−（４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）−１−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニル
）ピロリジンＮＭＲにつＣ１３，δ）　　：　　１．７
０−２．６７　　（２五、コ）、２．３２　　（３町　
Ｓ）。
３．０３−４．５３　　（９Ｈ，ｍ）、５．１３−５−
４７　　（ＩＥ、ｍ）ｒ５−２３　　（２Ｈ，ｓ）、７
．５３　　（２五、６．Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２４　　（
２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 泉Ｊ」要ｌ二ｌ 製造例２３−２）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４５）−４−アセチルチオ−２−ホルミル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，５
０ｇ）にエチレングリフール（０，５２ｇ）を反応させ
て（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１，５５ｇ）を得る。
３．０３−３．３０　（ＬＨ，ｍ）、　３．３７−４．
４０　（７Ｈ，ｍｌ、　５．０７−５．３３（ＬＨ，ｍ
ｌ、　５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　７．５３　（２Ｈ，
ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．２３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）製造例２３−５
） 製造例２３−２）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４５）−４−アセチルチオ−２−ホルミル−１−（４−
ニトロヘンシルオキシカルボニルリジン（１．５３ｇ）
に１，３−プロパンジチオール（０．９７ｇ）を反応さ
せて（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（１．３
−ジチアン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１．８８ｇ）を得る。
５、２３　（２Ｈ，　ｓ）、　７．５３　（２Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２１　（２Ｆｉ。
ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例２３−６） ２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１．３−プロパンジオール（　１４２ｇ　）、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ホルミル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．Ｏ
Ｏｇ）および４−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）の
トルエン溶液を水を除去しながら、２時間還流する．反
応混合物を水および酢酸エチルの混合物に注ぐ。分取し
た有ｊｊａｍを食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮する．残渣をシリカゲルＣ　８０ｍＱ　）
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトンおよびジク
ロロメタン（１：９，ｖ／、ｖ）の混合溶媒で溶出して
精製しく２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［：　５−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−１．３−
ジオキサン−２−イルコビロリジン（１．４７ｇ）を得
る。
２、９８−４．３３　（８Ｈ，　ｍｌ，　４．７８−５
．３３　（２Ｈ，　ｍｌ。
５、２３　（４Ｈ，　ｓ）、　７．５３　（２Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．５６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　Ｃ９２　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）（以
下余白） 製造例２４−１） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセデルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（２−チアゾリン−２−イル
）ピロリジン（９９６ｍｇ）にナトリウムメトキシドの
２８％メタノール溶液（０，８ｍ１１　）を反応させて
（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２＝（２−デアゾリン−２
−イル）ピロリジン（８４０ｍｇ）を得る。
製造例７−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−’［５−（メチルアミ
ン）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
１，０８ｇ）にナトリウムメトキシドの２８％メタノー
ル溶液を反応許せて（２Ｓ。
４Ｓ）−４−メツしカプト−２−（５−（メチルアミン
）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（
４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０
，８５ｇ）を得る。
製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４５）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−４１−（４−二トロペンジル
オキシカルボニル）−２−イミダシリン−２−イルコビ
ロリジン（１，２ｇ）にナトリウムメトキシドの２８％
メタノール溶液（０，５３ｍ１１　）を反応させて（２
Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−イミダシリン−２−イル］
ピロリジン（６３０ｍｇ）を得る。
８．１−８．４　　（４Ｈ，ｍ） 製造例２４−４＞ 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（４−アセトキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−４−アセチルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１８５ｇ
）にナトリウムメトキシドの四％メタノール溶液（１，
６ｍ１ｌ　）を反応させて（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１４２ｇ）
を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　　：　　１．５７−２．９
０　’（４Ｈ，ｍ）、　２．９３−４．４０　（９Ｈ，
ｍ）。
４．８７−５．６３　（１Ｈ，ｍｌ、　５．２３　（２
Ｈ，ｓ）、　７．５３　（２Ｈ。
ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２３　（２五、　ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚｌ製造例２４−５） 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（１，３−ジチオラン
−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（ｔ、ｔｏｇ）にナトリウムメトキシ
ドの２８％メタノール溶液を反応させて（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（１，３−ジチオラン−２−イル）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（０，９８ｇ　）を得る。
８．２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）製造例２４−６
） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−ブロモ
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１６
７ｇ）およびアジ化ナトリウム（０，２４ｇ）のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２５ゴ）溶液を６０″Ｃで１
．５時間攪拌し、得られた混合物を、水（２５０ｍＱ　
）および酢酸エチル（ｚｏｏｍｕ　）の混合物に注ぐ０
分取した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮する。残渣をメタノール（８−）および
テトラじドロフラン（８≦）の混合溶媒に溶解させ、製
造例７−１）と実質的に同様にしてナトリウムメトキシ
ドの２８％メタノール溶液（０，７ｆｆｌＲ）を反応さ
せて脱アセチル化して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ア
ジドメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−
メルカプト−１−（４−二トロベンジルオキシ力ルポニ
ル）ピロリジン（０，９９ｇ）を得る。
製造例２４−７） （２Ｓ、４５）−４−アセチルチオ−２−（１，３−ジ
オキソラン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１，５５ｇ）を、製造例
７−１〉の方法と実質的に同じ方法で四％ナトリウムメ
トキシドーメタノール溶液と反応許せて、（２３，４Ｓ
）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（１，２３ｇ）を得る。
５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７−５６　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ−９Ｈｚ）、　８．２５　（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ＝ｅ９Ｈｚ） １１±旦二犯 （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（１゜３−ジ
チアン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１，５１ｇ）を、製造例７−
１ンの方法と実質的に同じ方法で四％ナトリウムメトキ
シドーメタノール溶液と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−
２−（１，３−ジブアン−２−イル）−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（１，５４ｇ）を得る。
（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセデルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［５−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキサ
ン−２−イルコピロリジン（１，４６ｇ）を、製造例７
−１）の方法と実質的に同じ方法で２８％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ
）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［５−（４−二トロベンジルオキシ
力ルポニルアミノ）−１，３−ジオキサン−２−イルコ
ピロリジン（０，９７ｇ）を得る。
（以下余白） ５．２２　　（４Ｈ，ｓ）、７．４８　　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、８
．１り（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）製造例２４−４０） （２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−（トリチルチオ）ピロリジンと（２５，
４５）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−（トリチルチオ）ピロリジンとの混合物（１，３
０ｇ）を、ピリジン（０，３６ｍ１ｌ　）とメタ／　−
ル（２５ｍ　）との混液中に溶解し、この溶液に室温攪
拌下、硝酸銀（０，７３ｇ）を水（５ｍ１）とメタノー
ル（５ｏｌｎ１１）との混液中に溶解した溶液を加える
。１時間攪拌した後、生成した析出物を濾取し、ジイソ
プロとル工−テルで洗浄する。この析出物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド ラム（３，５６ｇ）を加えた後、室温下１時間攪拌する
０反応液を水（１５０ｍ１　）と酢酸エチル（１５ｆｉ
　）との混液中に注ぎ込み、水層を濃塩酸を用いてｐＨ
２に！ｊＩ整する。生成する析出物を濾取した後、有機
漕を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
濃縮して、シロップ状物質を得る。このシロップ状物質
をシリカゲル（２０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノールとクロロホルム（１：　９９ｖ
／ｖ）との混液で溶出して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メル
カプト−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジンと（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンとの
混合物（０，５５ｇ）を得る。
（爪千依ｈ） 製造例２４−１１） （２Ｓ、４Ｓ）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−（トリチルチオ）ピロリジン（１８５ｇ）を、製造例
２４−１０）の方法と実質的に同じ方法で硝酸銀ならび
にヨウ化カリウムと順次反応させて、（２３，４Ｓ）−
４−メルカプト−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（０，５８ｇ）を得る。
（ＩＨ，ｍｌ、　５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７−４５
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ’）。
８．１７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）製造例２５ （２３，４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキジ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１，５ｇ）を、製造例３−１）の方
法と実質的に同じ方法で３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロピオンデオアミド（０，９２
ｇ）と反応させて、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）チ
アゾール−４−イルコビロリジン（１，０４ｇ）を得る
。
工Ｆｔ　（Ｎｅａｔ）　＝　　３３５０．１７００−１
７２０．１６１０　ａｍ−１）。
７．５２　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　８．２５　
（４Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）製造例２６ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（２，０ｇ）を、製造例３−１）の方
法と実質的に同じ方法でＮ−メチルチオ深索（０，８ｇ
）と反応させて、（２Ｓ、４　Ｒ）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−２−［２−（メチルアミノ）チアゾール−
４−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（２，０ｇ）を得る。
鼠３ｆｉｆｉ２７ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセデル−４−メタンスル
ホニルオキシー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（４，０ｇ）をＮ。
Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍ１１　）と塩化メチ
レン（５−）との混液中に溶解した溶液に、２．２−ジ
メトキシチオアセトアミド（１，２８ｇ）を室温下に加
える。同温で１２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル
中に注ぎ込む、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、な
らびに塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した上、溶媒を留去する。得られた油
状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレンとアセトンとの混液（２０：　１　
、　ｖ／ｖ）テ溶出して、（２ｓ、ａＲ）−２−［２−
（ジメトキシメチル）チアゾール−４−イルツー４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２，６ｇ）を得る。
工’Ｂ−（二２Ｃ１２）　：　１７００−１６００　ｃ
ｍ−１３，４１（６Ｆｆ、　ｓｌ、　　３．９−４．１
　　（２シｍ）　、　、５．１−５．６　　（５Ｈ，ｍ
）　。
７．０−７．７　　（３Ｈ，ｍｌ、８．０−８．３　　
（２Ｈ，ｍ）製造例２８ （２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ジントキシメデル）チア
ゾール−４−イル］−４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（２，６ｇ）をアセトン（１００敵）に溶解した溶液に
、ｐ−１ルエンスルホン酸（０，４９ｇ）を室温下に加
える。１時間還流した後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−
（２−ホルミルチアゾール−４−イル）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（ｚ、ｚ６ｇ）を得る。
製造例２９ （２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−ホルミルチアゾール−４−
イル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，２６ｇ
）をメタノール（３０ｍ１１　）とテトラヒドロフラン
（３０１１ＬＱ　）との混液に溶解した溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム（９ｇｍｇ）をＯ″Ｃにて加える。同
温度で３０分間攪拌した後、酢酸（０，６戒）を加える
０反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムならびに
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。乾燥した後、溶
媒を留去して（２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ヒドロキシ
メチル）チアゾール−４−イルコー４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（２，０９ｇ）を得る。
工Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　＝　　　３６００，１７０５，
１６００　　ｃ＝　−４−９０（２ＥＩ、Ｓ）　／　　
５Ａ−５，６（４Ｈｔ　　ｍ）　ｔ　　７−Ｏ−７−７
Ｃ３Ｈｔ　　ｍｌ、８．１−８．４　　（２Ｈ，ｍ）製
造例３０ （２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）デア
ゾール−４−イルコー４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（２，１ｇ）をアセトニトリル（５０１１ＬＱ）に溶解
した溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（０，４
８ｆｆｌＱ　）を０〜５℃にて加えた後、室温下１時間
攪拌する。きらに水（３或）を室温下に加えた後、２０
時間攪拌する。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液ならびに塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。溶
液を乾燥した後、溶媒を留去して（２Ｓ、４Ｒ）−２−
［２−（カルバモイルオキシメチル）チアゾール−４−
イル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，２ｇ）
を得る。
（２Ｈ，ｍ） 製造例３１ Ｓ−メチルイソチオズ素の硫酸塩（２ｇ）を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（２０１１１ｆｌ　）に溶解した溶液
に、（２Ｓ、４Ｒ）−２−クロロホルミル−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（３ｇ）をテトラヒドロフラン（
２０ＩｎＱ）と塩化メチレン（２０Ｉ１１１１）との混
液に溶解した溶液を０〜５℃にて滴下して加える。同温
度で３０分間攪拌した後、溶媒を留去した上で酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水ならびに塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄する。抽出液を乾燥した後、溶媒を留去し、
得られた残渣を氷酢酸（３０ｒｎＱ）と１．４−ジオキ
サ’／　（２０ＥＬＱ　）　ト（７）混液に溶解する。
酢酸ナトリウム（１ｇ）とヒドロキシルアミンの塩酸塩
（７７ｏｍｇ）とをこの溶液に加え、混合物を９０°Ｃ
にて２時間攪拌する。反応液から溶媒を留去して得られ
る油状の残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を、水
、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られるシロップ状
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンと塩化メチレンとの混液（１：　５ｖ／ｖ
）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（ａ−ニトロベンジルオキシカルボニル １、２．４−才キサジアゾール−５−イル）ピロリジン
（５００ｍｇ）を得る。
工Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　＝　　１６９０−１７１０，　
１６０５　ａｍ−１８、１−Ｌ４　（２Ｈ，　ｍ） 髭且二Ｂ ２−（　４−二トロベンジ才キシ力ルポニルアミノ）ア
セトイミド酸エチルの塩酸塩（１．６ｇ）をテトラヒド
ロフラン（　５０ｍｌ　）に溶解した溶液に、（２９．
４Ｒ）−２−クロロホルミル−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロペンプルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（Ｌ．８ｇ’：’をテトラヒドロフラン（　３
ＱｍＱ　）に溶解した溶液およびトリエチルアミン（　
０．　７ｍ１１　）を−３０℃にて滴下して加える．０
℃にて３時間攪拌した後、反応液から溶媒を留去する．
残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄する．溶液を乾燥した後、溶媒を留去し、得
られた残渣を氷酢酸（　３０１１ＬＱ　）と１．４−ジ
オキサン（　２０ｍｌｌ）との混液に溶解する．酢酸ナ
トリウム（５５０ｍｇ）とヒドロキシルアミンの塩酸塩
（４７０ｍｇ）とをこの溶液に加えた後、９０°Ｃにて
１時間攪拌する．反応終了後、溶媒を留去して得られる
油状残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去する．得られるシロップ状物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーに１寸し、アセトンと塩
化メチレンとの混液（　１　：　９ｖ／ｖ）にて溶出し
て、＜２３．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−　
１−　（　４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［３−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）アミツメデル）−１．２．４−才キサジアゾール−５
−イルコピロリジン（１．８ｇ）を得る。
（４Ｈ，　ｍｌ，　８．０−８．３　（４Ｈ，　ｍｌ製
ｍ（江競 ２−（４−二トロペンジル才キシ力ルポニルアミノ）ア
セトイミド酸エチルの塩酸塩（１．４ｇ）を塩化メチレ
ン（　３０ｍｌ＋　）に溶解した溶液に、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−クロロホルミル−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１．５ｇ）を塩化メチレン（　３ＱｍＱ　）
に溶解した溶液ならびにトリエチルアミン（　０．　６
６ｍｌｌ　）を０℃にて滴下して加える。０℃にで１時
間攪拌した後、溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する
．溶液を乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣を木
酢ａ　（　２０ｍ　）に溶解する．ヒドラジン水和物（
　０．　２２ｆｆｌ１１　）と酢酸ナトリウム（　３６
０ｍｇ　）とをこの溶液に加えた後、室温で２時間攪拌
する．溶媒を留去して得られる油状残渣を酢酸エチルに
溶解し、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した上、溶媒を留去する．得ら
れたシロップ状物をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、アセトンと塩化メチレンとの混液（
１：９ｖ／ｖ　）にて溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［３−（Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）アミノメチル）−Ｉ　Ｈ−　１
．２．４−　トリアゾール−５−イル］ピロリジン（１
．５ｇ）を得る。
製造例３４ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−チオカル
バモイルピロリジン 塩化メチレン（　４０＋１１Ｑ）に溶解した溶液に、ブ
ロモピルビン酸エチル（　ＬＯ４ｆｆＬｌ＋　）と無水
エタノール（　ＩＯｒＭｌ）との溶液を０℃にて加える
．反応液を室温で２時間攪拌後、溶媒を留去する．残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄する。溶液を乾燥した後、
溶液を留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン（
１５１ｎＱ）とＩＮ＊酸化ナトリウム水溶液（　１　５
ｍりとの混液に溶解する．反応液を３５〜４５゛Ｃで１
時間攪拌した後、溶媒を留去した上、酢酸エチル中に注
ぎ込む。この混合物にＩＮ塩酸（　２ｏｍｉ　）を加え
、有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液にて洗浄する
．溶液を乾燥した後、溶媒を留去して、（２Ｓ．４Ｒ）
−２−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１５４ｇ）を得る。
（３Ｈ，　ｍ） 製造例３５ Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　０．４５１１　）と
テトラヒドロフラン（　１０ｍｌｌ　）との混液に、オ
キシ塩化リン（　０．　４６ｍｌｌ　）を−５〜５°Ｃ
にて加えた後、混合物を同温度で３０分間攪拌する．こ
の混合物に、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（４−カルボキシチ
アゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキ’／
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（１５４ｇ）をテトラヒドロフラン（　２０ｍｊｌ
　）に溶解した溶液を一５〜５℃にて加え、同温度で３
０分間攪拌する．反応液を０〜１０°Ｃにて攪拌下に、
濃アンモニア水（　１５ｍ　）中に滴下して加えた後、
同条件で２時間攪拌する．テトラヒドロフランを減圧下
に留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出する．有Ｊ
ａＪｉｔを硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にａ
確して、（２３．４Ｒ）−２−Ｃ　４−カルバモイルデ
アゾール−ル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（Ｌ
．４ｇ）を得る。
−）。
１−２−８．３　　（５Ｈ，ｍ） 製造例３６−１＞ （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル）チアゾール−４−イルコビロリジン（１．０４ｇ
）を、製造例６の方法と実質的に同じ方法で、Ｓ−チオ
酢酸（　０．　２３ｍｌｌ　）と反応させて、（２Ｓ．
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［２−（２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）チアゾールし
−４−イル］ピロリジン（　６４０ｍｇ　）を得る。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　＝　　３３５０ｒ　１６９０−１
７２０ｚ　１６１０　ｃｍ−１（４Ｈ，　ｍ）、　８．
０−Ｌ４　（４Ｈ，　ｍ）製造例３６−２＞ （２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［
２−（メチルアミン）デアゾール−４−イル］−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２
．０ｇ）を、製造例６の方法と実質的に同じ方法で、Ｓ
−チオ酢酸（　０．　６１１Ｑ　）と反応させて、（ｌ
ｓ．４ｓ）−４−アセデルチオ−２−［２−（メゾルア
ミノ）チアゾール−４−イル］　−　１　−　（　４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．０
７ｇ）を得る。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　：　　１６７０−１７４０，　１
６１０　ｃｒｎ−１Ｎｌ−ＩＲ　（ＣＤＣｌ２，　６）
　：　　２．３上（３Ｈ／　Ｓ）７　２．９８　（３Ｈ
，　ｓＬ４、８−５．６　　（４Ｈ，ｍｌ，６．２８　
　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２−７．８（２Ｈ，　ｍｌ
，　８．０−８−４　（２Ｉ（１　ｍ）製造例３６−３
＞ （２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（カルバモイルオキシメチ
ル）チアゾール−４−イル］−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（２，２ｇ　）　’ｉ：、Ｈ通例６の方法と実
質的に同じ方法で、Ｓ−チオ酢酸（０，６６ｍ１ｌ　）
と反応させて、（２Ｓ、４　Ｓ　）　−４−アセチルチ
オ−２−［２−（カルバモイルオキシメチル）チアゾー
ル−４−イルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１，５ｇ）を得る。
４．８−５．４　　（５Ｈ，ｍ）、　　６．９−７．７
　　＜コＨ，ｍ）、　　８．０−ＦＪ、３（２Ｈ，ｍ） 製造例３６−４） （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ア
ミノ−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）ピロ
リジン（９３０ｍｇ）を、製造例６の方法と実質的に同
じ方法で、Ｓ−チ丁酢酸（０，３１ｍ１１　）と反応さ
せて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−アミノ
−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）ピロリジ
ン＜４２０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　＝　　１６９５．１６３５．１
６００　ｃｍ−１（２Ｈ，ｍｌ、　８．２−８．５　（
２Ｈ，ｍ）製造例３６−５） （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミツメ
デル）−１，２，４−才キサジアゾール−５−イルコピ
ロリジン（１８ｇ）を、製造例６の方法と実質的に同じ
方法で、Ｓ−チオ酢酸（０，４２１１ＬＱ’）、！：反
応さセテ、＜２５，４５）−４−アセチルチオ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（
Ｎ−（４−二トロベンジル才キシ力ルポニルアミノ）メ
チル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルコピ
ロリジン（１，５ｇ）を得る。
（４Ｈ，ｍｌ、　８．１−８．４　（４Ｈ，ｍ）製造例
３６−６ン （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ力ルボニノし）アミノ
メチル）−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル
］ピロリジン（１，５ｇ）を、製造例６の方法と実質的
に同じ方法で、Ｓ−チオ酢酸（ｏ、　３５ｍＱ）と反応
させて、（２Ｓ、４５）−４−アセチルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノメチ
ル）−Ｌ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルコ
ビロリジン（８００ｍｇ　）を得る。
工Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２１：　　１７１０，１６１５　ｃｍ
−１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．９−５．４　
（５Ｈ，ｍｌ、　７．０−７．８（４Ｈ，ｍｌ、　８．
０−８．３　　（４Ｈ，ｍ）裂１」ｕ１ニハ 製造例６と実質的に同様の方法で（２Ｓ、４　Ｒ）−２
−（４−カルバモイルチアゾール−ル）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１．４ｇ）ヲＳーチオ酢酸と反応
り，テ（２　Ｓ．４　Ｓ）−４−アセデルチオ−２−（
　４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．
１ｇ）を得る。
３、９−４．４　（２Ｈ，　ｍｌ，　５．２−５．４　
（３Ｈ，　ｍ）、　６．１　（ＬＨ。
ｂｒ　ｓ）、　６．９−７．７　（３Ｈ，　ｍｌ，　８
．０−ｆｌ．３　（３Ｈ，　ｍ）籠１ｊすＬニリ 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル （４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
）チアゾール−４−イルコビロリジン（６４０ｍｇ）を
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液と反応し
て（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）チア
ゾール−４−イルコビロリジン（６３０ｍｇ）を得る。
１置皿Ｍ二釘 製造例７−１〉と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［　２−（メチルアミ
ノ）チアゾール−４−イルコー１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．０７ｇ）を２８
％ナトリウムメトキシド−メタ／　−　ルｍ？＆　（　
１．　２ｍＱ　）　色反応して（２Ｓ，４Ｓ）−４−メ
ルカプト−２−Ｃ　２−（メチルアミノ）チアゾール−
４−イルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（０．９１ｇ）を得る。
（２Ｈ，　ｍ） 聚盪Ｌ１−υ 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４　Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［２−（カル〕くモ
イルオキシメチル）チアゾール−４−イルコー１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．
５３ｇ）を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶
液（　１．５１１１Ｑ　）と反応して（２Ｓ。
４Ｓ）−２−４２−（カルバモイルオキシメナル）チア
ゾール−４−イルコー４ーメルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．２ｇ）
を得る。
１　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３５５０，　３４５０，　
１７４０，、　１７１０，　１６１０　ａｍ−１製造例
３７ー４＞ 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（３−アミノ−１、２．４−
才キサジアゾール−５−イル）ピロリジン（　４２０ｍ
ｇ　）を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（ｏ．４ｍＱ）と反応して（２Ｓ，４９）−２−（３−
アミノ−１．２．４−オキサジアゾール−５−イル）−
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（４００ｍｇ＞を得る。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　：　１７０５，　１６３０，　１
６０５　ｃｍ−１製造例３７ー５） 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［３−（Ｎ　−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミンメチル）−１．２．
４−才キサジアゾール−５−イルコビロリジン（１．５
ｇ）を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（
　１．０ｍＱ　）と反応して（２Ｓ，４Ｓ）−４−メツ
しカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−［　３　−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）メチル）−１．２．４−才キサジア
ゾール−５−イルコビロリジン（１．４ｇ）を得る。
工Ｒ　（Ｎｅａｔ）　＝　　３３００−３４５０，　１
７０５−４７２０，　１６１０　ａｍ−１ＮＭＲ　（Ｃ
ＤＣｌ２，δ）　：　　３．９−４．３　（２Ｈ，　ｍ
ｌ，　４．５−４．７　（２Ｈ，　ｍ）。
５−１−５．６　（５Ｈ／　ｍ）　、１−４−１．１　
（４Ｈ，ｍ）　７　８．１−８−４（４Ｈ，ｍ） １産五Ｘ二坦 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［３−（Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミンメチルｌ−Ｉ　Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−５−イルコピロリジン（８０
０ｍｇ）を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶
液（０，５４ｍＡ　）と反応して（２Ｓ、４Ｓ）−４−
メルカプト−１−（４−二トロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［３−（Ｎ−Ｃ４−二トロペンジル才キシ力
ルポニルアミノ）メチル）−１，２，４−１−リアゾー
ル−５−イルコピロリジン（７８０ｍｇ）を得る。
製造例３７−７） 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−カルバモイルチ
アゾール−２−イル）　−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．
２１ｎｌと反応して（２Ｓ．４Ｓ）−２−（４−カルバ
モイルチアゾール−２−イル）−４−メル：ｌＪ７’ト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例３８ 製造例６−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４　Ｒ）−２−カルバモイル− ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（２．５ｇ）をＳ−チオ酢酸と反応して（
２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルナオー２−カルバモイル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（２ｇ）を得る。
製造例３９ 製造例１８と実質的に同様の方法で＜２　３．４　Ｓ）
−４−アセチルチオ−２−カルバモイル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルジン（２．０ｇ）を２８
％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．４ｍ１
１）およびトリチルクロリド（２．３ｇ）と反応して（
２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−１−（４−二トロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（　トリチルチオ）ピ
ロリジン（２．８ｇ）を得る。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０８，　５．１９　（２Ｈ，　Ａ
Ｂｑ，　Ｊ＝１３Ｈｚｌ，　５．８−６．３（２Ｈ，　
ｍ）、　７．１−７．７　（１７Ｈ，　ｍｌ，　８．２
１　（２Ｈ，　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） （以下余白） 製】已１個 （２Ｓ．４Ｒ）−２−カルバモイル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−（ト　−リチルチオ
）ピロリジン（２ｇ）にＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（ｘｍｌを加え、混合物を７０°Ｃ
で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。油状残渣を
酢酸（　２ＱｍＱ　）に溶解し、この溶液に酢酸ナトリ
ウム（０．４３ｇ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩
（０．３７ｇ）を室温で加える．７０℃で１時間攪拌後
、混合物を水と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で続けて洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
してアセトンおよびジクロロメタンの混合物（１　：　
２０．　ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ．４Ｓ）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１．２
．４−才キサジアゾール−５−イル）−４−（トリチル
チオ）ピロリジン（１．１６ｇ＞を得る。
工Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　　１７１０．１６１０．１
５８０　ｃｍ−１製造例４１ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキジ−１−（４−二トロペンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（２０ｇ）のメタノール（２００ｍＱ
）およびジクロロメタン（２００誠）混合物中に２−（
Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）チオアセトアミ
ド（２０ｇ）を室温で加える。常温で１２時間攪拌の後
、混合物を酢酸エチル中に注いで、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および食塩水で続けて洗浄する。有機溶媒を減
圧下に留去して得られた油状物質をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーにイ寸して、アセトンおよ
びジクロロメタンの混合物（１：　５　、　ｖ／ｖ）で
溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−第三級ブ
トキシカッしボニルアミノ）メチルチアゾール−４−イ
ル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９．７ｇ）を
得る。
３−０２　（３Ｈ，　ｓ）、　３．６−４．２　（２Ｈ
，　ｍ）、　４．５２　（２Ｈ，　ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）　ｔ　ｓ．ｏ−ｓ．ｃ；　（３Ｈ，ｍ）　
ｚ　６−９−１．８　（３Ｈ，ｍ）　。
８、０−８＋３　（２Ｈ，　ｍ） １１匿μ （２３，４Ｒ）−２−［２−（Ｎ−第三級プトキシカル
ボニルアミノ）メチルチアゾール−４＝イル］−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロペンジルオキ
シ力ルボニル）ピロリジン（２．８５ｇ）のジクロロメ
タン溶液にトリフルオロ酸Ｍ　（　３ｏｍＱ）を常温で
加える．同温で１時間攪拌後、溶媒を除去する．残渣を
テトラヒドロフラン＜　３０ｍＭ　）および水（１０ｍ
λ）の混合物に溶解し濃塩酸でｐＨ３〜４に維持しなが
らシアン酸カリウム（２．２ｇ）ノ水（　ｔｏｍＱ）溶
液を５０℃で滴下して加える．同温で２時間攪拌後、溶
媒を留去し、酢酸エチルで抽出する．有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮してシロップ
状物を得る。得られたシロップ状物をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーにイ寸して、メタノール
およびジクロロメタンの混合物（　１　：　２０。
ｖ／ｖ　）で溶出して、（２５，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−１−（４−二トロペンジルオキシカル
ボニル−２−［２−（ウレイドメチル）チアゾール−４
−イル］ピロリジン（１．５ｇ）を得る。
３、９−４．１　（２Ｈ，　ｍｌ，　４．５２　（２Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）。
６−９−７．６　（３Ｈ，ｍ）　、８−１−８−４　（
２Ｈ，ｍ）製造例４３ 製造例６−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４　Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニ
トロペンジルオキシ力ルボニル）−２−［２−（ウレイ
ドメチル）チアゾール−４−イル］ピロリジンをＳ−チ
オ酢酸と反応して（２　Ｓ，４　Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［　２−（ウレイドメチル）チアゾール−４−イル］
ピロリジン（１．４ｇ＞を得る。
３、８−４．４　（２Ｈ，　ｍｌ，　４．５６　（２Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈ２）。
４、９７５．４　（５Ｈ，　ｍ）、　６．０−６．３　
（ＬＨ，　ｍｌ。
６、９２　（ＬＨ，　ｓ）、　７．１−７．７　（２Ｈ
，　ｍ）、　８．０−８．４（２Ｈ，　ｍ） １１璽ト 水素化はう素ナトリウム（０．７４ｇ）のテトラヒドロ
フラン（　３０ｍＭ　）溶液に三ふっ化はう素エーテレ
ート（約４７％，９ｍＱ）を０℃で滴下して加える。
同温で３０分間攪拌後、それに（２Ｓ．４Ｒ）−２−（
４−カッしボキシチアゾール−２−イル）−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（２．８ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（　２０ｍＭ　）溶液を０℃で加え、混合物を常温で
１２時間攪拌する．混合物にメタノール（１０ＩｌＩＱ
）を加え濃縮する．残渣を酢酸エチルに溶解し、水およ
び食塩水で続けてｆｃ浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
濃縮する。得られた油状残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付しアセトンとジクロロメタ
ンとの混合物（１：　５．　ｖ／ｖ）で溶出して、（２
５，４Ｒ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−
２−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−
ニトロペンジルオキシ力ルボニル）ピロリジン（８６０
ｍｇ）を得る。
（３Ｈ，ｍｌ、　８．０−８．４　（２Ｈ，ｍ）製造例
４５ 製造例６−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｒ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−
イル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８６０ｍｇ
）をＳ−チオ酢酸（ｏ、　ｚ７ｍａ　）と反応して（２
Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−ヒドロキシ
メチルチアゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（６ｚｏｍｇ）を得
る。
７．１９　（ＬＨ，ｓｌ、　７．２−７．８　（２Ｈ，
ｍ）、　８．０−８．４　（２Ｈ，ｍ）製造例４６ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−ヒドロ
キシメチルデアゾール−２−イル）−１＝（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，２４ｇ）
のジクロロメタン（４０ｍｍ　）溶液にトリエチルアミ
ン（２，１ｍＱ）およびメタンスルホニルクロリド（ｉ
、２ｍＱ）を０℃で加える。同温で３０分間攪拌後、そ
れに水（４ｏｍｒｉ　）を加える。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して（２Ｓ
、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［４−（メタンスル
ホニルオキシメチル）チアゾール−２−イルコー１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
６ｇ＞を得る。
製造例４７ （２３，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［４−（メタ
ンスルホニルオキシメチル）デアゾール−２−イル］−
１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，５ｇ）のジメチルホルムアミド ｇ）を常温で加える．７０°Ｃで２時間攪拌後、混合物
を酢酸エチルと水の混液中に加える．有機層を水および
食塩水で統けて洗ｌ１１１し硫酸マグネシウムで乾燥し
濃縮してシロップ状物を得る．このシロップ状物をシリ
カゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ア
セトンおよびジクロロメタンとの混合物（　１　：　９
．　ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチ
ルチオ−２−（４−アンドメチルチアゾール−２−イル
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（５００ｍｇ）を得る。
製造例４８ （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−チオカルバモイルピロリジン（３．７ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（　５０ｍｍ　）溶液に沃化メチル（ｓｍｕ
）を常温で加える．同温で２４時間攪拌後、混合物を濃
縮しメタノール（　５０ｍｍ　）に溶解する．アミノア
セトアルデヒドジメチルアセクール（　ｏ．　９３ｍｍ
　）をその溶液に常温で加える。同温で２時間攪拌後、
溶媒を除去し、得られた油状物をシリカゲルを使用する
カラムクロマトグラフィーに付しメタノールおよびジク
ロロメタンとの混合物（　１　：　５，　ｖ／ｖ）で溶
出して、（２Ｓ。
４　Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキジ−２
−　［　Ｎ１−＜２．２−ジメトキシエチル）アミンノ
］−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン沃化水素酸塩（５，４ｇ）を得る。
３．４１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４３　（３Ｈ，ｓ）、
　５．３０　（２Ｈ，ｓ）。
７．６２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２６　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）製造例４９ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブテルンメチルシリルオキ
ンー２−　［Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）アミ
ジノ］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン沃化水素酸塩（３，４ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（６０ｍ１　）溶液にｐ−トルエンスルホン＃（１
０ｍｇ）を常温でカロえる。還流下で２時間攪拌後、溶
媒を除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で続けて洗浄する。乾燥
した有機層を濃縮して残渣をメタノール（２ｏｍｕ）に
溶解する。この溶液に濃塩酸（０，７ｍｍ）を常温で加
える。同温で２時間攪拌後、溶媒を除去し残渣を酢酸エ
チルで溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で統けて洗浄する。乾燥した有機層を濃縮し得
られた油状物質をイソプロピルエーテルから結晶化して
、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（イミダゾー
ル−２−イル）−１−（４−二トロペンジルオキシカル
ボニル）ピロリレン（１，０ｇ　）を得る。
４．８−５．４　（４Ｈ，ｍ）、　６．９９　（２Ｈ，
ｓ）、　７．０−７．８　（２Ｈ，ｍｌ。
８．０−８．４　（２１（、ｍ） 製造例５０ （２Ｓ、４Ｒ）−２−（イミダゾール−２−イル）−４
−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１，０ｇ）の水（１０１ＩＱ）およ
びテトラヒドロフラン（ｚｏｍＱ）混合物溶液に４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に維持しながら水
冷攪拌下塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（０
，８５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＱ　）溶液を滴
下して加える。混合物を同条件下で１時間攪拌し、酢酸
エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロ
キレ−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル 二ｌ・ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９７
０ｍｇ）を得る。
製造例４６と実質的に同様の方法で（２　Ｓ，４　Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）イミダゾール−２−イル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９７
０ｍｇ）を塩化メタンスルホニル（　０．　２８１１１
Ｑ　）　色反応して（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−２−［Ｎ−（４−ニトロペンパシルオキシ
カルボニル）イミダゾール−２−イル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．３６ｇ
）を得る。
ｔｎ．ＩＲ　（ＣＤＣＩ−３，δ）　：　　３．０６　
（３Ｈ，　ｓ）、　４．０−４．２　（２Ｈ，　ｍｌ。
５、１−５．６　　　＜５Ｈ，　　ｍｌ　　、　　５．
７−６、０　　（ＩＨ，　　ｒｎ）、　　６．９−７．
７（６Ｈ，　ｍｌ，　８．０−８．４　＋４Ｈ，　ｍ）
製造例５２ 製造例６−１）と実質的に同様の方法で（２ｓ。
４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）イミダソール−２
ーイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジンをＳ−チオ酢酸と反応して（２Ｓ，４Ｓ）
−４−アセチルチオ−２−（イミダゾール−２−イル）
−１−（４−二トロペンジルオキシカルポニル）ピロリ
ジン（７５０ｍｇ）を得る。
４、８−５．４　（３Ｈ，　ｍｌ，　６．９８　（２Ｈ
，　ｈｒ　ｓ）、　７．４２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　８．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）製Ｊ
誰すｌ１口 製造例２４−４０）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−
４−（１−リチルチオ）ピロリジンを硝酸銀および沃化
カリウムと続けて反応して（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロペンジルレオキン力ルボニル）
−２−（１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）ピ
ロリジン（９６０ｍｇ）を得る。
４．９−５．４　（３Ｈ，ｍ）、　７．２−７．８　（
２Ｈ，ｍｌ、　８．１−８．３（２Ｈ，ｍｌ、　８．３
７　（ＬＨ，５）１１呵嬰二釘 製造例７−１）と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［２−（ウレイドメチル）チ
アゾール−４−イル］ピロリジンを２８％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液と反応して（２Ｓ、４　Ｓ’
ｌ−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［２−（ウレイドメチル）デアゾー
ル−４−イル］ピロリジン（１，２ｇ）を得る。
（５Ｈ，ｍ）、　５．６−５．９　（ＬＨ，ｍｌ、　６
．９−７．７　（３Ｈ，ｍ）。
８−０−８−３　Ｌ２Ｈ／　ｍ） 聚産±月二Σ 製造例７−１〉と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−アジトメデルチ
アゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを２８％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液と反応して（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
４−アジドメチルチアゾール−２−イル）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（４３０ｍｇ）を得る。
（以下余白） （２Ｊ　　ｍ） 製造例５３−４） 製造例７−１〉と実質的に同様の方法で（２Ｓ。
４５）−４−アセチルチオ−２−（イミダゾール−２−
イル）−１−（４−二トロペンジルオキシカルポニル）
ピロリジンを２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液と反応して（２Ｓ、４５）−２−（イミダゾール−
２−イル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（５７０ｍｇ　）を得
る。
ｍｌ、　６．９７　（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．８　
（２Ｈ，ｍ）。
ｅ、ｏ−ｅ、４（２Ｊ　ｍ） （以下余白） 大１１」１ （２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］−３．
７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０］へ］ブ
タンー２−カルボン酸４−ニトロベンジル１９２ｇ）の
ジクロロメタン（５０ｍＱ　）溶液にＮ、Ｎ−ジインプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン（０，７６ｍＱ　）とトリフ
ルオロメタンスルホン酸無本物（０，７３ｍＱ　）を−
３０℃で加え、同温で３０分間攪拌する。この溶液に（
２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１１３ｇ　）のジクロロメタ
ン（ｚｏｍＱ）溶液を一３０°Ｃで加え、０°Ｃで３時
間攪拌する。混合物を水および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。油状残渣
をシリカゲル（６０ｇ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容
量比５：１）で溶出して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２
Ｓ、４Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチルコーク−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２
−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（１，８５ｇ
）を得る。
ＮＭＲ（ｃＤｃ１３．６）　：　　１．’４’Ｌ　（３
Ｊ　ａｔ　Ｊ−７Ｈｚ）　／　２−０−３．０２（２Ｈ
，ｍｌ、　３．０−４．０　（６Ｈ，ｍｌ、　、４．０
−４．４　（２もｍｌ。
４．７−５．７　　（９Ｈ，ｍ）ｙ　　６．２２　　（
ＩＨ，ｂｒ　Ｓ）。
７．２−７．８　　（６Ｈ，ｍｌ、８．０−８．３　　
（６Ｈ，ｍ）太３１ｉ（ＮＩ２二Ｕ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベ
ンジル（１，０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＱ　）溶
液に酢酸ロジウム（Ｉ［）（２ｍｇ）を還流下に加える
。ｉ合物を１時間還流後減圧濃縮して残渣を得る。この
残渣を無水ベンゼン（１０１１１Ｑ）に溶解し、濃縮す
る。この手順をもう一度くつかえして、（４Ｒ，５Ｒ，
６５）−ａ−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−３，７−シオキソー１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］］ヘプタンー２−カルボン酸４−二トロベン
ジルヲる。この化合物を無水アセトニトリル（２ｏｍａ
　）に溶解し、窒素雰囲気中０°Ｃに冷却する。この溶
液にＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，
５９ｍＱ　）とりｏ口りん酸シフ　ｚ　ニル（０，６１
ｍ１１　）を順次加え、０〜５°Ｃで４０分間攪拌する
。この溶液に（２Ｓ、４５）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，０７ｇ）
のアセトニトリルとＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（０，５Ｈ１１）との混合物溶液を加え、同温
で２時間攪拌する１反応混合物を酢酸エチル（ｓｏｍＱ
）に注ぎ、０．ＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液および食塩水で順次洗浄する。有機届を乾燥し、濃縮
後油状残渣をシリカゲル（６０ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの
混合物（容量比５：２）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６
５）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル：／−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３゜２．０コヘブト−２−エン
−２−カルボン酸４−二トロベンジル（９００ｍｇ）を
得る。
４．７−５．７　（８Ｈ，ｍｌ、　６．２４　（ＬＨ，
ｍｌ、　７．１−８．４　（８Ｈ，ｍ）衷１（Ｍ２二針 実質的に実施例２−１）と同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼデジン−２−イル
ツー３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジル（５８３
ｍｇ　）と酢酸ロジウム（Ｉｆ）の触媒量を反応させ、
ついで（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（２−メ
チルチアゾール−ル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを反応させて、（４　Ｒ，５
　５．６　９）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルゴー４−メチル−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−
メチルデアゾール−４−イル）〜１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオコー
ク−オキソ−１−アザビシクロ［３。
２、０］ヘプト−２−エン−２ーカルボン酸４ーニトロ
ベンジル（７９０ｍｇ）を得る。
３、０−４．５（７Ｈ，　ｍ）、　４．８−５．７　（
６Ｈ，　ｍｌ，　６．８−８．６（９Ｈ，　ｍ） 及廠±主二氾 実質的に実施例２−１）と同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］ー３ーオキソペンクン酸４ーニトロベンジル（８２０
ｍｇ）と酢酸ロジウム（Ｉ［）ノ触Ｗ量を反応させ、つ
いで（２Ｓ．４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル ン（　８５０ｍｇ　）を反応きせて、（　４　Ｒ，５　
Ｓ．６　Ｓ　）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデ
ルコー４ーメゾルー３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（チアゾール
−４−イル）ピロリジン−４−イルチオ］ー７ーオキソ
ー１ーアザビシクロ［３．２．０コヘブト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（７６０ｍｇ）を得
る。
及１皿主二Ｕ 実質的に実施例２−１）と同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］ー３ーオキソペンタン酸４ーニトロベンジル（３００
ｍｇ）と酢酸ロジウム（ｎ）の触媒量を反応させ、つい
で（２５，４Ｓ）−４−メルカー７’ト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル オキシカルボニル）アミノメチル）チアゾール−４−イ
ルコピロリジン（５００ｍｇ）を反応きせて、（４Ｒ．
５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
ゴー４−メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（Ｎ−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミツメデル）
チアゾール−４−イルコビロリジンー４ーイルチオコ−
７−才キソー１−アザビシクロ［　３．２．０コヘブト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（４０
０ｍｇ）を得る。
３、８−４．５　（３Ｈ，　ｎ＝）、　４．６３　（２
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）。
４−８−５−９　（ＩＨｚ　ｍ）　−　６．８−７．８
　（７Ｈ，ｍ）　、７．９−８．３（６Ｈ，　ｍｌ （以下余白） 大３１１２二競 実質的に実施例２−１）と同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］　−３−オキソベンクン酸４−ニトロベンジル（１，
０ｇ、）と酢酸ロジウム（Ｉ［）の触媒量を反応許せ、
ついで（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（ＬＨ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン（１，０６
ｇ）を反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾール−３
−イル）ピロリジン−４−イルチオコーチ−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２
−カルボン酸４ニトロベンジル（１，０２ｇ）を得る。
工Ｒ’（Ｎｕｊｏｌ）　＝　　１７６０−１７８０．１
７００．１６０３．１５１５　ｃｒｒ＋−１Ｎ１．ＩＲ
（ＣＤＣｌ２．６）　：　　１．１−１．４　（６Ｈ，
ｍｌ、　３．１−４．４　（８Ｈ，ｍｌ。
５．０−５．６　（５Ｈ，ｍ）、　７．０−７．８　（
５Ｈ，ｍｌ、　７．９−８．３（４Ｈ，ｍ） 犬１」しＬ二の 実質的に実施例２−１）と同じ方法で、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３１（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−オキソアゼチジ’／−２−１ル
コー３−オキソベンクン酸４−ニトロベンジル（５５６
ｍｇ）と酢酸ロジウム（Ｉ［）の触媒量を反応させ、つ
いで（２Ｓ、４５）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）ピロリジン（４６０ａ＋ｇ）
を反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエデル］−４−メチル−３−［（２Ｓ
、４５）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピ
ロリジン−４−イルチオコーク−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル（６３０ｍｇ）を得る。
（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　Ｌ５６　　（ＬＨ，ｓ
）衷ｍ（艷ユ （ＳＲ，６５）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（ＩＲ）−１−（４−二トロペンジル才キシ力ルポ
ニル才キシ）エテル］−７−オキソー１−アザビシクロ
［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４
ニトロベンジル（１，８５ｇ　）、２０％水酸化パラジ
ウム−炭素（５００ｍｇ）、０．０５Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ６，５，３０ｍ１１　）およびテトラヒドロフラン
（５０ｍＱ＞の混合物を、水素雰囲気中大気圧下室温で
５時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮して有機溶
媒を留去する。残渣を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウ
ム水溶液でｐＨ６，２に調整し、濃縮して有機溶媒を留
去する。
残渣を非イオン性吸着ｍ詣’ダイアイオンＨＰ−２０」
（商標、三菱化成工業社製）　（６０ｍＱ　）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、水（３００ｍｌｌ
　）と５％アセトン水溶液（ｚｏｏｍＱ）で順次溶出す
る。所望の化合物を含有する画分を集め、凍結乾燥して
、（５Ｒ，６Ｓ）−３，−［（２３，４Ｓ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）ピロリジン−４−イル
チオコ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー
２−エンー２−カルボン酸５４０ｍｇ）を得る。
（２Ｈ，ｍｌ、　２．８−４．３　（１２Ｈ，ｍ）夾亙
呵土二旦 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ
］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］］
ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（
９００ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（３５０
ｍｇ　）、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，５，２０
ｍ１ｌ　）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｕ＞の混
合物を、水素雰囲気中大気圧下室温で３時間攪拌する。
触媒を濾去し、濾液を濃縮して有機溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ６
，２に調整し、減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残渣
を非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０，（商
漂、三菱化成工業社製）　（６０ｆｆＬ１１　）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、水（ｚ５ｏｍａ
　）と５〜７％アセトン水溶液（ｚｏｏｍａ　）で順次
溶出する。所望の化合物を含有する画分を集め、凍結乾
燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピロリジン
−４−イルチオコー６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸２３
３ｍｇ）を得る。
３．３−３．６　（３Ｈ，ｍ）、　３．７−３．９　（
ＬＨ，ｍ）。
４．０−４．３　（２Ｈ，ｍｌ、　６．８０　（ＬＨ，
ｓ）火１」ＬＬ二社 実質的に実施例４−１）と同じ方法で、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−メチルチ
アゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオコーク−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−工ン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（７９０ｍｇ）を
水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−３−［（２３
゜４３）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−７−オキソー１−アザビシ
クロ［３，２，０］］ヘプトー２−二ンー２−カルボン
酸１４３ｍｇ）を１醪る。
２．８−３．２　　（ＬＨ，ｍ）、　　３．３−４．４
　　（５Ｂ、　　ｍｌ、　　７．５３（ＬＨ，ｓ） 大ｍ（Ｍ４二υ 実質的に実施例４−１）と同じ方法で、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（デアゾール−４−イ
ル）ピロリジン−４−イルチオコー７−オキソー１−ア
ザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カ
ルボン酸４ニトロベンジル（７６０＋ｎｇ）を水素添加
して、（４Ｒ，５Ｓ、６３）−６−［（ＩＲ）−１−１
＝ドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−３−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（チアゾール−４−イ）Ｌ−）ピ
ロリジン−４−イルチオゴー１−アザビシクロ［３，２
，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸（１６９ｍｇ
）を得る。
ｍｐ　　：　　１７５−１７９’″Ｃ Ｍａｓｓ　　：　　３９６　　（Ｍ　＋１）（以下発ｆ
３） 叉１ヱ［にす 実質的に実施例４−１）と同じ方法で、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４３＞−２−［２−（Ｎ−（
４−二トロベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）
チアゾール−４−イル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−７−オ
キソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏコムブト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（４００ｍｇ　
）　含水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（
２３゜４Ｓ）−２−（２−（アミノメチル）チアゾール
−４−イル）ピロリジン−４−イルチオコ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エ
ンー２−カルボン酸５０ｍｇ）を得る。
７．６１　（ＬＨ，Ｓ） 実施例４−５） 実質的に実施例４−１）と同じ方法で、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルツー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏコムブト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，
０２ｇ）を水素添加して、（４Ｒ，５８，６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７
−オキソ−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（Ｉ　Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−４−イ
ルチオゴー１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２
−エン−２−カルボン酸（３４４ｍｇ）を得る。
叉ｍ（Ｍ４二〇 実質的に実施例４−１）と同じ方法で、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（１，２，４−チアジ
アゾール−５−イル）ピロリジン−４−イルテオコー７
−オキソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブトー２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（６３０ｎ
＋ｇ　）　ヲ水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］−４−メチル−
７−オキソ−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−
二ンー２−カルボン酸１６０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　３５００−３３００へ１７４
５−１７２５．１６４０．　：Ｌ５９０　ａｍ−ＩＮＭ
Ｒ（Ｄ２０＋　６）　＝　　１−２１　（３Ｈ１ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）　ｔ　１−２７　（３Ｊ　ａｔＪ＝６Ｈｚ）
、　１．８−２．２　（ＩＨ，ｍ）、　２．８−３．２
　（３Ｈ，ｍ）。
３．２−３．７　（４Ｈ，ｍ）、　８．７１　（ＬＨ，
ｓ）（以下余白） 夾１」ＩＬ二〇 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［：（２Ｒ，３Ｓ＞−３−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イ
ル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジル（９５
０ｒＩ１ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応さ
せ次いで（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−チアゾ
リン−２−イル）とロリジン（ｓ４０ｍｇ）を反応させ
て、（４Ｒ，５Ｓ、６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエデルコー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（
２−チアゾリン−２−イル）ピロリジン−４−イルコチ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へ］
ブドー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（４
８０ｍｇ）を得る。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．１−５．６　（４Ｈ，ｍｌ、　７
．３−７．８　（４Ｈ，ｍ）。
８．１−８．４　（４Ｈ，ｍ） 罠直輿工二釘 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）＝１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼデジン−２−イル
］−３−オキソペンクン酸４−二トロベンジル（０，８
０ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応させ次い
で（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（５−（メゾ
ルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（０，８３ｇ）を反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メ
チル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（５−（メチルアミ
ン）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，
２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニトロ
ベンジル（０，９７ｇ）を得る。
（以下余白） 実施例５−３） ？ＮＺ 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］−３−オキソペンクン酸４−ニトロヘンシル（４６０
ｍｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（ｆｆ）を反応させ次い
で（２３，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−イミダシリン−２−
イル］ピロリジン（６５０ｍｇ）　ヲ反応すｅ”ｃ、（
４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メゾルー３−［（２５，４５）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−イミダ
シリン−２−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２
−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（３４５ｍｇ
）を得る。
叉１ｊ１辷二り 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
ツー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，４
３ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応させ次い
で（２Ｓ、４５）−２−（４−ヒドロキシメチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
０，４６ｇ＞を反応ｔセ−ｒ、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２
Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルコテオー４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］］
ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（
０，６８ｇ）を得る。
（３Ｈ，ｍｌ、　３．１０−４．４０　（１３Ｈ，ｍ）
、　５．０３−５．６３　（２Ｈ，ｍｌ。
５．２２　（４Ｈ，ｓ）、　７．５２　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６３　（２Ｈ。
ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２１　　（４Ｈ，ｄ、
　　Ｊ−９Ｈｚ）（以下余白） 大１Ｍ５二即 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼデジン−２−イル
ツー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，８
２ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）を反応許せ次い
で（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルジン（０．９７ｇ）を反応許せて、（４　
Ｒ．５　Ｓ．６　Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
１．３−ジチオラン−２ーイル）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４ーメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０コヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１
，６０ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　　１７７５．１７００．１６６
５　ａｍ−１Ｎ１．ｉＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＝　　１
−３３　（６ＨＦ　ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　１−８３
−４．４１（ＩＯＨ，ｍｌ、　３．２３　（４Ｈ，ｓ）
、　５．１０−５．５０　（２Ｈ，ｍｌ。
５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　５．３０　（２Ｈ，ｓ）、
　７．５２　（２Ｈ，ａ。
Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）、　８．２２　（２Ｈ，ｅｉ。
Ｊ＝９Ｈｚ） 罠五血に１犯 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］−３−オキソベンタン酸４−二トロベンジル（１，６
７ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応させ次い
で＜２８，４Ｓ）−２−（４−アジドメチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）−４−メルカプト−Ｌ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，
９４ｇ）を反応させて、＜４　Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−３
−［：　（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（４−アジドメチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−二トロペンジル（０，９２ｇ）を得る
。
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．７３−２．６
７　（３Ｈ，ｍｌ。
２．８７−４．６３　（１２Ｈ，ｍｌ、　５．００−５
．６３　（２Ｈ，ｍ）。
５−２２　（４Ｈ，ｓ）、　７−５１　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ−９Ｈｚ）、　７．６４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２０　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）（以下余白
） 叉１」ＩＬ二ｎ 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
コー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（１，１
０ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応させ次い
で（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１゜３−ジオキソラン−２−
イル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１，２０ｇ）を反応させ
て、（４Ｒ９５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２５，４Ｓ）−２
−（１゜３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
コチオ−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベン
ジル（１，６８ｇ）を得る。
ｍ）　ｒ　５−０７−５．６３’　（２Ｈ／　ｍ）　ｔ
　５−２２　（４Ｈ−ｓ）　。
７．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６４　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．２０　（４Ｈ，ａ、　Ｊ−９Ｈｚ）太遍に１吋 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
ゴー３−オキソペンタン酸４−二トロベンジル（１，１
０ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応させ次い
で（２５，４５）−２−（１゜３−ジチアン−２−イル
）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１，３６ｇ）を反応させて、
（４Ｒ，５３，６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
１，３−ジブアン−２−イル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−
６−ロ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプ
トー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（１，
１７ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　　１−３３　（３Ｊ　
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）＋７．６５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈ
ｚ）、　８．２２　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）（以下
余白） 実施例５−９） 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
］−３−オキソペンタン酸４−二トロベンジル（０，６
１ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）を反応きせ次い
で（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［５−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキサ
ン−２−イル］ピロリジン（０，９７ｇ＞を反応許せて
、（４Ｒ１５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−３−［（２３，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（５
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１
，３−ジオキサン−２−イル）ピロリジン−４−イル］
チオー７−オキソー１−アザビシクロ（３，２，Ｏコヘ
プトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（
０，９９ｇ）ヲ得る。
１．３２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　２．０
０−２．６６　（３Ｈ，ｍ）。
３．１７−４．４２　（１２Ｈ，ｍ）、　４．８０−５
．８０　（３Ｈ，ｍｌ。
５．２２　（４Ｈ，ｓ）、　５．２８　（２Ｈ，ｓ）、
　７．４８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）　、　７．５５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　７．’６８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．２０　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）大蓋」」：」射 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−＋
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロベ
ンジル（０，６０ｇ）の１．２−ジクロロエタン（１５
ｍ１ｌ　）溶液に還流下、酢酸ロジウム（Ｉｆ）（２ｍ
ｇ）を加える。窒素気流中３０分間還流した後減圧濃縮
して（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−３，７−シオキソー１−
アザビシクロ［３，２，０］へ］ブタンー２−カルボン
酸４−ニトロベンジルヲる。得られた化合物をアセトニ
トリル（１５ｍ１ｌ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミン（０，３２１１１Ｑ　）に溶解させ
る。窒素気流中、−１０〜−５℃でクロロりん酸ジフェ
ニル（０，３３１１ＬＱ　）を加え、同温度で３０分間
攪拌する。そこに−２０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミン（０，３２ｍ１ｌ　）次いで（２Ｓ、
４Ｓ）−４−メルカプト−２−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）−１＝（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンおよび（２Ｓ、４Ｓ）−４
−メルカプト−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）　−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンの混合物（０，５５ｇ）のアセトニ
トリル（２誠）溶液を加える。混合物を同温度で３０分
間、次いでｏ−ｉｏ″Ｃで３時間攪拌した後酢酸エチル
（１５０ｖ１１１　）および水（１００ｍＱ　）中に注
ぐ０分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥きせ、減
圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲル（２０ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーに付しアセトンおよびジクロロメ
タン（１０：　９０．　ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して
精製し、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルツー４−メチル−３−［（２３，４Ｓ
）−２−（１（または２）−メチル−ＩＨ（または２Ｈ
）−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］］ヘプト
ー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（Ｊ％性
体Ａ　）　（０，３２ｇ　）を得る。
ＩＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，４（シリカゲルプレート、展開溶
媒：アセトン−ジクロロメタン− ３ニア、ν／Ｖ） （ネ千布ｂ） 更に先のカラムをアセトンおよびジクロロメタン（２０
：　８０Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で溶出して精製し、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（２（または１）−メチル−２Ｈ（または
ＩＨ）−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘ
プトー２−エンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（異
性体Ｂ　）　（０，３５ｇ）を得る。
ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，２（シリカゲルプレート、展開溶
媒：アセトンージクロロメタン鴫 ３　：　７．　ｖ／ｖ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＝　　４．１　（３Ｈ，ｂ
ｒ　ｓｌ衷Ｍｆｔ＠５二１０ 実施例２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［、（２Ｒ，３Ｓ＞−３−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イ
ルツー３−オキソベンタン酸４−ニトロベンジル（０，
６０ｇ）に触媒量の酢酸ロジウム（π）を反応させ次い
で（２５，４５）−４−メルカプト−２−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−１〜（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（０，５４ｇ）を反応させて
、（４Ｒ１ｓｓ、ａｓ）−ａ−［ＩＲ）−ｔ−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］チ
オー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘ
プトー２−二ンー２−カルボン酸４ニトロベンジル（０
，３０ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　＝　　１７７５−１６９０　ｃｍ
−’に鼠区エニ旦 実施例４−１）と実施的に同様にして、（４Ｒ９５５，
８５）−６−［（ＩＲ）−１−とドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（２−チアゾリン−２
−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２゜０コヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（４８０ｍｇ）に水素添
加させて（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−４（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−チアゾリン−２−イル）ピ
ロリジン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３，２
，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７０ｍｇ）
を得る。
ｍｐ　：　　１２５−１３０’ｃ 実施例６−２） 実施例４−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ１５３，
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］−４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（５−（メチル
アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（０，９５ｇ）に水素添加させてＣ４Ｒ，
５Ｓ。
６Ｓ）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（５−（メチ
ルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン
酸（０，３９ｇ）を得る。
医１（Ｍ６二υ 実施例４−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］−４
−メチル−３−［（−ｚＳ、４ｓ）−１−（４−二トロ
ペンジルオキシカルボニル）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−イミダシリン−２−
イル）ピロリジン−４−イルコチオーフーオキソ−１−
アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（３４０ｍｇ）に水素添加
させて（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−（２−イミダシリン−２−イル）ピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０］］ヘプトー２−二ンー２−カルボン酸８０ｍｇ）
を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　　３１００−３４００．１７３０
（７６０ａｍ−１Ｓ工ＭＳ　　：　　　３８１　　（）
ｉ　＋１１叉１１１Ｌ−り 実施例４−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ９５Ｓ、
８Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチルコー３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ヒドロキシメチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ
−４−メチル−７′−オキソー１−アザビシクロ［３，
２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル（０，６７ｇ　）に水素添加させテ（４Ｒ，５
Ｓ、６　Ｓ＞−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチル
コー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ヒドロキシメチ
ル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピロリジン−４
−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，Ｚ、Ｏ］ヘプト−２−エンー２−カルボン酸
（０，１７ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　　１８００−１６９５　ｃｍ
−１１ＪＭＲ（Ｄ２０．６）　：　　１．２６　（６Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）罠及輿エニ戯 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１゜３−ジチオ
ラン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコテオー６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，６０ｇ）を水
素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２３，４
Ｓ）−２−（１，３−ジチオラン−２−イル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，Ｏ］］ヘプトー２−エンー２−カルボン＃０
．４７ｇ）を得る。
１摺Ｒ（Ｄ２０．　　δ璽　　Ｌ２２　　（６Ｈ，セ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）叉ｍｍａ二虹 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５５，
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−アジドメチ
ル−１，３−ジオキソラン−２−イル）　−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）＝１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜
０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル（０，９１ｇ）を０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐ）１５．
８　）中で水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−
［（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（４−アミノメチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［：
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボンａｅ酢酸塩（０，２５ｇ）を得る。
Ｋ産輿エニｎ 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５５，
６Ｓ）−３−４（２５，４Ｓ）−２−（１゜３−ジオキ
ソラン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロＣ３，２，０コヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，６７ｇ）を
水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−ｓ−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］］ヘプトー２−二ンー２−カルボン
酸０．４２ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　　１８１０−１６７０　ａｍ
−１Ｓ工ＭＳ　：　　４２３　（Ｄｉ　　＋Ｋ）、　３
８５　（Ｍ　＋ｌ）（保千偵１３） ！ｍ（Ｍ６二υ 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−３−［：（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１゜３−ジチ
アン−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，１５ｇ）を水
素添加シて、（４Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２３，４
Ｓ）−２−（１，３−ジチアン−２−イル）ピロリジン
−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルクー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸（０，
１６ｇ）を得る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　　１７９０−１７１０　ｃｍ
−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　＝　　１．２７　（６１（
、ｔ、　Ｊ＝６−５Ｈｚ）衷遍（１Ｍ６１１ 実施例４−１）実質的に同様の方法で（４Ｒ１５Ｓ、６
Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルコー４−
メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（５−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−，１，３−ジオキサン
−２−イル）ピロリジン−４−イルコブオーツ−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，９８ｇ　）　
ヲ水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ
。
４Ｓ）−２−（５−アミノ−１，３−ジオキサン−２−
イル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−
カルボン酸（０，２３ｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７８０−１７３０　ｃｍ−１Ｓ
工ＭＳ　：　　４１４　（Ｍ　）、　２７７　（ｆ、１
−１３７）衷遍」」ニュ射 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ９５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチルクー４−メ
チル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１（または２）−
メチル−ＩＨ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジル（異性体Ａ）（０，３１ｇ）を水素添
加して、（４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１
−ヒドロキシエチルツー４−メチル−３−［（２３゜４
Ｓ）−２−（１（または２）−メチル−ＩＨ（または２
Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−４−イル
コチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コ
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（異性体Ａ　）　（
０，０６ｇ　）を得る。
ｍｐ：１６５°Ｃ（ｄｅｃ、） ＴＬＣ：　　ｐ、ｆＯ，３（シリカゲルプレート、展開
溶媒：Ｓ工ＭＳ　：　　３９３　（１，１−１１（以下
余白） 火ｍ（Ｍ６二上口 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５３，
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２（または１
）−メチル−２Ｈ（またはＩＨ）−テトラゾール−５−
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルコブオーツ−オキソ−１−アザビ
シクロ［３゜２．０コヘブト−２−エン−２−カルボン
酸４−二トロベンジル（異性体Ｂ　）　（０，３４ｓｃ
　）を水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−６−ロ
（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキジエチルコー４−メチル−３
−［（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（２（または１）−メチル−２Ｈ（または
ＩＨ）−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−４−イ
ル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０
コヘブト−２−エン−２−カルボン酸（異性体Ｂ）を得
る。
Ｓ工ｉ４Ｓ　：　　３９３　（Ｍ　−：Ｌ）Ｘ連ｌ」＝
１社 実施例４−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ１５３，
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［１ｓ、４ｓ）−２−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー
１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプト〜２−エンー
２−カルボン酸４ニトロベンジル（０，３０ｇ）を水素
添加して、（４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−
［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ピロリジン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［
３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸（０，
０３５ｇ）を得る。
夫裏区エニ旦 ８．２ 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−Ｅ　（２Ｒ，３Ｓ）−３−１（Ｉ　Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−
イルコー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（４
００ｍｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（ｎ）と反応して、
きらに（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−（
４−二トロペンジル才キシ力ルポニルアミノ）エチル）
チアゾール−４−イル］ピロリジン（６３０ｍｇ）と反
応して、（４Ｒ１５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−Ｃ２−（２−Ｃ４−二トロベンジル才キシ力ルポニル
アミノ）エチル）チアゾール−４−イルコピクリジン−
４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，Ｏコムブト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル（５５０＋ｎｇ）　ヲ得る。
（シス千像ら） 衷１」Ｌし１社 実施例２−１〉と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼテジン−２−イル
］−３−オキソペンタン酸４−ニトロヘンシル（９６０
ｍｇ　）を触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）と反応して、
さらに（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−［２−（
メチルアミン）チアゾール−４−イル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９１０ｍ
ｇ）と反応して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［：（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［：
　（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（２−（メチルアミン）チアゾール−４−
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボ
ン酸４ニトロベンジル（８８０ｏ＋ｇ）を得る。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　　６．２０　　（ＬＨ，ｂｒ　　ｓ）
、　　７．０−８．３　　（８Ｈ，ｍ）叉１ヱ１１７二
υ 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジ＞　−２−４
ル］　−３−オキソペ・ンタン酸４−二１−０　ヘン’
／ル（１，２ｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）、！
：反応シテ、さらに（２Ｓ、４Ｓ）−２−［２−（カル
バモイルオキシメチル）チアゾール−４−イル］−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１，８１ｇ）と反応して、（４Ｒ，５
３，６Ｓ）−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−２−（２−（カルバモイルオキシメチル）チア
ゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−７ザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，８１ｇ）を
得る。
６．９−８．４　（９Ｈ，ｍ） （鉄″Ｆ留龜） 叉１ヱＬし−９ 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，ａＳ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアセチジン−２−イル
ツー３−オキソベンクン酸４−二トロベンジル（４８０
ｍｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ）と反応し、て、き
らに（２Ｓ、４　Ｓ）−２−（３−アミノ−１，２，４
−才キサジアゾール−５−イル）−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（４００ｍｇ）と反応して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３
−［（２３゜４Ｓ）−２−（３−アミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−二トロベンジル（３６
０ｍｇ）を得る。
実施例７−５〉 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（ｚＲ，５ｓ）−３−（（ｔＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼデジン−２−イル
コー３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジル（１，２
ｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）と反応して、さら
に（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１，
２，４−才キサジアゾール−５−イルコピロリジン（１
，４ｇ）と反応して、（４Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ）−６−［
（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−４−メチル−３−
［（２３゜４３＞−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［：３−（Ｎ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミツメデル）−１，２，４−才キ
サジアゾール−５−イルコピコリジン−４−イルコチオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，
６４ｇ）を得る。
（以下余白） 衷１１［Ｌ−戯 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（＜ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル
ツー３−オキソベンクン酸４−ニトロベンジル（５２１
ｍｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）と反応して、き
らに（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−４３−（Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）−
ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピロリジ
ン（７８０ｍｇ）と反応して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−３−［：（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［３−（Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノメチル）　−Ｉ　Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−５−イルコピコリジン−４
−イルコチオ−７〜オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（４３０ｍｇ）を得る。
８　、ｑ−８−３（６Ｈｒ　ｍ１ 大ｍｎ７二ｎ 実施例２−１）と実質的に同様の方法で（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ＞−１−
ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル
コー３−才キソベンクン酸４−二トロベンジル（８７０
ｍｇ）を触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）と反応して、き
らに（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−カルバモイルチアゾー
ル− −メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（８６０ｍｇ）と反応して、（４Ｒ，
５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２３．４Ｓ）−２−（４−カル
バモイルチアゾール− １−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリノ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキン
エチルツー４−メチルーフ＝オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンシル（１．０５ｇ）を得る。
５、９３　（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）、　６．９−７．７　
（５Ｈ，　ｍ）、　８．０−８．３（５Ｈ，　ｍ） （以千体目） 衷】」ＩＬ二口 （４Ｒ．５３．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［２−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル）チアゾール−４−イルコピコリジ
ン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［
　３．２．０　］］ヘプトー２ー二ンー２ーカルボン酸
４ニトロベンジル（１ｇ）を、実施例４−１〉の方法と
実質的に同じ方法で接触還元して、（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ
）−３−Ｃ（２ｓ．４ｓ）−ｚ−（ｚ−（ｚ−アミノエ
チル）デアゾール−４−イル）ピロリジン−４−イルコ
チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［　３．２．０
　］］ヘプトー２ーエンー２ーカルボン酸２０５ｍｇ）
を得る。
ＳＩＭＳ　　　　　　　　：　　４３９　　（Ｍ　＋１
）大違ノＩニジｌ （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー４ーメチル−３−［（２３。
４３）−２−（２−（メチルアミン）チアゾール−４−
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イル〕チオー７ーオキソー１ーアザビ
シクロ［　３．２．０　］］ヘプトー２ーエンー２−カ
しポン酸４ーニトロペンジノしく８３０ｍｇ）を、実施
例４−１）の方法と実質的に同じ方法で接触還元して、
（４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−とドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−
（２−（メチルアミン）チアゾール−４−イル）ピロリ
ジン−４−イル］チオー７ーオキソー１ーアザビシクロ
［　３．２．Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸（
３１４ｍｇ）を得る。
工Ｒ　（ＫＢｒ）　：　　２９００−３３００．　１７
３０−１７６０　ｃｍ−１Ｓよりｔｓ　＝　　４２５　
（１べ＋１）大１ヱＩＬ二阻 （４Ｒ．５３．６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
２−（カルバモイルオキシメチル）チアゾール−４−イ
ル）−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３゜２６０コヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（１８ｇ）を、実施例４−１）の
方法と実質的に同じ方法で接触還元して、（４Ｒ９５Ｓ
、６Ｓ）−３−４（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−（カルバ
モイルオキシメチル）チアゾール−４−イル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸（５
３０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　＝　　３１００−３４００．１７１０
−１７６０　ｃｍ−１（以下余白） 夫箆匹ｌ二ｙ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（”２Ｓ、４５）−２−
（３−アミノ−１，２，４−才キサジアゾール−５−イ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２、Ｑ　］］ヘプトー２−二ンー２−カ
ルボン酸４ニトロベンジル（３６０ｍｇ）を、実施例４
−１）の方法と実質的に同じ方法で接触還元して、（４
Ｒ，５５，６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４３）−２−（３−
アミノ−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）ピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルゴー４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボ
ン酸３５ｍｇ）を得る。
１１斑工二貝 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエデル］−４−メチル−３−［（ｚＳ。
４Ｓ）−１−（４−二トロベンジルオキシ力ルポニル）
−２−［３−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アミノメチル）−１，２，４−才キサジアゾール
−５−イル］ピロリジンー４−イルコチオ−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−二トロベンジル（１，６ｇ）を、実
施例４−１）の方法と実質的に河じ方法で接触還元して
、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（３−アミノメチル−１，２，４−才キサジアゾール−
５−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エン−
２−カルボン酸（１７０ωｇ）を得る。
１．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）Ｘ遍’ｍｓ二〇 （４Ｆ、、５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［３−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アミノメチル）−ＩＨ−１゜２．４−トリアゾー
ル−５−イル］ピロリジンー４−イル］デ才−７−才キ
ソー１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（４３０ｍｇ）を
、実施例４−１）の方法と実質的に同じ方法で接触還元
して、（４Ｒ１５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−
２−（３−アミノメチル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０コヘプト−２
−エン−２−カルボン＃（１１０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　　１７３０−１７５０．１５６０
−１５９０　ｃｍ−１Ｎ？・Ｌ貫（Ｄ２０．δｌ　：　
　１．１９　（３Ｈ，ｄ、　、ｒ＝Ｉ３Ｈｚ）。
１．２８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）Ｓ工ＭＳ　：　
　４０９１１　＋４＋ 衷１ヱＩＬ二ｎ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［：（２８，４Ｓ）−２−
（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツ
ー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０コヘプト−２−ニンー２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（１，０４ｇ）を、実施例４−１〉の方法と実質
的に同じ方法で接触還元して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−
３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−カルバモイルチアゾ
ール−２−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［
（ＩＲ）−ｔ−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜Ｏコヘブトー２−
エン−２−カルボン酸（３７０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　　３１−００−３４００．１７３
０−１７６０　ｃｍ−１ＳＵ−ＩＳ　：　　４３７　（
Ｍ　−１）実施例９−１） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イルツー３−オキソペンクン酸４−ニトロベ
ンジルを、実施例２−１）の方法と実質的に同じ方法で
、触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［＞と、次いで（２Ｓ、４
Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（１，２，４−才キサジアゾール
−５−イル）ピロリジンと反応許せて、（４Ｒ，５５，
６Ｓ）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−二トロ
ベンジルオキシカルポニル”）　−２−（１゜２．４−
才キサジアゾール−５−イル）ピロリジン−４−イル］
チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（
ｔ、ｚａｇ）を得る。
（５Ｈ，ｍ）、　７．２−７ｊ　（４Ｈ，ｍｌ、　８．
０−８．３　（４Ｈ，ｒｎ）。
８．３２　　（ＬＨ，Ｓ） Ｋ五皿主二釘 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼデ
ジン−２−イル］−３−才キソペンタン酸４−ニトロベ
ンジルを、実施例２−１）の方法と実質的に同じ方法・
で、触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）ト、次イテ、（２Ｓ
、４Ｓ）−４−ｊＬカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［２−（ウレイドメチル）チ
アゾール−４−イルコピロリジンと反応させて、（４Ｒ
９５３，６′５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルツー４−メチル−７−オキソ−３−［：（２Ｓ、４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（２−（ウレイドメチル）チアゾール−４−イル）
ピロリジン−４−イルコチオ−１−７ザビシクロ［３，
２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル（１，３ｇ）を得る。
８．０−８．４　（４Ｈ，ｍ） （以千保ｆ３） 叉１」１し二υ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［：（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンクン酸４−ニトロ
ベンジルを、実施例２−４）の方法と実質的に同じ方法
で、触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）と、次いで（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（４−アジトメデルデアゾール− プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジンと反応きせて、（４　Ｒ．５　Ｓ．６　Ｓ）−
３−［（２８．４Ｓ）−２−（４−アジドメチルチアゾ
ール−２−イル）−１−（４−二トロペンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［　３．２．０コヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（４１５ｍｇ）を
得る。
罠直皿且二１ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルコー３ーオキソペンクン酸４ーニトロベ
ンジル（　８７０ｍｇ　）　ヲ、実施例２−１）の方法
と実質的に同じ方法で、触媒量の酢酸ロジウム（Ｉ［）
と、次いで、（２５．４Ｓ）−２−（２−イミダゾール
−２ーイル）−４−メル；Ｍ’ト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンと反応させて，（
４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルコー３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（イミダゾール
−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０コヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−二トロベンジル（４００ｍｇ
）を得る。
罠友皿旦二旦 （４Ｒ，５Ｓ，６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）ピ
ロリジン−４−イルコテオー７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジルヲ、実施例４−１）の方法と実質的
に同じ方法で接触還元して、（４Ｒ，ｓｓ、５ｓ）−６
−Ｃ（ｘＲ）−ｔ−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
３−［（２Ｓ　、４５）−２−（１，２，４−才キサジ
アゾール−５−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブトー２
−エン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　：　　１７３０−１７５０　ａｍ−１
（以下余白） 叉１」ｌ見二社 （４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［（２５，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−（ウレイドメチル）チアゾール−４−イル
）ピロリジン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸４ニト
ロベンジルを、実施例４−１〉の方法と実質的に同じ方
法で接触還元して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ
ソ−３−［（２３，４Ｓ）−２−（２−（ウレイドメチ
ル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−４−イルコチ
オ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−二
ンー２−カルボン酸ｔ５４ｎｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　＝　　３２００−３４００．１７３０
−１７５０　ｃｍ−１Ｓ酎Ｓ　：　　４６８　（Ｍ　＋
ｌ） 叉＠２１０二粒 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−４（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
４−アジドメチルチアゾール−２−イル）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０コヘブト−２−二）・−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルを、実施例４−１）の方法と実質的に同じ方法で
接触還元して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２５，
４Ｓ）−２−（４−アミノメチルチアゾール−２−イル
）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−７
ザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カ
ルボン酸１２０ｍｇ）を得る。
工Ｒ（ＫＢｒ）　＝　　１７３０−１７５０　ｃｍ−１
Ｓ工ＭＳ：　　４２５　（Ｍ　＋１） Ｋ五区旦二追 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２！ｌｌｉ、４Ｓ）−２−（イミ
ダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを、
実施例４−１）の方法と実質的に同じ方法で接触還元し
て、（４Ｒ９ｓｓ、ａｓ）−６−［ＩＲ）−ｔ−ヒドロ
キシエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾ
ール−２−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘ
プトー２−エン−２−カルボン酸（６８ｍｇ）を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
    素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基を有し
    ていてもよい複素環式基、Ｒ＾５は水素またはイミノ保
    護基をそれぞれ意味する） で示される化合物およびその医薬として許容される塩類
    。 ２）Ｒ＾１がカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低級
    ）アルキル基、Ｒ＾３が水素または低級アルキル基、Ｒ
    ＾４が窒素、硫黄および酸素原子から選ばれたヘテロ原
    子を少なくとも１個含有する飽和あるいは不飽和の３〜
    ８員単環複素環式基であり、該複素環式基はアミノ基、
    保護されたアミノ基、低級アルキルアミノ基、ウレイド
    （低級）アルキル基、カルバモイル基、低級アルキル基
    、アミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級
    ）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、保護さ
    れたヒドロキシ（低級）アルキル基、アジド（低級）ア
    ルキル基、ハロ（低級）アルキル基、イミノ保護基、Ｒ
    ＾５が水素である特許請求の範囲第１）項に記載の化合
    物。 ３）Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
    、Ｒ＾３が水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、
    Ｒ＾４がアミノ基、アシルアミノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキルアミノ基、ウレイド（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    基、カルバモイル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、アミ
    ノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、アシルアミノ（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルキル基、アシルオキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
    ル基、アジド（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、ハロ（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルキル基およびアシル基から選ばれた
    １〜３個の置換基を有していてもよい：１〜４個の窒素
    原子を含有する不飽和５もしくは６員単環複素環式基、
    １〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有す
    る不飽和５もしくは６員単環複素環式基、１〜２個の酸
    素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５も
    しくは６員単環複素環式基、１〜４個の酸素原子を含有
    する飽和５もしくは６員単環複素環式基、または１〜４
    個の硫黄原子を含有する飽和５もしくは６員単環複素環
    式基である特許請求の範囲第２）項に記載の化合物。 ４）Ｒ＾３が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルである特許請
    求の範囲第３）項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾４がアミノ基、フェニル（またはニトロフェニ
    ル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニルアミノ基
    、（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルケニルオキシカルボニルアミ
    ノ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ基、ウレイド
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
    ルキル基、アミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、フェ
    ニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
    キルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿２−
    Ｃ＿４）アルケニルオキシカルボニルアミノ（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
    ルキル基、カルバモイルオキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
    キル基およびアジド（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基から
    選ばれた置換基を１または２個有していてもよい：イミ
    ダゾリニル基、Ｎ−フェニル（またはニトロフェニル）
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニルイミダゾリニ
    ル基、（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルケニルオキシカルボニル
    イミダゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
    チアゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリニル基、オ
    キサジアゾリル基、イミダゾリル基、ジオキソラニル基
    、ジオキサニル基、ジチオラニル基、ジチアニル基であ
    る特許請求の範囲第４）項に記載の化合物。 ６）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、Ｒ＾３がメチル
    基、Ｒ＾４がイミダゾリニル基、Ｎ−フェニル（または
    ニトロフェニル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカボニ
    ルイミダゾリニル基、トリアゾリル基、アミノ（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４）アルキルトリアゾリル基、フェニル（または
    ニトロフェニル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボ
    ニルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルトリアゾリル基
    、テトラゾリル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルテトラゾリ
    ル基、チアゾリル基、アミノチアゾリル基、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４アルキルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノチアゾリル基、アミノ
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチアゾリル基、フェニル（
    またはニトロフェニル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
    カルボニルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチアゾリ
    ル基、カルバモイルオキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    チアゾリル基、チアジアゾリル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キルアミノチアジアゾリル基、チアゾリニル基、アミノ
    オキサジアゾリル基、アミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
    ルオキサジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ウレイド
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチアゾリル基、アジド（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルキルチアゾリル基、アミノ（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４）アルキルチアゾリル基、イミダゾリル基、フ
    ェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
    ルコキシカルボニルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
    オキサジアゾリル基、ジオキソラニル基、アミノ（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４）アルキルジオキソラニル基、アジド（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４）アルキルジオキソラニル基、ヒドロキシ（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルジオキソラニル基、アミノジ
    オキサニル基、フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニルアミノジオキサニ
    ル基、ジチオラニル基、またはジチアニル基である特許
    請求の範囲第５）項に記載の化合物。 ７）Ｒ＾４が２−イミダゾリン−２−イル基、１−（４
    −ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−イミダゾリ
    ン−２−イル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
    −イル基、３−アミノメチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−５−イル基、３−（４−ニトロベンジルオキ
    シカルボニルアミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−５−イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    基、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２
    −メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、チアゾー
    ル−４−イル基、２−アミノチアゾール−４−イル基、
    ２−メチルチアゾール−４−イル基、４−カルバモイル
    チアゾール−２−イル基、２−メチルアミノチアゾール
    −４−イル基、２−アミノメチルチアゾール−４−イル
    基、２−（２−アミノエチル）チアゾール−４−イル基
    、２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメ
    チル）チアゾール−４−イル基、２−［２−（４−ニト
    ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］チアゾー
    ル−４−イル基、２−カルバモイルオキシメチルチアゾ
    ール−４−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−
    イル基、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾー
    ル−２−イル基、２−チアゾリン−２−イル基、３−ア
    ミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、３
    −アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
    イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、
    ２−ウレイドメチルチアゾール−４−イル基、４−アジ
    ドメチルチアゾール−２−イル基、４−アミノメチルチ
    アゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、３
    −（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル
    ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，
    ３−ジオキソラン−２−イル基、４−アミノメチル−１
    ，３−ジオキソラン−２−イル基、４−アジドメチル−
    １，３−ジオキソラン−２−イル基、４−ヒドロキシメ
    チル−１，３−ジオキソラン−２−イル基、５−アミノ
    −１，３−ジオキサン−２−イル基、５−（４−ニトロ
    ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキサ
    ン−２−イル基、１，３−ジチオラン−２−イル基また
    は１，３−ジチアン−２−イル基である特許請求の範囲
    第６）項に記載の化合物。 ８）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −｛２−（アミノメチル）チアゾール−４−イル｝ピロ
    リジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
    クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
    、 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
    ２−イミダゾリン−２−イル）ピロリジン−４−イルチ
    オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
    メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
    ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、または （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
    ５−アミノ−１，３−ジオキサン−２−イル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
    エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
    ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第７）項に記載の化合物。 ９）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第３）項に記載
    の化合物。 １０）Ｒ＾４がアミノ基を有していてもよい、１〜２個
    の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和
    ３〜８員単環複素環式基である特許請求の範囲第９）項
    に記載の化合物。 １１）Ｒ＾４がアミノ基を有する、１〜２個の硫黄原子
    および１〜２個の窒素原子を含有する不飽和５または６
    員単環複素環式基である特許請求の範囲第１０）項に記
    載の化合物。 １２）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、Ｒ＾４がアミ
    ノチアゾリル基である特許請求の範囲第１１）項に記載
    の化合物。 １３）（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
    ２−アミノチアゾール−４−イル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−７
    −オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
    −エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１２）
    項に記載の化合物。 １４）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
    素または低級アルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのオキソ基における反応性
    誘導体またはその塩類に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は適当な置換基を有していてもよい複素
    環式基、Ｒ＾５は水素またはイミノ保護基をそれぞれ意
    味する） で示される化合物またはその塩類を反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
    はそれぞれ前記と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたカル
    ボキシ基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾１＿ａにおける
    カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基を
    意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾５＿ａで示され
    るイミノ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
    れ前記と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａは保護されたヒド
    ロキシ（低級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはモの塩類をＲ＾２＿ａにおける
    ヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（低
    級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは保護されたアミ
    ノまたは保護されたアミノ（低級）アルキルを有する複
    素環式基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾４＿ａにおける
    アミノ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｂはアミノまたはア
    ミノ（低級）アルキルを有する複素環式基を意味する） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｃはアジド（低級）
    アルキルを有する複素環式基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾４＿ｃにおける
    ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｄはアミノ（低級）
    アルキル基を有する複素環式基を意味する） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味であり、Ｒ＾１＾０はイミノ保護基を
    意味する） で示される化合物またはその塩をＲ＾１＾０で示される
    イミノ保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞ
    れ前記と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得る方法；からなる
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
    はそれぞれ前記と同じ意味である） で示される３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［
    ３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
    およびその塩類の製造法。 １５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒは水素ま
    たは低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基を有してい
    てもよい複素環式基、Ｒ＾５は水素またはイミノ保護基
    をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその医薬として許容される塩を
    含有する抗菌剤。 １６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は適当な置換基を有していてもよい複素
    環式基、Ｒ＾５は水素またはイミノ保護基をそれぞれ意
    味する） で示される化合物およびその塩。 １７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は置換基を有していてもよい複素環式基
    、Ｒ＾５は水素またはイミノ保護基、Ｒ＾６はメルカプ
    ト保護基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩を、Ｒ＾６で示されるメ
    ルカプト保護基の脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ前記と同じ意味
    である） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    ピロリジン化合物の製造法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04321688A (ja) * 1990-03-27 1992-11-11 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
WO1993006102A1 (en) * 1991-09-27 1993-04-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative
WO1995023150A1 (fr) * 1994-02-25 1995-08-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbapendem
WO1999031106A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbapenem
WO2000015640A1 (fr) * 1998-09-10 2000-03-23 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Composes de carbapenem
KR100325375B1 (ko) * 2000-01-31 2002-03-06 박호군 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU631671B2 (en) * 1989-08-04 1992-12-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2033390A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Susumu Nakagawa 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio) carbapenem derivatives
US5374720A (en) * 1990-03-27 1994-12-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
TW198034B (ja) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
US5373002A (en) * 1990-03-27 1994-12-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivatives
AU3904493A (en) * 1992-04-13 1993-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
KR940007029A (ko) * 1992-09-02 1994-04-26 손정삼 새로운 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1289498C (zh) * 2000-11-16 2006-12-13 三共株式会社 1－甲基碳青霉素烯衍生物
CA2584485C (en) 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CN101365446B (zh) 2005-07-29 2013-05-22 雷斯弗洛吉克斯公司 预防和治疗复杂疾病的药物组合物及其经由可植入医药装置的递送
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
CN101328179B (zh) * 2007-06-15 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有氧代氮杂环的巯基吡咯烷培南衍生物
PT2346837E (pt) 2008-06-26 2015-04-02 Resverlogix Corp Métodos de preparação de derivados de quinazolinona
EP2382194B1 (en) 2009-01-08 2014-03-12 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
CA2754509C (en) 2009-03-18 2018-03-06 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
CN107252429B (zh) 2009-04-22 2023-06-16 雷斯韦洛吉克斯公司 新抗炎剂
ES2992403T3 (es) 2011-09-09 2024-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Ceftolozano/tazobactam para el tratamiento de infecciones intrapulmonares
KR102011641B1 (ko) 2011-11-01 2019-08-19 리스버로직스 코퍼레이션 치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3100732A1 (en) 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
AU2014233637A1 (en) 2013-09-09 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN107530356A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3766196A (en) * 1971-07-26 1973-10-16 Robins Co Inc A H 3-(2-pyridyl) pyrrolidines and pyrrolines
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4640915A (en) * 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
DE3821464A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Degussa Verfahren zur herstellung substituierter organyloxysilylfunktioneller, cyclischer thioharnstoffe und diese verbindungen

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04321688A (ja) * 1990-03-27 1992-11-11 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
WO1993006102A1 (en) * 1991-09-27 1993-04-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative
WO1995023150A1 (fr) * 1994-02-25 1995-08-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbapendem
WO1999031106A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de carbapenem
WO2000015640A1 (fr) * 1998-09-10 2000-03-23 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Composes de carbapenem
US6479478B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Carbapenem compounds
KR100325375B1 (ko) * 2000-01-31 2002-03-06 박호군 이미다졸린 고리가 치환된 카바페넴 유도체

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DE3784147D1 (en) 1993-03-25
EP0272455B1 (en) 1993-02-10

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