KR100305152B1 - C-치환디에틸렌트리아민의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 다음 일반식의 C-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 서로 다른 의미를 가진다.
Description
본 발명은 특허 청구의 범위에 특정된 목적, 즉 C-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법에 관한 것이다.
C-치환 디에틸렌트리아민을 합성하는 여러가지 방법들이 문헌들에 개시되어 있는데, 이들은 모두 동일한 기본 시스템에 따라 수행된다 (예를 들면, 문헌[Inorganic Chem. 25 (1986) 2772]; 독일 특허 제37 10 730호; 미합중국 특허 제 4,622,420호; 문헌[Nucl. Med. Biol, (1991) 313]; 국제 출원(WO) 제91/14459호 참조). 이들 방법에서는, 유리 또는 보호된 아미노기를 갖는 아미노산 에스테르를 에틸렌디아민과 반응시켜 상응하는 아미드를 제조한다. 이어서, 아미드를 디보란으로 환원시켜 아민을 얻으며, 이때 임의로 존재하는 보호기는 미리 제거할 수 있다.
이 방법은 다음과 같은 단점을 갖는다.
a) 환원시킬 아미드가 2급 아미드이고, 여전히 2개의 유리 아미노기를 함유하므로 매우 과량의 보란 (5 내지 10 몰 당량)이 요구된다.
b) 중간체가 거의 결정화되지 않고 정제하기가 어렵다.
c) 보란의 독성과 비싼 가격으로 인해 이 방법은 산업 규모로 이용하는 데에 적합하지 않거나, 보란에 대한 높은 안전 비용 때문에 적어도 경제적인 이익이 없다.
d) 매우 긴 반응 시간 뿐만 아니라 높은 반응 온도 (끓는 온도에서 18 내지 30시간)가 요구된다.
디보란을, 예를 들면, 수소화 리튬 알루미늄 (LAH) 또는 수소화 디이소부틸 알루미늄 (DIBAH)과 같은 좀 더 다루기 쉬운 다른 환원제로 대치하려고 시도하였으나 성공하지 못하였다. LAH의 경우에는 복잡한 반응 혼합물이 얻어진다. 또한 예를 들면, (C-치환기로서) 분자 내에 임의로 존재할 수 있는 페놀에테르기가 절단되므로 DIBAH도 보편적으로 사용할 수 없다.
따라서, 기술적으로 실해가능하고 보편적으로 적용가능한 C-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법에 매우 큰 관심이 집중되고 있는데, 이는 무엇보다도 상기 물질이 유도된 디에틸렌트리아민펜타아세트산의 제조에 중요한 원료 물질이고, 디에틸렌트리아민류 자체가 제약업계에서 중요한 물질군이기 때문이다 (예를 들면 미합중국 특허 제4,622,420호; 문헌[Inorg. Chem. 25 (1986) 2772]; 유럽 특허 제0 405 704호; 문헌[Nucl. Mol. Biol. (1991) 31] 참조).
특히, 펜타아세트산 유도체의 금속 착물은 진단 분야에서 조영제의 제조를 위한 중요 화합물이다 (유럽 특허 제0 405 704호 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 문제점들을 극복하고 특히, 비싼 유독성 디보란을 사용하지 않고 수행가능한 일반적으로 적용가능한 C-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 질소가 보호된 하기 일반식 (II)의 아미노에틸알코올을 유기 용매 중에서 염기를 가함으로써 메탄술폰산 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 얻고, 이어서, 이를 여과한 후 여과액을 하기 일반식 (III)의 에틸렌디아민과 반응시켜 목적하는 하기 일반식 (I)의 질소-보호된, 탄소-치환 트리아민을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)의 탄소-치환 디에틸렌트리아민의 제조방법에 의해 상기 목적이 달성된다.
상기 식들에서, R1은 -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)l-(O)r-R기 또는 -(CH2)m-(C6H10)q-(O)k-(CH2)n-(C6H10)l-(O)r-R기 (여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 숫자를 나타내고, k, l, q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며, R은 수소 원자, 보호기, 임의로 OR5-치환된, C1-C6알킬 라디칼 또는 CH2-COOR5기를 나타내고, 이때 R5는 수소 원자, C1-C6알킬 라디칼 또는 벤질기를 나타낸다)를 나타내며, 단, 산소-산소 직접 결합은 허용되지 않으며, R2및 R3는 각각 수소원자이거나 또는 함께 -(CH2)p-알킬렌 브릿지 (여기에서, p는 3 또는 4를 나타낸다)를 형성하며, R4는 아미노 보호기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
따라서 본 발명에 따른 방법에서는 입수하기 용이한 질소-보호된 아미노에틸 및 알코올로부터 출발하여, 먼저 이를 예를 들면, THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 비양자성 유기 용매 중에서 염기, 바람직하게는 트리에틸아민을 가하여 메탄술폰산 클로라이드, 톨루엔술폰산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킨다. 이때, 2-아미노에탄올-알코올기 이외에, 라디칼 중에 임의로 R1을 포함하는 다른 OH기도 상응하는 메시레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로 전환된다. 후자는 이후 반응 단계에서 당업자에게 공지된 방법에 따라 다시 절단하거나 원하는 경우 전환시킬 수 있다.
이렇게 얻은 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 직접 에틸렌디아민, 1,2-디아미노시클로펜탄 또는 1,2-디아미노시클로헥산과 반응시켜 상응하는 일보호된 트리아민을 얻는다. 이 경우, 메실레이트 (토시레이트, 트리플레이트)를 미리 단리하거나 정제할 필요는 없다.
출발 물질로서 필요한 일반식 (II)의 N-보호된 아미노에틸 알코올은 하기 일반식 (IV)의 N-보호된 아미노산 에스테르를 유기 용매 중에서 NaBH4로 환원시킴으로써 당업자에게 공지된 방법으로 용이하게 얻을 수 있다. (문헌[Bull. Chem. Soc. Japan (1984) 2327] 참조).
상기 식에서, R1및 R4는 상기 정의한 의미를 갖고, R6는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 라디칼을 나타낸다.
NaBH4대신 LiBH4(문헌[J. Org. Chem. (1982) 1604] 참조), 또는 LiBr을 첨가한 NaBH4(문헌[Tetrahedron Letters (1988) 4919] 참조)를 또한 환원제로서 사용할 수 있다.
원하는 경우 일반식 (I)의 탄소-치환 디에틸렌트리아민의 질소 보호기는 당업자에게 공지된 방법으로 절단할 수 있다 (문헌[티. 그린(T. Green), “Protective Groups in Organic Synthesis/” Wiley (1981) 239] 참조). 적합하게는, 일반식 (I)의 탄소-치환 디에틸렌트리아민은 염산으로 산성화시키고 상응하는 염산염으로 전환시킴으로써 정제된다. 이어서, 염산염은 예를 들면, 알코올, 바람직하게는 메탄올과 같은 적합한 유기 용매로부터 재결정화시킨다. 그후 아미노 보호기 R4는 적합한 Pd 촉매를 사용하여 수소화 제거시킨다. 또한, 반응 매질로는 알코올이 적합하다. 수소화 분해가 완료된 후, 촉매를 여과 제거하면 여과액으로부터 염이 결정으로 석출된다.
아민은 임의로 무기 염기, 바람직하게는 NaOH를 가함으로써 결정체 (염산염)으로부터 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서는 유독성 디보란을 사용하지 않을 수 있고, 중간체의 우수한 결정화 행동 때문에 생성물이 고순도 및 고수율로 얻어질 수 있다. 따라서, 디아민을 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로 알킬화시키는 방법은 종래의 합성법 (보란 환원)에 비해 높은 수유로 진행할 뿐만 아니라, 예를 들면, 문헌(J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 1531] 또는 유럽 특허 제0 466 200호에 기재되어 있는 바와 같이 단일 알킬 할라이드로 에틸렌디아민을 일알킬화시키는 공지된 방법에 비해서도 높은 수율과 높은 선택성을 진행한다.
본 발명에 따른 방법과 보란 환원에 의한 방법의 근본적인 차이로 인해, 수율 비교는 전체적인 합성 방법으로만, 예를 들면, 동일한 출발 물질과 최종 생성물에 대해서만 유용하고 또한 가능하다.
따라서, 본 발명의 방법에서는 (S)-N-벤질옥시카르보닐-O-에틸티로신 메틸에스테르로부터 (S)-1-(4-에톡시벤질디에틸렌트리아민)이 80% 이상의 총수율로 합성되는 반면 (실시예 1a-d), 상응하는 아미드를 사용하여 벤질옥시카르보닐 라디칼을 제거하고 디보란으로 환원시키는 방법에서는 총수율이 약 60%에 불과하다.
본 발명은 다음 실시예로 설명되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
a) N-벤질옥시카르보닐-O-에틸티로신 메틸 에스테르
200 ml의 DMF 내에서 32.94 g (100 mmol)의 N-벤질옥시카르보닐티로신 메틸에스테르를 27.64 g (20 mmol)의 분쇄 탄산 칼륨과 혼합하였다. 이 현탁액에 8.96 ml (110 mmol)의 요오드에탄을 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 농축시키고 에틸 아세테이트와 물로 분배시키고, 유기상을 건조시킨(Na2SO4) 후 헥산과 혼합하였다. 표제 화합물이 결정으로 석출되었다.
수율: 32.88 g (92%)
융점: 50~56℃
분석 :
계산치: C 67.21 H 6.49 N 3.92
측정치: C 66.96 H 6.57 N 3.81
b) (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-(4-에톡시벤질)-2-아미노에탄올
실온에서 1.5 l의 테트라히드로퓨란 중 221.41 g (605.9 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-O-에틸티로신 메틸 에스테르의 용액에 31.80 g (848.4 mmol)의 수소화 붕소 나트륨을 가하였다. 이 용액에 2시간 동안 교반하면서 270 ml의 메탄올을 적가하였다. 이어서, 테트라히드로퓨란을 진공하에 증류 제거하고 잔여물을 1 l의 물에 용해시키고 700 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화 시켰다.
수율 : 187.0 g (93.7%)
융점: 112~117℃
분석 :
계산치: C 69.28 H 7.04 B 4.25
측정치: C 68.93 H 7.27 N 3.96
c) (S)-N-벤질옥시카르보닐-N′-(2-아미노에틸)-1-(4-에톡시벤질)에틸렌디아민
4℃에서 330 ml의 테트라히드로퓨란 중 84.00 g (255.0 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-(4-에톡시벤질)-2-아미노프로판올과 37.82 ml (272.9 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 20.86 ml (267.8 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 교반하며서 서서히 적가하였다. 2시간 후에 가라앉은 침전물을 여과 제거하고 여과액을 427.0 ml (6.4 mmol)의 에틸렌디아민과 혼합하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고 0℃에서 진한 염산으로 산성화시켰다. 흡인 여과하고 건조시킨 후 생성물이 무색 결정 형태의 이염산염으로 얻어졌다.
수율: 95.7 g (84.5%)
융점: 223~225℃ (분해)
분석:
계산치: C 56.76 H 7.03 N 9.46 Cl 15.96
측정치: C 55.34 H 6.94 N 9.45 Cl 16.32
1H-NMR (CDCl3, 유리 염기): 7.45-7.29 m [5]; 7.15 d, J=8 Hz, [2]; 6.80 d, J=8 Hz, [2]; 5.25 br. d [1]; 5.08 ABq [2]; 3.98 q, J=6 Hz, [2]; 3.90 m [1]; 2.90-2.55 m [8]; 1.50 br. s [3]; 1.40 tr, J=6 Hz [3]. d) (S)-1-(4-에톡시벤질)디에틸렌트리아민
90.0 g (202.5 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-N′-(2-아미노에틸)-1-(4-에톡시벤질)-에틸렌디아민 이염산염을 2.7 l의 메탄올에 현탁시키고 7.5 g의 10% Pd/C를 가한 후, 15 bar의 압력하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 150 ml로 농축시켰다. 침전된 결정을 흡인 여과하였다.
수율: 56.86 g (90.5%)
융점: 227~231℃ (분해)
분석:
계산치: C 50.33 H 8.12 N 13.54 Cl 22.85
측정치: C 50.71 H 8.32 N 13.77 Cl 23.27
트리아민을 방출시키기 위하여, 상기에서 얻은 결정을 100 ml의 메탄올에 현탁시킨 현탁액 14.7 g (366 mmol)의 분쇄 NaOH를 가하였다. 침전된 염화나트률을 여과 제거하고 여과액을 증발 농축시켰다. 50℃에서 진공하에 건조시켜 43.5 g (100%)의 무색 오일을 얻었다.
[실시예 2]
a) (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-(4-히드록시벤질)-2-아미노에탄올
실온에서 0.5 l의 테트라히드로퓨란 중의 50.0 g (151 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐티로신 메틸 에스테르의 용액에 15.75 g (400 mmol)의 수소화 붕소 나트륨을 가하였다. 이 용액에 2시간 동안 교반하면서 100 ml의 메탄올을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로퓨란을 진공하에 증류 제거하고, 잔여물을 400 ml의 물에 용해시키고 각각 300 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화 시켰다.
수율: 41.5 g (91%)
융점: 79~82.5℃
분석:
계산치: C 67.76 H 6.36 N 4.65
측정치: C 68.12 H 6.37 N 4.73
b) (S)-N-벤질옥시카르보닐-N′-(2-아미노에틸)-1-(4-메틸술포닐옥시벤질)에틸렌디아민
4℃에서 30 ml의 테트라히드로퓨란 중 7.3 g (24.2 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-(4-히드록시벤질)-2-아미노에탄올과 7.35 ml (72.7 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 7.14 ml (60.6 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 교반하며서 서서히 적가하였다. 2시간 후에 가라앉은 침전물을 여과 제거하고 여과액을 29.1 ml (484 mmol)의 에틸렌디아민과 혼합하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고 0℃에서 진한 염산으로 산성화시켰다. 흡인 여과하고 건조시킨 후 생성물이 무색 결정 형태의 이염산염으로 얻어졌다.
수율: 9.4 g (79%)
융점: 216~218℃ (분해)
분석:
계산치: C 48.58 H 5.91 N 8.50 Cl 14.34
측정치: C 48.71 H 6.32 N 8.74 Cl 13.97
1H-NMR (CDCl3, 유리 염기): 7.4-7.15 m [9]; 5.2 br. d. J=9 Hz, [1]; 5.08 s [2]; 3.93 m [1]; 3.14 s [3]; 2.95~2.60 m [8]; 1.52 br. s [3]. c) (S)-1-(4-메틸슬포닐옥시벤질)디에틸렌트리아민
5.0 g (10.1 mmol)의 (S)-N-벤질옥시카르보닐-N′-(2-아미노에틸)-1-(4-메틸술포닐옥시벤질)에틸렌디아민 이염산염을 50 ml의 메탄올에 현탁시키고 0.84 g의 10% Pd/C를 가한 후, 15 bar의 압력하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 1 ml의 진한 염산과 혼합한 후 20 ml로 증발 농축시켰다. 침전된 결정을 흡인 여과하였다.
수율: 3.6 g (90%)
융점: 226~230℃ (분해)
분석:
계산치: C 36.33 H 6.10 N 10.59 Cl 26.81
측정치: C 36.71 H 6.32 N 10.73 Cl 26.27
트리아민을 방출시키기 위하여, 상기에서 얻은 결정을 10 ml의 메탄올에 현탁시킨 현탁액 1.1 g (27.3 mmol)의 분쇄 수산화나트륨을 가하였다. 침전된 염화나트류을 여과 제거하고 여과액을 증발 농축시켰다. 50℃에서 진공하에 건조시켜 2.6 g (100%)의 무색 오일을 얻었다.
[실시예 3]
N-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필)-시클로페틴-1,2-디아미노히드로클로라이드
4℃에서 30 ml의 테트라히드로퓨란 중 5.7 g (20 mmol)의 N-벤질옥시카르보닐-페닐알라닌올 [코레아(Correa) 등. Synth. Commun. 21, 1~9 (1991)]과 3.0 ml (21.7 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 1.64 ml (21 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 교반하며서 서서히 적가하였다. 2시간 후에 가라앉은 침전물을 여과 제거하고 여과액을 50.1 ml (500 mmol)의 1,2-디아미노시클로펜탄 [재거(Jaeger) 및 블루멘달(Blumendal), Z. anorg. Chem. 175, 161 (1928)]에 적가하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고 0℃에서 진한 염산으로 산성화시켰다. 흡인 여과하고 건조시킨 후 무정형의 생성물이 얻어졌다.
수율: 7.1 g (81%)
분석:
계산치: C 60.00 H 7.09 Cl 16.10 N 9.54
측정치: C 59.43 H 7.20 Cl 16.61 N 9.29
[실시예 4]
N-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜틸)-시클로헥실-1,2-디아미노디히드로클로라이드
30 ml의 테트라히드로퓨란 중의 5.0 g (20 mmol)의 N-벤질옥시카르보닐-루시놀 [코레아 등, Synth. Commun. 21, 1~9 (1991)]과 3.0 ml (21.7 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 1.64 ml (21 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 교반하며서 서서히 적가하였다. 2시간 후에 가라앉은 침전물을 여과 제거하고 여과액을 120 ml (1 mmol)의 트란스-1,2-디아미노시클헥산에 적가하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류 오일을 메탄올에 용해시키고 0℃에서 진한 염산으로 산성화시켰다. 흡인 여과하고 건조시킨 후 무정형의 생성물이 얻어졌다.
수율: 7.1 g (81%)
분석:
계산치: C 57.14 H 8.39 Cl 16.87 N 9.99
측정치: C 57.43 H 8.20 Cl 16.22 N 9.69
[실시예 5]
a) N-벤질옥시카르보닐-O-메틸-티로신 메틸 에스테르
200 ml의 DMF 내에서 32.94 g (100 mmol)의 N-벤질옥시카르보닐-티로신 메틸 에스테르를 27.64 g (200 mmol)의 분쇄 탄산칼륨과 혼합하였다. 이 현탁액에 15.6 g (110 mmol)의 요오드메탄을 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 농축시키고 에틸 아세테이트와 물로 분배하여, 유기상을 건조시킨(Na2SO4) 후 헥산과 혼합하였다. 표제 화합물이 결정으로 석출되었다.
수율: 31.9 g (93%)
분석:
계산치: C 66.46 H 6.16 N 4.08
측정치: C 66.60 H 6.23 N 3.99
b) Na-벤질옥시카르보닐-O-메틸-티로신-(2-아미노시클로헥실)-아미드-히드로클로라이드
24.0 g (70 mmol)의 N-벤질옥시카르보닐-O-메틸-티로신 메틸 에스테르를 50 ml의 메탄올에 용해시켜 420 ml (3.5 mol)의 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산에 약 2시간 동안 적가하였다. 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 오일 진공하에 증발 건조시켰다. 오일상 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물과 함께 여러번 흔들어서 디아미노시클로헥산 잔류물을 제거하였다. 유기상을 건조시킨(Na2SO4) 후 에틸 아세테이트 중에서 2N 염화 수소와 혼합하였다. 잠시 후 생성된 침전물을 여과하고 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 23.0 g (71%)
분석:
계산치: C 62.40 H 6.98 Cl 7.67 N 9.10
측정치: C 61.70 H 7.05 Cl 7.38 N 9.25
c) N-[2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필]-시클로헥산-1,2-디아민-트리히드로클로라이드
18.5 g (40 mmol)의 Na-벤질옥시카르보닐-O-메틸-티로신-(2-아미노시클로헥실)-아미드-히드로클로라이드를 200 ml의 메탄올에 현탁시키고 질소 하에 활성탄소 상 팔라듐 (10% Pd)과 혼합하여 오토클라이브 내에서 또는 상압 하에 수소로 수소화시켰다. 반응 완료 (약 2 내지 6시간) 후 촉매로부터 흡인 여과하고 여과액을 증발 농축시켰다. 얻어진 오일을 320 ml의 1 M 디보란/테트라히드로퓨란 혼합 용액 (320 ml)에 현탁시키고 환류하에 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음조 내에서 냉각시키고 15 ml의 메탄올을 가함으로써 반응을 종료시켰다. 얼음조 내에서 1시간 동안 교반시킨 후 염화 수소를 도입하면, 목적하는 아민의 삼염산염이 침전되었다. 침전물을 흡인 여과하고 P2O5상에서 건조시켰다.
수율: 14.2 g (92%)
분석:
계산치: C 49.68 H 7.82 Cl 27.50 N 10.86
측정치: C 49.21 H 7.70 Cl 28.75 N 10.20
Claims (6)
- 질소가 보호된 하기 일반식 (II)의 아미노에틸알코올을 유기 용매 중에서 염기를 가함으로써 메탄술폰산 클로라이드, 톨루엔술폰산 클로라이드 또는 트리트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 얻고, 이어서 이를 여과한 후 여과액을 하기 일반식 (III)의 에틸렌디아민과 반응시켜 목적하는 하기 일반식 (I)의 질소-보호된, 탄소-치환 트리아민을 얻는, 하기 일반식 (I)의 탄소-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법.상기 식들에서, R1은 -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)l-(O)r-R기 (여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 숫자를 나타내고, k, l, q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내며, R은 수소 원자, 보호기, 임의로 OR5-치환된, C1-C6알킬 라디칼 또는 CH2-COOR5기를 나타내고, 이 때, R5는 수소 원자, C1-C6알킬 라디칼 또는 벤질기를 나타낸다)를 나타내며, 단, 산소-산소 직접 결합은 허용되지 않으며, q 또는 l의 적어도 하나는 1이고, R2및 R3는 각각 수소원자이거나 또는 함께 -(CH2)p-알킬렌 브릿지 (여기에서, p는 3 또는 4를 나타낸다)를 형성하며, R4는 아미노 보호기를 나타낸다.
- 질소가 보호된 하기 일반식 (II)의 아미노에틸알코올을 유기 용매 중에서 염기를 가함으로써 메탄술폰산 클로라이드, 톨루엔술폰산 클로라이드 또는 트리트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 얻고, 이어서 이를 여과한 후 여과액을 하기 일반식 (III)의 에틸렌디아민과 반응시켜 목적하는 하기 일반식 (I)의 질소-보호된, 탄소-치환 트리아민을 얻는, 하기 일반식 (I)의 탄소-치환 디에틸렌트리아민의 제조 방법.상기 식들에서, R1은 이소부틸, 벤질, 4-에톡시벤질 라디칼 또는 4-메톡시벤질 라디칼을 나타내고, R2및 R3는 각각 수소원자이거나 또는 함께 -(CH2)p-알킬렌 브릿지 (여기에서, p는 3 또는 4를 나타낸다)를 형성하며, R4는 아미노 보호기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노 보호기 R4가 벤질옥시카르보닐 라디칼인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 (II)의 질소-보호된 아미노 알코올을 메탄술폰산 클로라이드와 반응시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 (II)의 질소-보호된 아미노 알코올을 톨루엔술폰산 클로라이드와 반응시키는 방법.
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| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
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