KR100294580B1 - 규산 폴리머를 함유하는 이상지각개선제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 폴리머화하므로써 활성화된 수용성규산염으로 구성되며, 병상에서 발생하는 세포기능의 저하를 회복하여 정상화시키는 생체기능의 조절 및 유지의 생체기능조정작용을 보유하는 규산폴리머를 유효성분으로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

Description

규산폴리머를 함유하는 이상지각개선제{An agent for improving paresthesia containing silicate polymers}

본 발명은 생체기능조정작용을 보유하는 규산폴리머, 그 제조방법 및 그 물질을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

생체는 외적 및 내적 변화에 대응하면서, 생체의 물리·화학적 상태를 임의의 안정한 생리적 조건 내로 조절유지하며, 개체로서의 생명을 유지하고 있다.

생체의 이러한 항상성을 유지하고 조절하는 기구는 생체를 구성하는 세포, 특히 그 세포막을 통해서 실시된다. 잘 알려져 있듯이 세포막은 인지질의 2중층으로 구성되고, 세포막에 존재하는 막표면의 단백질 등 여러 가지 수용체에 의하여 다양한 물질을 수용하거나 또는 선택적으로 투과시켜 세포 안팎의 물리적 및 화학적 평형을 유지하고, 세포로서의 정상기능을 성취하고 있다.

그런데 무엇인가에 의해 이 밸런스가 무너지면 예컨대 세포막을 구성하는 인지질의 구성성분인 지방산 밸런스의 불균형, 즉 불포화지방산이 감소되고 포화지방산이 증가하면, 세포막은 전체적으로 딱딱해지며 막유동성이 저하된다.

이러한 막유동성의 변화는 막표면의 각종 수용체나 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의이온채널의 정상기능저하를 초래하고, 세포로서의 기능부전을 야기시킨다.

본 발명자등은 병에 걸렸을 때 발생하는 생체의 세포기능부전에 따르는 신경계, 내분비계 및 면역계의 변형을 조절하고, 이것을 회복하는 생체의 항상성 유지기구에 착안하여, 생체의 자연치유력을 높이며 생체의 기능정상화에 작용하는 물질을 예의 연구한 바 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 폴리머화하므로써 활성화된 수용성 규산염으로 구성되며 병에 걸렸을 때 발생하는 세포기능의 저하를 회복하여 정상화하는 생체기능의 조절 및 유지물질에 관하여, 이것을 유효성분으로 하는 의약과 그들의 제조방법에 관한 것이다.

규소는 동식물계에 널리 분포되어 있고, 특히 동물조직에 있어서 규산염으로서 털, 깃털, 뼈, 피부 등에 존재하며 뼈형성에 있어서의 필수성분인 것이 알려져 있다. 동물조직 중에서는 콜라아겐(collagen) 중의 교차결합쇄를 형성하고, 산성무코다당체의 구성성분으로서 함유되어 있다.

이와 같이 규소는 생체조직에 필수성분이지만, 동물에 규소를 투여한 경우의 약리작용으로서는 항마크로파아지작용에 의한 면역억제작용이나 항당뇨병작용 등이 알려져 있다.

규산화합물로서는 규산마그네슘, 규산알루미늄 등이 제산제로서 많이 사용되고 있지만, 그 폴리머가 특이한 약리작용을 보유하고 있다는 것은 지금까지 보고되어 있지 않다.

본 발명의 목적은, 생체기능조정작용을 보유하는 규산폴리머, 그 제조방법 및 그 물질을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물을 제공하는데 있다.

병에 걸렸을 때 발생하는 세포기능의 저하를 회복하여 정상화하는 생체기능조정작용을 보유하는 본 발명물질은, 규산 또는 규산염이 중합된 규산폴리머이고, 바람직하게는 수용성 규산폴리머이다. 규산으로서는, 예컨대 오르토규산, 메타규산, 메소2규산, 메소3규산, 메소4규산 등이 열거되며, 또는 이들의 규산염, 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염 혹은 규산알칼리염의 진한 수용액인 물유리(water glass) 등의 규산함유물질을 사용할 수도 있다. 또, 산화규소에 알칼리수용액을 가하고 가열용해하여 생성된 규산염용액도 사용할 수 있다.

본 발명의 규산폴리머는, 분자량이 4800 내지 2,000,000, 바람직하게는 20,000 내지 1,000,000(겔여과법, 한외여과법, 전기영동법 등에 의한 분석)이고, 규산의 중합도는 75 내지 33000, 바람직하게는 490 내지 16500으로 표시된다.

본 발명의 규산폴리머는 예컨대 다음과 같은 방법에 의하여 제조할 수 있다.

오르토규산나트륨, 메타규산나트륨, 오르토규산칼슘, 메타규산칼슘 등의 수용성규산염 또는 물유리 등의 규산 함유물질을 수용성 용매로 용해한다. 상기한 규산염의 수용액은 높은 pH를 갖고 있으므로, 염산, 황산, 초산 등의 보통의 산종류를 사용해서 pH 2 내지 10, 바람직하게는 pH 4 내지 9.5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다. 그 수용액에는 유당, 만니톨, 소르비톨, 설탕, 포도당, 과당, 갈락토오스 등의 당류를 첨가해 두는 것이 바람직하다. 또 식염, 염화칼륨, 황산나트륨등의 염류를 첨가해도 좋다.

제제(製劑)상 바람직하게는, 상기한 규산 함유 수용액을 건조시켜서 분말형상으로 하여도 좋다.

분말화는 보통 사용되고 있는 방법에 의하여 실시할 수 있고, 예컨대 가열 또는 동결건조하는 방법을 이용할 수 있다. 가열건조할 때에, 바람직한 분말화를 실시하기 위하여 예컨대 150 내지 250℃하에서 건조하는 방법 등이 열거된다. 동결건조하는 경우에는 통상의 방법에 따라서 감압 하에서 동결건조시켜 분말화할 수 있다.

폴리머로서의 확인은, 몰리브덴산 암모늄액을 가하여 아황산염용액으로 환원하므로써 발생하는 몰리브덴블루의 발색이 중합에 의하여 저하되는 것을 확인하는 방법 등에 의하여 확인할 수 있다. 또, 산성 조건 하에서 겔여과법을 실시하므로써 고분자대에서 규산폴리머를 분리할 수 있고, 이것을 알카리 조건에서 분해하여 몰리브덴블루반응에 의하여 확인할 수도 있다.

(실시예)

실시예1.

7.6g의 물유리(규소로서 1.2g)를 100㎖의 물에 용해하였다. 특히 97.5g의 유당을 300㎖의 물에 가온용해하고, 이것에 물유리용액을 혼합한 후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0로 조정하였다. 이것을 200℃에서 건조하고 90g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명의 규산폴리머는 다음과 같은 물리적 특성을 보유하고 있고, 1g중 12㎎의 규소를 함유하고 있었다.

분자량 : 13,000 내지 1,000,000

중합도 : 210 내지 16,500

실시예2.

12.9g의 메타규산나트륨(규소로서 1.2g)을 100㎖의 물에 용해하였다. 특히 95.8g의 유당을 300㎖의 물에 가온용해하고, 이것에 메타규산나트륨용액을 혼합시킨 후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0로 조정하였다. 이것을 200℃에서 건조하여 90g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명의 규산폴리머는 다음과 같은 물리적 특성을 보유하고 있고, 1g중에 12㎎의 규소를 함유하고 있었다.

분자량 : 15,000 내지 900,000

중합도 : 250 내지 15,000

실시예3.

5.9g의 오르토규산나트륨(규소로서 0.6g)을 100㎖의 용해하였다. 특히 99g의 만니톨을 300㎖의 물에 가온용해하고, 이것에 오르토규산나트륨용액을 혼합한 후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0로 조정한 것을 200℃로 건조하여, 88g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명의 규산폴리머는 다음과 같은 물리적 성질을 보유하고 있고, 1g중 6㎎의 규소를 함유하고 있었다.

분자량 : 20,000 내지 1,000,000

중합도 : 330 내지 16,500

실시예4.

1.89g의 물유리(규소로서 0.3g)을 100㎖의 물에 용해하였다. 이것에 500㎖의20%유당수용액을 가하여, 희석염산으로 pH 8.0로 조정하였다. 이 용액 1.2㎖씩 약병(vial)에 충전하여 동결건조를 실시하였다. 얻어진 건조분말품은 1병(vial) 중 0.6㎎의 규소를 함유하며 다음과 같은 물리적 특성을 보유하는 것이었다.

분자량 : 30,000 내지 1,500,000

중합도 : 490 내지 25,000

(작용)

1. 비만세포의 탈과립 억제작용

본 발명물질의 비만세포에 대한 탈과립 억제작용을 통상의 방법에 따라서 측정하였다. 즉, 래트(rat) 복강내 비만세포의 세포부유액에 본 발명의 규산폴리머용액을 가하여, 37℃에서 10분간 방치한 후, 히스타민유리제인 혼합 48/80용액을 가했다. 10분간 반응시킨 후, 냉각된 완충액을 가하고 반응을 정지시켜 원심분리한 후 상부의 맑은 용액에 함유된 히스타민량을 형광법으로 측정하였다. 통상의 방법에 따라서, 피검물질의 히스타민유리억제율을 구한 결과, 본 발명물질은 비만세포에서의 히스타민유리를 효과적으로 억제하였다.

결과의 일례를 표1에 표시한다.

2. 항원항체반응에 의한 히스타민유리억제작용

항난백알부민혈청(1gE형 항체)을 래트의 복강내로 투여하여 수동감작(受動

減作)을 실시하였다. 수동감작의 24시간 후에 복강내에서 비만세포를 꺼내고, 세포부유액을 조제하였다. 세포부유액에 본 발명의 규산폴리머용액을 가하여, 37℃에서 10분간 방치한 후, 난백알부민용액을 가하고 항원항체반응을 야기시켜 10분간 반응시켰다.

아래에서, 상기한 1의 시험법과 마찬가지로 반응을 정지시켜 피검물질의 히스타민유리억제율을 구했다. 그 결과, 본 발명물질은 항원항체반응을 통한 비만세포로부터의 히스타민유리를 효과적으로 억제하였다.

결과의 일례를 표2에 표시한다.

3. 히알루로니다아제(Hyaluronidase)

히알루로니다아제를 함유하는 용액에 본 발명물질을 가하고, 37℃에서 10분간 방치한 후, 히알루론산의 기질용액을 가해서 15분간 반응시켰다. 초산완충액으로 반응을 정지시킨 후, 540㎚의 흡광도를 측정하였다. 생리식염수를 사용한 대조군과 비교하여 히알루로니다아제 저해율을 구한 결과, 본 발명물질은 그 용량에 따라 저해활성을 나타내었다.

결과의 일례를 표3에 표시한다.

4. 모르모트 비강(鼻腔)내 혈관 투과성의 억제작용

모르모트 비강내에 히스타민을 환류시켜, 비점막의 투과성 및 분비의 항진을 색소누출을 지표로 하여 조사하였다 [코지마와 츠츠미, 알레르기, 35권, 180∼187페이지(1986년)]. 즉, 기관절개부로부터 비강내로 폴리에틸렌튜브를 삽입하고 색소용액을 정맥내로 주사하였다. 생리식염액을 매분 1㎖로 환류하고 코에서 10분간 유출시켜 세정한 후, 20분간 코에서 유출된 액을 채취하며(A액), 그 후 히스타민생리식염액을 10분간 환류하여 코에서의 유출액을 채취하였다(B액). 재차 생리식염액을 10분간 환류하여, 코에서 유출된 액을 채취하였다(C액). 채취한 액을 원심분리시킨 후, 상부의 맑은 용액에서 620㎚의 흡광도를 측정하였다. 히스타민을 환류하기 30분 전에 본 발명의 물질용액을 복강내로 투여한 결과, 비점막의 색소투과성을 효과적으로 억제하였다.

결과의 일례를 표4에 표시한다. 또한, 비액중의 색소량은 흡광도로 표시하였다.

5. 이상지각개선작용

본 발명물질의 이상지각개선작용의 지표로서, 퀴노포름에 의한 말초순환장애의 개선작용을 측정하였다. 즉, 래트에 퀴노포름(quinoform)을 점층적으로 27일간 복강내로 투여하여 말초순환장애를 야기시킨 후, 뒷다리를 5℃의 물에 2분간 담그고 저온에서 작업량을 부여하고, 그 뒷다리의 온도회복과정을 써모그래피에서 화상해석하므로써 순환장애개선작용을 평가하였다. 본 발명물질은 퀴노포름 투여 21일째부터 7일간 정맥내로 투여하였다.

결과의 일례를 표5에 표시한다. 본 발명 물질투여군의 투여량은 규소㎎/㎏으로 괄호내에 표시하였다.

6. 진통작용

키타 등의 방법[일약리지(日藥理誌), 71권, 195∼210페이지(1975년)]에 따라서 작성된 SART 스트레스마우스를 사용하여 진통작용을 측정하였다. 진통작용의 측정은 랜덜·세리토법에 따라서 실시하였다. SART스트레스를 가한 동물은, 동통역치가 저하되어 있고 랜덜·세리토식 압자극측정장치를 사용하여 마우스의 미근(尾根)부에 압자극을 가하면 약간의 자극이라도 민감하게 반응하는 병태동물(病態動物)이다.

피검물질 투여후의 역치를 투여전의 역치로 제한한 값을 진통계수로 하여, 본 발명물질의 진통작용을 측정하였다. 본 발명물질을 복강내로 투여하므로서, SART스트레스부하동물의 저하된 동통역치가 용량에 따라 개선되었다.

결과의 일례를 표6에 표시한다.

7. 급성독성시험

ddY계 수컷마우스를 사용하여, 1군 10마리로서 정맥내로 투여 및 복강내의 투여에 의한 급성독성시험을 실시한 결과, 본 발명물질의 LD₅₀은 정맥내의 투여에서 규소량으로서 60.4㎎/㎏, 복강내의 투여에서 71.8㎎/㎏였다.

상기한 각 약리시험의 결과에서 명확하듯이, 본 발명의 규산폴리머는 병에 걸렸을 때 발생하는 생체기능의 이상을 회복하여 정상화하는 작용을 보유한다. 예컨대, 알레르기나 염증이 야기된 병태상태에 대하여 뛰어난 치료작용을 나타내고, 또 스트레스부하 병태동물의 저하된 동통역치를 개선한다.

이와같이 뛰어난 생체기능조정작용을 보유하는 본 발명물질은, 신경, 면역, 내분비계에 작용하여 각종 병태상태로 빠진 생체의 기능을 정상상태로 회복하는 작용을 보유하고 있으므로, 예컨대 항알레르기제, 항염증제, 말초혈류의 개선이나 신경이상지각개선제, 진통제등의 의약으로서 대단히 유용한다. 즉, 본 발명물질을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물은, 알레르기나 염증, 통증을 수반하는 각종질환, 예컨대 기관지천식, 화분증, 알레르기성비염, 두드러기, 습진, 접촉성피부염, 알레르기성결막염 등의 알레르기성질환, 위염, 소화성궤양, 장염, 궤양성대장염, 류머티스관절염, 헤르페스, 홍반성루푸스, 위장신경증, 호흡신경증, 현기증, 신경통, 40대의 견관절주위염, 50대의 견관절주위염, 요통, 두통등의 각종질환의 치료, 예방에 유용하다.

본 발명물질은, 적당한 의약용의 담체 혹은 희석제와 조합하여 의약으로 할 수 있고, 통상의 방법에 의하여 각종 제제화가 가능하며, 경구 또는 비경구투여를 위한 고체, 반고체, 액체 또는 에어러졸의 제형으로 처방할 수 있다.

처방에 있어서는, 본 발명물질은 단독으로 사용하든지, 혹은 다른 의약활성성분과 적당히 조합해서 처방하여도 좋다. 경구투여제제로서는, 그대로 혹은 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분등의 관용 부형제(賦形劑)와 함께, 결정셀룰로오스, 셀룰로오스유도체, 아라비아고무, 옥수수전분, 젤라틴등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸 셀룰로오스칼륨등의 붕괴제, 탈크, 스테아릴산 마그네슘등의 활택제(滑澤劑), 그 외에 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료등을 적당히 조합해서 정제, 산제, 과립제 혹은 캅셀로 할 수 있다.

또 카카오지(脂)등의 유지성 기제(油脂性 基劑), 유제성(乳劑性)기제 또는 마크로고울등의 수용성기제, 친수성기제등과 혼합하여 좌약으로 하여도 좋다. 주사제로서는, 무균처리를 한 바이마른입자분말을, 예컨대 주사용증류수, 생리식염수, 링겔액에 사용할 때 용해하여 사용한다. 또 식물유, 합성지방 산글리세리드, 고급지방산에스테르, 프로필렌글리콜등의 용액 혹은 현탁액으로 할 수 있다. 또 환자의 상태나 질환의 종류에 따라서, 그 치료에 가장 적당한 상기 이외의 제형, 예컨대 연고, 점안제등으로 적당히 제제화 할 수 있다.

본 발명물질의 바람직한 투여량은, 투여대상(환자의 연령, 체중, 증상등), 제형, 투여방법, 투여기간등에 의하여 변화하지만, 원하는 효과를 얻은 데는 일반적인 성인에 대하여 보통 1일에 규산량으로서 1㎍ 내지 10㎎/㎏을 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 주사제등의 비경구투여인 경우, 흡수등의 영향에 의하여 경구투여량의 3 내지 1/10의 용량레벨의 투여량이 일반적으로 바람직하다. 아래에서 본 발명물질을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물의 처방예를 표시하지만, 본 발명은 이것에 의하여 한정되는 것은 아니다.

Claims (1)

1. 분자량이 4,800 ∼ 2,000,000이고, 중합도가 75∼33,000이며, -(SiO₂)-의 반복단위를 보유하는 수용성 규산폴리머를 유효성분으로 함유하는 이상지각개선제.