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KR100210736B1 - 스캐닝 분광 광도계에서 시약 전달을 모니터하는 방법 - Google Patents

스캐닝 분광 광도계에서 시약 전달을 모니터하는 방법 Download PDF

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KR100210736B1
KR100210736B1 KR1019920701276A KR920701276A KR100210736B1 KR 100210736 B1 KR100210736 B1 KR 100210736B1 KR 1019920701276 A KR1019920701276 A KR 1019920701276A KR 920701276 A KR920701276 A KR 920701276A KR 100210736 B1 KR100210736 B1 KR 100210736B1
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제이. 피셔 티모시
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에이.지.제이. 베르미렌
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Abstract

본 발명은 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방버에 관한 것으로서, 시약내에서 염료의 농도가 주어진 농도에 이를 때까지 염료를 시약에 첨가하는 단계; 반응 혼합물을 생성하기 위해, 상기 시약과 반응하여 반응 생성물을 형성할 수 있는 성분을 포함하는 시료와 상기 시약을 혼합하는 단계; 첫 번째 분광지역에서 반응 생성물이 형성되었음을 측정하는 단계; 염료가 광학적 특성을 나타내며, 첫 번째 분광지역과는 다른 두 번째 분광지역에서 반응 혼합물내의 염료 농도를 측정하는 단계; 및 측정된 염료 농도를 기준으로 하여 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 단계를 포함하고 있다.
또, 본 발명은 상기 방법에 사용하기에 유용한 염료를 함유하는 시약을 제공하고 있다.

Description

[발명의 명칭]
스캐닝 분광 광도계에서 시약 전달을 모니터하는 방법
[발명의 배경]
본 발명은 시캐닝 분광 광도계에서 시약 전달을 모니터하는 방법 및 상기 방법에 유용한 시약에 관한 것이다.
현재 사용되는 시약 전달 시스템의 문제점은 반응 혼합물에 시약을 첨가한 후 반응 혼합물내에 존재하는 시약의 실제량을 측정하기 어렵다는 점이다. 이는 혈액 응집반응 분석시 특히 문제가 된다. 이러한 혈액 응집 반응 분석에서는 트럼보 플라스틴 또는 트롬빈과 같은 혈액 응집 시약을 피펫내로 흡인할 때 공기가 피펫내로 들어가게 되면 불충분한 양의 시약이 분배될 수도 있다.
상기 유형의 분석시 또다른 문제점은 테스트될 혈장 샘플이 반응 큐벳내에 존재하는 지의 여부를 쉽게 측정할 수 없을 수도 있다는 것이다.
[발명의 요약]
그러므로, 본 발명의 목적은 반응 혼합물내로 분배된 시약의 양을 정확하게 측정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 테스트될 샘플이 반응 혼합물내에 존재하는지의 여부를 측정하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 목적은 상기 방법에 유용한 시약을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하며, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정할 수 있는 방법을 제공한다; 시약내에서 염료의 농도가 공지된 농도에 이를 때까지 염료를 시약에 첨가하는 단계; 상기 시약과 반응하여 반응 생성물을 형성하는 성분을 포함하는 반응 혼합물을 형성하기 위하여 상기 시약을 시료와 혼합하는 단계; 첫 번째 분광 지역에서 반응 생성물의 형성을 측정하는 단계; 염료가 빛을 흡수하거나 형광을 나타내는 등의 광학적 특성을 나타내며 첫 번째 분광 지역과는 다른 두 번째 분광지역에서 반응 혼합물내의 염료 농도를 측정하는 단계; 및 측정된 염료농도를 기초로 하여 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 단계, 시약 또는 시료에서 색상 또는 혼탁도에 의해 야기되는 변이들은, 반응 생성물 및 염료가 아무런 광학 특성을 갖지 않는 세 번째 분광지역에서 반응 혼합물의 광학 특성을 측정하여 정상화시킴으로써 제거될 수 있다.
또다른 구체예를 살펴보면, 본 발명은 반응 혼합물의 분광지역 이외의 분광 지역에서 광학 특성을 갖는 염료를 함유하는 혈액 응집 시약을 제공하는 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도에는 본 발명을 실시함에 있어서 유용한 염료인 페이턴트 블루(Patent Blue) VF의 스펙트럼이 나타나 있다. 페이턴트 블루 VF(설퍼 블루, CI 42045)는 도면에 예시된 바와 같이 635에서 흡수 피이크를 나타내며 410에서 두 번째 피이크를 나타낸다.
제2도는 트롬보플라스틴에 기초한 PT 응혈시간 반응에서의 페이턴트 블루 VF를 나타낸다. 제2a도는 형성된 응혈에 대한 피이크를 나타내며 제2b도는 염료가 있는 시약을 이용한 동일한 반응을 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명이 방법은, 본 발명과 동시에 출원되어 공계류중인 미합중국 특허 출원 제 07/443,952호에 개시된 다중채널 광학 모니터 시스템(스오프 등에 의한 발명으로 본 출원의 양수인에게 양도되었으며 본 원에는 참고문헌으로서 인용됨)과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 다양한 유체 시약을 큐벳내에서 샘플과 혼합하여 반응을 형성하여 상기 반응의 광학 특성을 모니터한다. 상기 시스템은, 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 응혈을 형성시키기 위하여 트롬보플라스틴, 트롬빈 또는 CaCl2를 첨가하는 것에 관련된 PT 및 APTT 테스트와 같은, 혈장에 대한 테스트를 실시하는데 주로 이용된다.
본 발명에서는, 반응 혼합물에 첨가될 시약중 하나의 공지된 분량에 공지된 분량의 염료를 첨가한다. 시약내의 염료의 농도는 약 1/1000부인 것이 바람직하다. 상기 염료는, 트롬보플라스틴, 트롬빈 또는 CaCl2와 같은 혈액 응집 시약에 첨가되는 것이 바람직하지만 응혈 또는 다른 반응에서 다른 시약에 첨가될 수도 있다.
혈액 응집 시약에 첨가될 염료는 주어진 파장에서 빛을 흡수하거나 또는 주어진 파장에서 빛을 형광시키는 광학 특성을 가진다. 상기 염료는 어떠한 광학 특성을 갖고 있던지간에 반응 혼합물의 성분과 양립할 수 있는 것이어야 하며, 반응 생성물이 형성되었음을 측정하는, 반응 혼합물의 분광 지역 이외의 분광 지역에서 광학 특성을 나타내어야 한다.
예를 들어, 응집반응 분석시, 트롬빈 또는 트롬보플라스틴과 같은 혈액 응집제를 시약으로써 사용하며, 시료로써 혈장을 사용할 경우, 테스트될 혈장에 트롬빈을 첨가하기에 앞서, 블루 염료와 같은 적합한 빛 흡수 염료를 트롬빈에 첨가할 수 있다.
이러한 목적으로 사용하기에 바람직한 염료는 페이턴트 블루 VF로서, 이것의 스펙트럼은 제1도에 나타나 있다. 상기 스펙트럼에 나타난 바와 같이, 페이턴트 블루 VF는 응집 반응 분석에서 분광 광도계에 의해 혈액의 응집이 전형적으로 모니터되는 파장인 400 내지 550의 범위에서 투과도가 크므로 흡광도는 낮다. 하지만 635지역에서는 높은 흡광도를 가진다. 염료의 정확한 흡광 범위는 중요하지 않지만 400 내지 550에서는 흡광도가 크지 않으며 이 지역 이외의 지역에서 흡광도가 큰 염료가 바람직하다.
염료가 빛을 흡수하는 파장에서, 반응 혼합물내의 염료이 농도를 모니터함으로써, 반응 혼합물내의 트롬빈의 농도를 측정할 수 있다. 염료가 빛을 흡수할 수 있는 파장에서 흡광도가 너무 크게 나타나는 것은, 트롬빈을 혈장에 첨가하기에 앞서 충분히 희석시키지 않았거나, 또는 반응 혼합물내에 혈장이 존재 하지 않거나 부정확한 비율로 존재하는 것을 나타낸다. 또, 염료가 빛을 흡수하는 파장에서 흡광도가 너무 작게 나타나는 것은 트롬빈이 충분히 첨가되지 않았거나 반응 혼합물내에 너무 많은 혈장이 존재함을 나타낸다.
염료가 빛을 흡수하는 파장에서 분광 광도계에 의해 흡광도가 너무 크게 또는 너무 작게 측정된다면, 작동자는 디스플레이 또는 프린트 결과를 통하여 이러한 문제점을 발견할 수 있게 된다. 임의의 시약에 적합한 염료를 첨가하고 시약의 전달후 적합한 파장에서 단시간 동안 흡광을 모니터함으로써 반응 혼합물내에 혈장 및 시약이 모두 존재하는 지의 여부를 알아보기에 충분할 만큼 시약 및 혈장의 양을 잘 측정할 수 있다.
물에 용해되었을 때 투명하지 않은 시료 또는 시약에 대해서는, 염료 또는 반응에 의해 영향을 받지 않는 세 번째 지역에서 투과도를 측정하는 이염색 기술을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 기술을 이용함으로써, 기구, 시료 및 시약들을 다양하게 사용함에 의해 나타날 수 있는 예비분석시의 모든 변수들을 제거하여 분석을 표준화하면서도, 반응이 일어남과 동시에 염료 및 시약의 농도, 및 이와 동시에 생성물의 농도를 측정할 수 있게 된다.
이염색 기술을 이용하는 분석시, 바람직한 염료는 페이턴트 블루 VF(CI 푸드 블루 3, #42045)로서, 이는 635에서 첫 번째 피이크를 나타내며 410에서 두 번째 피이크를 나타낸다. 응혈 형성 반응을 방해하지 않고, 혈장의 존재에 영향받지 않는 파장에서 투과 피이크를 나타내며, 치료약물(예, 헤파린)과 반응하지 않으며, 염화 칼슘, 트롬보플라스틴, 트롬빈 또는 특정의 분석시 사용되는 기타 다른 시약과 양립할 수 있어야 하는 등의 기준을 만족시키는 것이라면 페이턴트 블루의 유도체 또는 임의의 다른 염료들도 사용될 수 있다. 이염색 기술은 3가지 파장 지역에서의 투과도 측정에 의존한다. 첫 번째 측정은 특정 분석에 의해 영향받는 파장에서 이루어진다. 예를 들면, 혈액이 응고된 것은 400 내지 550의 지역에서 흡광이 나타남으로써 측정된다. 두 번째 측정은 염료가 빛을 흡수하지만 반응에 의해 영향받지는 않는 지역에서 이루어진다.
예를 들면, 635는 페이턴트 블루 VF에 대한 분광 피이크이다. 세 번째 측정은 염료 또는 반응에 의해 영향받지 않는 분광지역에서 이루어진다. 혈액 응집 반응 분석시에는 705 내지 715의 지역에서 세 번째 측정을 실시한다. 그러나 반응 및 염료에 의해 영향받지 않는다면 기타 다른 지역도 선택될 수 있다. 상기 예시한 바에서는, 250같은, 400이하에서 세 번째 측정이 실시될 수 있다.
염료의 농도를 측정하는 것을 표준화하기 위해서는 시료 및 시약의 투과 특성을 하기 공식을 이용하여 정상화시켜야 한다 : 염료 농도 = r(635)/r(705), (r = 반응 초기시의 시그널/물의 시그널), 큐벳내의 물의 시그널로 r 값을 나누어줌으로써 기구에 의한 변화치를 보정하여 측정할 수 있다. r(635)을 r(705)로 나누어줌으로써 시료 또는 시약에서 혼탁도 또는 색상 밀도로부터 야기되는 간섭 또는 투과도를 보정하여 염료의 농도를 계산할 수 있다. 이로써, 입수하는 빛에 있어서의 변화에 적응할 수 있으며 광원 또는 반응 혼합물을 구성하는 임의의 물질의 투과도의 변화에 적응할 수 있다.
혈장의 응집반응 분석에 대한 바람직한 실시예에서는, 시료에 의한 변이치를 보정하기 위해 705의 광파장에서 흡광도를 측정한다. 시료가 빛을 흡수할 수 있는 파장이라면, 705를 포함하는 파장범위내(예, 700 내지 715)에서도 유사한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 혈장의 광밀도 또는 혼탁도, 특히 빌리루빈과 같은 물질이 포함되어 있으므로 인해 나타나는 광밀도 또는 혼탁도는 약 705파장 범위에서 빛의 흡수를 야기시킨다. 예를 들어, 페이턴트 블루 VF는 635범위에서 빛을 흡수하며 혈액 응집반응 분석시 응혈의 흡광은 400 내지 550에서 이루어지므로, 705에서의 흡광도에 대한 적응은 시료내에 포함된 오염물질들로부터 연유한 변이를 제거한다.
상기에서는 특정한 시약 및 반응 혼합물에 대하여 기재하였지만, 본 발명은 다른 적합한 시약 및 반응 혼합물에 대해서도 실시할 수 있다. 더욱이, 서로 다른 파장에서 주된 흡광 피이크를 나타내는 염료들을 시약에 첨가하여 반응 혼합물내에서 각 염료의 농도를 모니터함으로서 한가지 이상의 시약을 모니터할 수도 있다.
빛을 흡수하는 염료에 대해 상기 제시한 것과 유사한 방법으로, 반응 혼합물이 빛을 흡수하는 지역 이외의 지역에서 빛을 형광시키는 염료도 혈액 응집제에 첨가할 수 있다. 흡광성 염료대신 형광성 염료를 사용할 때는 형광에 의한 특별한 파장에서의 빛의 존재를 측정함으로써 시약의 농도를 모니터할 수 있다. 이러한 목적으로 사용하기에 적합한 형광 염료로는 로다민 B를 들 수 있으며, 이는 스펙트럼의 적색 지역에서 형광을 나타낸다. 형광성 염료는 반응 혼합물의 흡광 지역에서 빛을 흡수하지 않는 것이 바람직하나 스펙트럼의 임의의 지역에서 빛을 흡수할 수도 있다.
[실시예 1]
[APTT 테스트]
CaCl2내에서 8/의 농도인 페이턴트 블루 VF를 Coag-A-Mate ×2(오르가논 테크니카 코오포레이션)상에서 CaCl2대조부분과 비교했다. 염료가 존재하게 되면 응혈시간이 1% 증가하게 되며, 이는 ×2 광학기가 약 620에서 응혈혈성을 감지하며 이것이 염료 투과도와 일치한다는 사실에 기인했다. CaCl2염료 용액은 565에서도 측정되었다. 염료가 존재할 때 565의 파장 형태상에는 뚜렷한 변화가 나타나지 않았다. 샘플내에서 염료의 최종농도는 3/였으며, 이는 약 50% 투과도에 해당했다.
[실시예 2]
[PT 테스트]
1.15/의 농도로 페이턴트 블루 VF를 트롬보플라스틴에 첨가하여 최종 시료 농도가 0.75/가 되도록 했다. 염료가 트롬보플라스틴에 처가되면 PT 응혈시간이 1% 내지 2% 증가했다. 염료가 존재할 때 565에서의 파장형태에는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않았다. 응혈 형성의 측정치는 염료에 의해 거의 영향을 받지 않았다.
상기 기재한 본 발명에는 다양한 변형, 변화 및 적용이 가능하며, 이는 첨부한 청구범위가 의미하는 바 및 범위내에서 이루어질 수 있음을 숙지해야 한다.

Claims (20)

  1. 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법으로서, 시약내에서 염료의 농도가 주어진 농도에 이를 때까지 염료를 시약에 첨가하는 단계, 반응 혼합물을 생성하기 위해, 상기 시약과 반응하여 반응 생성물을 형성하는 성분을 포함하는 시료와 상기 시약을 혼합하는 단계, 첫 번째 분광지역에서 반응 생성물이 형성되었음을 측정하는 단계. 염료가 광학적 특성을 나타내며, 첫 번째 분광지역과는 다른 두 번째 분광 지역에서 반응 혼합물내의 염료 농도를 측정하는 단계, 상기 반응 생성물 및 염료가 아무런 광학적 특성을 나타내지 않는 세 번째 분광지역에서 반응 혼합물의 투과도를 측정하는 단계 및 측정된 염료 농도를 기초로 하여 반응 혼합물내의 시약의 농도를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염료는 두 번째 분광 지역에서 빛을 흡수함을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염료는 첫 번째 분광지역에서는 빛을 거의 흡수하지 않음을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 염료 및 반응 생성물은 세 번째 분광지역에서 빛을 거의 흡수하지 않음을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 시약은 트롬보플라스틴을 포함하며 시료는 혈장을 포함하는 것을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시약은 트롬빈을 포함하며 시료는 혈장을 포함하는 것을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 시약은 CaCl2를 포함하며 시료는 혈장을 포함하는 것을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 염료는 페이턴트 블루 VF를 포함하며 두 번째 분광지역은 약 635의 지역임을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 염료는 두 번째 분광지역에서 빛을 형광시킴을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염료는 로다민 B를 포함함을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 첨가된 반응 혼합물내로 샘플이 첨가되었는지의 여부를, 반응 혼합물 내의 염료의 농도를 기준으로 하여 결정하는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 염료는 시약의 약 1/1000부의 농도로 첨가됨을 특징으로 하는, 반응 혼합물내의 시약의 농도를 측정하는 방법.
  13. 시약 또는 시료 전달을 모니터하기 위한 염료를 약 1/1000부의 농도로 포함하며, 이 염료는 약 400 내지 550범위이외의 지역에서 광학적 특성을 나타내는 것인 혈액 응집 시약.
  14. 제13항에 있어서, 트롬빈을 포함함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  15. 제13항에 있어서, 트롬보플라스틴을 포함함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  16. 제13항에 있어서, CaCl2를 포함함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  17. 제13항에 있어서, 상기 염료는 약 400 내지 550의 범위 이외의 지역에서 빛을 흡수함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  18. 제13항에 있어서, 상기 염료는 약 400 내지 550법위 이외의 지역에서 형광을 나타냄을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  19. 제13항에 있어서, 상기 염료는 페이턴트 블루 VF를 포함함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
  20. 제18항에 있어서, 상기 염료는 로다민 B를 포함함을 특징으로 하는 혈액 응집 시약.
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