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KR100190808B1 - 유도체화된디에틸렌트리아민펜타아세트산착물및이를함유하는조영제조성물 - Google Patents

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KR100190808B1
KR100190808B1 KR1019900009529A KR900009529A KR100190808B1 KR 100190808 B1 KR100190808 B1 KR 100190808B1 KR 1019900009529 A KR1019900009529 A KR 1019900009529A KR 900009529 A KR900009529 A KR 900009529A KR 100190808 B1 KR100190808 B1 KR 100190808B1
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triaza
carboxymethyl
acid
complexes
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KR1019900009529A
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헤리베르트슈미트-빌리히
요하네스플라체크
하인츠그리스
가브릴레슈만-기암피리
후베르트포글러
한스요아힘바인만
Original Assignee
에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Publication date
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Application filed by 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 쉐링 악티엔게젤샤프트 filed Critical 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져
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Abstract

1990년 9월 1일자 출원건

Description

유도체화된 디에틸렌트리아민펜타아세트산 착물 및 이를 함유하는 조영제 조성물
제 1도는 브라운 피어스(Brown Pearce) 종양을 이식한 랫트의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 2도는브라운 피어스 종양을 이식한 랫트에서 주사하고 1분 후의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 3도는 브라운 피어스 종양을 이식한 랫트에서 주사하고 45분 후의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 4도는 브라운 피어스 종양을 이식한 랫트에서 주사하고 60분 후의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 5도는 브라운 피어스 종양을 이식한 랫트에서 주사하고 65분 후의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 6도는 브라운 피어스 종양을 이식한 랫트에서 주사하고 180분후의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 7도는 조영제를 투여하지 않은 랫트간의 축 상의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 8도는 조영제 0.1mmol Gd/kg을 투여하고 90분후의 랫트간의 축 상의 NMR 단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 9도는 조영제를 투여하지 않은 랫트간의 축상의 NMR단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 10도는 조영제 0.1mmol Gd/kg을 투여하고 60분 후의 랫트간의 축 상의 NMR단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 11도는 조영제를 투여하지 않은 랫트간의 축 상의 NMR단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
제 12도는 조영제 0.1mmol Gd/kg을 투여하고 60분 후의 랫트간의 축상의 NMR단층 촬영 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 신구한 착물 및 착염, 이들 화합물을 함유하는 제제, 진단 및 치료시의 이의 용도 뿐만 아니라, 이들 화합물 및 이를 함유하는 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
금속성 착물은 방사선학 분야에서 조영제로서 50년대 초기에 일찍부터 자세히 연구되어 왔다. 그러나 이때에 사용된 화합물은 독성이 있어서 환자에게 이용할 수 없었다. 그러므로, 특정 착염을 진단 목적으로 환자에게 통상적인 방법으로 투여하면 적절한 상용성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 것은 무척이나 놀라운 일이다. 최초의 대표적인 이러한 부류의 화합물은 유럽 특허원 공보 제 71564호에 기술되어진 Gd DTPA[디에틸렌트리아민펜타아세트산의 가돌리늄(III) 착물]의 디메글루민염이며, 이는 자체가 핵 스핀 단층촬영법에 대한 조영제 형태로 잘 입증되었다. 이 화합물은 마그네비스트(Magnevist) 라는 이름으로 최초의 NMR진단 시약으로서 전 세계적으로 등록되어 있다.
적어도 단지 부분적인 신장외 배설을 나타내는 조영제(contrast media)가 특히 신부전증 환자에게 바람직할 수 있다.
결과적으로, 각종 약제의 거동을 나타내는 NMR 조영제가 필요하다.
본 발명은 상기한 화합물 및 이용가능한 조영제를 제공하고 또한 이들의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은 신장에 의해 제거될 뿐만 아니라 배설물로서도 배출된다.
그러나, 놀랍게도, 담낭을 통한 제거는 제거의 유일한 신장외 경로는 아닌데, 본 발명의 화합물의 정맥내 투여에 대한 랫트에서의 NMR연구에서, 위장관의 조영 증진이 또한 예기치 않게 관찰된 바 있다. 신장 뿐만 아니라 전이된 종양은 개선된 조영에 의해 시각화된다.
위장에 대한 제거(분비)는 위장관으로부터 복부 구조(즉, 췌장)의 한계설정이 병리학적 과정(종양, 염증)의 동시적 조영 증진과 함께 가능한 잇점이있다. 더우기 이와 유사하게, 간, 담낭 및 담관의 신장계를 영상화할 수 있게 되었다. 궤양 및 위암의 개선된 시각화 이외에, 또한 영상화 과정의 도움으로 위산 분비와 관련된 여구를 수행할 수 있게 되었다
따라서, 유용한 본 발명의 화합물을 제조하여 신장 질환을 앓고 있는 환자 뿐만 아니라 위장 질환을 앓고 있는 환자(서양 공영 국가에서는 10%이상 분포)에게 까지 도움을 줄 수 있다. 대부분의 상기 환자뿐만 아니라 상기 질환이 잠복되어 있을 가능성이 있는 환자의 대다수가진단 시험을 해야한다. 현재, 이 목적에 적당한 두 가지 방법으로서 내시경 검사법 및 바륨 조영제를 사용한 X-선 진단법이 유용하다.
이들 시험은 여러가지 단점을 나타내는데, 이들은 방사선 스트레스의 위험을 수반하고, 외상을 유발하며, 환자를 불편하게 하고, 때로는 심지어 환자에게 위험하기까지 하므로, 심리적 스트레스를 유발할 수도 있다. 대부분의 경우, 이들 시험을 반복해야 하는데, 이의 실행이 비교적 복잡하여 환자들의 적극적인 협력(즉, 신체의 특정 자세의 가정)이 필요하고 허약하고 매우 위급한 환자의 경우 자주 사용할 수 없다.
위와 같은 단점을 나타내지 않으며 위장 질환의 위치와 확인을 위한 신규한 진단방법은 또한 본 발명에 따르는 착화합물 및 제제에 의해 달성되어왔다.
이들의 약물 역학은 특별한 측정을 하지 않는 경우조차도 수많은 질병의 진단을 개선시킨다. 대부분의 착물은 변화되지 않은 형태로 재빨리 다시 배설되어, 특히 비교적 독성 금속 이온을 사용하는 경우 고용량에서 조차 손상 효과가 관찰되지 않는다.
신규한 착물의 실용적인 용도는 또한 이들의 바람직한 화학적 안정성에 의해 촉진된다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 무기 염기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 이들의 염으로 특징화된다.:
Figure kpo00002
상기 식에서,
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 잔기 -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R[여기서, m및 n은 0내지 20이고, k,l,q 및 r은 0 및 1이며, R은 수소원자, 임의로 OR1치환된 C1-C6-알킬 잔기 또는 CH2COOR1그룹(여기서, R1은 수소원자, C1-C6-알킬 잔기 또는 벤질 그룹이다)이다]이고,
X는 수소원자 및/ 또는 원자번호 21 내지 29,42,44 또는 57내지 83의 원소에 상응하는 금속 이온이며,
단 둘이상의 치환체 X가 금속 이온인 경우, 치환체 Z1및 Z2중의 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 H가 아니며;
n 및 l이 각각 0인 경우, k 및 r은 각각 동시에 1이 아니고;
-(O)r-R은 -OH가 아니며;
Z1및 Z2는 -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5또는 -CH2-C6H4-O-(CH2)5-COOCH2C6H5가 아니다.
본 발명의 제제가 NMR진단법에 사용될 경우, 착염의 중심 이온은 상자성(常磁性)이어야 한다. 이는 특히 원자번호 21 내지 29, 42,44 및 58 내지 70의 원소의2가 및 3가 이온이다. 적절한 이온은 예를 들어 크롬(III), 망간(II), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 및 이테르븀(III)이온이다. 이의 매우 강한 자기 모멘트로 인해, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 및 철(III) 이온이 특히 바람직하다.
본 발명의 제제가 X-선 진단용인 경우 중심 이온은 X-선을 적절히 흡수하기 위해 높은 원자 번호의 원소로부터 유도되어야 한다. 이러한 목적을 위한 적당한 진단제가 원자번호 21 내지, 29, 42, 44, 57 내지 83의 원소의 중심 이온과의 생리학적으로 혼화가능한 착염을 함유하는 것임을 밝혀내었는데, 이는 예를 들어 란타늄(III)이온과 위에서 언급한 란탄족 이온이다.
m및 n은 0내지 5인 것이 바람직하다.
알킬 치환체 R 및 R1로서 적당한 것은, R 의 경우 , 임의로 1개 또는 다수개, 바람직하게는 1내지 3개의 하이드록시 그룹 또는 C1-C6- 알콕시, 바람직하게는 C1-C4-알콕시 그룹에의해 치환된 탄소수 6이하, 바람직하게는 탄소수 4이하의 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소이다.
임의로 치한된 알킬그룹으로 인용할 수 있는 예는 메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1 (하이드록시메틸)에틸,1-(하이드록시 메틸)에틸, 프로필 이소프로필, 2- 및 3- 하이드록시프로필 2,3-디하이드록시프로필, n-,2급- 및3급-부틸, 2-,3- 및 4-하이드록시부틸, 2- 및 3-하이드록시이소부틸, 펜틸, 2-,3-및 4-하이드록시-2-메틸부틸, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 1,2,4-트리하이드록시부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실 그룹 뿐만 아니라, 하이드록시알킬 그룹의 경우, 이들의 C1-C6-알콕시 그룹이다.
바람직한 치환체 Z1및 Z2는 -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3, -CH2-O-CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-OC2H5, -CH2-C6H4-OC4H9 ,-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5잔기이다. 따라서,바람직하게는 m이 1이고/이거나, 바람직하게는q가 1이며, 바람직하게는 k및/또는 r이 1등이고, 바람직하게는 2개의 페닐 환이 -O-CH2등으로 분리되어 있다.
모든 산성 수소원자가 중심 이온에 의해 치환되지 않은 경우, 남아 있는 1개, 여러개 또 모든 수소원자(들)는 무기 및/또는 유기 염기 또는 아미노산의 양이온에 의해 치환될 수 있다. 적당한 무기 양이온은 예를 들어 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 및, 특히, 나트륨 이온이다. 유기 염기의 적당한 양이온은 그중에서도 1급, 2급 또는 3급 아민(에: 에탄올 아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민)의 양이온이다. 아미노산의 적당한 양이온은 예를 들어 라이신, 아르기닌 및 /또는 오르니틴의 양이온이다. 아미노산 아미드의 적당한 양이온은 리신 메틸아미드, 글리신 에틸 아미드 및 세린 메틸 아미드이다.
본 발명의 일반식(I)의 착화합물은, 자체가 이미 공지된 방법에 의해, 일반식(II)의 화합물을 Z1및 Z2잔기를 갖는 화합물로 전환시키고, 산 차단 그룹 R2를 분리하며, 이렇게 수득된 X가 수소원자인 일반식(I) (일반식I')의 착물 형성 산을 원자번호 21 내지 29, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 산화 금속 또는금속 염과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 존재하는 산성 수소원자를 무기 및/또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R2는 산 차단 그룹이고,
Z3및 Z4는각각 수소원자 또는 잔기 -(CH2)m-(C6H4)q-OH[여기서, m및 q는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다]이며,
단 치환체 Z3및 Z4중의 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 위에서 정의한 바와같은 잔기이다.
적당한 산 차단 그룹 R2는 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹, 즉 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 3급 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스(p-니트로 페닐)메틸 그룹 뿐만 아니라 트리알킬실릴 그룹이다.
차단 그룹 R2는 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법 [참조: E. Wunsch, Metoden der Org. Chemie (Methods of Organic Chimistry)(Hoube-Weyl), Vol. XV/1, 4th ed., 1974, pp. 315 et seq.]에 따라, 예를 들어 0내지 50℃의 온도에서 알코올 수용액 속에서 알칼리를 사용하여 에스테르를 가수분해하거나, 가수소분해하거나 알칼리성 비누화시켜 분리한다. 유기산 또는 무기산은 본 반응에 특히 유리한 3급 부틸 에스테르를 분리하는 데 사용되는데, 적당한 무수 유기 용매에 용해된, 하지만 바람직하게는 미분된 건조 상태인 에스테르 화합물은 빙초산 중의 수소 할라이드 용액, 트리플루오로 아세트산 또는 빙초산 중의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와 배합시키고, -10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 실온에서 분리시킨다.
본 발명의 착화합물의 제조시 추출물로서 제공되는 일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나(독일 연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730호 및 여기서 인용될 문헌), 유사하게 여기서 기술된 제조 지시 사항과 유사한 방법으로 합성될 수 있다. 1989년 10월2일에 출원된 미합중국 특허언 제07/430,442호(상기한 독일연방공화국 특허문헌에 상응)의 전체 기술은 본원에서 참조문헌으로 인용된다.
본 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 일련의 문헌의 방법은 공지된 지방족 또는, 방향족 하이드록시 화합물을 상응하는 아릴알킬 또는 디알킬 에테르와 반응시키는데 유용하다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., 1985, pp. 342 et seq.]
이러한 목적을 위해, R2가 알칼리 안정성 차단 그룹인 일반식(II)의 화합물을 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 극성의 비양자성 용매에 용해시키고, 예를 들어, 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 알칼리 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염과 같은 염기와 -30℃ 내지 각각의 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 온도에서 배합한다.
일반식(III) 의 화합물을 이 혼합물에 가한다.
Y-(CH2)n-(C6H4)1-(O)-R (III)
상기식에서,
Y는 예를 들어, C1, Br, I, CH3-C6H4SO3또는 CF3SO3와 같은 뉴클레오푸갈(nucleofugal)잔기이고,
m, l 및 r은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
반응시간은 반응에 참여하는 잔기의 입체 장애도에 따라 다르며 30분 내지 8시간이다.
상기한 반응 조건과는 달리, 상 전이 촉매에 의해 매우 유리한 방법으로 아릴-알킬뿐만 아니라 디알킬 에테르를 제조할 수있다[참조: Starks and Liotta, Phase Transfer Catalsis, Academic Press, N. Y. 1978, pp. 128-138].
이러한 목적을 위해, 반응은 수성 염기, 바람직하게는 30% 수산화나트륨 용액 및 수 비혼화성 유기 비양자성 용매의 2상 혼합물 속에서 수행된다. 적당한 상전이 촉매는 본 분야의 숙련가에게 공지되어있는 화합물, 바람직하게는 테트라알킬 암모늄 또는 테트라알킬포스포늄염이다.
k, n, l 및 r 이 0이고, R이 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 경우, 상응하는 비치환된 아미노산(즉, 페닐알라닌)을 출발물질소서 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 방법으로 합성을 수행할 수 있다.
그러나, 일련의유사 화합물을 합성하고자 하는 경우, 독일연방 공화국 공개 특허공보 제 3,710,730호에 기술된 페놀 유도체를 제조학, 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 문헌의 방법에 따라 페놀 작용기를 환원 제거하도록 권장된다. 결국, 아릴 디에틸 포스페이트를 티탄을 사용하여 환원시키는 것은 에스테르 그룹의 존재하에 또한 매우 유리한 방법으로 수행될 수 있음이 인용될 수 있다[참조: S.C.Welch et al., J. Org. Chem. 43: 4797-99 (1978) 및 여기서 인용된 문헌]. 이 방법에서 , 상응하는 아릴 디에틸 포스페이트는 먼저 70 내지 100%의 수율로 인산 디에틸 에스테르 클로라이드와 반응시켜, 바람직하게는 극성의 비양자성 용매 중의 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 페놀성 추출물로부터 형성된다. 계속해서, 환원반응은 새로 제조된 티탄금속을 사용하여 수행된다. 바람직하게는 무수 티탄(III)클로라이드는 매우 활성적인 티탄을 제조하기 위해 불활성 기체하에서 무수테트라하이드로푸란 중의 마그네슘 또는칼륨에 의해 환원된다.
상기한 디에틸 포스페이트를 이러한 혼합물에 가하고, 환류하에서 2 내지 24 시간, 바람직하게는 6 내지 16 시간 동안 가열한다. 반응을 종료시킨 후, 혼합물을 임의로 크로마토그래피에 의해 후처리한다. 또한, 문헌[참조: S. Cacchi et al., Tetr. Lett. 27: 5541-4(1986)]에 따라 상응하는 아릴 트리플레이트의 팔라듐-촉매화 환원반응을 수행할 수 있다.
이렇게 수득된, X가 수소원자인 일반식(I')의 화합물은 착화제이다. 이들은 분리되고 정제될 수 있거나 분리하지 않고서 2 개 이상의 치환체 X가 동일한 금속 이온인 일반식(I)의 금속 착물로 전환될 수 있다.
본 발명의 금속 착물은 물 및/ 또는 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 ) 중 원자번호 21 내지 29, 42,44 또는 58 내지 70의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염(즉, 니트레이트, 아세테이트, 카보네이트, 클로라이드 또는 설페이트)을 용해시키거나 현탁시키고, X가 수소원자인 일반식(I')의 착물 형성 산의 동량을 바람직하게는 40°내지 100℃의온도에서 반응시키며, 계속해서, 경우에 따라, 임의의 존재하는 산 그룹의 산성 수소원자를 무기 및/또는유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시키는 방법으로 제조할 수 있다[참조:독일연방공화국 특허 제 3,40,052호]
본원에서, 중화는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리툼, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기(예:수산화물, 탄산염 또는중탄산염) 및/또는 특히 1그, 2급 및 3급 아민과 같은 유기 염기(예: 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸-글루카민)뿐만 아니라, 예를 들어, 리신, 아르기닌 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산을 사용하여 이루어진다.
중성 착화합물을 제조하기 위해, 예를 들어 수용액 또는 현탁액 중의 산성착염에 중화점에 도달하는 바람직한 양의 염기를 가할 수 있다. 생성된 용액을 계속해서 진공하에서 증발 건고시킬 수 있다. 이어서, 형성된 중성 염은, 예를 들어 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 케톤(예:아세톤 등), 극성 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄등)과 같은 수혼화성 용매를 가하여 침전시키고, 이러한 방식으로, 쉽게 분리되고 용이하게 정제될 수 있는 결정화 생성물을 이 방법으로 수득하는 것이 매우 유리하다. 반응 혼합물에 착화되는 동안 신속하게 바람직한 염기를 가하여, 이에 의해 공정 단계를 단축시키는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다.
산성 착화합물이 다수의 유리 산성 그륩을 함유하는 경우, 카운터이온으로서 무기 양이온 뿐만 아니라 유기 양이온을 함유하는 중성 혼합 염을 제조하는 것이 매우 적합하다.
이는 예를 들어 수성 현탁액 또는 용액 중의 착산을, 중심 이온을 제공하는 원소의 산화물 또는 염 및 중화에 필요한 유기 염기의 양의 1/2과 반응시키고, 이어서 형성된 착염을 분리하며, 필요한 경우, 이를 정제하여, 필요량의 무기 염기로 완전히 중화시키기 위해 이를 혼합하여 수행할 수 있다. 염기를 가하는순서는 또한 역으로 할 수도 있다.
본 발명의 약제를 본 발명에 따라 착화합물을 수성 매질중에 현탁시키거나 용해시키고-임의로, 생약 제약 분야에서 통상적인 첨가제를 가하고 이어서 임의로 현탁액 또는 용액을 멸균시키는 통상의 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 적당한 첨가제는 예를 들어 생리학적으로 허용되는 완충액(예: 트로메타민), 소량의 첨가착화제(예: 디에틸렌트리아민펜타아세트산) 또는, 필요한 경우, 전해질(예: 염화나트륨) 또는, 필요한 경우 산화방지제(예: 아스코르브산)이다.
장 투여 또는 다른 목적을 위해, 물 또는 생리 식염수 용액 중의 본 발명의 제제의 현탁액 또는 용액이 바람직한 경우, 이들은 생약 제약 분야에서 통상적인 하나 또는 다수의 보조제(들)( 예; 메틸셀룰로오즈, 락토오즈, 만니톨) 및 /또는 텐사이드[예: 레시틴, 트윈(Tween), 미르즈(Myrj)] 및 또는 맛 개선 향미 물질(들)(예: 에테르성 오일)과 혼합시킨다.
원리상, 착염을 분리하지 않고도 또한 본 발명의 약제를 제조할 수 있다. 어떤 경우에는, 킬레이트 형성을 유도하는 방향으로 특히 주의를 기울여서, 본 발명에 따른 염 및 염 용액이 착화되지 않는 독성적인 활성 금속 이온을 실질적으로 함유하지 않도록 해야 한다.
이는 예를 들어 제조 공정이 수행되는 동안 색 지시제(예: 크실렌올오렌지)를 사용하여 적정을 조절함으로써 확실히 할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 또한 착화합물 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 최종 안정성 양태가 분리된 착염의 정제시 존재한다.
본 발명의 약제학적 제제는 사람을 포함하는 포유동물에게 본 발명에 따른 착염1μmol/kg 내지 5mmol/kg, 바람직하게는 10μmol 내지 0.5mmol/kg의 용량으로 투여할 수 있다. 정맥내 주사하기 위해, 수성 제형은 50μmol/l 내지 2mol/l, 바람직하게는 100mmol/l 내지 1mol/l의 농도로 사용한다. 직장 뿐만 아니라 경구 투여는 바람직하게는 0.1mmol/l 내지 100mmol/l 농도의 용액으로 수행한다. 투여 용량은 진단 문제에 따라 5ml내지 2ℓ이다.
본 발명에 따른 제제는 조영제로서의 적합성에 대한 다채로운 요구조건을 충족시킨다. 따라서, 이들은 장 또는비경구 투여에 매우 적합하여, 시그날 강도를 증가시킴으로서 NMR 단층 촬영법을이용하여 수득된 상의 정보내용을 개선시킬 수 있다. 이들은 더우기 신체가 최소량의 외부물질을 부담하는데 필요한 고효능 및 시험의 비침해성을 유지하기 위해 필요한 우수한 혼화성을 보여준다.
본 발명에 따른 제제의 높은 수용해도 및 낮은 삼투 농도는 고농축 용액을 제공하기 때문에 순환시의 용적 하중이 허용가능한 한계내에서 유지되고 체액에 의한 희석이 보충된다. 더우기, 본 발명의 제제는 시험관 내에서 높은 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 생체내에서도 상당히 높은 안정성을 나타내며, 착물에 공유결합되지 않은-실제적으로 독성인-이온의 방출 또는 교환이 신규한 조영제가 다시 완전히 제거되는 시간내에 극적으로만 점차로 일어난다.
본 발명의 제제는 또한 방사선 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 가돌리늄의 착물은 중성자 포획 요법에 대한 클 포획 단면으로 인해 매우 적당하다. 본 발명의 제제를 알. 엘.밀스(R. L. Mils)등 [Nature, 336: 787 (1988)]이 제안한 방사선 치료의 실시에 사용하고자 할 경우, 중심 이온은 예를 들어57Fe 또는151Eu와 같은 뫼스바우어(Mossbauer)동위원소로부터 유도되어야 한다.
투여시, 본 발명의 제제는 또한 예를 들어 혈청 또는 생리적 식염수 용액과 같은 적당한 담체와 함께 및/또는 예를 들어 사람 혈청 알부민과 같은 단백질과 함께 수득될 수 있다. 여기서, 용량은 세포질환의 유형 및 사용된 금속 착물의 특성에 좌우된다.
더 이상의 상세한 설명 없이도, 본 분야의 숙련가는 상기 기술을 사용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 그러므로, 하기의 바람직한 특정 양태는 단지 기술을 목적으로 하는 것으로 이해되어야 하고, 무엇보다도 어떠한 방식으로든 특정 방법 이외의 기술을 제한하는 것이 아님이 이해되어야 할 것이다.
상기한 기술 및 하기 실시에에서, 모든 온도는 교정되지 않은 C로 기술되고, 달리 지시되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량을 기준으로 한것이다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 특허원, 특허 및 특허 공보와 1989년 6월 30일에 출원한 독일연방 공화국 특허원 제 P 39 33 005.2호의 전체 기술이 경우에 따라 참고 문헌으로서 본원에서 인용된다.
( 실시예1)
0℃에서, (a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산 디-3급 부틸 디에스테르.
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산 디-3급 부틸 디에스테르(DOS 3,710,730의 실시예 9f) 1.56g(2mmol)을 80% 농도의 수소화나트륨 66mg(2.2mmol)과 함께 테트라하이드로푸란 속에서 혼합한다. 이 혼합물을 요오도메탄 0.31g(2.2mmol)과 혼합하고, 30분동안 교반한다. 이어서, 용액을 물과 혼합하고, 테트라하이드로푸란을 증류에 의해 제거한 다음, 수성 유화액을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 농축시킨다.
수득량: 1.55g(97.6%)
원소분석
계산치: C 63.53, H 9.01, N 5.29
실측치: C 63.37, H 8.96, N 5.32
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산
실시예1(a)에서 기술한 3급 부틸 에스테르 1.27g(1.6mmol)을 트리플루오로아세트산 25ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르와 혼합하여 침전물을 흡입 분리하고, 에테르로 세척하여, 진공하에 40℃에서 오산화인으로 건조시킨다. 조 생성물을 물에 용해시키고, 교반하면서 활성탄과 함께 혼합한다. 혼합물을 탄소로부터 여과 분리하고, 3회 동결건조시켜 나머지 트리플루오로아세트산을 제거한다.
수득량: 0.62g(75.4%)
원소분석
계산치: C 51.46, H 6.09, N 8.18.
실측치: C 51.27, H 6.02, N 8.11.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 1 (b)에서 기술한 착산 513mg(1mmol)을 물 약30ml에 용해시키고, 80℃에서 Gd2O3181mg(0.5mmol)과 혼합한다. 30분 후, 거의 투명한 용액을 여과하고 여액을 동결건조한다.
수득량: 649mg(97.2%)(무수물질 기준).
원소분석
계산치: C 39.57, H 4.23, N 6.29, Gd 23.55.
실측치: C 39.47, H 4.29, N 6.21, Gd 23.19.
가돌리늄 착물의 이나트륨 염
상기와 같이 수득한 착물(500mg, 0.75mmol)을 10배량의 물에 용해시키고, 1N수산화나트륨 용액 1.51ml과 마이크로뷰렛으로 혼합한다.
동결건조시켜 백색 결정을 533mg수득한다.
T1완화시간 (1/mmolㆍsec)은수중에서는 4.54±0.13이고, 혈장중에서는 6.89±0.17이다.
가돌리늄 착물의 디-N-메틸-D-글루카민 염
가돌리늄 착물 3.34g(5mmol)을 교반하면서, N-메틸-D-글루카민 1.96(10mmol)과 함께 분취량으로 물 40ml속에서 혼합한다. 염기를 완전히 용해시킨 후, 생성물을 동결건조시킨다. 무색 결정성 화합물 5.55g이 잔류한다.
H2O함량 [칼 피셔(Karl Fischer)측정법]: 4.73%
(d) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(메톡시벤질)운데칸디오산의 유로퓸 착물
실시예 1(b)에서 기술한 착산 5.13(10mmol)을 물 약 30ml에 용해시키고, Eu2O 1.76g(5mmol)과 함께 80℃에서 혼합한다. 30분 후, 거의 투명한 용액을 여과하고 여액을 동결건조시킨다.
수득량: 6.62g
원소분석(무수물질 기준)
계산치: C 39.89, H 4.26, N 6.34, Eu 22.94
실측치: C 39.71, H 4.38, N 6.17, Eu 22.58.
유로퓸 착물의 이나트륨 염
상기한 착물 (497mg, 0.75mmol)을 10배량의 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 1.5ml과 마이크로뷰렛으로 혼합한다. 동결 건조 후, 백색 결정 540mg이 수득된다.
유료퓸 착물의 디-N-메틸 -D-글루카민 염
유료퓸 착물 3.31g(5mmol)을 교반하면서 N-메틸_D-글루카민 1.96g(10mmol)과 함께 분취량으로 물 40ml에서 혼합한다. 염기가 완전히 용해된 후, 혼합물을 동결 건조시킨다. 무색 결정성 화합물 5.63g이 잔류한다.
(e) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 철 (III) 착물
실시예1(b)에서 기술한 착산 5.13(10mmol)을 물 약 30ml에 용해시키고, 80℃에서 Fe2O3 798mg(5mmol)과 혼합한다. 30분 후, 거의 투명한 용액을 여과하고, 여액을 동결건조시킨다.
수득량: 5.66g.
원소분석(무수물질 기준):
계산치: C 46.66, H 4.98, N 7.42, Fe 9.86.
실측치: C 46.71, H 5.03, N 7.38, Fe 9.81.
철(III) 착물의 이나트륨 염
상기와 같이 수득한 착물(425mg, 0.75mmol)을 10배량의 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 1.5ml와 함께 마이크로뷰렛으로 혼합시킨다. 동결건조 후, 백색 고체 460 mg이 수득된다.
철 (III) 착물의 디-N- 메틸- D-글루카민 염
철(III) 착물 2.83g(5mmol)을 교반하면서 N-메틸-D-글루카민 1.96g(10mmol)과 함께 분취량으로 물 40ml에 용해시킨다. 염기가 완전히 용해된 후, 용액을 동결건조시킨다. 백색 결정성 화합물 4.83 g이 잔류한다.
이와 유사하게, 산화비스무트(Bi2O3)와 함께 비스무트 착물이 이나트륨 염 및 각각 디 -N-메틸-D-글루카민 염으로서 수득된다.
(실시예2)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시 카보닐 메틸)-5-4-(메톡시벤질)운데칸디오산 디-3급 부틸 에스테르
실시예1 (a) 에 기술되어 있는 지시 사항에 따라, 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급-부톡시카보닐메틸)-5(4-하이드록시벤질)-운데칸디오산 디 -3급 부틸에스테르(독일 연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730호의 실시예 17d) 3.9g(5mmol)을 반응 시켜, 표제 화합물 3.61g(이론치의 91%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 63.53, H 9.01, N 5.29.
실측치: C 63.59, H 9.07, N 5.27.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-5-(4-메톡시벤질)운데칸디오산
실시예 2(b)에서 기술한 3급 부틸 에스헤르, 3.18g(4mmol)를 실시예 1(b)에 기술되어 있는 지시사항에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리하고 후처리하여, 무색의 동결건조된 생성물 1.62g(이론치의 79%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 51.46, H 6.09, N 8.18.
실측치: C 51.34, H 6.14, N 8.11.
(c) 3,6,9- 트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-5-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 1(c)의 지시사항에 따라 실시예 2(b)에 기술되어 있는 착물-형성 1.03g(2mmol)산을 Gd2O3와 착화시켜 무색의 동결건조 생성물 1.32g(이론치의 99%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 39.57, H 4.23, N 6.29, Gd 23.55.
실측치: C 39.51, H 4.19, N 6.25, Gd 23.61.
T1완충시간 (1/mmolㆍsec)은 수중에서는 4.17±0.14이고, 혈장중에서는 6.61±0.18이다.
(실시예3)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시 카보닐메틸)-4-[4-(4-메톡시벤질옥시)벤질]운데칸디오산 디-3급 부틸에스테르
0℃에서 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이드록시벤질)운데칸디오산 디-3급-부틸 에스테르(독일 연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730호의 실시예 9f) 1.56g(2mmol)을 80%농도의 수소화나트륨 66 mg(2.2mmol)과 함께 테트라하이드로푸란 중에서 혼합한다. 이 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드 0.3ml(2.2mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 용액을 물과 혼합하고, 테트라하이드로푸란을 증류제거하고, 수성 유화액을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 농축시킨다. 수득한 무색오일을 실리카 겔(에테르/헥산 1:1)에서 크로마토그래피한다.
수득량: 무색 오일 1.17g(이론치의 65%.
계산치: C 65.38, H 8.62, N 4.67.
실측치: C 65.29, H 8.65, N 4..59.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-[4-(4-메톡시벤질옥시)벤질]운데칸디오산
실시예 3(a) 에서 기술한 3급 부틸 에스헤르, 1.80g(2mmol)을 실시예 1(b)의 지시사항과 유사하게 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 무색 플레이크 동결건조된 생성물 905mg(이론치의73%)에 반응시킨다.
원소분석
계산치: C 56.21, H 6.02, N 6.78.
실측치: C 56.10, H 5.98, N 6.82.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-[4-(4-메톡시벤질옥시)벤질]운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 1(c)의 지시사항과 유사하게, 실시예 3(b) 에 기술되어 있는 착산 620mg(1mmol)을 착화시키고 후처리하여 758mg(이론치의 98%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 45.01, H 4.43, N 5.43, Gd 20.32.
실측치: C 44.93, H 4.49, N 5.37, Gd 20.18.
T1완화시간(1mmolㆍsec)은 수중에서는 4.23 ± 0.16이고, 혈장중에서는 6.99±0.13이다.
(실시예4)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이드록시벤질)운데칸디오산 디 -3급 부틸 에스테르의 디에틸 포스페이트
DOS 3,710,730(실시예 9f)에 기술되어 있는 페놀 11.2g(14.36mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 100ml에 용해시킨다. 이 혼합물에 수소화나트륨(THF 10ml로 3회 세척함으로써 파라핀 오일중의 50% NaH로부터 제조) 380mg(15.8mmol)을 가한다. 실온에서 30분 후, 인산 디에틸 에스테르 클로라이드 2.60g(15.0mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다.
용액을 에테르 500ml로 희석하고 10% 수산화나트륨 용액 300ml로 3회 세척한다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 생성물을 진공하에 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(용출제: 에데르텔,/헥산=1:1)로 정제한다.
수득량: 담황색 오일 11.97g( 이론치의 91%)
원소분석
계산치: C 59.00, H 8.58, N 4.59, P 3.38.
실측치: C 58.88, H 8.63, N 4.63, P 3.30.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐 메틸)-4-벤질운데칸디오산 디 -3급 부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 20ml중의 무수 염화티탄(III) 1.33g(8.62mmol)과 미분칼륨 1.02g(26.09mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 1시간 동안 환류가열한다.
15분 이내에, 테트라하이드로푸란 50ml중의 실시예 4(a)에 기술도된 화합물 11.5g(12.55mmol)용액을 이 혼합물에 적가한다. 이어서, 혼합물을 8시간 동안 환류가열하여, 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올 20ml을 완만하게 가하고, 물 100ml을 가하여, 혼합물을 에테르, 200ml로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제 : 헥산/에테르=2:1)에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 8.9g(이론치의 93%)을 정치시 결정화되는 무색 오일로서 수득한다.
원소분석
계산치: C 64.46, H 9.10, N 5.50.
실측치: C 65.54, H 9.15, N 5.41.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질운데칸디오산
실시예 1(b)의 지시사항과 유사하게, 실시예 4(b)에 기술되어 있는 3급 부틸 에스테르 7.64g(10mmol)을 반응시켜 표제 화합물 4.01g(이론치의 83%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 52.17, H 6.05, N 8.69.
실측치: C 52.23, H 5.99, N 8.73.
(d) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 4(c)에 기술되어 있는 착물-형성 산 2.42g(5mmol)을 실시예 1(c)에 주어진 지시사항과 유사하게 반응시켜, 표제 화합물인 가돌리늄 착물 3.14g(이론치의 98.5%)을 무색의 플레이크 동결건조된 생성물로서 수득한다.
원소분석
계산치: C 39.55, H 4.11, N 6.59, Gd 24.66.
실측치: C 39.47, H 4.19, N 6.52, Gd 24.88.
T1완화시간(1mmolㆍsec)은 수중에서는 4.54±0.13이고, 혈장중에서는 6.89±0.17이다.
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질운데칸디오산의 이테르븀 착물
가돌리늄 착물을 제조하기 위한 지시사항과 유사하게, Gd2O3대신 Yb2O3를 사용하여 상응하는 이테르븀 착물을 수득한다.
(실시예5)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급-부톡시카보닐-메틸)-4-벤질옥시메틸운데칸디오산 디-3급 부틸 에스테르
30분 이내에, 벤질 브로마이드 7.2ml(60mmol)를 실온에서 디클로로메탄 200ml/30%농도의 수산화나트륨 용액 200ml중의 독일연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730(실시예 37d)에 기술되어 있는 4-하이드록시메틸-3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시카보닐메틸)-운데칸디오산 디-3급 부틸 디에스테르 14.1g(20mmol)과 황산수소테트라부틸 암모늄 0.3g의 전체적으로 교반시킨 현탁액에 적가하고, 이어서 혼합물을 8시간 동안 교반한다.
물 40ml을 이 현탁액에 가한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 150ml으로 각각 2회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 생성물을 실리카겔(에테르/헥산=1:1)에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물 13.0g(이론치의 82%)을 무색오일로서 수득한다.
원소분석
계산치: C 65.53, H 9.01, N 5.29.
실측치: C 63.42, H 9.07, N 5.21.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질옥시메틸운데칸디오산
실시예 1(b)의 지시사항과 유사하게, 실시예 5(a)에 기술되어 있는 3급 부틸 에스테르 7.94g(10mmol)을 트리플루오로아세트산과 함께 반응시켜, 표제 화합물 4.06g(이론치의 79%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C51.46, H 6.09, N 8.18.
실측치: C 51.51, H 6.06, N 8.12.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질옥시메틸운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 1(c)의 지시사항과 유사하게, 실시예 5(b)에서 기술한 착산 2.57g(5mmol)을 반응시켜 표제 화합물 3.30g(이론치의 98.9%)을 무색의 플레이크 고체로서 수득한다.
원소분석
계산치: C 39.57, H 4.23, N 6.29, Gd 23.55.
실측치: C 39.51, H 4.26, N 6.35, Gd 23.27.
T1완화시간 (1/mmolㆍsec)은 수중에서는 4.39±0.12이고, 혈장중에서는 6.31 ± 0.15이다.
(실시예6)
(a) 3,6,9- 트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-카복시메톡시벤질)운데칸디오산 비스 (3급 부틸)에스테르
0℃에서 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급-부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이톡시벤질)운데칸디오산 디 -3급 부틸 에스테르(독일 연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730호의 실시예 9f) 23.40g(30mmol)을 80% 농도의 수소화나트륨 2.7g(90mmol)과 함께 테트라하이드로푸란 중에서 혼합한다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란 중의 브로모아세트산 6.25g(45mmol)을 적가하여 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반한다.
이어서, 용액을 물과 혼합하고, 테트라하이드로푸란을 증류에 의해 제거하여, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다.
잔사를 디옥산/메탄올/트레에틸아민(15:4:1)의 용출 혼합물 중의 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 합한 분획물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 1N 시트르산 사이에 분배시킨다. 이어서, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 표제 화합물 21.8g(이론치의 87%을 무색 오일로서 수득한다.
원소분석
계산치: C 61.63, H 8.54, N 5.01.
실측치: C 61.62, H 8.62, N 4.95.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-카복시메톡시벤질)운데칸디오산
실시예1(b)의 지시사항과 유사하게, 실시예 6(a)에 기술되어있는 3급 부틸 에스테르 21.0g(25mmol)을 반응시켜 표제 화합물 11.0g(이론치의 78.9%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 49.55, H 5.60, N 7.54.
실측치: C 49.31, H 5.51, N 7.47.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(4-카복시메톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물
실시예 6(b)에서 기술한 착물 형성 산 5.57g(10mmol)을 실시예 1(c)의 지시사항과 유사하게 반응시켜, 표제 화합물 7.01g(이론치의 98.5%)을 수득한다.
원소분석
계산치: C 38.81, H 3.96, N 5.90, Gd 22.09.
실측치: C 38.75, H 3.89, N 5.97, Gd 21.93.
T1완화시간(1/mmolㆍsec)은 수중에서는 5.00±0.01이고, 혈장중에서는 7.10±0.08이다.
(실시예7)
3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-벤질옥시메틸운데칸디오산의 가돌리늄(III) 착물의 나트륨 염 용액의 제조
실시예 5(c)을 따라 수득한 가돌리늄 착물 6.68g(10mmol)을 예비주사용수 70ml에 용해시키고, pH가 7.2로 될 때까지, 1N수산화나트륨 용액을 적가하면서 혼합한다. 트로메트아민 0.02g을 가한 후, 혼합물을 예비주사용수 100ml이하로 충전시키고, 용액을 병에 분산시킨 다음, 가열멸균시킨다.
(실시예8)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산 디-3급 디에스테르
0℃에서 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이드록시벤질)운데칸디오산 디-3급 부틸 디에스테르(독일연방공화국 공개특허공보 제 3,710,730호의 실시예 9f) 5.85g(7.5mmol)을 80%농도의 수소화나트륨 0.30g(10mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 물과 혼합하고, 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 수성 유화액을 디에틸 에테르로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 농축시킨 다음, 수득한 조 생성물을 실리카 겔(시스템:헥산/에테르/트리에아민 70:30:5)에서 크로마토그래피한다.
수득량: 4.0g(66%)
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 63.91, H9.11, N 5.20.
실측치: C 63.67, H 9.05, N 5.28.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산
실시예 8(a)에서 기술한 3급-부틸 에스테르, 3.64g(4.5mmol)을 트리플루오로 아세트산 25ml에 용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 실시예 1(b)와 유사하게 후처리한다.
수득량: 1.2g(50.6%)
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 52.36, H 6.13, N 7.97.
실측치: C 52.21, H 6.39, N 7.84.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물의 이나트륨 염
위의 실시예에 기술된 착물 형성 산 528mg(1mmol)을 물 40ml에 용해시키고, 80℃에서 Gd2O3181mg(0.5mmol)으로 착화시킨다. 이어서, 혼합물을 1N NaOH 2ml로 중화시켜 활성탄과 함께 교반하고, 여과한 다음, 여액을 동결건조시킨다.
수득량: 700mg(96.5%)
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 38.06, H 3.89, Gd 21.67, N 5.79, Na 6.34.
실측치: C 37.91, H 3.99, Gd 21.30, N 5.69, Na 6.57.
T1완화시간(1mmolㆍsec)은 수중에서는 5.33±0.13이고, 혈장중에서는 8.69±0.53이다.
이와 유사하게, 산화유로품(Eu2O3)을 사용하여, 상응하는 유로품 착물을 수득한다.
원소분석
계산치: C 38.34, H 3.92, Eu 21.09, N 5.83, Na 6.38.
실측치: C 38.20, H 4.01, Eu 20.87, N 5.79, Na 6.49.
이와 유사하게, 산화철(Fe2O3)을 사용하여, 상응하는 철 작물을 수득한다.
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 44.25. H4.52, Fe 8.95, N 6.73, Na7.37.
실측치: C 44.17, H 4.59, Fe 8.52, N 6.81, Na 7.49.
(실시예9)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급-부톡시카보닐메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산 디 3급 부틸 디에스테르
실시예 8(a)과 유사하게, 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(3급-부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이드록시벤질)운데칸디오산 디 -3급 부틸 디에스테르(독일연방공화국 공개특허공보 제 3,710730호의 실시예 9f) 5.85g(7.5mmol)을 1-요오도부탄 1.84g(10mmol)과 반응시키고, 여기서 기술한 바와 같이 후처리한다.
수득량: 4.1g(65.4%)
원소분석(무수 화합물 기준):
계산치: C 64.64, H 9.28, N 5.03.
실측치: C 64.82, H 9.37, N 4.96.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산
실시예 9(a)에 기술된 3급 부틸 에스테르 3.34g(4mmol)을 트리플루오로아세트산 20ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 1(b)와 유사하게 후처리한다.
수득량: 1.36g(61.0%)
분석(무수 물질 기준):
계산치: C 54.04, H 6.71, N 7.57.
실측치: C 53.88, H 6.63, N 7.41.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물의 이나트륨 염
위의 실시예에 기술되어 있는 착산 566mg(1mmol)을 물 40ml과 혼합시키고, 80℃에서 Gd2O3181mg(0.5mmol)으로 착화시킨다. 이어서, 혼합물을 1N NaOH 2ml로 중화시키고, 활성탄으로 교반한 다음, 여과하고, 이어서 여액을 동결건조시킨다.
수득량: 711g(94.3%).
원소분석(무수 물질기준):
계산치: C 39.83, H 4.28, Gd 20.86, N 5.58. Na 6.10.
실측치: C 39.61, H 4.35, Gd 20.51, N 5.49, Na 6.17.
T1완화시간(1mmolㆍsec)은 수중에서는 5.80 ± 0.26이고, 혈장중에서는 14.20±0.98이다.
이와 유사하게, 산화유로품(Eu2O3)을 사용하여, 상응하는 유로품 착물을 수득한다.
원소분석
계산치: C 40.11, H4.31, Eu 20.30, N 5.61, Na 6.14.
실측치: C 39.97, H 4.39, Eu 20.02, N 5.72, Na 6.25.
이와 유사하게, 산화철(Fe2O3)을 사용하여, 상응하는 철 작물을 수득한다.
원소분석
계산치: C 46.03. H4.94, Fe 8.56, N 6.44, Na7.05.
실측치: C 45.88, H 5.03, Fe 8.30, N 6.50, Na 7.11.
(실시예 10)
(a) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산 디 3급-부틸 디에스테르
실시예 8(a)와 유사하게 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(3급 부톡시카보닐메틸)-4-(4-하이드록시벤질)운데칸디오산 디-3급 부틸 디에스테르(독일연방공화국 공개 특허공보 제 3,710,730호의 실시예 9f) 5.85g(7.5mmol)을 벤질 브로마이드 1.71g(10mmol)과 반응시켜, 여기서 기술한 바와 같이 후처리한다.
수득량: 4.9g(75.1%)
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 66.25, H 8.69, N 4.83.
실측치: C 66.14, H 8.77, N 4.83.
(b) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산
실시예 10(a)에 기술되어 있는 3급 부틸 에스테르 3.48g(4mmol)을 트리플루오로아세트산 20ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 1(b)와 유사하게 후처리 한다.
수득량: 1.33g(56.5%)
원소분석(무수 물질 기준):
계산치: C 57.04, H 5.98, N 7.13.
실측치: C 56.89, H 6.03, N 7.21.
(c) 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물의 이나트륨 염
위의 실시예에 기술되어 있는 착산 590mg(1mmol)을 물 40ml 및 1N NaOH 1ml 와 혼합시키고, 80℃에서 Gd2O3181mg (0.5mmol)으로 착화시킨다. 이어서, 혼합물을 1N NaOH 1ml를 사용하여 추가로 중화시키고, 활성탄과 함께 교반 한 다음, 여과하고, 이어서 여액을 동결건조시킨다.
수율: 703mg(89.2%).
원소분석(무수 물질기준):
계산치: C 42.69, H 3.84, Gd 19.96, N 5.33. Na 5.84.
실측치: C 42.63, H 3.91, Gd 19.57, N 5.26, Na 5.99.
T1완화시간(1mmolㆍsec)은 수중에서는 5.81±0.11이고, 혈장중에서는 16.35±1.01이다.
이와 유사하게, 산화유로품(Eu2O3)을 사용하여, 상응하는 유로품 착물을 수득한다.
원소분석
계산치: C 42.98, H3.86, Eu 19.42, N 5.37, Na 5.88.
실측치: C 43.10, H 3.91, Eu 19.13, N 5.27, Na 5.99.
이와 유사하게, 산화철(Fe2O3)을 사용하여, 상응하는 철 작물을 수득한다:
원소분석
계산치: C 48.99. H4.41, Fe 8.14, N 6.12, Na6.70.
실측치: C 48.73, H 4.57, Fe 8.29, N 6.03, Na 6.85.
생체내 NMR진단법에 관한 실시예
(실시예1)
제너럴 일렉트릭(General Electric)사가 특히 동물 실험 연구를 위해 개발한 NMR 단층 촬영법을 이용하여, 실시예 1(c)의 가돌리늄 착물의 이나트륨 염을 랫트에게 투요한 후 수회에 걸쳐 상을 수득한다.
스핀 에코 스캥(spin echo scan)은 2 테슬라(tesla)(400ms의 TR 시간 및 20ms의 TE 시간)에서 NMR 단층 촬영(CSI 2T)으로 수행한다. T1-칭량된 상 순서의 층 두께는 3mm이고, 상 매트릭스는 128×128이다.
조영제는 체중이 190g인 수컷 탈모 랫트(Lew/Mol)의 말단 정맥 속으로 0.06mmol/kg의 용량으로 정맥내 투여한다. 동물은 허벅지에 브라운 피어스 종양 (Brown Pearce tumor) 을 갖고 있으며. 케타베트(Ketavet)/롬펀(Rompun)을 근육내 투여함으로서 마취시켜 연구한다.
다양한 암색 구조가 관상의 블랭크 스캔(b;aml scam)(기준선, 제 1번)중 복부에서 보여진다. 장 루멘과 위장 사이에 어떠한 분화도 발생하지 않다.
투여(2번)한지 1분 후에 조영상의 제 1 증진이 이미 방광에서 명확히 드러난다. 조영의 강한 증가가 주사(3번)한지 45분 후에 위장에서 보여진다. 방광 및 위장의 종양(참고용 튜브의 농도)의 우수한 시각화가 주사(4번)한지 60분 후에 관찰될 수 있다. 더우기, 장의 조영화도 유사하게 관찰될 수 있다. 이는 장 루프, 지방 뿐만 아니라 임파절(임파종)과의 구별을 가능하게 한다. 신우의 조영도 또한 놀라운데, 이러한 상은 다소 상이한 층(5번)에서 주사하고 65분 후 더욱 개선 될 수 있다. 제6도에서는 주사하고 180분 후, 조영 증진을 간의 영역의 축상 스캔에서 우사하게 명확히 감지할 수 있다. 이는 위장, 간, 십이지장 및 췌장 과의 분화를 가능하게 한다.
(실시예2)
시험 동물은 체중이 160 내지 180g인 스트레인 Lew/Mol의 암컷 랫트이다. 영상화하기 전에, 동물을 마취시키고(룸펀+케타베트), 조영제를 투여하기 위해 말단 정맥에 카테테르(catheter)를 연결시킨다. 상은 제너럴 일렉트릭사의 MRI실험 장치(필드강도ㆍ2 테슬라)를 사용항7 발생시킨다. 무엇보다도, 상(7,9,11)은 조영제 없이, T1-칭량된 스핀 에코 순서(TR=400msec, TE=20msec, 축 단면, 층 두께 3mm)로 이루어진다. 간은 각각의 경우 정상 시그날 강도를 나타내는데, 위장은 간보다 더 어두운 경향이다. 동물 1의 경우, 위장은 부분적으로 다소 높은 시그날 강도를 나타낸다. 이는 공급물의 잔사에 기인하는 것이고, 공급물은 비교적 높은 농도의 망간을 함유한다(시험 기간에, 동물은 6시간 동안 절식시킨다). 동물 3은 3주전에 골형성 육종을 이식시켰는데, 이 육종은 블랭크 상(blank image)에서와 동일한 조영을 나타내는 것으로 정의할 수 없다. 조영제는 모든 3가지 화합물에 대해 0.1mmol Gd/kg의 용량(0.9% NaCl중의 용액의 농도:0.05mmol Gd/ml)으로 정맥 카테테르를 통해 투여한다.
간의 주목할 만한 증진은 90분 후 [제 8도, 실시예8(c)] 및 각각, 투여하고 60분이 경과한 후[제 10도, 실시예9(c); 제 12도, 실시예 10(c)]에 모든 3가지 화합물에 대해 발견할 수 있는데, 이는 간담낭에 의한 수득에 기인하는 것이고, NMR 단층 촬영용 조영제 마그네비스트(Magnevist), 즉 시판되는 유일한 조영제와 함께 투여한 후에는 이점에서 관찰될 수 없다. 동물 3의 경우 [제 12도, 실시예10(c)], 종양은 이제 더욱 명확히 보이는데, 이는 조영제를 전혀 흡수하지 못하거나 거의 흡수하지 못한다.
더우기, 모든 화합물--실시예 10(c)의 경우 가장 강하고 실시예 8(c)의 경우 가장 약하다--은 위장의 조영사에 커다란 증진을 보여준다. 이는 간 및 위장의 개선된 구별의 관점에서 추가의 진단 가능성을 제공한다.
상기 실시예를 일반적으로 또는 특정적으로 기술한 본 발명의 반응물 및/또는 작동 조건을 상기 실시예에서 사용한 것으로 대체시켜 유사하게 계속 반복할 수 있다.
상기의 설명으로부터, 본 분야의 숙련가는 본 발명의 필수 특성을 쉽게 확인 할 수 있으며 ,이의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 한, 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시켜 이를 다양한 용법 및 조건에 적용시킬 수 있다.

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 화합물,또는 무기 또는 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00004
    상기식에서,
    Z1및 Z2는 독립적으로 잔기 -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R[여기서, m및 n은 0내지 20이고, k,l,q 및 r은 각각 독립적으로 0 및 1이며, 단 q와 l의 합은 1또는 2이고, n및 l이 각각 0인 경우, k와 r은 각각 동시에 1은 아니며, R은 수소원자, OR1치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 또는 CH2COOR1(여기서, R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질이다)이다]이고,
    X는 수소원자이거나, 원자번호 21 내지 29,42,44 또는 57 내지 83의 원소에 상응하는 금속 이온이며,
    단 둘 이상의 치환체 X가 금속 이온인 경우, 치환체 Z1및 Z2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소가 아니며;
    -(O)r-R은 -OH가 아니며;
    Z1은 -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5,-CH2-C6H4-O-(CH2)5-COOCH2C6H5또는
    Figure kpo00005
    가 아니고,
    Z2는 -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5또는 -CH2-C6H4-O-(CH2)5-COOCH2C6H5이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서., Z1이 수소이고 Z2가 -(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R이며 수소가 아닌 화합물.
  3. 제 1항에 있어서. Z2가 수소이고 Z1이 -(CH2)m(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)1-(O)r-R이며 수소가 아닌 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Z1이 -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3, -CH2-O-CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-OC2H5, -CH2-C6H4-OC4H9 ,또는 -CH2-C6H4-O-CH2-C6H5인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서 Z2가 -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3, -CH2-O-CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-OC2H5, -CH2-C6H4-OC4H9 ,또는 -CH2-C6H4-O-CH2-C6H5인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 X가 Gd인 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, 하나 이상의 X가 Gd인 화합물.
  8. 제 5항에 있어서, 하나 이상의 X가 Gd인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 유로퓸 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 철(III) 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-5-(4-메톡시벤질)운데칸디오산의 비스무트 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4(4-에톡시벤질옥시)벤질]운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-4-벤질운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-벤질운데칸디오산의 이테르븀 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스-(카복시메틸)-4-벤질옥시메틸운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-카복시메톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 유로퓸 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-에톡시벤질)운데칸디오산의 철 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산의 유로퓸 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-부톡시벤질)운데칸디오산의 철 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산의 가돌리늄 착물;
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산의 유로퓸 착물 및
    3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카복시메틸)-4-(4-벤질옥시벤질)운데칸디오산의 철 작물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 하나 이상의 X가 원자 번호 21 내지 29,42,44 또는 58 내지 70인, 활성 화합물로서의 제 1항에 따르는 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자의 NMR 상(image)증진용 조영제 조성물.
  11. 하나 이상의 X가 원자 번호 21 내지 29,42,44 또는 57 내지 83인 , 활성 화합물로서의 제 1항에 따르는 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자의 X-선 상 증진용 조영제 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 신장계 또는 간답즙계를 영상화시키기 위한 조영제 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 신장계 또는 간담즙계를 영상화시키기 위한 조영제 조성물.
  14. 제 1항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 형태로 존재하는 활성 화합물로서의 방사성 금속 이온과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자의 방사선 치료용 조영제 조성물.
  15. 활성 화합물로서의 제 1항에 따르는 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자의 위장관의 NMR상 증진용 조영제 조성물.
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