KR100188902B1

KR100188902B1 - [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도

Info

Publication number: KR100188902B1
Application number: KR1019910009395A
Authority: KR
Inventors: 조르쥬 파스칼; 메넹 쟈끄; 에르 메를리 쟝-삐; 빅 데니스; 오비쯔 다니엘; 페이노 미쉘; 베로니께 코린느
Original assignee: 에. 뚜레 레메뜨르; 신떼라보 소시에떼 아노님
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-07
Publication date: 1999-06-01
Anticipated expiration: 2011-06-07
Also published as: DK0461012T3; US5192763A; FI912733A0; FR2663026A1; AU7819691A; CA2043981A1; EP0461012B1; PT97885A; PT97885B; HU911895D0; FI97055B; KR920000751A; HU209620B; ATE104662T1; NO177931B; IE911941A1; FI97055C; AU634391B2; IL98372A; NO912168D0

Abstract

구조식(Ⅰ)을 갖는 [(1-아릴프롤리딘-2- 일) 메틸] 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염;

여기서 Z는 N-R₁인 군으로 R₁은 수소원자이거나 C_1-3알킬군 이거나 구조식 Ar-CnH₂n 군이거나 (n은 0, 1 도는 2이고 Ar은 하나 또는 그 이상의 할로겐원자 및/또는 C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시기로 임의 치환된 페닐군을 의미한다.) 구조식 COR₂군 (R₂는 CH₃, C₆H₅, CH₂C₆H₅도는 OC₂H₅군)이다.

또한 이들의 치료학적 용도.

Description

[발명의 명칭]

[(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 부록에 주어진 구조식(Ⅰ)을 가지며, 여기서 Z는 구조식 N-R₁기를 나타내고 R₁은 수소원자 또는 C_1-3알킬기 또는 구조식 Ar-CnH₂n기(n은 0, 1 또는 2를 나타내고, Ar은 하나 또는 그 이상의 할로겐원자 및/또는 C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시라디칼로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.) 또는 구조식 COR₂기(R₂는 CH_3,C₆H_5,CH₂C₆H₅또는 OC₂H₅기를 나타낸다.)이다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 일부를 이루는 라세미화합물 또는 거울상이성질체의 형태로 존재한다.

화합물(Ⅰ)이 약제학적으로 허용되는 산과 형성되는 염도 본 발명의 일부를 이룬다.

본 발명의 바람직한 화합물은 화합물(Ⅰ)에서, Z가 N-(CH₂)₂-Ar라디칼(Ar은 하나 또는 그 이상의 플루오르 또는 염소 원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 메틸 또는 메톡시 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.)를 나타내는 화합물이다.

본 발명 화합물은 부록에 주어진 반응식에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 의하면 구조식(Ⅱ)의 프롤린으로부터 유도된 에스테르와, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중 -20℃ 내지 20℃의 온도범위에서 미리 제조한 구조식(Ⅲ)의 트리메틸알루미늄-아민 착체를, 톨루엔과 같은 불활성용매중 80 내지 110℃의 온도범위에서 반응시켜 화합물(Ⅳ)를 얻고 또는 프롤린(Ⅴ)을 DMF 또는 N-메틸아롤리돈과 같은 비양성자성 용매중 100 내지 150℃의 온도범위에서, 울만반응(Synthesis 9(1974))에 기술된 조건에 따라, 염기성매질, 예를 들면 K₂CO₃중의 금속구리 또는 CuO형태의 Cu⁺⁺염의 존재하에 할로겐화물 C₆H₅Hal과 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 산을 얻고, 그 다음 이 산(Ⅵ)을 테트라히드로푸란(THF) 또는 염화메틸렌(CH₂Cl₂)과 같은 용매중 20내지 40℃의 온도범위에서 카르보닐디이미다졸로 처리하여 중간체 아미다졸리드를 얻고 이것을 Z가 상기 주어진 의미를 갖는 구조식(Ⅲ)의 아민으로 원위치 처리함으로써, 종래의 방법으로 산(Ⅵ)을 아미드(Ⅳ)로 전환시킨다.

최종적으로, 얻어진 구조식(Ⅳ)의 아미드를 에테르 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 에테르 용매중 20내지 50℃의 온도범위에서 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

구조식(Ⅱ)의 에스테르는 Khim. Farm. Zh. 1970, 4(9), pp 27-31 (CA 74-012920)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

Z=NH인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 하여서도 얻어질 수 있다.

1) Z=N=CH₂-C₆H₅인 구조식(Ⅳ)의 화합물을 100내지 400kPa의 압력하에서 에탄올 또는 아세트산과 같은 양성자성 용매중 20 내지 60℃의 온도범위에서 불활성 지지체에 흡착시킨 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소로 탈벤질화한 후, 이렇게 하여 얻어진 Z=NH인 구조식(Ⅳ)의 화합물을 에테르 또는 THF와 같은 에테르 용매중 20 내지 50℃의 온도범위에서 LiAlH₄로 환원시키고; 또는

2) Z=N=CH₂-C₆H₅인 구조식(Ⅳ)의 화합물과, CH₂Cl₂와 같은 염소화된 용매중 0내지 20℃의 온도범위에서 알킬클로로포르메이트, 보다 구체적으로 에틸클로로포르메이트를 반응시킨 다음에 Z=NCO₂Et인 구조식(Ⅳ)의 화합물 20내지 80℃의 온도범위에서 에탄올중의 수산화나트륨으로 비누화시키고, Z=NH인 구조식(Ⅳ)의 화합물을 상기와 같은 조건하에서 LiAlH₄로 환원시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

또는 Z가 구조식 NCOR₂기인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 CH₂Cl₂, 돌루엔 또는 DMF와 같은 불활성 용매중에서, 임의로 K₂CO₃와 같은 무기염기 또는 트리에틸아민(TEA)과 같은 유기염기의 존재하에 20 내지 100℃의 온도범위에서 Z가 NH인 구조식(Ⅰ)의 화합물과 구조식 R₂COHal(R₂는 상기한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.)의 반응물을 반응시켜 얻을 수 있다.

라세미화합물은 (D,L)-프롤린으로 시작함으로써 얻어질 수 있다. 순수한 거울상이성질체는 L(-)-프롤린이나 (D)(+)-프롤린으로 시작하든지 또는 라세미혼합물을 광학적 활성을 가진 산과 같은 분해제로 분해함으로써 얻어질 수 있다.

다음 예들은 본 발명에 따른 화합물의 제법을 예시한다.

분석과 IR 및 NMR 스펙트럼을 통해 화합물들의 구조가 확인된다.

[실시예 1]

[1-(벤질)-4-(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진 및 그것의 2 염산염.

1. 1.[1-(벤질)-4-(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진.

톨루엔 20㎤중의 1-벤질피페라진 9.55g(0.054몰) 용액을 아르곤 존재하에 0내지 5℃에서 툴루엔 40㎤중의 트리메틸알루미늄(25% 헥산용액 22㎤) 3,8g(0.0526몰) 용액에 적가한다. 다음에 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 틀루엔 40㎤중의 에틸 1-페닐피롤리딘-2-카르복실레이트 7.43g(0.039몰)을 천천히 가한다. 첨가 종료시에 혼합물을 80-90℃로 가열하고 헥산을 증류제거하고 혼합물을 3시간동안 환류한다. 많은 오렌지색 용액을 얻고 이것을 냉가갛고 50㎤의 몰로 가수분해한다. 여과한 후 불용성 물질을 에틸아세테이트로 세정하고 유기상을 분리하고 물로 세척하고 건조시킨다. 용액을 감압하에 농축하고; 황색유분을 얻고 이것을 시클로헥산/툴루엔(1/1) 혼합물에 녹인다. 이 용액을 여과하고 분쇄하여 백색 고체를 얻는다. W=10.3g. M=99-100.5℃

1.2.[1-(벤질)-4-(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진 및 그것의 2 염산염.

무수 THF 75㎤중의 LiAlH₄1.65g(0.0434몰)을 아르곤 존재하에 1리터의 삼구둥근바닥 플라스크에 넣고 1.1에서 얻어진 화합물 10.1g(0.0289몰)을 무수 THF 200㎤중 0-5℃에서 가한다. 이 물질을 30분간 같이 둔 후 6시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각하면서 6.5% NaOH 15㎤로 처리한다. 얻어진 용액을 여과하고 불용성 물질을 THF로 세정한다. 유기성을 합하고 건조시키고 감압하에 농축한다. 황색 유분이 얻어진다. 본 화합물의 염산염은 이소프로판올(0.1m/l)중에서 HCl 580㎤을 염기 9.7g(0.0289몰)과 반응시켜 제조한다. 용액을 완전히 농축시키고, AcOEt를 가하고 생성물을 분쇄한다. 백색 고체를 이소프로판올/mEOH(1/1) 혼합물로부터 재결정한다.

W=10.8g. M=249-251℃. 수율 91.5%.

[실시예 2]

1-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진 및 그것의 1/2 푸마르산염.

2.1. 1-[(1-페닐피롤리딘-2-일)카르보닐]피페라진.

[합성루트 1]

에탄올 100ml에 용해한 실시예 1.1의 화합물 3.49g(0.01몰)을 10% 팔라듐/C 0.5g 및 IN 염산 10ml의 존재하에 4atm의 압력하에 20 내지 25℃의 온도에서 5시간동안 수소기체와 반응시킨다. 반응 종료시에 촉매를 여과제거하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 과량의 암모니아수로 처리하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 Na₂SO₄으로 건조시킨 후 농축한다. 2.5g, 즉 96%의 백색고체가 얻어진다. M=128-130℃.

[합성루트 2]

에틸 4-[1-페닐피롤리딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트.

실시예 1.1의 화합물 53.0g(0.152몰)을 아르곤 존재하에 CH₂Cl₂500㎤에 넣고 에틸클로로 포르메이트 18.2g(0.168몰)을 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 72시간 둔다.

용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂로 녹인 후 나트륨수로 세척하고 다시 물로 세척한 후 건조농축시킨다. 얻어진 고체를 시클로헥산/툴루엔(4/1) 혼합물로부터 재결정한다.

W=42.7g. 수율=84.9%. M=139.5-141.5℃

1-[(1-페닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-피페라진.

상기에서 얻어진 화합물 46.1g(0.139몰)과 에탄올 300㎤을 아르곤 존재하에 1리터의 삼구둥근바닥 플라스크에 넣는다. 혼합물을 비등점까지 가열한 후 수산화나트륨용액 85㎤(0.834몰)을 가한다. 혼합물을 18시간동안 비등시킨다. 몰 700㎤을 가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 MgSO₄으로 건조시킨다. 감압하에 농축하여 백색 고체를 얻고 이것을 톨루엔으로부터 재결정한다.

W=31.6g. 수율=87.5%. M=128-130℃

2.2. 1-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 및 그것의 1/2 푸마르산염.

무수 THF 600㎤중의 LiAlH₄5,84g(0.154몰)을 아르곤 존재하에 1리터의 삼구둥근바닥 플라스크에 넣고 0.5℃의 온도에서 2.1의 아미드 26.6g(0.103몰)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 그대로 둔 후 2시간동안 환류시킨다. 냉각하면서 6.5% NaOH 70㎤으로 처리한다. 얻어진 현탁액을 여과한 후 불용성 물질을 에틸아세테이트로 세척한다. 여액을 MgSO₄으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 황색 유분이 얻어지며 w=23.5g이고 수율은 93.3%이다.

이 화합물의 1/2 푸마르산염은 에탄올 50㎤중의 염기 5.0g(0.0204몰)과 에탄올 100㎤중의 푸마르산 1.19g(0.0102몰)을 반응시켜 제조한다. 용액을 감압하에 농축시키고 고형잔류물을 메탄올로부터 재결정한다.

W=1.3g. 수율 22%. M=179.5-181℃

[실시예 3]

1-(2-페닐에틸)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진 및 그것의 2 염산염.

3.1. 1-(2-페닐에틸)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)-카르보닐]피페라진.

톨루엔 20㎤중의 1-(2-페닐에틸)피페라진 10.3g(0.0542몰) 용액을 아르곤 존재하에 0.5℃에서, 톨루엔 40㎤중의 트리메틸알루미늄(25% 헥산용액 22㎤) 3,8g(0.0526몰) 용액에 적가한다.

혼합물을 50℃로 가열하고, 톨루엔 40㎤중의 에틸 1-페닐피롤리딘-2-카르복실레이트 7.43g(0.0339몰) 용액을 적가한다. 첨가 종료시에 혼합물을 80℃로 가열하여 헥산을 증류 제거하고 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 물 50㎤로 가수분해 한다. 용액을 여과하여 불용성물질을 에틸아세테이트로 세척하고 용액을 분리하고 물로 세척한 후 건조농축시킨다. 유분을 뜨거운 시클로헥산에 녹인다. 잔류물을 여과한 후 분쇄한다.

백색 고체가 얻어진다.

W=11.4g. 수율=92.7%. M=123-124.5℃

3.2. 1-(2-페닐에틸)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)-메틸]피페라진 및 그것의 염산염.

무수 THF 50㎤중의 LiAlH₄1.25g(0.0330몰)을 아르곤 존재하에 500㎤의 삼구둥근바닥 플라스크에 넣고 무수 THF 100㎤중의 3.1의 화합물 8.0g(0.0220몰)을 0-5℃에서 가한다. 혼합물을 30분간 그대로 둔 후 7.5시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각하면서 6.5% NaOH 10㎤로 처리한다.

현탄액을 여과하고 불용성 물질을 THF로 세정하고 용액을 건조농축시킨다. 활색 유분이 얻어진다.

2 염산염은 이소프로판올(0.1m/l) 중에서 HCl 380㎤을 3.2에서 만든 염기 6.6g(0.0189몰)과 반응시켜 제조한다. 용액을 3/4으로 농축한다. 백색고체가 얻어지고, 이것을 여과제거하고 이소프로판올/MeOH(1/3) 혼합물로부터 재결정한다.

W=6.9g. 수율=74.2%. M=272-275℃

[실시예 4]

1-(페닐카르보닐)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]-피페라진 및 그것의 염산염.

CH₂Cl₂75㎤중의 1-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 5.0g(0.0204몰)을 아르곤 존재하에 500㎤의 삼구둥근바닥 플라스크에 넣는다. 트리에틸아민 7.2g(0.0714몰)을 가한다. 이 용액에 CH₂Cl₂40㎤중의 벤조일클로라이드 3.0g(0.0214몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 용액을 몰 200㎤로 처리한 후 유기상을 분리하고 물로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축한다. 유분이 얻어지고 이것을 실리카 컬럼(용리액 CH₂Cl₂/메탄올 99/1)으로 크로마토그래피한다.

염산염은 이소프로판올(0.1m/l)중에서 HCl 89㎤을 염기 3.1g(0.00887몰)과 반응시켜 제조한다.

용액을 완전히 증발시킨다. 고체가 얻어지고 이것을 이소프로판올/MeOH(4/1) 혼합물로부터 두 번 재결정한다. M=227-230℃. 수율 32.9%

[실시예 5]

(S)(-)-1-(2-페닐에틸)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)-메틸]피페라진 및 그것의 2 염산염.

5.1. (S)(-)-1-페닐피롤리딘-2-카르복실산.

2리터의 삼구둥근바닥 플라스크에 DMF 450ml중의 (L)(-)프롤린 158g(1.37몰), 브로모벤젠 220g(1.40몰), K₂CO₃194g(1.40몰) 및 Cu0 10g을 넣는다. 혼합물을 환류온도로 37시간 동안 가열한다. 이것을 냉각한 후 1리터의 물을 가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후 불순물을 CH₂Cl₂로 추출하고 혼합물을 다시 여과하고 희석한 HCl로 pH4.0으로 산성화한다.

CH₂Cl₂로 추출하고 물로 세척한 후 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거한다. 백색고체가 얻어진다. M=80-81℃

5.2. S)(-)-1-(2-페닐에틸)-4-[1-페닐피롤리딘-2-일)카르보닐]피페라진.

카르보닐디아미다졸 16.2g(0.1몰)을 THF 100ml중의 5.1에서 제조된 산 14.2g 용액에 가하고 20℃에서 교반하면서 2시간동안 둔 후 40℃에서 교반하면서 12시간동안 둔다. 다음에 1-(2-페닐에틸)피페라진 14g(0.074몰)을 가하고 20℃에서 교반하면서 하릇밤 둔 후 50℃에서 교반하면서 3시간동안 둔다. 혼합물을 증발건조시킨 후 잔류물을 중탄산나트륨을 함유하는 물로 녹이고 CH₂Cl₂로 추출하고 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 갈색유분이 얻어지고 이것을 실리카 컬럼(용리액: CH₂Cl₂/에틸아세테이트 95/5 다음에 CH₂Cl₂/메탄올 95/5)으로 크로마토그래피에 의해 정제한다.

미정제 생성물 10g을 회수하고, 에테르에 용해하고 펜탄으로 재침전시킨다. 백색 고체 8g(즉, 수율 30%)이 얻어지며, 이런 형태로 다음 단계에서 이용한다.

5.3. (S)(-)-1-(2-페닐에틸)-4-[(1-페닐피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 및 그것의 2 염산염.

무수 THF 100ml중의 5.2에 따라 제조된 아미드 6.9g(0.019몰) 용액을 무수 THF 100ml중의 LiAlH₄1.07g(0.028몰)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 3시간동안 환류하고 그 다음 냉각한 후 IN NaOH로 가수분해한다. 고체를 형성시키고 유기상을 분리시키고 CH₂Cl₂로 희석 시킨 후 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거한다. 유분 7g이 얻어지며 이것을 실리카 컬럼(용리액: CH₂Cl₂/에틸아세테이트 97/3, 다음에 CH₂Cl₂/메탄올 95/5)으로 크로마토그래피에 의해 정제한다. 유분 6g이 단리된다.

2 연산염은 2-프로판올중에서 0.1N 염산 311ml을 염기 5.4g(0.0155몰)과 작용시킴으로서 제조된다. 염은 메탄올로부터 재결정한다. 2 염산염 5.2g이 얻어진다. M=266-267℃, [α]_D=-15° (c=0.2, 에탄올).

실시예에 따라 제조되는 본 발명의 화합물들이 다음 표에 나타나 있다.

1/2 fum.= 1/2 푸마르산염

2 fum.= 2 푸르마산염

2 HCl = 2 염산염

2 mal.= 2 말레산염

본 발명의 화합물은 치료적 활성이 있는 물질로서의 효과를 나타내는 일련의 약리학적 시험대상이 되어 왔다.

[항허혈 활성]

1. 본 발명 화합물의 대뇌 항허혈 성질은 마우스의 대뇌 허혈시험에서 전반적으로 측정되었다.

마우스에서 꼬리 정맥에 MgCl포화용액을 주사하여 심장 정지를 일으키면 전반적인 대뇌 허혈이 일어난다. 예비시험에 의하면 모든 동물에서 동맥압강하가 비슷하게 나타나며 6.3±0.8초 후에는 실제 거의 0이 된다. 심장정지는 염화마그네슘이 대뇌모세혈관상에 도달하기 전에 아주 갑작스레 일어난다.

생존시간은 염화마그네슘 주사와 마지막 숨을 들이쉬는 움직임과의 차이시간이다. 대뇌 에너지 잔존이 완전히 없어지는 것 또는 더 정확히 말하자면 대뇌 호흡중심부의 자동리듬의 상실은 흉곽운동의 정지로 나타난다. 이 호흡정지는 염화마그네슘 주사 후 약 19초 정도에 일어난다.

생존시간은 피시험화합물을 복강내 주사한 경우엔 10분, 경구투여한 후엔 30분으로 측정되었다. 처리된 동물의 생존시간과 대조표준 동물의 생존시간과의 차이를 투여량(로그의 밑(base)으로 표현)의 로그함수로서 그래프에 좌표화하였다. ED투여량은 처리된 동물의 생존시간을 3초간 증가시킬 수 있는 투여량이다. 이 수치는 재생가능하며 항상 통계학적으로 중요하다.

본 발명 화합물의 ED투여량은 복강내 및/또는 경구 투여시 10 내지 200㎎/㎏이다.

2. 본 발명 화합물의 신경 보호활성은 Brain Research, 522, (1990), 290-307에 나타난 바와 유사한 방법으로 마우스의 중간대뇌동맥을 잡아매어 허혈을 일으킨 모델에서 나타났다. 마우스를 할로탄으로 마취시킨 상태에서 중간대뇌동맥을 전기웅고로 폐쇄시킨 6일후에, 다시 마취하여 폐쇄시킨 쪽과 같은 쪽의 대뇌 피질을 떼어낸다. 이 조직을 균질화한 후 뉴잉글랜드 뉴클리어의 화합물 [H]-PK 11195로 말포 벤조디아제핀 주위(ω)의 농도증가를 측정함으로써 대뇌 경색증 정도를 판단한다. 치료는 5분, 3시간, 6시간, 18시간 및 24시간의 시간에서 복강내 경로로 효과적으로 투여된다.

본 발명 화합물은 병소의 크기를 40% 내지 70%(0.1내지 30㎎/㎏ 범위의 용량에서)를 감소시킨다.

[항경련 작용]

본 발명 화합물은 마우스에 있어서 극량이상의 전기 쇼크를 주어 유도되는 긴장성 경련을 억제한다. 각막에 전기쇼크(10mA, 50Hz 0.5초간)를 주기 전에 본 발명 화합물을 복강내 투여시는 30분전에, 경구투여시는 60분전에 미리 투여하는 DA(동물에 있어서 50%가 전기쇼크에 의한 경련이 억제되는 투여량)을 그래프로 측정한다.

본 발명 화합물의 DA치는 복강내 투여시 10 내지 100㎎/㎏이다.

[시그마 부위와의 특이적인 결합]

라젠트 등이 J.Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-748 (1986)에 기술한 방식에 따라 본화합물이 [H]-(+)-3-PPP또는 [H]-(+)-3-(3-히드록시-페닐)-N-(1-프로필)피페리딘이 래트뇌의 σ 수용기와 결합하는 것을 억제하는 시험을 하였다. 150내지 200g의 수컷 스프라그-돌리 래트들을 희생시켜 그 대뇌피질을 냉각시킨 500mM 농도(pH-7.4, 25℃)의 트리스-HCl 완충액 25부피에서 Ultra-Turrax기구를 사용하여 균질화한다. 혼합물을 45,000g에서 10분간 원심분리시키고 펠렛을 신선한 완층액에 다시 현탁시키는 방법으로 두 번 세척한다. 세척된 펠렛을 트리스 완충액 20부피(22℃에서 50mM의 농도의 HCl, pH=8.0)에 희석시키고, 75μl 씩을 취하여 2nM의 [H]-(+)-3PPP(고유활성도: 90Ci/mmol, 뉴잉글랜드 뉴클리어)를 포함하는 최종부피 250μl에서 경쟁물질 없는 경우와 있는 경우로 하여 25℃에서 90분간 배양한다.

배양후의 Skatron Cell Harvester기구를 이용하여 0.05% 농도의 폴리에틸렌이민으로 처리된 Whatman GF/B여과기로 여과하여 막을 회수하고 냉각 트리스-HCl 완충액 (pH=7.7, 0℃) 약 2.5ml로 세척한다.

비특이적 결합은 1μM 할로페리돌로 측정하고 통상의 방법에 따라 분석하여 [H]-(+)-3PPP 결합의 50%를 억제시키는 IC농도를 각 화합물 별로 계산한다.

본 발명 화합물의 IC치(μM)는 0.001내지 0.2μM 사이에 있다.

마지막으로 본 발명 화합물의 급성독성시험을 마우스로 하였다. 동물에 있어서 50%가 죽는 투여량인 치사량 LD은 복강내투여시 30 내지 300㎎/㎏, 경구투여시 100 내지 1000㎎/㎏사이에 있다.

시험 결과는 시험관내에서 본 발명 화합물이 대뇌결합부위에서 [H]-(+)-3-PPP를 치환하므로 본 발명 화합물이 시그마부위에 대한 친화성이 있다는 것을 보여준다.

생체내에서 본 발명 화합물은 항허혈성과 항경련성을 갖는다.

본 발명 화합물은 저혈당증 및 저산소증 허혈과 같은 여러 가지의 원인에 의한 대뇌 허혈증의 치료 또는 예방, 그리고 보통 대사성 뇌질환 치료, 뉴론기능장해를 포함하는 뉴론 초기변성 및 아미노산 병변의 예방, 그리고 신경장해치료에 쓰일 수 있다. 또한 일반적인 경련상태, 특히 간질 및 경련, 스트레스 및 불안상태, 일반적인 정신병상태, 그리고 정신분열증 같은 신경장해치료에도 사용된다.

이런 목적으로 본 발명 화합물은 적당한 부형제와 함께 경구 또는 복강내 투여하기 쉬운 어떤 형태든지 가능하며 1일 투여량은 1 내지 1000㎎이 허용될 수 있다.

Claims

라세미화합물 또는 거울상이성질체 형태의 구조식(Ⅰ)의 [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체 및 그것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.

여기서 Z는 구조식 N-R₁기를 나타내고 R₁은 수소원자 또는 C_1-3알킬기 또는 구조식 Ar-C_nH_2n기(N은 0, 1또는 2를 나타내고, Ar은 하나 또 그 이상의 할로겐원자 및/또는 C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시라디칼로 임의로 치환도니 페닐기를 나타낸다.) 또는 구조식 COR₂기(R₂는 CH_3,C₆H_5,CH₂C₆H₅또는 OC₂H₅기를 나타낸다.)이다.
제1항에 있어서, Z가 N-(CH₂)₂-Ar 라디칼(Ar은 하나 또는 그 이상의 플루오르 또는 염소원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 메틸 또는 메톡시 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.)를 나타내는 것을 특징으로 하는 유도체.
적당한 부형제와 함께 제1항 또는 제2항의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 대뇌 허혈 또는 경련상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제1항의 화합물의 제조방법에 있어서, 구조식(Ⅱ)

의 프롤린으로부터 유도된 에스테르와, 톨루엔과 같은 불활성 용매중 -20 내지 20℃의 온도범위에서 미리 제조한 구조식(Ⅲ)

의 트리메틸알루미늄-아민 착체를, 톨루엔과 같은 불활성 용매중 80 내지 110℃의 온도범위에서 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 얻고

또는 프롤린(Ⅴ)

을 DMF 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 비양성자성 용매중 100 내지 150℃의 온도범위에서, 염기성 매질, 예를 들면 K₂CO₃중의 금속구리 또는 Cu0형태의 Cu⁺⁺염의 존재하에 할로겐화물 C₆H₅Hal과 반응시켜 구조식(Ⅵ)

의 산을 얻고, 그 다음 이 산(Ⅵ)을 테트라히드로푸란(THF) 또는 염화메틸렌( CH2Cl2)과 같은 용매중 20 내지 40℃의 온도범위에서 카르보닐디이미다졸로 처리하여 중간체 이미다졸리드를 형성하고 이것을 Z가 상기 주어진 의미를 갖는 구조식(Ⅲ)의 아민으로 원위치 처리함으로써 산(Ⅵ)을 아미드(Ⅳ)로 전환시키고; 최종적으로, 얻어진 구조식(Ⅳ)

의 아미드를 에테르 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 에테르용매중 20 내지 50℃의 온도범위에서 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.