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KR0181264B1 - 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 - Google Patents

성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 Download PDF

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KR0181264B1
KR0181264B1 KR1019920700027A KR920700027A KR0181264B1 KR 0181264 B1 KR0181264 B1 KR 0181264B1 KR 1019920700027 A KR1019920700027 A KR 1019920700027A KR 920700027 A KR920700027 A KR 920700027A KR 0181264 B1 KR0181264 B1 KR 0181264B1
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hydrogen
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라브리 페르낭
메랑 이브스
Original Assignee
라브리 페르낭
앙도르쉐르슈 인코포레이티드
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Publication date
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Publication of KR920703064A publication Critical patent/KR920703064A/ko
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Abstract

성스테로이드 활성을 억제함으로서 성스테로이드 의존질병의 치료방법은 고리탄소에 본 발명에서 특정된 적어도 한가지 치환체로서 치환된 안드로겐 핵을 포함한 신규 화합물의 투여를 포함한다. 이러한 화합물은 성스테로이드 합성(에스트로겐 및 안드로겐 합성 두가지 모두) 및/또는 안드로겐 수용체를 길항근적으로 차단함으로서 기능이 있을 수 있다.

Description

성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체
제1도는 본 발명의 바람직한 항안드로겐의 항안드로겐 활성을 도시한 그래프.
제2도는 제1도의 주요물질인 항안드로겐이 또한 다른 공지의 합성 억제제와 비교하여 양호한 성스테로이드 합성 억제제라는 것을 도시한 그래프.
제3도는 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제(성스테로이드 합성에 포함된 여러반응을 촉징하는 효소)의 활성에 대한 서로다른농도의 17β-히드록시-17α-(12-요오드도데신일)-4-안드로스텐-3-온(EM150)의 억제효과를 나타낸 그래프.
본 발명은 효과적인 길항근 능력을 가지나 반면에 실제 둥근 효과가 없는 항안드로겐 화합물과 같은 신규의 성스테로이드 활성 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 말하자면, 본 발명의 바람직한 유형은 안드로겐 수용체에 대하여 고 친화성을 가지나 이러한 수용체를 활성화시키지 않으며 그리고/또는 성스테로이드 또는 그들의 전구체 생성을 억제하는 디히드로테스토스테론 동족체에 관한 것이다.
성스테로이드 의존 질병의 치료중, 성스테로이드 유발효과를 크게 감소시키거나, 가능하다면 제거하는 것이 중요하다. 이러한 목적을 위하여, 성스테로이드에 의하여 자극된 수용체 부위를 차단하는 것 및 또한 이들 부위에 작용가능한 성스테로이드의 양을 감소시키는 것 두가지 모두 바람직하다. 예를들어, 항안드로겐의 투여에 대한 별도의 또는 동시 치료법은 어느것도 수용체 부위를 활성화할 수 없도록 안드로겐의 생성을 차단하려는 시도를 포함할 수 있었다. 그러나, 안드로겐 생성을 차단하며 및/또는 안드로겐 농도를 감소시키기위한 선행기술방법은 충분치 못하게 안드로겐 유발기능을 억제한다. 더구나, 안드로겐의 전체 결핍시조차, 미점유 안드로겐 수용체가 생물학적으로 활성일 수 있다는 사실이 가능하다. 그러므로, 항안드로겐은 단지 안드로겐 생성만 억제하는 치료법보다 큰 치료결과를 생성할 수 있다.
항안드로겐은 전립선암과 같은 안드로겐 의존질병의 진행을 완화시키거나 중지시키는데 상당한 치료효과를 가질 수 있다. 시프로테론 아세테이트, 스피로놀락톤, 플루타미드 및 아난드론과 같은 공지의 항안드로겐이 안드로겐 반응질병의 임상연구에 사용된 바 있다. 비스테로이드성 화합물, 플루타미드 및 아난드론은 순수 유효 항안드로겐이며 (즉, 안드로겐 수용체를 활성화하지 않으며), 그러나 황체형성 호르몬(LH) 및 테스토스테론의 혈청농도를 증가시킨다 (Neri 및 Peets, J. Steroid Biochem. 6, 815-819, 1975; Seguin외, Mol. Cell. Endocrinol. 21, 37-41, 1981; Neumann Jacobi, In: Clinics in Oncology, Vo. 1, pp. 41-64, 1982. Ed. B.J.A Furr, Eastbourne; W.B. Saunders). 더구나, 선행기술의 비스테로이드성 항안드로겐은 안드로겐 수용체에 대한 비교적 낮은 친화성을 소유한다. (Simard외, Mol. Cell. Endocrinol. 44, 261-270, 1986). 다른한편, 스테로이드 성항안드로겐 (즉, 시프로테론 아세테이트 및 스피로놀락톤)은 보다 양호한 수용체 친화성을 가지지만, 고유 안드로겐 활성을 소유할 수 있으며, 따라서 동근으로서 바람직하지 못하게 작용한다. (Poyet 및 Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 42, 283-288, 1985; Labrie, C.외, J. Steroid Biochem. 28, 379-384, 1987; Luthy 외, J, Steroid Biochem. 31, 845-852, 1988; Plante 외, J. Steroid Biochem. 31, 61-64, 1988).
따라서, 중추신경계에 대한 활성 또는 임신전, 또는 고유 안드로겐성 또는 글루코코르티코이드 활성이 없는 말초 안드로겐 수용체를 보다 효과적으로 차단하는 항안드로겐에 대한 기술이 필요하다.
항안드로겐 효과를 갖고 있다고 언급된 비스테로이드성 화합물이 Furr외, J. Endocr. 113, R7-R9, 1987에 기재되어 있다.
미국특허 제4,329,364호에서 항안드로겐, 4'-니트로-3'-트리플루오로메틸이소부틸아닐리드가 전립선암의 치료에 사용될 수 있다고 기재되어 있다.
F. Labrie외, The Prostate 4, 579-594, 1983에서는 이전에 치료되지않은 환자에서 진행된 전립선암을 치료하는 LHRH 동근(부세렐린) 및 항안드로겐(아난드론)의 조합치료법 이용이 고환 및 부신원 두가지 모두의 안드로겐의 동시제거에 영향이 있다고 기재하고 있다.
F. Labrie외, J. Steroid Biochem. 19, 99-1007, 1983에서는 LHRH 동근 및 항안드로겐의 결합투여에 의한 전립선암의 치료를 기재하고 있다. Labrie외는 결합된 LHRH/항안드로겐 치료가 안드로겐 의존 전립선암의 발생 및 성장에 대한 모든 안드로겐의 자극영향을 중화한다는 제안을 뒷받침하는 동물 및 임상 데이터를 개시하고 있다.
미국특허 제4,659,695호에서 고환 호르몬 분비가 수술 또는 화학적 수단에 의하여, 예를들어 LHRH 동근, 예 [D-Trp6, des=Gly-NH2 10] LHRH 에틸아미드의 이용에 의하여 차단된 사람을 비롯한 감염이 쉬운 수컷동물에 대한 전립선암 치료방법이 개시되어 있다. 그 치료는 적어도 한가지의 성스테로이드 생합성 억제제, 예 아미노글루테티미드 및/또는 케토코나졸과 연합하여 항안드로겐, 예 플루타미드를 투여하는 것을 포함한다.
F. Labrie외, Genitourinary Cancer, eds. T.L. Ratliff 및 W.J. Catalona, Martiuns Nijhoff Publishers, Boston, pp. 157-200, 1987 및 Important Advances in Oncology, eds. V.T. De Vita, S. Hellman 및 S.A. Rosenberg, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, pp. 193-217, 1985에서는 불활성 부신 스테로이드 전구체로부터 안드로겐의 말초형성 역할 및 안드로겐 과민 질병의 치료에 대한 순수 항안드로겐을 이용하는 필요성을 기재하고 있다.
C. Labrie외, J. Steroid Biochem. 28, 379-384, 1987에서 쥐의 전립선 성장에 대한 부신 전구체 데히드로에피안드로스테론 및 안드로스텐디온의 강력한 자극효과를 기재하고 있다.
미국특허 제4,472,382호에서 항안드로겐 및 LHRH 동근의 조합물을 이용한 전립선 암 치료방법을 기재하고 있다.
미국특허 제4,386,080호에서는 신규의 아미드 유도체, 보다 구체적으로는 신규의 아실아닐리드가 항안드로겐 특성을 갖고 있다고 기재되어 있다.
미국특허 제3,995,060호, 미국특허 제4,161,540호 및 미국특허 제4,139,638호에서 4'-치환 및 3',4'-이치환 아닐리드가 항안드로겐 특성을 갖고 있다고 기재되어 있다.
유럽특허 제138,504호, 유럽특허 제166,506호, 유럽특허 제124,369호, 유럽특허 제160,508호, 유럽특허 제163,416호, 미국특허 제4,732,912호, 미국특허 제4,760,061호, 미국특허 제4,751,240호, 미국특허 제4,659,516호 및 Wakeling A.E 및 Bowler J., J. Endocr. 112, R7-R10, 1987, 및 J. Steroid Biochem. 30, 141-147, 1988에서 에스트로겐 핵위에 긴사슬 치환이 항에스트로겐 활성을 나타내는 조성물을 얻을 수 있다고 기재하고 있다.
Chang외, Biochemistry 21,4102-4109, 1982에서 안드로겐 수용체 정제시 17β-헤미숙신일-3,3'-디아미노디프로필아민-세파로제 4B의 이용을 기재하고 있다.
De Larminat외, The Prostate 5:123-140, 1984에서 안드로겐 수용체 정제시 디히드로테스토스테론- 및 테스토스테론-7α-운데칸오일 아가로제의 이용을 기재하고 있다.
Gyorki외, J. Steroid Biochem. 25, 355-358, 1986 및 Macaulay와 Warne, J. Steroid Biochem. 26, 535-538, 1987에서 안드로겐 수용체 정제시 세파로제 4B에 연결된 7α-카르복시에틴일테스토스테론의 이용을 기재하고 있다.
Salman외, J. Steroid Biochem. 26, 383-391, 1987에서 안드로겐 수용체 정제시 17α-헥신일 노르테스토스테론 세파로제의 이용을 기재하고 있다.
Grunwell외, Steroids 27, 759-771, 1976, 및 Solo외, Steroids 40, 603-614, 1982에서 일련의 7α-알킬테스토스테론 유도체의 합성을 개시하고 있으며, 그들의 생물학적 활성을 기재하고 있다.
수년동안 건강한 조직에 부작용을 야기시킴이 없이 안드로겐 및/또는 에스트로겐 형성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대하여 연구된 바 있다. 보다 구체적으로 말하자면, 테스토스테론, 안드로스트-5-엔-3β, 17β-디올 및 에스트라디올의 생합성에 포함된 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 억제가 여러 연구가에 의하여 연구된 바 있다. 사람의 태반 에스트라디올 17β-데히드로게나제에 대한 친화성 표지 억제제가 기재된 바 있다(C.C. Chin 및 J.C. Warren, J. Biol. Chem. 250, 7682-7686, 1975; Y.M. Bhatnagar외, J. Biol. Chem. 253, 811-815, 1978; C.C. Chin외, J. Biol. Chem. 255, 3660-3664, 1980; J.L. Thomas 및 R.C. Strickler, J. Biol. Chem. 258, 1587-1590, 1983).
B. Tobias외, J. Biol. Chem. 257, 2783-2786, 1982 및 R.J. Auchus와 D.F Covey, Biochemistry 25, 7295-7300, 1986에서 각각 17β-에스트라디올 데히드로게나제의 억제제로서 17β-프로핀일-치환 프로게스틴 및 프로핀일-치환 3-히드록시-14, 15-세코에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온의 이용을 개시하고 있다.
Thomas J.L외, J. Biol. Chem. 258, 11500, 1983에서 16-메틸렌 에스트라디올 및 16-메틸렌 에스트론이 17β-HSD 활성 억제제라고 기제한 바 있다.
프랑스특허공고 제2,528,434호는 11β- 및 2-치환 19-노르-스테로이드의 약리적 이용에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 성스테로이드 황성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 성스테로이드 관련 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 또다른 목적은 치료용으로 스테로이드성 순수 항안드로겐을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 성스테로이드 합성, 특히 안드로겐 합성을 억제할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안드로겐 수용체에 대하여 양호한 친화성을 가지나, 실제로 이들 수용체에 관한 바람직하지못한 동근활성을 결핍하고 있으며, 실제로 호르몬 활성을 결핍하고있는 항안드로겐을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 안드로겐 관련 질병의 치료에 유용한 치료제 항안드로겐 조성물을 제공하는 것이다. 이들 질병은 전립선암, 심상성 좌창, 조모증, 조발청춘기, 양성의 전립선 비대, 지루, 안드로겐 원형탈모증 및 성적이상을 포함하나 이들에 국한하지 않는다. 안드로겐 활성의 억제는 또한 남성 피임에 유용하다.
본 발명의 또다른 효과는 에스트로겐- 및 안드로겐- 관련 질병 두가지 모두의 치료에 유용한 성스테로이드 생성 억제제를 제공하는 것이다. 에스트로겐-관련 질병은 흉부암, 자궁암, 난소암, 자궁내막염, 자궁섬유아종, 조발청춘기 및 양성의 전립선 비대를 포함하나 이들에 국한하지 않는다.
본 발명은 사람을 비롯한 온형동물에 식 -R1[-B-R2]xL-G로 표시된 적어도 한가지 측쇄로서 고리탄서에 치환된 안드로겐 핵을 가진 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 상기 동물의 성스테로이드 활성을 억제하는 방법을 제공한다 :
상기식에서 x는 0-6의 정수이며, L 및 G중 적어도 한가지가 적어도 세 개의 삽입원자에 의하여 그 고리탄소로부터 떨어진 극성성분이며; R1과 R2는 각각 비어있거나 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 알킬일렌, 직쇄 또는 측쇄 알켄일렌, 페닐렌 및 이들의 플루오로 치환 동족체중에서 선택되며; B는 비어있거나 또는 -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO2-, -NR3--SiR3 2-, -CR3OR3-, -NR3CO-, -NR3CS-, -CONR3-, -CSNR3, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, SCS-, -OCO- 및 페닐렌중에서 선택되며 (R3는 수소또는 저급알킬임); L은 G와 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로고리환을 형성하는 성분이거나 또는 저급알킬, -CONR4, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS-, -NR5CONR4,-SO2NR4, -CSS-, SCS-, -(NO)R4-, -(PO)R4-, -NR5COO-, -NR5SO2-, -O-, -NR4-, -S-, -SO- 및 -SO2-중에서 선택되며 (R4과 R5는 각각 수소 및 저급알킬중에서 선택되고; R6는 수소, 니트릴 및 니트로중에서 선택됨); G는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급 알킨일(C3-C7)시클로알킬, 브로모(저급)알킬, 클로로(저급)알킬, 플루오로(저급)알킬, 요오드(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콜시카르보닐(저급)알킬, (C6-C10) 아릴, (C7-C11)아릴알킬, 디(저급) 알킬아미노(저급)알킬, 이들의 플루오로 치환 동족체, 및 L과 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로고리환을 형성하는 성분중에서 선택된다.
본 발명은 또한 다음 일반식(I)의 치환되거나 미치환된 핵을 그 분자구조의 일부로서 가진 적어도 한가지 화합물의 치료유효량을 투여하는 것으로 이루어진, 사람을 비롯한 온혈동물의 성스테로이드 활성 억제방법을 제공한다:
상기식에서 점선은 임의의 이중결합을 나타내며; a는 탄소 또는 산소원자이고; b는 탄소 또는 질소원자이고; R10과 R13은 각각 수소 또는 저급알킬이며; 상기 화합물은 또한 6α, 7α, 14α, 15α, 16α, 17α 및 17β 중에서 선택된 적어도 한가지 위치에서 상기 핵에 대한 치환체로서 식 -R1[B-R2-]xL-G의 측쇄를 가지며, 상기식에서 x는 0-6의 정수이며, L은 적어도 3개의 원자에 의하여 상기 안드로겐 핵으로부터 분리되며, R1과 R2는 각각 비어있거나 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 알킬일렌, 직쇄 또는 측쇄 알켄일렌, 페닐렌 및 이들의 플루오로 치환 동족체중에서 선택되며; B는 비어있거나 또는 -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO2-, -NR3--SiR3 2-, -CR3OR3-, -NR3CO-, -NR3CS-, -CONR3-, -CSNR3, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, SCS-, -OCO- 및 페닐렌중에서 선택되며 (R3는 수소 또는 저급알킬임); L은 G와 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로고리환을 형성하는 성분이거나 또는 저급알킬렌, -CONR4, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS-, -NR5CONR4,-SO2NR4, -CSS-, SCS-, -(NO)R4-, -(PO)R4-, -NR5COO-, -NR5SO2-, -O-, -NR4-, -S-, -SO- 및 -SO2- 중에서 선택되며 (R4과 R5는 각각 수소 및 저급알킬중에서 선택되고; R6는 수소, 니트릴 및 니트로중에서 선택됨); G는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, (C3-C7) 시클로알킬, 할로(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐 (저급)알킬, (C6-C10) 아릴, (C7-C11) 아릴알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 이들의 플루오로 치환 동족체 및 L과 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로 고리환을 형성하는 성분중에서 선택된다.
본 발명에서 사용된 용어 성스테로이드 활성 억제제는 예를 들어 성스테로이드 합성억제 또는 성스테로이드 수용체의 길항약차단을 비롯한 어떠한 기구에 의하여 성스테로이드 활성을 억제하는 어떠한 화합물을 포함한다. 안드로겐 활성 억제제 및 에스트로겐 활성 억제제는 안드로겐 및 에스트로겐 활성을 각각 억제할 수 있는 성스테로이드 억제제이다. 억제제는 안드로겐 수용체를 차단하며, 따라서 달리 그들 수용체를 활성화할 수 있는 안드로겐 화합물에 이용될 수 없도록한 항안드로겐을 포함하나 이들에 국한하지 않는다. 안드로겐 활성 억제제는 또한 자연 안드로겐 (예, 디히드로테스토스테론) 생성억제제 또는 자연 안드로겐 전구체 생성 억제제와 같은 안드로겐 수용체를 활성화 할 수 있는 화합물의 형성을 억제하는 화합물을 포함한다. 이들 안드로겐 생성 억제제가 작용할 수 있는 한가지 기구는 자연 안드로겐 또는 그들의 전구체 생성을 촉진하는 효소(예 아로마타제, 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제, 3β-히드록시스테로이드 데히드로게나제, 5α-환원효소등과 같은 효소)를 차단하는 것이다.
본문에서 칭하는 안드로겐 핵이라는 용어에는, 본 발명에 따라 특정된 측쇄가 없을 경우, 대조군의 거세된 쥐에 비해, 당해 화합물로 처리된 (체중 100g당 1일 2회 15mg씩 처리), 거세된 쥐의 전립선 중량을 7일간 35% 이상 증가시킴으로써 결정되는 바와 같이, 안드로겐으로서 작용할 수 있는 화합물은 모두 포함된다.
본 단락에서 제시된 변수와 달리 정밀시험은 Labrie외, J. Steroid Biochem. 28, 379-384, 1987에 보고된 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에서 기재된 성스테로이드 활성 억제제의 치료 유효량(약제 담체 또는 희석제와 함께 또는 부존재하에)을 투여하는 방법에 의하여 성스테로이드 관련 질병 치료를 제공한다. 성스테로이드 관련 질병은 그 질병의 개시, 유지 또는 진행이 적어도 부분적으로 안드로겐 및 에스트로겐과 같은 성스테로이드에 의하여 유발된 생물학적 활성에 의존하는 질병을 포함한다. 예를들어, 안드로겐 의존질병은 전립선암, 심상성좌창, 조모증, 조발청춘기, 양성의 전립선 비대, 지루, 안드로겐 원형탈모증 및 성적이상을 포함하나 이들에 국한하지 않는다. 안드로겐 활성 억제는 수컷피임에 유용하다.
본 발명은 추가로 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체 및 식 -R1-[-B-R2-]xL-G 으로 표시된 적어도 한가지 측쇄로서 고리탄소에 치환된 안드로겐 핵을 가진 성스테로이드 활성 억제제의 치료 유효량으로 이루어진 약제 조성물을 제공한다.:
상기식에서 x는 0-6의 정수이며, L 및 G중 적어도 한가지가 적어도 세 개의 삽입원자에 의하여 그 고리탄소로부터 떨어진 극성성분이며; R1과 R2는 각각 비어있거나 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 알킨일렌, 직쇄 또는 측쇄 알켄일렌, 페닐렌 및 이들의 플루오로 치환 동족체중에서 선택되며; B는 비어있거나 또는 -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO2-, -NR3--SiR3 2-, -CR3OR3-, -NR3CO-, -NR3CS-, -CONR3-, -CSNR3, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, SCS-, -OCO- 및 페닐렌중에서 선택되며 (R3는 수소 또는 저급알킬임); L은 G와 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로고리환을 형성하는 성분이거나 또는 -CONR4, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS-, -NR5CONR4,-SO2NR4, -CSS-, SCS-, -(NO)R4-, -(PO)R4-, -NR5COO-, -NR5SO2-, -O-, -NR4-, -S-, -SO- 및 -SO2- 중에서 선택되며 (R4과 R5는 각각 수소 및 저급알킬중에서 선택되고; R6는 수소, 니트릴 및 니트로중에서 선택됨); G는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, (C3-C7) 시클로알킬, 할로(저급)알킬, 카르7복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐 (저급)알킬, (C6-C10) 아릴, (C7-C11)아릴알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 이들의 플루오로 치환 동족체 및 L과 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로 고리환을 형성하는 성분중에서 선택된다.
본 발명은 또한 식 -R1[B-R2-]xL-G으로 표시된 적어도 한가지의 측쇄로서 고리탄소에 치환된 안드로겐 핵을 가진 성스테로이드 활성 억제 화합물을 제공한다 :
상기식에서 X는 0-6의 정수이며, L 및 G중 적어도 한가지가 적어도 8개 원자에 의하여 상기 고리탄소로부터 떨어진 극성성분이며, R1과 R2는 각각 비어있거나 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 직쇄 또는 측쇄 알킨일렌, 직쇄 또는 측쇄 알켄일렌, 페닐렌 및 이들의 플루오로 치환 동족체중에서 선택되며; B는 비어있거나 또는 -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO2-, -NR3--SiR3 2-, -CR3OR3-, -NR3CO-, -NR3CS-, -CONR3-, -CSNR3, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, SCS-, -OCO- 및 페닐렌중에서 선택되며 (R3는 수소 또는 저급알킬임); L은 G와 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로고리환을 형성하는 성분이거나 또는 -CONR4, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS-, -NR5CONR4,-SO2NR4, -CSS-, SCS-, -(NO)R4-, -(PO)R4-, -NR5COO-, -NR5SO2-, -O-, -NR4-, -S-, -SO- 및 -SO2- 중에서 선택되며 (R4과 R5는 각각 수소 및 저급알킬중에서 선택되고; R6는 수소, 니트릴 및 니트로중에서 선택됨); G는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, (C3-C7) 시클로알킬, 할로(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐 (저급)알킬, (C6-C10) 아릴, (C7-C11)아릴알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 이들의 플루오로 치환 동족체 및 L과 다같이 적어도 한가지의 질소원자를 가진 헤테로 고리환을 형성하는 성분중에서 선택된다.
다음 규정은 본 발명에서 제시된 구조식에 적용된다. 반대로 특히 지칭되지 않는다면, 치환체는 α 또는 β 입체화학을 가질 수 있으며 또는 원자가가 허용되는 경우 α 위치에 한 개 치환체 및 β위치에 다른 것이 존재할 수 있다. 임의의 이중결합존재는 서로 독립적이다. 모두 구조는 그들의 염을 포함한다. 치환체가 제시되지 않거나 기재되지않은 안드로겐 핵의 원자들은 치환체가 핵을 본 발명에서 정의된 안드로겐 핵으로서 작용하지 않도록 하는 한 임의로 치환되거나 미치환될 수 있다. 정의된 치환체를 가진 그들 원자는 그들 원자가가 이러한 추가 치환을 허용하는 경우 다른 치환체에 의하여 임의로 추가치환될 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 저급은 화학성분을 기재할 때 8 또는 그 이하의 원자를 가진 성분을 의미한다. 예를들어, 저급알킬은 C1-C8 알킬을 의미한다. 두 개원자 이상의 성분은 달리 특정되지 않는다면 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
성 스테로이드 관련질병, 특히 안드로겐 관련질병의 바람직한 치료방법, 및 안드로겐 수용체를 차단하는 바람직한 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 상기에 정의된 식 -R1[B-R2-]xL-G의 측쇄로서 치환된 안드로겐 핵으로 이루어진 성 스테로이드 활성 억제제의 치료 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 따라 사용하는데 적합한 바람직한 안드로겐 핵은 디히드로테스토스테론 및 그의 유도체, 그외에 테스토스테론 및 그의 유도체이다. 다른 적합한 안드로겐 핵은 거세된 쥐의 전립선 중량에서 기준 증가이상의 효과를 얻는 (다음에 제시된 문헌에 보고된 바와 같이) 것들을 포함하나 이들에 국한되지 않는다(Labrie C외, J. Steroid Biochem. 28:379-384, 1987: Labrie C외, Endocrinology 123:1412-1417, 1988: Plante외, J. Steroid Biochem. 31:64-74, 1988).
여러 가지 바람직한 안드로겐 핵은 다음 일반식 구조의 것들이다.
상기식에서 R10과 R13은 각각 수소 또는 저급알킬이다.
여러 가지 바람직한 유형에서, 구조 (I)의 a와 b가 탄소원자이거나 또는 a가 탄소이고 b는 질소이다. 바람직하게도, 핵은 17β 위치에서 히드록실 또는 (C1-C20) 알칸오일록시로서 치환된다.
다른 바람직한 안드로겐 핵은 다음 일반식을 갖고 있다.
상기식에서 R10과 R13은 각각 수소 또는 저급알킬이다.
R17(α)는 수소, 히드록실, 저급알칸오일록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알켄일, 할로(저급)알킨일 및 플루오로 치환 방향족 고리중에서 선택된다.
R17(β)는 히드록실, (C1-C20) 알칸오일록시, (C3-C7) 알켄오일록시, (C3-C7) 알킨오일록시, 아로일록시, 알켄오일록시, 시클로알켄일록시, 1-알킬록시-알킬록시, 1-알킬록시시클로알킬록시, 알킬실릴록시, 카르복실, 알칸오일중에서 선택되거나, 또는 R17(α)와 R17(β)가 다같이 다음식으로 표시된다:
다른 바람직한 안드로겐 핵은 다음 일반식을 가진다.
상기식에서 R17(α)는 수소, 히드록실, 저급알칸오일록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알켄일, 할로(저급)알킨일 및 플루오로 치환 방향족 고리중에서 선택된다.
R17(β)는 히드록실, (C1-C20) 알칸오일록시, (C3-C7) 알켄오일록시, (C3-C7)알킨오일록시, 아로일록시, 알켄오일록시, 시클로알켄일록시, 1-알킬록시-알킬록시, 1-알킬록시시클로알킬록시, 알킬실릴록시, 카르복실, 알칸오일중에서 선택되거나, 또는 R17(α) 와 R17(β)가 다같이 다음식으로 표시된다:
바람직한 유형에서 AB-고리 접합은 트란스 형태를 가진다.
본 발명에 따라 성스테로이드 활성 억제제가 투여될 때, 그들은 활성 부형제(즉, 성스테로이드 활성 억제제) 체중 50Kg 당 1일 약 1mg-약 2000mg의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 체중 kg당 1일 약 10mg-약 100mg이다.
성스테로이드 활성 억제제는 약리적으로 허용되는 담체 및 희석제와 다같이 약제조성물로서 제조되는 것이 바람직하다. 비경구 주사를 위하여 제조될 때, 성스테로이드 활성 억제제가 약 1mg/ml-약 100mg/ml(바람직하게는 약 2mg/ml-약 10mg/ml)의 농도에서 바람직하게는 식염수, 에탄올 수용액, 디메틸술폭시드 수용액 및 오일중에서 선택된 담체로 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제 조성물이 경구주입용으로 제조될 때, 그 조성물은 바람직하게도 그 약제 조성물내 모든 억제제의 총 농도가 조성물의 약 1%-약 95%(중량으로), 바람직하게는 약 5%-약 20%인 적어도 한가지의 성스테로이드 활성 억제제를 함유하였다. 그 조성물은 추가로 약리적으로 허용되는 희석제, 예를들어 타르트라진과 함께 또는 부존재하에 전분 또는 락토스를 함유하는 것이 바람직하다. 신규의 성스테로이드 활성 억제제로 이루어진 완속 방출 약제 생성물은 신규의 억제제 첨가외에 공지방법에 의하여 제조될수 있는 완속 방출 약제 생성물에 혼입될 수 있으며 경구 그외에 비경구로 투여될 수 있다.
적어도 한가지 측쇄 -R1[B-R2-]xL-G가 6α, 7α, 14α, 15α, 16α, 17α 또는 17β 위치(이들 위치를 지정하기위함. 참조 상기 구조식 (I))에서 안드로겐 핵에 치환되는 것이 바람직하다. 15α, 17α 및 구체적으로 7α 위치가 특히 바람직하다. 상기 측쇄구조에서 L이 적어도 3개의 삽입원자 바람직하게는 6개원자에 의하여 안드로겐 핵으로부터 분리되는 것이 바람직하다. 극성성분 (G,L 또는 두가지 모두)이 적어도 8개 삽입원자에 의하여 안드로겐 핵으로부터 분리되는 것이 바람직하다.
본 발명의 유형에서, R17(β) 치환체는 히드록실 또는 그의 에스테르 유도체, 이를테면 아세테이트, 에난테이트, 시피오네이트 및 트란스-4-n-부틸-시클로헥산카르복실레이트중 한가지이다. 또한 측쇄 -R1[B-R2-]xL-G가 약 7-30탄소원자를 가지는 것이 바람직하다. 어떠한 유형에서, 치료조성물은 다음 일반식 (V)으로 표시된 한가지 또는 그이상의 성스테로이드 활성 억제제로 이루어질 수 있다.
상기식에서 R10은 비어있거나, β형태로 수소 또는 메틸이 바림직하며, R13은 수소 또는 저급알킬이다. 다른 바람직한 성스테로이드 활성 억제제는 7α 위치에서 한가지 바람직한 측쇄를 예시한 다음 일반식(VI) (또는 그의 17β-에스테르 유도체)의 것들을 포함한다.
상기식에서 y는 4-20의 정수인 것이 바람직하며 ; L이 -CONR4-, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS- 또는 -CH2-인 것이 바람직하며 (R4와 R6는 수소 또는 메틸임) G가 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 할로(저급)알킬인 것이 바람직하며; AB-고리 접합이 트란스인 것이 바람직하며; 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고; R17(β)가 히드록실 또는 알칸오일록시인 것이 바람직하며; R17(α)가 수소 또는 저급알킬이며 또는 R17(α) 또는 R17(β)가 다같이 다음식으로 표시된다 :
구조 (V 및 VI)는 안드로겐 수용체 차단 및 안드로겐 합성 억제의 조합이 바람직한 전립선암 및 다른 안드로겐 관련 질병의 치료에 사용하는 바람직한 항안드로겐을 나타낸다.
성스테로이드 활성 억제제가 외과수술 또는 화학적 거세와 결합하여 사용될 수 있으며 그리고/또는 다른 성스테로이드 활성 억제제, 특히 다른 효소에 작용하는 것들이 성스테로이드 또는 그들의 전구체의 합성에 포함될 수 있다.
또다른 바람직한 안드로겐-활성 억제제는 위치 10 및 13 (이들위치를 지정하기위함, 참조 상기 구조식(V)이 β형태로 메틸화되는 것이 바람직하다는 사실, 및 17β히드록실이 또한 바람직한 사실을 예시하는 다음 일반식 (V) (또는 그의 17β-에스테르 유도체)중 한가지이다 :
상기식에서 AB-고리 접합이 트란스이며, A-고리에서 점선은 임의의 파이 결합이며; y는 4-20의 정수이고, L은 -CONR4-, -CSNR4-, -NR5CO-, -NR5CS- 또는 -CH2- 중에서 선택되고 (R3와 R4는 수소 또는 메틸임) G는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 할로알킬이다.
[바람직한 성스테로이드 활성 억제제의 합성]
[계기이용]
IR 스펙트럼을 Prekin-Elmer 1310 스펙트로미터에서 취하였다. 양자 NMR 스펙트럼을 Varian EM-360A (60MHz, 특정될 때) 또는 Varian XL-200(MHz) 계기에서 기록하였다. 다음 약호를 사용하였다 : s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; 및 m, 다중선, 화학전이를 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 ppm의 δ치로 기록한다. 질량 스펙트럼(MS)을 V.G. Micromass 16F 장치에서 얻었다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 0.25mm Kieselgel 60F254 플레이트 (E. Merck, Darmstadt, FRG)에서 수행하였다. 섬광 크로마토그래피를 위하여, Merck-Kieselgel 60 (230-400mesh A.S.T.M.)을 이용하였다. 크로마토그래피에 사용된 모든 용매를 증류시켰다. 달리 제시되지 않는다면, 출발물질 및 반응물을 상업적으로 얻었고 그대로 사용하거나 표준장치에 의하여 정제시켰다. 정제되고 건조된 모든 용매 및 반응물을 아르곤하에 저장하였다. 무수반응을 불활성 분위기하에 수행하였고, 장비를 결합시키고 아르곤하에 냉각시켰다. 유기용액을 황산 마그네슘에서 건조시켰고, 회전식 증발기 및 감압하에 증발시켰다. 무수용매를 다음 방식으로 제조하였다.
[실시예 1]
[N-부틸, N-메틸-11-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일)운데칸아미드(5, x=10)(반응식 1)]
[17β-아세톡시-7α-(11'-히드록시 운데칸일)-4-안드로스텐-3-온 (2)]
자석교반기가 있는 불꽃 건조장치에서 아르곤 분위기하에 무수 THF(150ml) 내 11-브로모 운데칸올 테트라히드로피란일 에테르 (25g, 74mmoℓ)용액을 요도드 활성 마그네슘 (1.9g)에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 유지시킨다음 -30℃로 냉각시켰고 무수염화 제일구리 (0.3g)를 신속히 첨가하였다. 이온도에서 45분간 교반한후, 무수 THF(100ml) 내 상용 4,6-안드로스타디엔-17β-올-3-온 아세테이트 (1) (10g, 30.5mmol)를 4h동안 적가하였다. 35분후 초산(6ml) 및 물 (100ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 한다음 밤새 교반하였다. 그후, 유기화합물을 에테르 (3X)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였고, 황산 마그네슘에서 건조시켰고 증발시켰다. 잔류물을 초산 (35ml) 및 물(100ml)에 용해시켰고 상온에서 48h동안 유지하였다. 그후, 유기 화합물을 에테르 (3X)로 추출하였다. 유기층을 포화중탄산나트륨과 물로 세척하였고 황산마그네슘에서 건조시킨다음 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 건조 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel, 60F254, Merk, 0.063-0.200mm, 150g)에 의하여 정제하였다. 염화 메틸렌 및 초산에틸의 혼합물 (20:1 v/v)로서 용출은 무색오일로서 17β-아세톡시-7α-(11'-히드록시-운데칸일)-4-안드로스텐-3-온(2a, 1.46g, 2.8mmol, 9.2%) IR ν max neat 3450, 1740, 1685, 1620 및 1245cm ; NMR 0.84(s, 3H, 18'-CH), 1.21(s, 3H, 19'-CH), 2.05(s, 3H, OCOCH), 3.61(t, 2H, J=6.59Hz, H-C.1'), 4.61 (t, 1H, J=7.69Hz, H-C.17) 및 5.73(s, 1H, H-C.4) 및 무색오일로서 17β-아세톡시-7β-(11'-히드록시 운데칸일)-4-안드로스텐-3-온 (2b, 0.9g, 1.7mmoℓ, 5.6%)을 제공하였다.
[11-(17'β-아세톡시-4'-안드로스텐-3'-온-7α-일)운데칸산 (3)]
아세톤(50ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 17β-아세톡시-7α-(11'-히드록시 운데칸일)-4-안드로스텐-3-온(2a, 800mg, 1.6mmol)에 5분간 교반하면서 존시약 용액(8N 크롬산 용액) (0.283ml)을 첨가하였다. 15분후, 이소프로판올(0.5ml)이어서 물을 첨가하였고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출하였다. 유기층을 염수로서 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 증발건조시켰다. 원 11-(17'β-아세톡시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일)운데칸산 (3)(740mg)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
[N-부틸, N-메틸-11(17'β-아세톡시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일)운데칸아미드 (4)]
-10℃에 냉각된 무수염화메틸렌(8ml)내 상기 운데칸산 유도체 (3) (390mg, 0.78mmol) 용액에 교반하면서 트리이소부틸아민 (240μl) 및 이소부틸클로로포르메이트(140μl)를 첨가하였다. 40분후, N-메틸부틸 아민(1.8ml)을 첨가하였고 혼합물을 상온에서 1h동안 교반하였다. 염화메틸렌을 첨가하였다. 유기용액을 1N염산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 끝으로 물로서 세척하였고 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 (Kieselgel, 60F254, Merck, 0.063-0.200mm, 20g)에서 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르 및 염화메틸렌의 혼합물(1:20, v/v)로서 용출은 무색오일로서 N-부틸, N-메틸-11-(17'β-아세톡시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일) 운데칸아미드(4)(230mg, 0.39mmol, 알코올(2a)에 대하여 46%)를 제공하였다. IR υ(neat) 1740, 1680, 1640 및 1240cm ; NMR 0.84 (s, 3H, 18'-CH), 0.95 (t, 3H, J=6.93Hz, N-(CH)CH), 1.21 (s, 3H, 19'-CH), 2.04(s, 3H, OCOCH3), 2.91 및 2.97 (2s, 3H, N-CH), 3.26 및 3.36 (2t, 2H, J=7.86Hz, N-CHCH), 4.61 (t, 1H, J=8.42Hz, H-C.17') 및 5.72 (s, 1H, H-C.4').
[N-부틸, N-메틸-11-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온'7'α-일)운데칸아미드 (5) (EM101)]
상기 아세톡시 아미드 (4)(170mg, 0.29mmol)를 메탄올(20ml) 및 6% 탄산칼륨(2ml)에 용해시켰고 65℃에서 200분간 가열하였다. 냉각후, 초산(1ml) 및 물 (150ml)을 첨가하였고 혼합물을 초산에틸 (3X)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 건조컬럼 크로마토그래피(Kieselgel, 60F254, Merk, 0.063-0.200mm, 20g)에 의하여 정제하였다. 디에틸에테트 및 염화메틸렌의 혼합물(1:9, v/v)로서 용출은 무색오일로서 N-부틸-N-메틸-11-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일)운데칸아미드 (EM101, 94mg, 0.17mmol, 58%)를 제공하였다 :
IR υmax (neat) 3400, 1670 및 1640cm ; NMR 0.80 (s, 3H, 18'-CH), 0.95 (t, 3H, J=6.75Hz, N-(CH)CH), 1.21 (s, 3H, 19'-CH), 2.91 및 2.97 (2s, 3H, N-CH), 3.25 및 3.35 (2t, 2H, J=7.3Hz, N-CHCH), 3.67 (t, 1H, J=8.18, H-C.17') 및 5.72 (s, 1H, H-C.4').
[N-부틸, N-메틸-11-(17'β-벤조일록시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일)운데칸아미드 (6)]
이전에 얻어진 17β-알코올(55mg, 0.10mmol)을 피리딘(1ml) 및 염화벤조일(0.1ml)에 용해시키고 교반하면서 상온에서 밤새 유지하였다. 그후, 혼합물을 얼음물에 부었고 에테르 (3X)로 추출하였다. 유기층을 1N HCL, 물, 포화중탄산나트륨 용액 및 끝으로 물로 세척하였고, 황산 마그네슘에 건조시킨다음 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel, 60F254, Merk, 0.063-0.200mm, 10g)에 의하여 정제하였다. 디에틸에테르 및 염화메틸렌의 혼합물(1:20 v/v)로서 용출은 무색오일로서 N-부틸, N-메틸-11-(17β-벤조일록시-4'-안드로스텐-3'-온-7'α-일) 운데칸아미드 (6, R=CHCO)(45mg, 0.07mmol, 70%)를 제공하였다.
상기에 기재된 것들과 동일한 방법에 의하여 같거나 다른 테트라히드로피란일록시 브로모알칸, 같거나 다른 디알킬아민 및 같거나 다른 산클로라이드를 사용하여 표2에 기재된 화합물를 합성한다.
[실시예 1에 따라 합성된 항안드로겐의 효능]
상기 반응식 1에 제시된 화합물(5)(EM101) 자체는 안드로겐 활성 억제제 그외에 화합물 (6)의 합성에서 중간체이다. 안드로겐 수용체를 실제 그들 수용체를 활성화함이 없이 차단함으로서 항안드로겐으로서 작용하는 효능, 및 안드로겐 및 에스트로겐 두가지 모두의 합성에 포함된 반응을 촉진하는 효소, 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제(이후 17β-HSD로서 언급함)를 억제하는 효능에 대하여 EM101을 시험하였다.
항안드로겐으로서 EM101의 효능을 제1도에 제시한다. 사람의 유방암 세포 ZR-75-1은 안드로겐 수용체를 함유한다. 그들은 조대 낭포성 질병 유체 단백질 (GCDFP-15)을 분비하며 이러한 분비는 안드로겐에 의하여 자극된다. ZR-75-1 세포를 2% 덱스트란-피복 목탄-처리 소태아 혈청을 함유한 배지에서 멀티웰 접시에 9000 세포/플레이트에서 접종시켰다. 플레이팅후 3일에, 배지를 바꿨고 시험될 화합물을 삼중 접시에 첨가하였다. EM101 농도를 증가시키면서 0.1nM 디히드로테스토스테론(DHT)을 함유한 배지에 첨가하였다. 항안드로겐 결핍시 DHT의 농도는 GCDFP-15 분비에서 약 3배 증가시킨다. 배지를 2-3일마다 교환하였고 배양 12일후(마지막 교환후 48시간) 수집하였다. GCDFP-15를 방사면역시험에 의하여 측정하였다. 세포를 수집하였고 총 DNA 함량을 형광계에 의하여 측정하였다. GCDFP-15를 pgGCDFP-15/μg DNA로서 표시하였다. 제1도에 도시된 바와같이, EM101 농도증가는 DHT-유발 GCDFP-15 분비를 상당히 억제시켰고, 따라서 이러한 시험관내 시스템에서 EM101의 항안드로겐 작용을 나타냈다.
17β-HSD의 공지 억제제(16-메틸렌-E1및 16-메틸렌-E2)에 대하여 EM101의 효과를 비교하기 위하여, 쥐의 난소를 pH7.5에서 KH2PO4(20mM), EDTA(1mM) 및 글리콜에서 균질화하였고 1000g의 펠릿을 폐기하였다. 제2도의 X-축에 제시된 서로다른 농도에서 호모게네이트 NAD+(1mM), NADP+(1mM), [3H] 에스트라디올(10mM), 억제제(EM101, 16-메틸렌 E, 또는 16-메틸렌-E2) 100μl를 함유시켜 반응관을 제조하였고, 그 부피를 인산염 완충액 [KH2PO4(12.5mM), EDTA(1mM) pH7.5]으로서 1ml로 완성시켰다. 반응을 37℃에서 20분간 진행시켰다. 염화 메틸렌 추출(2X)후, 유기상을 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 질소 기류하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켰고 알루미늄 피복 실리카겔 플레이트 (벤젠 : 아세톤 4:1)에서 박층 크로마토그래피에 의하여 분리하였다. 스포트를 절단시켜 에탄올에 용해시킨다음 섬광액으로서 Formula 963을 이용하여 계측하였다. 에스트라디올(E2)의 에스트론(E1)으로 전환(17β-HSD-촉매반응)을 측정하였다. 제2도에 도시된 바와같이, EM101의 농도증가는 두 개의 공지 17β-HSD 억제제 16-메틸렌-E1및 16-메틸렌-E2보다 신속히 그리고 완전히 이전환을 억제하였다.
[실시예 2]
[17β-히드록시-17α-(ω-요오드알킨일)-4-안드로스텐-3-온(9)의 합성(반응식 2)]
[(±) 3,3-에틸렌디옥시-17β-테트라히드로피란일록시-17α-에틴일-안드로스텐(8)]
건조 벤젠 500ml에 용해된 에티스테론 (7) (9.5g, 30.4mmol), 에틸렌 글리콜 (3.34g, 3ml, 53.8mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (50mg, 0.29mmol) 혼합물을 질소하에 24h동안 환류시켰다(Dean-Stark). 그후에테르 및 디클로로메탄 혼합물(1:1, 1L)을 첨가하였고 얻어진 용액을 탄산나트륨(2 × 10ml, 5% 수용액) 및 물(4 × 200ml)로 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과한다음 농축건조시켰다. 원 3,3-에틸렌디옥시-17α-에틴일-5-안드로스텐-17β-올(9.73g, 원디옥솔란의 90%)을 추가정제없이 다음 단계에 사용하였다.
건조 디클로로메탄(500ml) 내 원디옥솔란(9.73g, 27.3mmol), 2,3-디히드로피란(6.9g, 7.5ml, 82.2mmol), 및 촉매 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(100mg, 0.4mmol)의 혼합물을 상온에서 36h동안 교반하였다. 그후, 에테르 (500ml)를 첨가한다음 얻어진 용액을 탄산나트륨(2 × 100ml, 5% 수용액) 및 물(4 × 200ml)로서 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시킨다음 증발시켜 원물질 12.74g을 제공하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (헥산:아세톤, 95:5)에 의하여 정제시켜 화합물(7)(7.7g, 58%)을 제공하였다.
IR(KBr) υmax: 3300 및 3230 (C-H), 2090 (CC) 및 1150-980 (C-O) cm-1;1H=NMR(60MHz) 5.35-4.80 (2H, m,C-CH-, -OCHOCH2-), 3.88 (4H, s, -OCH2CH2O-), 2.50 (1H, s, -C-H), 1.00 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 440 (M+). 추가의 용출은 상응하는 엔온(2.94g, 24%)을 제공하였다.
[(±) 3,3-에틸렌디옥시-17β-테트라히드로피란일록시-17α-(5'-요오드펜틴일)-5-안드로스텐 (8, n=3)]
건조 테트라히드로푸란 (THF, 30ml)내 부틸리튬 (2.84ml, 헥산내 1.6M 용액, 4.5mmol) 용액에 건조 THF(10ml)내 이보호된 에티스테론 (7)(500mg, 1.13mmol) 용액을 -40℃에서 적가하였다. 그후 반응혼합물을 -10℃로 가열시켰고 1h동안 교반하였다. 이 온도에서, 건조 THF(5ml)내 1,3-디-요오드프로판(1.61g, 627μl, 5.4mmol) 용액을 일부분으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하였고 반응 혼합물을 상온에서 15h동안 교반하였다. 그후, 용액을 에테르 100ml로 희석하였고 물(6 x 30ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산:아세톤, 95:5)에 이어서 예비 박층 크로마토그래피(TLC)(벤젠:아세톤, 95:5, Rf0.68)에 의하여 정제시켜 화합물 (8) (n=3) (302mg, 43%)을 제공하였다.1H-NMR 5.35-4.80 (2H, m, -C=CH-, -OCHOCH2-), 3.88 (4H, s, -OCH2CH2O-), 3.23 (2H, t, j=6.0Hz, -CH2I), 1.02 (3H, s, 19-CH3), 0.89 (3H, s, 18-CH3).
[17β-히드록시-17α-(5'-요오드펜틴일)-4-안드로스텐-3-온(9, n=3)]
에탄올(5ml)내 오일 테트라히드로피란일 에테르(8) (n=3) (38mg, 6.25 × 10-2mmol) 용액에 옥실산(2ml, 2% 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5h동안 환류가열하였다. 그후, 대부분의 에탄올을 증발시켰고 에테르(40ml) 및 물(20ml)과 함께 분리 깔데기에 전이시킨 잔류물을 물로서 완전히 세척하였다. 에테르상을 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(벤젠:아세톤, 95:5, Rf0.26)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 17β-히드록시-17α-(5'-요오드펜틴일)-4-안드로스텐-3-온(9, n=3)을 제공하였다 IR(neat) νmax: 3600-3150 (OH), 2230 (CC), 1660 (C=O) 및 1610 (C=C) cm-1;1H-NMR 5.74 (1H, s, -CH=C-), 5.29 (2H, t, J=6.6Hz, -CH2I), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 480 (M+).
[(±) 3,3-에틸렌디옥시-17β-테트라히드로피란일록시-17α-(8'-요오드옥틴일)-5-안드로스텐 (8, n=6)]]
이 유도체 제조를 다음의 수량으로서 알킬 요오다이드 (8)(n=3) (상기 참조)에 대해서 기재된 것처럼 수행하였다 : 아세틸렌 (7) (580mg, 1.29mmol). 부틸리튬 (2.07ml, 헥산내 2.5M 용액, 5.17mmol), 1,6-디요오드헥산 (2.1g, 6.2mmol), 테트라히드로푸란 (50ml), 원 물질을 섬광 크로마토그래피 (헥산 : 아세톤, 95:5)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 화합물 (8) (n=6) (260mg, 3.5%)을 제공하였다:1H-NMR 5.35 (1H, m, -C=CH), 5.15 및 4.94 (1H, 2m, -OCHOCH2-), 3.95(4H, m, -OCH2CH2O), 3.50 (1H, m, -OCHOCHH-), 3.20 (2H, t, J-6.96 Hz, -CH2I), 2.58 (1H, m의 d, J=13.5Hz, -OCHOCHH-), 1.04 및 1.03 (3H, 2s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 650 (M+).
[17β-히드록시-17α-(8'-요오드옥틴일)-4-안드로스텐-3-온 (9, n=6)]
화합물 (8) (n=6)의 가수분해를 다음의 수량으로서 테트라히드로피란일 에테르(8) (n=3) (상기 참조)에 대하여 기재된 것처럼 수행하였다 : 테트라히드로피란일 에테르(8) (n=6)(24mg, 3.69 × 10-2mmol), 옥살산 (1.5ml, 2% 수용액), 에탄올(5ml), 원물질을 예비 TLC (헥산:아세톤, 9:1, Rf0.17)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 17β-히드록시-17α-(8'-요오드옥틴일)-4-안드로스텐-3-온(9, n=6) (18mg, 93%)을 제공하였다. IR(neat) νmax: 3600-3150 (OH), 2225 (CC), 1660 (C=O) 및 1610 (C=C) cm-1;1H-NMR: 5.74 (1H, s, -CH=C-), 3.17(2H, t, J=6.96Hz, -CH2I), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 480 (M+).
[(±) 3,3-에틸렌디옥시-17β-테트라히드로피란일록시-17α-(12'-요오드도데신일)-5-안드로스텐 (8, n=10)]
이 유도체 제조를 다음의 수량으로서 알킬 요오다이드 (8)(n=3) (상기 참조)에 대해서 기재된 것처럼 실현하였다 : 아세틸렌 (7) (500mg, 1.13mmol) 부틸리튬 (2.84ml, 헥산내 1.6M 용액, 4.54mmol), 1,10-디요오드도데칸 (2.15g, 5.42mmol), 테트라히드로푸란 (45ml), 원물질을 섬광 크로마토그래피 (헥산 : 아세톤, 96:4)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 화합물 (8) (n=10) (208mg, 26%)을 제공하였다 : IR(neat) νmax 2240 (CC) 및 1150-980 (C=C) cm-1;1H-NMR: 5.36 (1H, m, -C=CH-), 5.18 및 4.97 (1H, 2M, -OCHOCH2-) 3.95 (4H, m, -OCHO2CH2-), 3.50 (1H, m, -OCHOCHH-), 3.19 (2H, t, J=6.96 Hz, -CH2I), 2.58 (1H, m, -OCHOCHH-), 1.04 및 1.03 (3H, 2s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3), MS m/e (70eV) : 706 (M+).
[17β-히드록시-17α-(12'-요오드도데신일)-4-안드로스텐-3-온 (EM150, 9, n=10)]
화합물 (8, n=6)의 가수분해를 다음의 수량으로서 테트라히드로피란일 에테르(8, n=10, 상기참조)에 대하여 기재된 것처럼 수행하였다 : 테트라히드로피란일 에테르(3, n=10, 100mg, 0.14mmol), 옥살산 (2ml, 2% 수용액), 에탄올(7ml), 원물질을 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세톤, 96:4)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 17β-히드록시-17α-(12'-요오드도데신일-4-안드로스텐-3-온) (EM150, 9, n=10) (63mg, 77%)을 제공하였다. IR (neat) ν max 3600-3150 (OH), 2225 (CC), 1660 (C=0) 및 1610 (C-C) cm-1;1H-NMR 5.74 (1H, s, -CH=C), 3.19 (2H, t, J=6.96Hz, -CH2I), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV) : 578 (M+).
[17β-히드록시-17α-(10'-요오드도데신일)-4-안드로스텐-3-온 (9, n=8)]
건조 테트라히드로푸란 (THE, 20ml)내 부틸리튬 (1.45ml, 헥산 2.5M 용액, 3.6mmol) 용액에 건조 THF(7ml)내 이보호된 에티스테론 (7) (400mg, 0.91mmol) 용액을 -40℃에서 적가하였다. 그후 반응 혼합물을 1.5h 동안 교반시켰다. -35℃에서, 건조 THF (5ml)내 1,8-디요오드옥탄 (1.6g, 870μl, 4.37mmol) 용액을 일부분으로 첨가하였다. 냉각조를 제거한다음 반응 혼합물을 상온에서 17h 동안 교반시켰다. 그후, 용액을 에테르 100ml로 희석하였고 물 (6 × 30ml)로 세척하고, 건조시키며, 여과시킨다음 농축시켜 바로 가수분해되는 오일로서 3,3-에틸렌디옥시-17β-테트라히드로피란일록시-17α-(10'-요오드도데신일)-5-안드로스텐 (8, n=8)의 부분입체이성체 혼합물을 얻었다.
에탄올 (20ml)내 오일 테트라히드로피란일 에테르 용액에 옥실산 수용액(3ml, 2% 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5h동안 환류가열하였다. 그후, 대부분의 에탄올을 증발시켰고 잔류물을 에테르(100ml)와 함께 분리 깔데기에 전이시켰고 물로서 완전히 세척하였다. 에테르상을 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (톨루엔:아세톤, 97:3)에 의하여 정제시켜 17β-히드록시-17α-(10'-요오드도데신일)-4-안드로스텐-3-온 (9, n=8) (170mg, 34%)을 얻었다.
유사한 방식으로 n이 9,11 및 12인 화합물(9)를 시약으로서 각각 디요오드노난, 디요오드운데칸 및 디요오드도데칸을 사용하여 각 수율 30, 26 및 36%에서 합성하였다.
[실시예 2에 따라 합성된 화합물의 효능]
상기에 합성된 화합물 EM150을 시험하였고 안드로겐 및 에스트로겐 두가지 모두의 합성에 포함된 반응을 촉진하는 효소, 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 활성 유효 억제제라는 것을 발견하였다. 이러한 억제를 시험하기 위하여, 에스트라디올의 에스트론으로 17β-HSD 전환에 대한 화합물 효과를 측정하였다. 반응은 340nm에서 NADH 형성을 검측하는 것으로 이어졌다(공인자 NAD의 NADH로 전환율이 에스트론으로 에스트라디올 전환율에 따라 직접 변한다). 이러한 반응을 억제하는 본 발명의 화합물 능력이 또한 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제에 의하여 촉진된 에스트로겐 형성 역반응 및 여러 가지 안드로겐 형성 반응을 억제하는 그들의 능력을 나타낸다 (Thomas J.L.외, J. Biol. Chem, 258:11500; 11504, 1983), 17β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제 (17β-HSD)를 사람의 태반으로부터 균질하게 정제하였다. 1μg의 17β-HSD, NAD 5mM, 17β-에스트라디올 20μM을 함유시켜 반응관을 제조하였다. 시험화합물의 농도는 제3도의 X-축에 따라 Tris-HCl(50mM), EDTA (2mM), NaN3(5mM)의 혼합물 1.0ml에서 제시된다. pH는 7.5이었다. 반응을 25℃에서 15분간 진행시켰다. NADH형성을 340nm에서 측정하였다. 제3도에 제시된 것처럼, 화합물 EM150은 17β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제 활성을 상당히 감소시킨다.
[실시예 3]
[N,N-디알킬-ω-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'-일)-(ω-1)-알킬아미드 (11) (반응식 3)]
[에틸-7-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-6-헵틴오에이트 (10, n=3, R=CH2CH3)]
A. 건조 THF(3ml)내 나트륨 히드라이드 (55mg (무기오일내 60%), 1.37mmol) 현탁액에 0℃에서 디에틸말론에이트 (274mg, 260μl, 1.71mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가열하였고 30분간 교반하였다. 그후, 이 용액을 THF(4ml)내 알킬 요오다이드 (8) (n=3) (208mg, 0.34mmol) 용액에 적가하였고 (주사기 사용), 얻어진 혼합물을, 상온에서 17h 동안 교반하였다. 반응물을 에테르 (100ml)로 희석하였고 물 (5 × 30ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (헥산:아세톤, 9:1)에 의하여 부분 정제시켜 약간의 디에틸말론에이트로서 오염된 필요로한 말론에이트 (1H-NMR 스펙트로스코피에 의하여 제시됨) (170mg, 78%)를 제공하였고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 디메틸포름아미드 (DMF, 7ml)내 말론에이트 (170mg, 0.265mmol), 리튬 클로라이드 (225mg, 5.3mmol) 및 물(96mg, 96μl, 5.3mmol)을 함유한 용액을 155℃에서 20h동안 교반하였다. 그후, 에탄올 (5ml) 및 옥살산 (7ml, 2% 수용액)을 첨가하였고 얻어진 용액을 90℃에서 2h동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르 (100ml)로 희석하였고 물 (7 × 30ml)로서 완전히 세척하였다.
에테르상을 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (헥산:아세톤, 4:1)에 의하여 정제시켜 무색 오일로서 에틸-7-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-6-헵틴오에이트 (10, n=3, R=CH2CH3)(57mg, 38%)을 얻었다 : IR (neat) ν max 3600-3200 (OH), 1725 (C=0, 에스테르), 1660 (C-0 엔온) 및 1610 (C=C) cm-1;1H-NMR 5.73 (1H, s, -CH=C-), 4.11 (2H, q, J=6.96Hz, -OCH2CH3), 1.24 (3H, t, J=6.96Hz, -OCH2CH3), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70e/V): 440 (M+).
[에틸-10-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-9-데신오에이트 (10, n=6, R=CH2CH3)]
이 에스테르의 제조를 다음의 수량으로서 에스테르 (10) (n=3, 상기 참조)에 대하여 기재된 것처럼 실현하였다: A. 알킬 요오다이드 (8) (n=6) (130mg, 0.2mmol), 나트륨 히드라이드 (30mg (무기오일내 60%), 0.75mmol), 디에틸말론에이트 (132mg, 125μl, 0.82mmol), THF(7ml), 25℃, 12h. 원물질을 파트 B에서 그대로 사용하였다; B. 원말론에이트(0.2mmol), 리튬 클로라이드 (100mg, 2.36mmol), 물(23mg, 23μl, 1.27mmol), DMF (7ml), 155℃, 20h; 및 에탄올 (5ml), 옥살산(7ml, 2% 수용액), 90℃, 2h, 원물질을 예비 TLC (헥산:아세톤, 4:1 Rf0.25)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 에틸-10-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17α-일)-9-데신오에이트 (10, n=6, R=CH2CH3)(23mg, 24%)를 제공하였다 : IR (neat) ν max 3650-3150 (OH), 2220 (CC), 1722 (C=0, 에스테르), 1660 (C=C, 엔온) 및 1610 (C=C) cm-1;1H-NMR 5.75(1H, s, -CH=C-), 4.13 (2H, q, J=7.32Hz, -OCH2CH3), 1.26 (3H, t, J=7.32 Hz, -OCH2CH3), 1.21 (3H, s, 19-CH3), 0.89 (3H, s, 18-CH3); MS m/e(70eV): 상응하는 말론에이트 (Rf 0.2) 11mg, 10% 에 따라 482 (M+).
[메틸-14-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-13-테트라데신오에이트 (10, n=10, R=CH2CH3)]
이 에스테르의 제조를 다음의 수량으로 에스테르 (10) (n=3) (상기참조에 대하여 기재된 것처럼 수행하였다 : A. 알킬 요오다이드 (8) (n=10) (150mg, 0.21mmol), 나트륨 히드라이드 (34mg (무기오일내 60%), 0.85mmol), 디메틸말론에이트 (127mg, 110μl, 1mmol), THF (10ml), 25℃, 18g; B. 원말론에이트 (0.21mmol), 리튬 클로라이드 (182mg, 4.3mmol), 물 (77mg, 77μl, 4.3mmol), DMF (7ml), 155℃, 20h; 및 에탄올 (5ml), 옥살산 (7ml, 2% 수용액), 90℃, 2h, 원물질을 섬광 크로마토그래피 (헥산:아세톤, 85:15)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 메틸-14-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-13-테트라데신오에이트 (10, n=10, R=CH2CH3) (47mg, 42%)를 제공하였다 : IR (neat) ν max 3650-3150 (OH), 2220 (CC), 1722 (C=O, 에스테르), 1665 (C=0, 엔온) 및 1610 (C=C) cm-1;1H-NMR 5.74 (1H, s, -CH=C-), 3.67 (3H, s, -OCH3), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 524 (M+)
[N-부틸-N-메틸-7-7(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-6-헵틴아미드 (11, n=3)]
A. 에틸 에스테르 (10) (n=3, R=CH2CH3) (30mg, 6.8 × 10-2mmol)를 건조 에탄올 (3ml)에 용해시켰고, 무수탄산칼륨 (20mg, 0.144mmol)을 첨가하였고 얻어진 용액을 상온에서 밤새 (16h) 아르곤하에 교반시켰다. 에탄올을 증발시켰고, 에테르 (20ml) 및 물 (5ml)을 첨가하였고, 혼합물을 중성 및 알칼리성 가용성 분율로 분리시켰다. 알칼리 분율을 염산으로 pH2로 하였고 에테르 (3 × 5ml)로 추출하였다. 결합된 에테르상을 물 (3 × 10ml)로 세척하였고, 건조시켰고, 여과시킨다음 농축시켜 원 산화합물을 제공하였고 바로 이미드로 전환시켰다.
B. 건조 디클로로메탄 (5ml)내 원산화합물 (6.8 × 10-2mmol)용액을 트리부틸아민(37.3mg, 48μl, 0.2mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (27.4mg, 26μl, 0.2mmol) 로서 0℃에서 50분간 처리하였다. 그후, N-메틸부틸아민 (35.3mg, 48μl, 0.4mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (10ml)로 희석하였고 염산 용액 (2 × 5ml, 1% 수용액) 및 물 (5 × 5ml)로서 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시킨다음 오일로 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(벤젠:아세톤, 9:1, Rf0.08)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 N-부틸-N-메틸-7-(17'β-히드록시 -4'-안드로스텐-3'-온-17'-α-일)-6-헵틴아미드 (11, n= 3)(15mg, 46%)를 제공하였다 : IR (neat) ν max 3550-3200 (CC), 1660 (C=0, 엔온) 및 1635 (C=0, 아미드) cm-1;1H NMR 5.74 (1H, s, -CH=C-), 3.35 및 3.25 (2H, 2t, J=7.32Hz, -NCH2 -), 2.96 및 2.90 (3H, 2s, -NCH3), 1.20 (3H, s, 19-CH3), 0.95 (3H, t, J=6.6 Hz, -CH2CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV).
[N-부틸-N-메틸-10-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-9-데신아미드 (11, n=6)]
이 아미드의 제조를 다음의 수량으로서 아미드 (11) (n=3) (상기 참조)에 대하여 기재된 것처럼 수행하였다 : A. 에스테르(10) (N=6) (16.5mg, 3.4 × 10-2mmol), 탄산칼륨 (10mg, 7.2 × 10-2mmol), 메탄올 (2ml), 상온, 2h. 원물질을 파트 B에서 그대로 사용하였다 : B. 원산화합물 (3.4 × 10-2mmol), 트리부틸아민 (14mg, 18μl, 7.5 × 10-2mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (10.5mg, 10μ, 7.7 × 10-2mmol), 디클로로메탄 (3ml), 0℃, 30분; N-메틸부틸아민(14.7mg, 20μl, 0.168mmol), 0℃, 50분, 잔류물을 예비 TLC (헥산:아세톤, 7:3, Rf0.12)에 의하여 정제시켜 무색오일로서 N-부틸-N-메틸-10-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-9-데신아미드 (11, n=6) (9.3mg, 52%); IR (neat) ν max 3600-3150 (OH), 2220 (CC), 1660 (C=0, 엔온) 및 1630 (C=0, 아미드) cm-1;1H NMR 5.73 (1H, s, -CH=C-), 3.35 및 3.25 (2H, 2t, J=7.32Hz, -NCH2-), 2.96 및 2.90 (3H, 2s, -NCH3), 1.20 (3H, s, 19-CH3),0.95 (3H, t, J-6.96 Hz, -CH2CH3), 0.88 (3H, s, 18-CH3); MS m/e (70eV): 523 (M+) 및 상응하는 메틸 에스테르(6.4mg, 40% Rf0.22)를 제공하였다.
[N-부틸-N-메틸-14-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-온-17'α-일)-13-테트라데신아미드 (11, n=10)]
A. 메탄올(5ml)내 에스테르 (10) (n=10) (24mg, 4.58 × 10-2mmol) 용액에 수산화나트륨 (0.5ml, 5% 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 45분간 교반하였다. 그후, 에테르 (30ml)를 첨가하였고 얻어진 용액을 염산 (2 × 5ml, 10% 수용액) 및 물 (4 × 10ml)로서 연속세척하였다. 에테르상을 건조시키고, 여과시키며 오일로 농축시켰다. 잔류물 예비 TLC (헥산:아세톤, 7:3 Rf 0.24)에 의하여 정제시켜서 산 5.6mg, 24%을 제공하였다.
B. 표제의 아미드의 제조를 다음의 수량으로 아미드 (11) (n=3) (상기참조)에 대하여 기재한 것처럼 실현하였다 : 산 (5.6mg, 1.1 × 10-2mmol), 트리부틸아미드 (14mg, 18μl, 7.5 × 10-2mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (104mg, 10μl, 7.7 × 10-2mmol), 디클로로메탄 (3ml), 0℃, 30분; N-메틸부틸아민 (14.7mg, 20μl, 0.168mmol) 0℃, 50분, 잔류물을 예비 TLC (헥산:아세톤, 7:3, Rf0.35)에 의하여 정제시켜 무색 오일로서 N-부틸-N-메틸-14-(17'β-히드록시-4'-안드로스텐-3'-일-17'α-일-13-테트라데신아미드 (11, n=10) (5.2mg, 82%)를 제공하였다 ; IR (neat) ν max 3600-3100 (OH), 2220 (CC), 1660 (C=0, 엔온) 및 1630 (C=O, 아미드) cm-1;1H-NMR 5.74 (1H, s, -CH=C-), 3.36 및 3.26 (2H, 2t, J=7.32 Hz, -NCH2-), 2.97 및 2.91 (3H, 2s, -NCH3), 1.20 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, t, J=6.77Hz, -CH2CH3), 0.88 (3H, s, 19-CH3) ; MS m/e (70eV) : 579 (M+).
기재된 방법과 동일한 방법으로 출발물질로서 동일한 에스테르(10)를 사용하여 다음의 합성을 서로다른 아민으로 수행하여 얻어진 화합물을 표 3에 요약한다.

Claims (7)

  1. 다음 일반식을 갖는 화합물:식 중, 점선은 임의의 이중결합이고; (i) R7α는 (CH2)yL-G (여기서 y는 4 내지 20의 정수, L은 -CONR4, -CSNR4-, -NR5CS- 또는 -CH2- (R4와 R5는 H 또는 메틸임))이고, G는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 할로 (C1-C8) 알킬이며, R18β는 히드록실 또는 알카노일옥시이고, R17α는 수소, (C1-8) 알킬 또는 R17β와 R17α는 함께 다음 식으로 표시되는 기를 나타내고:: 또는 (ii) R17α는 -(CC, HC=CH 또는 H2C-CH2)y-L-G이며, 여기서 y는 4-20의 정수, L은 -CONR4, CSNR4-, -NR5CS- 또는 -CH2- (R4와 R5는 H 또는 메틸임))이고, G는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 할로알킬이며, R17β는 히드록실기 또는 그의 에스테르 유도체이고, R7α는 수소이고 AB- 고리 연결은 트랜스임.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 것이 특징인 화합물:
    여기서, 상기 화합물의 치환기 정의는 다음과 같음:
  3. 다음 일반식을 갖는 화합물:
    식 중, 점선은 임의의 탄소-탄소 결합: n은 1내지 14의 정수; R은 수소, (C1-8) 알킬, (C1-20) 알카노일, (C3-20) 알케노일, (C3-20) 알키노일(C7-11) 아릴 및 알킬실릴이고: X는 할로겐, -CN, 3-9원 질소 헤테로 및 NR7 2임(R7은 수소 또는 (C1-8) 알킬임).
  4. 제3항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 화합물:
    식중, n은 3, 6, 8 및 10 중에서 선택된 정수임.
  5. 제1항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 화합물:
    여기서, 상기 화합물의 치환기 정의는 다음과 같음:
  6. 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체와, 다음 일반식을 갖는 화합물의 치료 유효량으로 이루어진 성스테로이드 활성 억제용 의약 조성물:
    식 중, 점선은 임의의 이중결합이고; (i) R7α는 (CH2)yL-G (여기서 y는 4 내지 20의 정수, L은 -CONR4, -CSNR4-, NR5CS- 또는 -CH2- (R4와 R5는 H 또는 메틸임)) 이고, G는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 할로 (C1-C8) 알킬이며, R17β는 히드록실 또는 알카노일옥시이고, R17α는 수소, (C1-8) 알킬 또는 R17β와 R17α는 함께 다음 식으로 표시되는 기를 나타내고:: 또는 (ii) R17α는 -(CC, HC=CH 또는 H2C-CH)-(CH2)y-L-G이며, 여기서 y는 4 - 20의 정수, L은 -CONR4, -CSNR4-, -NR5CS- 또는 -CH2- (R4와 R5는 H 또는 메틸임))이고, G는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 할로알킬이며, R17β는 히드록실기 또는 그의 에스테르 유도체이고, R7α는 수소이고 AB- 고리 연결은 트랜스임.
  7. 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체와, 다음 일반식을 갖는 화합물의 치료 유효량으로 이루어진 성스테로이드 활성 억제용 의약 조성물:
    식 중, 점선은 임의의 탄소-탄소 결합; n은 1 내지 14의 정수; R은 수소, (C1-8) 알킬, (C1-20) 알카노일, (C3-20) 알케노일, (C3-20) 알키노일, (C7-11) 아릴 및 알킬실릴이고; X는 할로겐, -CN, 3-9원 질소 헤테로 및 NR7 2임(R7은 수소 또는 (C1-8) 알킬임).
KR1019920700027A 1989-07-07 1990-07-05 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 KR0181264B1 (ko)

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