KR0177802B1 - 5-플루오로벤조산류 및 그의 중간물질의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
하기 일반식 (I)의 플루오로벤젠을 트리클로로메틸화시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득한 다음, 이것을 암모니아 수용액과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고, 이것을 플루오르화제와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅳ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고 이것을 가수분해 시키는 것으로 구성된, 하기 일반식 (Ⅴ)의 5 - 플루오로벤조산의 제조방법 :
[식중, X1, X3, Y1및 Y3의 각각은 할로겐 원자이고 X2및 Y2의 각각은 수소 또는 할로겐 원자이다.
Description
본 발명은 의약제의 중간 물질로서 유용한 5 - 플루오로벤조산류 및 그의 중간물질을 공업적 규모로 안전하고 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
지금까지, 트리클로로메틸기는 카르복실기의 전구체로 간주되어 왔다. 그러나, 사염화탄소를 p - 플루오로벤젠 (참조 : J. 유르미 (Yurmi) 등, Yiyao Gongye, 16 (8), 370 (1985); CA, 104, 50593g) 또는 o - 디플루오로벤젠 ( 일본국 특허 공개 제 188643 / 1988 호)과 함께 반응시킴에 의해서는, 비스페닐디클로로메탄을 고수율로 수득할 수 있지만 실질적인 양의 벤조트리클로라이드를 수득할 수는 없다.
그러나, 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드는 자외선 조사하에서 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로톨루엔을 염소화시킴으로써 수득할 수 있다(일본국 특허 공개 제 74638 / 1983 호).
한편, 2,4 - 디클로로 - 5- 플루오로벤조산의 제조를 위해서, 2,4 - 디클로로 -5 -5 플루오로벤조트리클로라이드를 가수분해시키는 방법 (일본국 특허 공개 제 74638 /1983 호) 1,3 - 디클로드 -4 - 플루오로벤젠 을 아셀틸화 시킨 다음 할로포름화시키는 방법 (데 1760261 (1986) 호 ; DE 3435392 (1986) 호 ; 일본국 특허 공개 제 85350 / 1986 호 ), 또는 1 - 브로모 - 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤젠을 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약을 수득하고 이것을 이산화탄소와 반응시키는 방법 (일본국 특허 공개 제 237069 / 1985 호) 이 공지되어 있다.
2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조산의 제조를 위해서는, 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조트리플루오리드를 가수분해하는 방법 (일본국 특허 공개 제 108839 / 1987 호), 또는 1 - 클로로 - 3,4 - 디플루오로벤젠 아세틸화시킨 다음 할로포름화시키는 방법(일본국 특허 공개 제 45322 / 1989 호)이 공지되어 있다.
2 - 브로모 -4,5 디플루오로벤조산은 2 - 브로모 - 4,5 - 디플루오로벤조산니트릴을 가수분해 시킴으로써 수득된다 (참조 : I. 세베나 (Cervena) 등, Collect Czech Chem, Commun., 42, 2001 (1977); CA 87, 201469e).
2,4,5 -1 트리플루오로벤조산의 제조를 위해서는, 2 - 아미노 - 4,5 - 디플루오로벤조산 또는 이의 에틸 에스테르를 발즈 - 쉬에만 (Balz - Schiemann) 반응, 또는 발즈 - 쉬에만 반응 및 가수분해 시킴으로써 저수율로 수득하는 방법 (참조: G. C. 핑거 (Finger) 등, I11inois State Geol. Survey Circ., 199, 15 (1955)) (참조 : J. I. 데그로우 (deGraw) 등, J. Chem. Eng. Data, 13 (4), 587 (1986)), 1- 브로모 - 2,4,5 - 트리플루오로벤젠의 그리냐르 시약을 이산화탄소와 반응시키는 방법 (일본국 특허 공개 제 160543 / 1983 호 및 제 188839 / 1983 호), 1 - 브로모 - 2,4,5 - 트리플루오로베젠을 시안화시킨 다음 가수분해 시키는 방법 (일본국 특허 공개 제 72885 / 1985 ; EP 191185 (1986) 호), 2,4,5 - 트리플루오로벤조산 할로겐화물을 가수분해시키는 방법, 2,4,5 - 트리플루오로벤조트리플루오리드를 가수분해시키는 방법(일본국 특허 공개 제 52737 / 1989 호) 이 공지되어 있다.
또한, 2,3,4 - 트리클로로 - 5 - 플루오로벤조산의 제조를 위해서는 2,4 - 디클로로 -5 - 플루오로벤조산을 질산화시켜 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로 - 3- 니트로벤조산을 수득한 다음 환원 및 샌드마이어 반응시키는 방법이 공지되어 있다 (일본국 특허 공개 제 88157 / 1988 호).
상기에 언급된 통상적인 방법들은 자외선 조사 및 할로포름화 반응, 낮은 배취 효율을 가진 그리냐르 반응 및 샌드마이어 반응, 및 인체에 유해한 디아조늄 염 또는 히드로시안산 화합물의 사용뿐만 아니라 물질의 품질에 관련된 문제 등과 연관되기 때문에 공업적으로 사용하기에는 불리하다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 선행 기술의 단점을 해결하는 것이다.
본 발명은 의약제의 중간물질로서 유용한 하기 일반식 (Ⅴ)의 5 - 플루오로벤조산 및 그의 중간물질인 하기 일반식 (Ⅱ)의 5- 플루오로벤조트리클로라이드, 및 하기 일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 공업적 규모로 안전하고 간편하게 제조하는 방법을 제공한다 :
[식중, X1, X3, Y1및 Y3는 각각 할로겐원자이고, X2및 Y2의 각각은 수소 또는 할로겐원자이다]
일반식 (Ⅴ)의 5-플루오로벤조산은, 일반식(I)의 플루오로벤젠을 트리클로로메틸화시켜서 일반식 (Ⅱ)의 5 - 플루오로벤젠 트리클로라이드를 수득한 다음, 이것을 암모니아 수용액과 반응시켜 일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고, 이것을 플루오르화제와 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고 이것을 가수분해시키는 것으로 구성된 방법, 또는 일반식 (Ⅰ)의 플루오로벤젠을 루이스 산 촉매의 존재하에 사염화 탄소와 반응시켜 일반식 (Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득하고 이것을 가수분해 시키는 것으로 구성된 방법:
[식중, X1및 X3의 각각은 할로겐 원자이고 X2는 수소 또는 할로겐 원자이다]
에 의해 제조될 수 있다.
한편, 일반식 (Ⅱ)의 5 - 플루오로벤젠트리클로라이드는 일반식 (Ⅰ)의 플루오로벤젠을 루이스산 촉매의 존재하에서 사염화 탄소와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴은 일반식 (Ⅰ) 플루오로벤젠을 트리클로로메틸화시켜 일반식 (Ⅱ)의 5 - 플루오로벤젠트리클로라이드를 수득한 다음 이것을 암모니아 수용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서의 트리클로로메틸화 반응은 루이스산 촉매의 존재하에서 일반식 (Ⅰ)의 플루오로벤젠을 사염화탄소, 바람직하게는 과량의 사염화 탄소에 첨가, 바람직하게는 적가함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사염화탄소와 플루오로벤젠의 반응은 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 - 루이스산 착물이 사염화탄소 - 루이스산 착물과 비교하여 거의 형성되지 않는 조건하에서 수행되는 것이 바람직하며, 이것에 의해 비스 - (2,4 - 디할로게노 -5 - 플루오로페닐) 디클로로메탄 또는 비스 - (2,3,4 - 트리할로게노 - 5 - 플루오로페닐) 디클로로메탄을 형성하는 부반응을 억제할 수 있으며, 원하는 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 교수율로 수득할 수 있다.
사염화 탄소는 통상적으로 1,3 - 디할로게노 -4 - 플루오로벤젠 또는 1,2,3 - 트리할로게노 - 4 - 플루오로벤젠과 같은 플루오로벤젠 1몰에 대해 2 ∼ 20 몰, 바람직하게는 4 ∼ 10몰의 양으로 사용된다. 이것은 반응물로서 및 용매로서 사용된다.
루이스산 촉매로서는, 염화 알루미늄, 브롬화 알루미늄 또는 염화 알루미늄 - 염화나트륨 (1 : 1)착물을 언급할 수 있다. 공업적 측면에서, 염화 알루미늄이 바람직하다. 이것은 통상적으로 플루오로벤젠 1몰당 1 ∼ 3 몰, 바람직하게는 1.5 ∼ 2 몰의 양으로 사용된다.
반응온도는 통상적으로 10 ∼ 80℃, 바람직하게는 60 ∼ 80℃이다. 반응시간은 통상적으로 10∼60 분이다.
반응의 완결 후에, 통상적인 후처리 및 증류를 수행하여 2,4 - 디할로게노 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 또는 2,3,4 - 트리할로게노 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드와 같은 바람직한 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득한다. 5 - 플루오로벤조니트릴은 수득된 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 암모니아 수용액과 방응시킴으로써 수득될 수 있다.
암모니아 수용액의 농도는 바람직하게는 25 ∼ 40％이다. 이것은 통상적으로 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 1 몰당 10 ∼ 40 몰, 바람직하게는 20 ∼ 30 몰의 양으로 사용된다. 반응 온도는 바람직하게는 90 ∼ 120℃이고 반응시간은 바람직하게는 5∼20시간이다, 반응의 완결후에, 암모니아를 회수한 다음 혼합물을 여과한다. 여과물을 증류시켜 원하는 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득한다.
본 발명에서, 5 - 플루오로벤조니트릴의 플루오르화는 바람직하게는 용매 중에서 또는 KF, RbF 또는 CsF 와 같은 알칼리 금속 플루오르화물에 의한 용매의 부재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 KF 이다.
반응을 위해 바람직한 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 술포란 또는 N - 메틸피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매이다. 플루오르화 반응은 상 이동 촉매의 존재하에서 수행될 수도 있다. 바람직한 상 이동 촉매는 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드 및 테트라페닐포스포늄 브로마이드와 같은 암모늄 염 또는 포스포늄 염을 포함한다.
일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴에서, X₁∼ X₃의 각각이 C₁, Br또는 I 일때 그것은 플루오르로 치환될 것이며, 상응하는 일반식 (Ⅳ)에서 Y₁∼ Y₃의 각각은 F 일 것이다. 이 경우에서, 플루오르 치환에 대한 X₁∼ X₃의 반응성은 X₃ X₁ X₂ 이다. 플루오르치환에 대한 X₂의 반응성은 X₃= X₁= F일 경우보다 X₃= X₁= F이외의 할로겐원자일 경우에 더욱 높다. X₁∼ X₃의 플루오르 치환 반응에 의해 Y₁∼ Y₃가 모두 F인 화합물 및 Y₁∼ Y₃의 일부가 F인 화합물로 이루어진 혼합물을 수득할 수 있다.
알칼리금속 플루오르화물로서는, KF가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 미세 입자 형태의 물질이다. KF의 사용량은 통상적으로 일 -, 이 -, 또는 삼 - 치환 반응을 위해 필요한 이론적량에 대해 1 ∼ 4 몰 과량, 바람직하게는 1.2 ∼ 2.5 몰 과량이다.
반응을 위한 용매의 사용량운 통상적으로 일반식 (Ⅲ)의 화합물 중량의 1 ∼ 10 배 바람직하게는 2 ∼ 6 배 이다. 상 이동 촉매를 사용하는 경우에 그 사용량은 통상적으로 플루오르화되는 물질에 대해 1 ∼ 30 몰 ％, 바람직하게는 5 ∼ 15 몰 ％의 범위에서 선택된다.
반응온도, 시간 및 압력과 같은 최적조건은 본 발명의 일 -, 이 - 또는 삼 - 치환. 플루오르화를 위한 조건으로서 적절히 선택될 수 있다. 그러나, 이러한 플루오르화는 통상적으로 0 ∼ 1.0 kg/c㎡의 압력하에서 100 ∼ 220℃의온도 범위에서 1 ∼ 20 시간동안 수행한다. 2.4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조니트릴과 같은 일반식 (Ⅲ )의 화합물의 플루오르화에 의해 수득된 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조니트릴 또는 2,4,5 - 트리플루오로벤조니트릴과 같은 일반식 (Ⅳ)의 화합물은, 여과, 증류 등과 같은 통상의 분리 방법에 의해 분리될 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 벤조니트릴의 가수분해는 통상적으로 물을 함유하는 황산중에서 수행된다. 최적 조건은 황산 농도, 벤조니트릴의 중량비, 반응온도 및 시간과 같은 본 발명의 가수분해 반응을 위한 조건으로서 적절히 선택될 수 있다. 그러나, 가수분해는 통상적으로 50 ∼ 70％의 농도, 2 ∼ 10의 중량비, 100 ∼ 160℃의 온도에서 1 ∼ 12 시간의 반응 시간동안 수행될 수 있다.
2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로 또는 2,4,5 - 트리플루오로벤조니트릴과 같은 벤조니트릴의 가수분해에 의해 수득된 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로 또는 2,4,5 - 트리플루오로 벤조산은 통상적으로 통상의 후 - 처리에 의해 고 순도로 정제될 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 트리클로로메틸 생성물의 가수분해는 물을 함유하는 황산중에서 수행된다. 최적 조건은 황산 농도, 트리클로로메틸 생성물의 중량비, 반응온도 또는 시간과 같은 본 발명의 가수분해 반응을 위한 반응 조건으로서 적절히 선택될 수 있다. 그러나, 가수분해는 통상적으로 85 ∼ 95％의 농도, 1 ∼ 4의 중량비, 30 ∼ 100℃의 온도에서 1 ∼ 5 시간의 반응 시간동안 수행될 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 2,4 - 디할로게노 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드의 가수분해에 의해 수득된 2,4 - 디할로게노 - 5 - 플루오로벤조산, 또는 일반식 (Ⅱ)의 2,3,4 - 트리할로게노 - 5- 플루오로벤조트리클로라이드의 가수분해에 의해 수득된 2,3,4 - 트리할로게노 - 5 - 플루오로벤조산은 통상의 후처리 및 여과에 의해 고순도 및 고수율로 수득될 수 있다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물중 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조니트릴 및 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조니트릴, 및 일반식 (Ⅱ)의 화합물중 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조트리클로라이드 및 2,4,5 - 트리플루오로벤조트리클로라이드는 본 발명에 의해 처음으로 확인된 신규의 물질이다.
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참고로하여 더욱 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명이 하기 특정 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
[실시예 1]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml의 4 - 목 플라스크에 사염화탄소 97ml (1몰) 및 암모늄 클로라이드 33.3g (0.25몰)을 넣고, 여기에 1,3 - 디클로로 - 4 - 플루오로벤젠 16.5g (0.1몰)을 75℃에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 10 분동안 반응시킨다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 빙수 300ml에 붓고 유기층을 5％ 탄산수소나트륨수용액으로 세척한다. 수득된 유기층을 기체 크로마토그래픽로 분석하여, 이것이 트리클로로메틸 생성물 (70％) 및 비스 (2,4 - 디클로로 - 5- 플루오로페닐) 디클로로메탄 (30％)으로 구성된 사염화탄소 용액 임을 확인한다.
사염화탄소를 증류 제거한 후에, 잔류물을 냉각시켜 결정을 부분적으로 침전시키다. 결정을 여과로 제거하며 21.3g의 원유를 수득한다. 이 원유 및 35％ 암모니아 수용액 146g (3몰)을 500ml 암력 반응기에 넣고, 103 ∼ 106℃의 온도에서 12 시간동안 반응시킨다.
반응의 완결후에, 암모니아를 증류 제거시키고 결정성 생성물을 여과에 의해 수집하고 10ml의 클로로포름으로 세척한다. 여과물 및 클로로포름 세척 용액을액체 분리시키고, 물층을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 분리된 유기층과 함께 넣은 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 클로로포름의 증류 제거후에, 잔류물을 감압하에서 증류시켜 2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조니티릴 10.6g (수율 : 55.8％)을 수득한다.
비점 : 93 ∼ 95℃ / 1mmHg ; 융점 43 ∼ 44℃
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 구조를 확인한다.
[실시예 2]
3,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조니트릴 5.70g (0.03몰), 분무 건조된 SF 3.48g (0.06몰) 및 디메틸술폭시드 30mlfh 구성된 혼합물을 유리 반응기내의 140 ∼ 150℃의 온도에서 3.5 시간동안 반응시킨다. 반응의 완결 후에, 혼합물을 빙수 (50ml)에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 5회 세척한 다음 건조시킨다. 이어서 클로로포름을 증류제거시킨다. 잔류물을 감압하에서 증류시켜 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조니트릴 3.57g (수율 = 68.6％을 수득한다.
비점 : 105 ∼ 107℃ / 37mmHg ; 융점 : 35 ∼ 37℃
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 이것의 구조를 확인한다.
상기와 같이 수득된 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조니트릴 2.10g 및 60％ 황산 12ml을 환류하에서 10 시간동안 반응시킨다. 냉각 후에, 혼합물을 물 20ml로 희석시킨 다음 클로로포름 (10ml x 2획)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증류제거시켜 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조산 2.20g (수율 : 94.8％)을 수득한다. 융점 103 ∼ 105℃
[실시예 3]
2,4 - 디클로로 - 5 - 플루오로벤조니트릴 9.50g (0.05몰), 분무 건조된 KF 14.5g (0.25몰) 및 디메틸술폭시드 35ml로 구성된 혼합물을 유리 반응기 내의 160 ∼ 165℃의 온도에서 5시간동안 반응시킨다. 반응의 완결 후에, 무기 물질을 여과에 의해 수집하고 클로로포름으로 세척한다. 여과물 및 세척 용액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서, 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 이어서, 클로로포름을 증류 제거시킨다 . 잔류물을 감압하에서 증류시켜 2,4,5 - 트리플루오로벤조니트릴 3.36g (수율 : 42.8％)을 수득한다.
비점 : 94 ∼ 95℃ / 50mmHg,
상기와 같이 수득된 2,4 - 트리플루오로벤조니트릴 1.57g 및 60％ 황산 10ml를 9 시간동안 환류시킨다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증류 제거시켜 2,4,5 - 트리플루오로벤조산 1.58g (수율 : 90％)을 수득한다.
융점 : 93 ∼ 95℃
[실시예 4]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml 4 - 목 플라스크에 사염화탄소 97ml (1몰) 및 염화 알루미늄 26.7g (0.2몰)을 넣고, 1 - 클로로 - 3,4 - 디플루오로벤젠 14.9g (0.1몰)을 환류하에서 1.5시간에 걸쳐 서서히 적가하면 히드로클로라이드 가스가 천천히 발생한다. 발생한 히드로클로라이드 가스를 수산화나트륨 수용액으로 흡착시킨다.
적가의 완결 후에, 혼합물을 10 분동안 방응시킨다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 빙수 300ml에 붓는다.
유기층을 분리하고 물 100ml로 세척한 다음 5％탄산수소나트륨 수용액 100ml 다음 물 100ml의 순서로 더욱 세척한다. 사염화탄소를 증류 제거한 후에, 잔류물을 감압하에서 증류시켜 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조트리클로라이드 17.4g (수율 : 65.4％)을 수득한다.
비점 : 104 ∼ 106℃ / 8mmHg,, 순도 : 98.2％
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 그것의 구조를 확인한다.
이어서, 교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 100ml 4 - 목 플라스크에 95％ 황산 47％을 넣고, 여기에 2 - 클로로 - 4,5 -디플루오로벤조트리클로라이드 17.4g을 40 ∼ 45℃의 온도에서 적가한다. 발생한 히드로클로라이드 가스를 수산화나트륨 수용액으로 흡착시킨다. 혼합물을 1 시간동안 반응시킨 후, 혼합물을 빙수 300ml에 붓고 침전된 결정을 여과에 의해 수집한다. 결정을 소량의 냉수로 세척하고 건조시켜 2 - 클로로 -4,5- 디플루오로벤조산 12.1g (수율 : 96％)을 수득한다. 융점 : 103 ∼ 105℃
[실시예 5]
염화 알루미늄 26.7g 대신에, 염화 알루미늄 - 염화나트륨 (1 : 1)의 융합 혼합물의 분쇄된 생성물 38.3g을 사용하는 것 이외에는, 실시예 4 에서와 동일한 방법으로 반응 및 후처리를 수행하여 2 - 클로로 - 4,5 -디플루오로벤조트리클로라이드 14.1g (수율 : 53％)을 수득한다.
[실시예 6]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml 4 - 목 플라스크에 사염화 탄소 97ml (1몰) 및 염화 알루미늄 26.7g (0.2몰)을 넣고, 여기에 1,3 -디클로로 - 4 -플루오로벤젠 16.5g (0.1몰)을 환류하에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 20 분동안 반응시킨다. 실시예 4 에서와 동일한 방법으로 후 처리를 행하여 2,4 -디클로로 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 17.7g (수율 : 62.6％)을 수득한다.
비점 : 94 ∼ 95℃ / 1mmHg ;; 순도 : 98.1％
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 그것의 구조를 확인한다.
이어서, 실시예 4 에서와 동일한 방식으로 2,4 -디클로로 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 17.7g을 40℃에서 95％ 황산 40g에 적가하여 가수분해를 수행하고, 동일한 방식으로 처리를 행하여 2,4 -디클로로 - 5 - 플루오로벤조산 12.7g(수율 : 97％)을 수득한다. 융점 : 141 ∼142℃
[실시예 7]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml 4 - 목 플라스크에 사염화 탄소 97ml (1몰) 및 염화 알루미늄 26.7g (0.2몰)을 넣고, 여기에 1,3,4 - 트리플루오로벤젠 13.2g (0.1몰)을 환류하에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 20 분동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 처리하여 2,4,5 - 트리플루오로벤조트리클로라이드 7.49g (수율 : 30％)을 수득한다.
비점 : 93∼ 95℃ / 1mmHg ;; 순도 : 98.3％
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 그것의 구조를 확인한다.
이어서, 실시예 4 에서와 동일한 방식으로 2,4,5 - 트리플루오로벤조트리클로라이드 7.46g을 40℃에서 95％ 황산 30g에 적가하여 가수분해를 수행하고, 동일한 방식으로 처리를 행하는 2,4,5 - 트리플루오로벤조산 5.0 g (수율 : 94.6％)을 수득한다. 융점 95 ∼ 96℃
[실시예 8]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml 4 - 목 플라스크에 사염화탄소 97ml (1몰) 및 염화 알루미늄 26.7g (0.2몰)을 넣고, 여기에 1 -브로모-3,4 - 디플루오로벤젠 19.3g (0.1몰)을 환류하에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 30 분동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 처리하여 2 -브로모-4,5 -디플루오로벤조트리클로라이드 21.1g (수율 : 68.1％)을 수득한다.
비점 : 96∼ 98℃ / 1mmHg ;; 순도 : 98.6％
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 그것의 구조를 확인한다.
이어서, 실시예 4 에서와 동일한 방식으로 2 -브로모-4,5 -디플루오로벤조트리클로라이드 17.5g을 40℃에서 95％ 황산 50g에 적가하고, 가수분해를 2 시간동안 수행하고, 동일한 방식으로 처리를 행하여 2 -브로모-4,5 -디플루오로벤조산 12.6g (수율 : 94％)을 수득한다. 융점 : 110.5 ∼ 111.5℃
[실시예 9]
교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 적하깔때기로 장치된 200ml 4 - 목 플라스크에 사염화탄소 97ml (1몰) 및 염화 알루미늄 26.7g (0.2몰)을 넣고, 여기에 1,2,3 - 트리클로로 - 4 - 플루오로벤젠 20.0g (0.1몰)을 환류하에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 30 분동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 처리하여 2,3,4 - 트리클로로 - 플루오로벤조트리클로라이드 19.9g (수율 : 62.8％)을 수득한다.
융점 : 72 ∼ 73℃ ; 순도 : 98.7％
이 생성물을 하기 분석에 의해 분석하여 그것의 구조를 확인한다.
이어서, 실시예 4 에서와 동일한 방식으로, 2,3,4 - 트리클로로 - 5 - 플루오로벤조트리클로라이드 19.9g을 40℃에서 95％ 황산 50g에 적가하고, 가수분해를 2 시간동안 수행하고, 동일한 방식으로 처리를 행하여 2,3,4 - 트리클로로 - 5 - 트리플루오로벤조산 14.5g (수율 : 95％)을 수득한다.
융점 : 150.0 ∼ 151℃
상기에 설명된 바와같이 본 발명에 따라서, 의약제의 중간 물질로서 유용한 플루오로벤조니트릴류, 플루오로벤조트리클로라이드류 및 플루오로벤조산류를 플루오로벤젠으로 부터 공업적 규모로 안전하고 간편하게 제조할 수 있다.
Claims (9)
- 하기 일반식 (I)의 플루오로벤젠을 루이스산 촉매의 존재하에서 사염화 탄소와 반응시킴으로써 트리클로로메틸화시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득한 다음, 이것을 암모니아 수용액과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고, 이것을 플루오르화제와 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하고 이것을 가수분해시키는 것으로 구성된, 하기 일반식 (Ⅴ)의 5 - 플루오로벤조산의 제조방법 :[식중, X1, X3, Y1및 Y3는 각각 할로겐원자이고, X2및 Y2의 각각은 수소 또는 할로겐원자이다]
- (정정) 하기 일반식 (I)의 플루오로벤젠을 루이스산 촉매의 존재하에서 사염화 탄소와 반응시킴으로써 트리클로로메틸화시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득한 다음, 이것을 암모니아 수용액과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅲ)의 5 - 플루오로벤조니트릴을 수득하는 것으로 구성된, 5 - 플루오로벤조니트릴의 제조방법 :[식중, X1및 X3의 각각은 할로겐 원자이고 X2는 수소 또는 할로겐 원자이다]
- 하기 일반식의 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조니트릴 :[식중, X1및 X3의 각각은 할로겐 원자이고 X2는 수소 또는 할로겐 원자이다]
- 하기 일반식 (I)의 플루오로벤젠을 루이스산 촉매의 존재하에서 사염화 탄소와 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득하고 이것을 가수분해시키는 것으로 구성된, 하기 일반식 (Ⅵ)의 5 - 플루오로벤조산의 제조방법 :[식중, X1및 X3의 각각은 할로겐 원자이고 X2는 수소 또는 할로겐 원자이다]
- 하기 일반식 (I)의 플루오로벤젠을 루이스산 촉매의 존재하에서 사염화 탄소와 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 5 - 플루오로벤조트리클로라이드를 수득하는 것으로 구성된, 5 - 플루오로벤조트리클로라이드의 제조방법 :[식중, X1및 X3의 각각은 할로겐 원자이고 X2는 수소 또는 할로겐 원자이다]
- 하기 일반식 2 - 클로로 - 4,5 - 디플루오로벤조트리클로라이드 :
- 하기 일반식 2,4,5 - 디플루오로벤조트리클로라이드 :
- 하기 일반식의 2- 브로모 - 4,5 - 디플루오로벤조트리클로라이드 :
- 하기 일반식의 2,3,4 - 트리클로로 - 5 -플루오로벤조트리클로라이드 :
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