KR0177151B1 - 페닐 프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 2-페닐 프로피온산 유도체의 제조를 위한 신규의 방법에 관한 것이다. 더 상세하게, 본 발명은 페닐 고리가 아미노기로 치환된 2-페닐 프로피온산의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산 등과 같은 2-(R-아미노페닐) 프로피온산을 제조하기 위한 신규의 방법을 제공한다.
이 점에서, 예컨대 미국 특허 제 3,957,850호와 같은 종래의 기술은 그와 같은 페닐 프로피온산 유도체에 치환된 아미노기의 알킬화를 수행하는 것이 얼마나 어려운가를 이미 보여주었다.
이것은 이러한 2-(4-아미노페닐) 프로피온산의 선택적인 단일 알킬화가 대응하는 (단일 알킬화된 아미노페닐) 프로피온산의 독성 정도의 현저한 감소 및/또는 항염증 작용의 현저한 증가를 초래하는 한 중요한 역할을 한다는 사실 때문에 가장 중요한 것같다.
그에 비해, (NN-이치환된 아미노페닐) 프로피온산 유도체는 단일 치환된 유도체 보다 활성이 현저히 작기 때문에, 추가의 부담을 구성할 수 있으며, 그것의 제거는 다소 용이하지 않고 합성의 최종 단계에서 수율의 상당한 손실을 초래하는 것같다. 그래서, 바람직하게는 이알킬화된 아미노 유도체의 제한된 형성을 유도하거나, 용이하게는 그러한 화합물들을 보다 적절한 방식으로 분리할 수 있도록 하는 새로운 합성 방법을 찾아내는 것이 적절한 것같다.
이런 문제는 불활성 수불혼화성 비극성 용매에 미리 용해된 하기 일반식(II)의 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 유도체를 알킬화제와 불균일상에서 상간이동촉매 및 염기성 시약의 존재하에 반응시켜 하기 일반식(I)의 2-(4-알킬아미노페닐) 프로피온산을 제조하는 단계로 이루어진 방법을 사용하는 본 발명에 따라 해결될 수 있다:
상기 식에서, R1은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6-저급 알킬기 또는 수소원자이고, R은 히드록시에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬기, C2-C6-저급 알케닐기, C2-C4-저급 알키닐기 또는 아릴 저급 알킬기이다.
바람직한 방식에 있어서, 치환체 R은 메탈릴기이다. 또한 R은 알릴과 같은 다른 알케닐기, 벤질과 같은 아릴알킬기, β-히드록시에틸과 같은 치환된 알킬기일 수도 있다.
필요한 상간이동촉매는 두 종류의 용매 모두에 가용성인 4차 암모늄염 또는 포스포늄염이다. 바람직하게는, 상품명 Aliquat 336으로 시판되는 메틸 트리옥틸 암모늄 클로라이드 뿐만 아니라, 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 트리메틸 페닐 암모늄 클로라이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드와 같은 다른 암모늄염 또는 포스포늄염이 촉매로서 사용된다. 사용되는 촉매의 양은 반응에 첨가되는 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 또는 이것의 알킬 에스테르 1몰 당 약 10g 정도이다.
2-(4-아미노페닐) 프로피온산 또는 이것의 알킬 에스테르의 농도는 수불혼화성 유기용매 400ml 당 약 1몰 정도이다.
바람직하게는 염화메탈릴 또는 브롬화메탈릴과 같은 할로겐화메탈릴인 알킬화제의 농도는 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 또는 이것의 알킬 에스테르 1몰 당 1 내지 1.4몰 정도이다. 바람직하게는, 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 또는 이것의 알킬 에스테르 1몰 당 1.1 내지 1.4몰의 메탈릴화제가 사용되어야 한다.
이 반응에서 제조된 2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산은 유기상에 잔류하는데, 그것은 염기성 시약의 양이 화학량론상 필요한 정도이기 때문이며, 그것이 회수된 생성물이 염기성 알칼리 금속염이 아니라 바로 2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산 그 자체인 이유를 설명한다. 이런 조건하에서는, 어떠한 염의 생성도 없고 유리산의 회수가 훨씬 용이하다.
알킬화 반응 동안에, 형성된 할로겐화수소산 또는 음이온과 결합할 수 있는 염기성 시약은 강염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물이다. 사용되는 양은 바람직하게는 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 또는 이것의 에스테르 1몰 당 1 내지 1.1몰의 알칼리성 염기이다. 염기는 약 10%의 농도로 물에 용해된 채로 사용된다.
알칼화 반응은 유기용매의 비등점 미만의 온도, 바람직하게는 80 내지 85℃에서 수행된다. 바람직하게는, 그 반응은 예컨대 질소의 버블링하에서와 같이 불활성 분위기하에서 수행될 것이다. 반응시간은 약 2시간 이상이다. 반응시간은 더 연장될 수 있지만, 반응시간을 4시간 초과로 더 연장시켜도 추가의 이점이 발생하거나 수율이 더 증가되는 것같지는 않다.
반응 후, 상층 유기상을 따라 물로 세척한다. 이어서, 약 1N 용액의 수산화나트륨으로 추출한다. 그런 다음, 1N 염산을 첨가하여 산성으로 한다. 이알킬화된 유도체와 같은 부생성물은 거기에 불용성이므로 유기용매로 추출하여 제거할 수 있다.
이어서, 산성 용액을 활성탄으로 처리하고 여과한 후, 수산화나트륨을 적당히 첨가하거나 약산의 알칼리금속 용액을 사용하여 pH 3으로 조절한다. 결정화된 2-(4-알킬아미노페닐) 프로피온산을 여과 분리한다. 잔류물을 물로 세척하고 건조시킨다.
흥미롭게도, 2-(4-아미노페닐) 프로피온산의 알킬 에스테르로부터 출발하는 경우, 동일한 조건에서 수행되는 알킬화 반응은 에스테르 작용기의 비누화 반응을 수반하므로, 이렇게 제조된 화합물은 바로 2-(4-알킬아미노페닐) 프로피온산 자체이다.
2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산 및 그 유사체들은 잘 알려진 화합물이다. 즉, 그들은 문헌: B. Dumaitre 및 cow. Chim. Therapeutique 14 (1979) 207-214에 개시되어 있다. 그들의 진통성 및 항염증성은 많은 문헌들의 주제였다.
2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산의 제조는 아직까지 방해를 받아왔는데, 그 이유는 합성 방법이 항상 한 단계: 할로겐화메탈릴에 의한 아민화된 유도체의 단일알킬화에 의존하였기 때문이다. 이 단계는 아미노 유도체가 다소 일찍이 메탈릴화제의 작용을 받는 것으로 이루어지고, 아직까지 단일메탈릴아미노 유도체 및 이메탈릴아미노 유도체 모두의 동시 형성을 피하는 것은 불가능한 것같다.
더 상세하게, 불안정한(labile) 시약을 사용한 아미노기의 제한된 보호는 이러한 부반응을 피할 수 있었지만, 과량의 시약 또는 보호된 유도체를 차후의 단계에서 제거하기 어려웠기 때문에 곧 실시불가능하게 되었다.
따라서, 다수의 합성 방법들은 불가피하게 치료적 이익이 없고 제거를 위해 추가의 단계를 필요로 하는 이러한 부생성물의 형성을 초래했다. 그 결과는 전체적인 합성 수율의 현저한 감소였다.
하기 실시예는 본 발명을 어떠한 면에서도 그것을 제한함이 없이 예시한다.
[실시예 1]
강력한 교반기, 냉각장치, 온도계 및 질소입구의 장착된 반응기에 165g (1mol)의 2-(4-아미노페닐) 프로피온산, 400ml의 톨루엔, 100g의 메탈릴 클로라이드(1.1몰), 10g의 Aliquat 336, 250ml의 물 및 92.5ml의 32% 수산화나트륨 용액(1몰)을 장입했다. 전체 혼합물을 3시간 동안 85℃까지 가열하였다. 수성상을 버리고, 톨루엔상을 1l의 1N 수산화나트륨 용액으로 두 번 세척하였다. 알칼리 용액을 1.5l의 1N 염산 용액(pH=0.8)에 적가하였다. 그 산성 용액을 톨루엔으로 세 번 추출하고 활성탄을 가하였다. 용액을 여과한 후, 매우 강하게 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액을 서서히 가하여 약산성(pH 3)이 되도록 하였다. 이렇게 생성된 불용성 고체를 분리 및 건조시켰다. 그것을 물로 세척하고 완전히 건조시켰다. 64%의 수율에 해당하는 140g의 백크림색 결정을 회수하였다. 융점=약 107℃
[실시예 2]
179g의 메틸 2-(4-아미노페닐) 프로피오네이트를 출발물질로 하고 Aliquat 336을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 실시하여, 135g의 2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산을 얻었다.
[실시예 3 내지 7]
실시예 1에서와 유사한 방식으로, 2-(4-아미노페닐) 프로피온산을 출발물질로 하고 하기의 상간이동촉매를 사용하여 2-(4-메탈릴아미노페닐) 프로피온산을 수득하였다.
Claims (10)
- 하기 일반식(I)의 알킬아미노기로 치환된 2-페닐 프로피온산의 제조방법에 있어서, 불활성 수불혼화성(water-immiscible) 비극성 유기용매에 미리 용해된 하기 일반식(II)의 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 유도체를 알킬화제와 불균일상에서 상간이동촉매 및 수성 매질내의 염기성 시약의 존재하에 반응시켜 하기 일반식(I)의 2-(4-R-아미노페닐) 프로피온산을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서, R은 저급 알케닐기이고, R1은 C1-C6-알킬기 또는 수소이다. - 제1항에 있어서, R이 메탈릴기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 수불혼화성 유기용매가 액상 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상간이동촉매가 소수성 용매 및 물 둘 다에 가용성인 4차 암모늄염 및 4차 포스포늄염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 4차 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상간이동촉매가 트리알킬페닐 포스포늄의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상간이동촉매가 메틸 트리옥틸암모늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물에 첨가되는 상간이동촉매의 양이 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 1몰 당 10g 정도인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(II)의 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 유도체의 농도가 수불혼화성 유기용매 400ml 당 약 1몰인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 알킬화제의 농도가 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 1몰 당 1몰 내지 1.4몰 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 메탈릴화제의 농도가 2-(4-아미노페닐) 프로피온산 1몰 당 1.1몰 내지 1.4몰인 것을 특징으로 하는 방법.
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