DE69002011T2

DE69002011T2 - Verfahren zur Herstellung von Phenylpropionsäure.

Info

Publication number: DE69002011T2
Application number: DE90400120T
Authority: DE
Inventors: Claude Perrin
Original assignee: Bouchara SA
Current assignee: Bouchara SA
Priority date: 1989-01-16
Filing date: 1990-01-16
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 2010-01-17
Also published as: EP0379423B1; FR2642752A1; FR2642752B1; DE69002011D1; ES2058828T3; IE900164L; FI101960B; FI900226A0; KR0177151B1; PT92873A; CN1058206A; FI101960B1; KR900011712A; PT92873B; EP0379423A1; CN1042330C; JPH02262547A; DK0379423T3; ATE90934T1; JP2852393B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den Erhalt einer 2- Phenylpropionsäure durch ein neues Verfahren.
Sie hat insbesondere den Erhalt von 2-Phenylpropionsäuren zum Gegenstand, deren Phenylring durch einen Aminrest substituiert ist.
Sie hat spezifisch ein neues Syntheseverfahren von 2-(R-Aminophenyl)propionsäuren und, insbesondere der 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure zum Gegenstand. Tatsächlich hat die Literatur, siehe beispielsweise die US-PS 3 957 850, die Schwierigkeiten der Alkylierung der Aminfunktion, welche von derartigen Phenylpropionsäuren getragen werden, aufgezeigt. Es hat sich nun aber herausgestellt, daß die selektive mono- Alkylierung dieser 2-(4-Aminophenyl)propionsäuren auch dort bedeutsam ist, wo sie eine merkbare Erhöhung der pharmakologischen Wirksamkeit und/oder eine Reduktion des Toxizitätsgrades bewirkt.
Demgegenüber sind die N,N-disubstituierten Derivate im allgemeinen signifikant weniger wirksam und können daher eine zusätzliche Charge bilden, deren Entfernung oft schwierig ist und die zu merkbaren Ausbeuteverlusten in den letzten Stufen der Synthese führt.
Aus diesem Grund hat es sich als wichtig erwiesen, ein neues Syntheseverfahren zu finden, welches nur eine limitierte Menge an am Stickstoff dialkylierten Produkten liefert oder welches die Entfernung dieser Produkte unter bedeutend einfacheren Bedindungen ermöglicht.
Dieses Problem konnte gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst werden, bei welchem man ein 2-(4- Aminophenyl)propionderivat der Formel II
in welchem R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, gelöst in einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren, unpolaren Lösungsmittel, einer Alkylierung in heterogener Phase, in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators und eines basischen Agens in wässrigem Medium unterwirft, um eine 2-(4-R-Aminophenyl)propionsäure der allgemeinen Formel I
zu ergeben, in welcher R einen niedrigen, gegebenenfalls mit Hydroxy substituierten, Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niedrigen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niedrigen Aralkylrest bedeutet.
In bevorzugter Weise ist der Rest R ein Methallylrest. Es kann auch ein Alkenylrest, wie Allyl, ein Aralkoylrest, wie das Benzoyl, ein substituierter Alcylrest, wie das β-Hydroxyethyl sein.
Der Phasentransfer-Katalysator ist ein quarternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz, welches in den zwei Typen von Lösungsmitteln löslich ist. Vorzugsweise verwendet man das Methyltrioctylammoniumchlorid, welches unter der Bezeichnung ALIQUAT 336 verkauft wird, ebenso wie andere Ammonium- oder Phasphoniumsalze, wie das Methyltriphenylphosphoniumbromid, das Trimethylphenylammoniumchlorid, das Tetrabutylammoniumbromid und das Benzyltributylammoniumchlorid.
Die verwendete Katalysatormenge liegt im Bereich von 10 g pro Mol eingesetzter 2-(4-Aminophenyl)propionsäure oder ihres Alkylesters. Die Konzentration der 2-(4-Aminophenyl)propionsäure oder des Esters dieser Säure ist im Bereich von einem Mol pro 400 ml des organischen mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels.
Die Konzentration des Alkylierungsmittels, welches bevorzugt ein Methallylhalogenid ist, wie das Methallylchlorid oder Methallylbromid, beträgt 1 bis 1,4 Mol Methallylierungsmittel pro Mol 2-(4-Aminophenyl)propionsäure oder eines seiner Alkylester.
Die bei dieser Reaktion gebildete 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure, verbleibt in der organischen Phase, da die Menge des basischen Agens praktisch die stöchiometrische Menge ist und dies erklärt, daß das gewonnene Produkt direkt die 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure selbst ist und nicht eines ihrer Salze. Unter diesen Bedingungen, gibt es keine Salzbildungsreaktion und die Isolierung der Säure ist einfach.
Das basische Agens, welches fähig ist, das Hydrazid oder das im Zuge der Alkylierungsreaktion gebildete Anion, zu binden, ist eine starke Base, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Soda. Die verwendete Konzentration liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1,1 Mol Base pro Mol Säure oder Ester der 2- (4-Aminophenyl)propionsäure, in einer etwa 10%igen wässrigen Lösung.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur, welche unter der Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels, in welchem sie ausgeführt wird, liegt und vorzugsweise zwischen 80 und 85ºC durchgeführt. Es ist bevorzugt, unter Inertgasatmosphäre zu arbeiten, wie beispielsweise unter Durchblasen von Stickstoff.
Die Dauer der Reaktion beträgt minimal zwei Stunden. Die Verlängerung der Reaktionszeit auf vier Stunden bringt keinerlei Vorteile oder eine Ausbeuteverbesserung mit sich.
Nach der Reaktion entfernt man die überstehende organische Phase und wäscht sie mit Wasser. Die organische Phase wird mit etwa 1N Soda extrahiert. Sie wird anschließend mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf etwa pH 1 angesäuert. Die Sekundärprodukte (insbesondere die dialkylierten Produkte) sind darin unlöslich und werden durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt.
Diese saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zusatz von Soda oder einem Alkalimetallsalz einer schwachen Säure auf etwa pH 3 eingestellt.
Die auskristallisierende 2-(4-Alkylaminophenyl)propionsäure wird durch Filtration abgetrennt. Sie wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man stellt mit Interesse fest, daß wenn man von einem Alkylester der 2-(4-Aminophenyl)propionsäure ausgeht, die unter diesen Bedingungen durchgeführte Alkylierungsreaktion von einer Verseifung der Esterfunktion begleitet ist, so daß das erhaltene Produkt direkt die 2-(4-Aminophenyl)-propionsäure ist.
Die so erhaltene 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure ist ein bekanntes Produkt (B. DUMAITRE cf. Chimie Thérapeutique 14 (1979) S.207-214), dessen analgetische und anti-inflammatorische Eigenschaften Gegenstand von zahlreichen Publikationen waren.
Die Produktion der 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure wurde bis dato gebremst, da die sämtlichen Synthesemethoden an einem schwer zu realisierenden Schritt, der Alkylierung des Aminderivates durch ein Methallylderivat, scheiterten. Dieser Schritt besteht in dem frühzeitigen oder nicht frühzeitigen Unterwerfen des Aminderivates einer Einwirkung eines Methallylierungsagens und es war bis dato unmöglich, die simulatane Bildung eines Monomethallylaminoderivates und eines Dimethallylaminoderivates zu vermeiden. Man hat insbesondere festgestellt, daß eine teilweise labile Blockierung der Aminfunktion, welche diese Sekundärreaktion vermeiden könnte, schnell wirkungslos wurde, da die Gruppe am Schluß schwer entfernt werden konnte. Aus diesem Grund führten die verschiedenen Syntheseverfahren unvermeidlich zu diesem Unterprodukt, das kein therapeutisches Interesse besitzt und dessen Entfernung einen zusätzlichen Schritt benötigt und eine merkbare Gesamtausbeuteverringerung des Verfahrens zur Folge hat.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In einen Reaktor, welcher mit einer guten Rührung, einem Kühler, einem Thermometer und einer Stickstoff zuführung versehen ist, werden
- 165 g (1 Mol) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure
- 400 cm³ Toluol
- 100 g Methallylchlorid (1,1 Mol)
- 10 g Aliquoat 336
- 250 cm³ Wasser
- 92,5 cm³ 32 %ige Sodalösung ( 1 Mol)
eingebracht. Es wird drei Stunden auf 85ºC erhitzt. Dekantieren, zwei mal die toluolische Lösung mit Wasser waschen. Diese Toluolphase mit 1l IN Sodalösung extrahieren. Die alkalische Lösung auf 1,5l 1N Chlorwasserstofflösung (pH = 0,8) gießen. Den pH-Wert durch langsamen Zusatz von 1N Sodalösung unter gutem Rühren auf pH 3 erhöhen. Den gebildeten Niederschlag abzentrifugieren, mit Wasser waschen und trocknen. Man isoliert so 140g (Ausbeute = 64%) cremig-weiße Kristalle. Fp = ca. 107ºC

Beispiel 2

Auf identische Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 135 g 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure ausgehend von 179 g 2-(4-Aminophenyl)methylpropionat, indem Aliquat 336 verwendet wurde.

Beispiele 3 bis 7

Auf identische Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-(4-Methallylaminophenyl)propionsäure ausgehend von der 2-(4-Aminophenyl)propionsäure, indem man die folgenden Phasentransfer-Katalysatoren verwendet: Beispiel verwendeter Katalysator Ausbeute Methyltriphenylphosphoniumbromid Phenyltrimethylammoniumchlorid Tetrabutylammoniumbromid Benzyltributylammoniumchlorid

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von mit einer Aminogruppe substituierten 2-Phenylpropionsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der 2-(4-Aminophenyl)propionsäure der allgemeinen Formel II

worin R&sub1; ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff ist,

gelöst in einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren, unpolaren Lösungsmittel, einer Alkylierung in heterogener Phase, in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators und eines basischen Agens in wässrigen Medium unterwirft, um eine 2-(4-R-Aminophenyl)propionsäure der allgemeinen Formel I

zu ergeben, in welcher R einen niedrigen, gegebenenfalls mit Hydroxy substituierten, Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niedrigen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niedrigen Aralkylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Rest R ein Methallylrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische mit Wasser unmischbare Lösungsmittel ein flüssiger, aromatischer Kohlenwasserstoff ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Phasentransfer- Katalysator ein quarternäres Ammoniumsalz ist, welches sowohl in dem hydrophoben Lösungsmittel als auch in Wasser löslich ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Phasentransfer- Katalysator ein Triphenylphosphoniumsalz ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin der Phasentransfer- Katalysator Methyltrioctylammoniumbromid ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die in das Reaktionsmittel eingebrachte Menge an Phasentransfer- Katalysator in der Größenordnung von 10 g pro Mol 2-(4- Aminophenyl)propionsäure liegt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Konzentration der 2-(4-Aminophenyl)propionsäure ungefähr 1 Mol pro 400 ml mit Wasser unmischbarem organischen Lösungsmittel beträgt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Konzentration des Alkylierungsmittels zwischen 1 und 1,4 Mol pro Mol 2-(4-Aminophenyl)propionsäure liegt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Konzentration an methallylierendem Mittel zwischen 1,1 und 1,4 Mol pro Mol 2- (4-Aminophenyl)propionsäure liegt.